Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5cLVLdWvvG3y5VPSrvhfcRj S0066-782X2023001000306 00306 10.36660/abc.20230133 Artigo Original Sobrevida de Pacientes Transplantados Cardíacos com Doença de Chagas Sob Diferentes Regimes de Imunossupressores Antiproliferativos 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Ramos Obtenção de financiamento Análise estatística Redação do manuscrito Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Galbiati Luana Campoli Redação do manuscrito Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0003-3712-1175 Avila Monica S. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-2533-5638 Marcondes-Braga Fabiana G. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Fukushima Julia Análise estatística Análise e interpretação dos dados 1 Mangini Sandrigo Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Seguro Luis Fernando Bernal da Costa Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Campos Iascara Wozniak de Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Strabelli Tania Mara Varejão Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Barone Fernanda Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Paulo Audrey Rose da Silveira Amancio de Obtenção de dados 1 Ohe Luciana Akutsu Obtenção de dados 1 Galante Mariana Cappelletti Obtenção de dados 1 Gaiotto Fabio Antonio Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Bacal Fernando Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Silas Ramos Furquim • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: silasfurquim@hotmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 27 10 2023 10 2023 120 10 e20230133 27 02 2023 06 07 2023 16 08 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Figura Central

: Sobrevida de Pacientes Transplantados Cardíacos com Doença de Chagas Sob Diferentes Regimes de Imunossupressores Antiproliferativos AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila; BEMN: biópsia endomiocárdica.

Resumo Fundamento

A Doença de Chagas (DC) é uma causa importante de transplante cardíaco (TC). O principal obstáculo é a reativação da DC (RDC), normalmente associada a altas doses de imunossupressores. Estudos anteriores sugeriram uma associação do micofenolato de mofetila com aumento na RDC. No entanto, preditores de mortalidade são desconhecidos.

 Objetivos

Identificar os fatores de risco de mortalidade em pacientes com DC após o TC e o impacto do regime antiproliferativo sobre a sobrevida.

 Métodos

Estudo retrospectivo com pacientes chagásicos submetidos ao TC entre janeiro de 2004 e setembro de 2020, em protocolo de imunossupressão que priorizava o uso de azatioprina e sua mudança para micofenolato de mofetila em caso de rejeição. Realizamos regressão univariada para identificar preditores de mortalidade e comparamos sobrevida, rejeição, e evidência RDC entre os pacientes que usavam azatioprina, micofenolato de mofetila, e aqueles que mudaram de azatioprina para micofenolato (grupo “Mudança”) após a alta. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Foram incluídos 85 pacientes, 54,1% homens, idade mediana 49 (39-57) anos, e 91,8% com prioridade na lista de espera. Dezenove (22,4%) usavam azatioprina, 37 (43,5%) micofenolato de mofetila, e 29 (34,1%) trocaram a terapia; a sobrevida não foi diferente entre os grupos, 2,9 (1,6-5,0) x 2,9 (1,8-4,8) x 4,2 (2,0-5,0) anos, respectivamente; p=0,4. Não houve diferença na taxa de rejeição (42%, 73% e 59% respectivamente; p=0,08) ou de RDC (T. cruzi positiva na biópsia endomiocárdica 5% x 11% x 7%; p=0,7; uso benzonidazol 58% x 65% x 69%; p=0,8; PCR positiva para T. cruzi 20% x 68% x 42% respectivamente; p=0,1).

 Conclusões

Este estudo retrospectivo com pacientes com DC e TC não mostrou diferença na sobrevida entre os diferentes regimes antiproliferativos. O uso de micofenolato de mofetila não foi associado com taxas significativamente mais altas de RDC ou rejeição do enxerto nesta coorte. Novos ensaios randomizados são necessários para abordar essa questão.

 Sobrevida Transplante de Coração Doença de Chagas Introdução

A Doença de Chagas (DC), como etiologia da insuficiência cardíaca (IC), é um preditor independente de mortalidade na lista de espera para transplante cardíaco (TC).1 As principais complicações após o TC são infecções virais e bacterianas, rejeição do enxerto, câncer, e Reativação da DC (RDC).2 A RDC deve-se geralmente à imunossupressão excessiva, e ao uso de Micofenolato de Mofetila (MFM) em vez de Azatioprina (AZA).3,4 Assim, recomenda-se que pacientes com DC recebam terapia imunossupressora mais branda, com ciclosporina, AZA e esteroides, contanto que não ocorra rejeição.5

Embora existam registros frequentes da reativação da infecção pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi), essa é uma causa incomum de morte, dada à eficácia do tratamento da RDC com benzonidazol.6-8Propostas para reduzir o risco de reativação incluem redução de corticosteroides, níveis mais baixos de inibidores de calcineurina8 e uso preferencial de AZA.3,4

Apesar de evidências que corroboram o tratamento atualmente empregado, há poucos estudos que identificaram o impacto do uso da MFM versus AZA sobre a mortalidade, rejeição e RDC.9 Bacal et al.3 e Campos et al.4 conduziram duas análises de dados retrospectivos de pacientes com TC e DC, que receberam MFM imediatamente antes da cirurgia e encontraram que o medicamento foi associado com ocorrência aumentada de RDC, mas baixo risco de mortalidade.3,4 Outros estudos relataram risco aumentado de infecção por T. cruzi com o uso de MFM, mas eram limitados pelo tamanho amostral pequeno, por ser retrospectivo, e não especificar as doses de MFM utilizadas.9,10

Na população geral de pacientes com TC, o MFM reduz significativamente a mortalidade no primeiro ano em comparação à AZA,11,12 e mantém sua superioridade após um seguimento de três anos. No entanto, ainda existem perguntas não respondidas no manejo de pacientes com TC e DC, principalmente a ausência de evidência clínica sobre o regime imunossupressor para esses pacientes. Assim, nosso estudo tem como objetivo avaliar a sobrevida em longo prazo de pacientes com DC após TC em diferentes regimes antiproliferativos.

 Métodos Delineamento e população do estudo

Este é um estudo observacional, retrospectivo, que incluiu pacientes que se submeteram a TC por DC entre 01 de janeiro de 2004 e 30 de setembro de 2020.

Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com o regime antiproliferativo: AZA (grupo AZA), MFM (grupo MFM) na alta hospitalar e aqueles que trocaram de AZA para MFM durante o seguimento (grupo “Mudança”).

Os critérios de exclusão foram óbito antes da alta, perda de seguimento, mudança de MFM para AZA e a ausência de uso de drogas antiproliferativas.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional local (CAAE: 63584222.2.0000.0068).

 Fontes de dados

Os dados foram coletados a partir dos prontuários médicos institucionais, e de bancos de dados da farmácia e do departamento de doenças infecciosas.

 Imunossupressão

O esquema imunossupressor adotado consistiu na combinação tríplice padrão incluindo: esteroide, inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e antiproliferativo (AZA ou MFM) de acordo com protocolo da instituição. No grupo mudança, a AZA foi convertida para MFM quando indicado.

 Monitoramento e tratamento da reativação da infecção por T. cruzi

A infecção pelo T. cruzi foi investigada por biópsia endomiocárdica (BEM), realizada de acordo com o protocolo de TC (sete dias, 15 dias, três, seis e 12 meses após o TC ou na suspeita de rejeição do enxerto). A RDC também foi investigada em casos de evidência clínica de reativação, por reação em cadeia da polimerase do sangue periférico, desde 2017. Episódios suspeitos ou confirmados de RDC foram tratados com benzonidazol em uma dose de 5-10 mg/kg/dia por 60 dias.

 Análise estatística

Variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média e desvio padrão, aquelas sem distribuição normal como mediana e intervalo interquartil, e a comparação entre os grupos foi realizada pelo teste t de Student não pareado ou teste de Mann-Whitney, respectivamente. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher. A normalidade dos dados foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Nos grupos de imunossupressão, a análise de sobrevivência foi realizada pelo método de Kaplan-Meier e o teste log-rank. Realizamos uma análise univariada pela regressão logística de Cox para identificar preditores de mortalidade. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises foram realizadas com o programa SPSS versão 26.

 Resultados

Entre 01 de Janeiro de 2004 e 30 de setembro de 2020, 190 TC foram conduzidos em pacientes com DC. Foram excluídos das análises 105 pacientes – 54 morreram antes da alta, 12 perderam seguimento, dois mudaram de MFM para AZA e 37 não utilizaram drogas antiproliferativas (Figura 1).

– Fluxograma da seleção de pacientes. AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila.

Dezenove pacientes (22,4%) usaram AZA, 37 (43,5%) MFM, e 29 (34,1%) mudaram de AZA para MFM durante o acompanhamento. O tempo médio de uso de MFM foi 3,44 (±0,43) e 3,76 (±0,58) anos nos grupos MFM e “Mudança”, respectivamente. Não houve diferenças nas características basais entre esses grupos (Tabela 1). A duração mediana de seguimento foi 4,1 anos (IIQ: 1,6 -6,5) no grupo AZA, 2,9 (IIQ 1,8-6,0) no grupo MFM e 4,2 (IIQ: 2,0-6,1) no grupo Mudança (p = 0,336). A dose média diária de AZA foi 82,1 mg (±9,9), de MFM foi 962,2 mg (±57,6), e no grupo “Mudança” foi de 900,0 mg (±77,9). Não houve diferenças nas taxas de rejeição entre os grupos AZA, MFM e “Mudança” (42% x 73% x 59%, respectivamente p=0,08), positividade para T. cruzi na BEM (5% x 11% x 7%, respectivamente; p=0,7), PCR positiva para T. cruzi (20% x 68% x 42%, respectivamente; p=0,8), ou uso de benzonidazol (58% x 65% x 69%, respectivamente; p=0,1) (Tabela 2).

– Características dos pacientes (azatioprina x micofenolato de mofetila x mudança de azatioprina para micofenolato de mofetila)
AZA (19) MFM (37) MUDANÇA (29) p
Acompanhamento (anos) 4,1 (1,6 -6,5) 2,9 (1,8-6,0) 4,2 (2,0-6,1) 0,336
Idade do receptor (anos) 48,6 (±9,3) 48,59 (±12,7) 45,0 (±11,8) 0,416
Sexo (masculino) 12 (63,2) 15 (40,5) 19 (65,5) 0,870
Raça
Branca 11 (57,9) 24 (64,9) 12 (41,4)
Não branca 8 (42,1) 13 (35,1) 17 (58,6) 0,158
Peso do receptor (Kg) 60,7 (±8,7) 62,2 (±1,8) 60,3 (±9,8) 0,738
Altura do receptor (cm) 164 (±1,9) 163 (±1,3) 166 (±1,6) 0,476
Tipo sanguíneo
O 10 (52,6) 14 (37,8) 17 (58,6)
A 7 (36,8) 15 (40) 8 (27,6)
B 2 (10,5) 5 (13,5) 2 (6,9)
AB 0 (00,0) 3 (8,1) 2 (6,9) 0,652
Tempo na lista de espera (dias) 50 (21-190) 56 (17-140) 41 (29-77) 0,347
Intermacs
1 1 (5,3) 2 (5,4) 0 (0,0)
2 3 (15,8) 15 (40,5) 11 (37,9)
3 14 (73,7) 17 (45,9) 17 (58,6)
4 1 (5,3) 3 (8,1) 1 (3,4) 0,307
Droga vasoativa 18 (94,7) 33 (89,2) 27 (93,1) 0,781
Balão intra-aórtico 9 (47,4) 24 (64,9) 21 (72,4) 0,199
Uso de DAV 0 (0,0) 1 (2,7) 1 (3,4) 1,000
Hemodiálise pré-TC 0 (0,0) 5 (13,5) 2 (6,9) 0,268
Inibidor de calcineurina
Tacrolimo 10 (52,6) 27 (73,0) 23 (79,3)
Ciclosporina 9 (47,4) 10 (27,0) 6 (20,7) 0,129

Valores em n (%), média (DP) ou mediana (intervalo interquartil). Intermacs: Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support. TC: Transplante Cardíaco; DAV: dispositivo de assistência ventricular; AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila.

– Evidência de reativação da doença de Chagas em pacientes em uso de azatioprina ou micofenolato de mofetila e pacientes que mudaram o regime imunossupressor (grupo “mudança”)
AZA (19) MFM (37) MUDANÇA (29) p
Rejeição ≥ 2R 8 (42) 27 (73) 17 (59) 0,079
T. cruzi positivo na BEM 1 (5) 4 (11) 2 (7) 0,735
Uso de Benzonidazol 11 (58) 24 (65) 20 (69) 0,768
PCR positivo para T. cruzi (2017 – 2021) 1 (20) 13 (68) 6 (42) 0,106

Valores em n (%); T. cruzi: Trypanosoma cruzi; BEM: Biópsia Endomiocárdica; PCR: reação em cadeia da polimerase; AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila.

Onze pacientes foram a óbito e 74 sobreviveram em cinco anos de seguimento. Na análise univariada, as características basais dos pacientes que foram a óbito não foram diferentes daquelas dos pacientes que sobreviveram (Tabela 3).

– Características dos pacientes (óbitos x sobreviventes)
Óbitos (n = 11) Sobreviventes (n = 74) Valores p HR
Agente antiproliferativo
Azatioprina 3 (15,8) 16 (84,2)
Micofenolato de mofetila 6 (16,2) 31 (83,8) 0,995 0,99 (0,25-3,98)
Mudança de AZA para MFM 2 (6,9) 27 (93,1) 0,308 0,39 (0,07-2,36)
Idade do receptor (anos) 51,1 (±1,7) 42,8 (±1,7) 0,178 1,04 (0,98-1,10)
Sexo (masculino) 9 (81,8) 37 (50,0) 0,083 0,26 (0,06-1,19)
Raça
Branca 7 (63,6) 40 (54,1)
Afro-americana 4 (36,4) 34 (45,9) 0,468 0,63 (0,18-2,17)
Peso do receptor (Kg) 61,6 (±8,4) 61,16 (±10,1) 0,990 1,00 (0,94-1,06)
Altura do receptor (cm) 166,9 (±3,3) 163,5 (±0,9) 0,380 1,03 (0,96-1,11)
Incompatibilidade de gêneros (doador-receptor) 4 (36,4) 38 (51,4) 0,437 0,61 (0,18-2,10)
Idade do doador (anos) 29,4 (±0,94) 31,2 (±0,28) 0,490 1,03 (0,95-1,10)
Tipo sanguíneo
O 7 (63,6) 34 (45,9) 0,649
A 2 (18,2) 28 (37,8) 0,243 0,39 (0,08-1,89)
B 1 (9,1) 8 (10,8) 0,837 0,80 (0,1-6,56)
AB 1 (9,1) 4 (5,4) 0,744 1,42 (0,17-11,57)
Tempo na lista de espera (dias) 47 (19-90) 61 (32-163) 0,972 1,00 (0,99-1,00)
Prioridade na lista 10 (90,9) 68 (91,9) 0,975 1,03 (0,13-8,13)
Intermacs
1 0 (0,0) 3 (4,1) 0,237 0,00 (-)
2 5 (45,5) 24 (32,4) 0,222 0,36 (0,069-1,86)
3 4 (36,4) 44 (59,5) 0,041 0,17 (0,31-0,93)
4 2 (18,2) 3 (4,1) 0,237
Droga vasoativa 9 (81,8) 69 (93,2) 0,227 0,39 (0,08-1,80)
Balão intra-aórtico 6 (54,5) 48 (64,9) 0,562 0,70 (0,21-2,31)
Uso de DAV 0 (0,0) 2 (2,7) 0,778 0,05 (0,00-71784102,8)
Hemodiálise pré-TC 2 (18,2) 5 (6,9) 0,254 2,44 (0,53-11,33)
Inibidor de calcineurina
Tacrolimo 7 (63,6) 53 (71,6)
Ciclosporina 4 (36,4) 21 (28,4) 0,542 0,68 (0,20-2,33)
Rejeição ≥ 2R 6 (54,5) 46 (63,9) 0,568 1,41 (0,43-4,63)
T. cruzi positivo na BEM 2 (18,2) 5 (6,9) 0,280 2,33 (0,50-10,78)
Uso de benzonidazol 8 (72,7) 47 (63,5) 0,517 1,55 (0,41-5,85)
PCR positivo para T. cruzi (2017 – 2021) 3 (100) 17 (48,6) 0,379 64,77 (0,01-701814,7)

Valores em número (%), média (DP) ou mediana (intervalo interquartil); Intermacs: Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; DAV: dispositivo de assistência ventricular; TC: transplante cardíaco; T. cruzi: Trypanosoma cruzi; BEM: biópsia endomiocárdica; PCR: reação em cadeia da polimerase; AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila.

Taxas de sobrevida

As taxas de sobrevida em cinco anos não foram diferentes entre os grupos AZA, MFM e Mudança 2,9 (1,6-5,0) x 2,9 (1,8-4,8) x 4,2 (2,0-5,0) anos, respectivamente; p=0,457 (Figura 2). Os principais resultados estão resumidos na Figura Central.

– Análise de sobrevida pelos métodos de Kaplan Meier e log-rank. AZA: azatioprina; MFM: micofenolato de mofetila.

Discussão

Com base em estudos randomizados, o medicamento antiproliferativo de escolha após o TC tem sido o MFM.1,12 No entanto, em pacientes com DC, há evidências de estudos observacionais e retrospectivos indicando taxas mais altas de RDC com o uso de MFM, mas sem diferença significativa na sobrevida.3,4,13 O impacto da RDC sobre a mortalidade após o transplante não é conhecido e, por isso, o agente antiproliferativo de escolha tem sido AZA. Embora uma taxa mais alta de RCD era esperada nos pacientes em uso de MFM, com base em estudos prévios, nossos resultados não mostraram diferenças nas taxas de sobrevida em cinco anos entre pacientes usando AZA e MFM.

Vários métodos diagnósticos para RDC têm sido usados nos estudos; Bacal et al.3 utilizaram xenodiagnóstico e cultura sanguínea que pode ser positiva em pacientes com DC crônica, e Campos et al.4 não usaram PCR. Observamos uma taxa mais alta de uso empírico de benzonidazol, revelando a dificuldade diagnóstica da RDC na prática clínica. A maioria dos casos não apresentam sinas ou sintomas sugestivos, requerendo alta suspeição. No momento, não há um método diagnóstico preciso para RDC, o que reforça a necessidade de melhorar seu diagnóstico e monitoramento para melhor avaliar seu impacto em longo prazo sobre o TC. Neste cenário, a PCR pode ser uma ferramenta útil na monitorização da RDC. Benvenuti et al.14 sugerem reativação da DC se for detectada alta carga parasitária em um único exame de sangue ou após dois resultados de PCR positivos consecutivos de intensidade crescente. No caso de baixa carga parasitária, um PCR positivo na BEM é indicativo de RDC. No entanto, há uma grande discordância entre PCR no sangue periférico e BEM positiva, além de uma ausência de ponto de corte estabelecido para PCR.14

Apesar de uma porcentagem mais alta de rejeição nos grupos MFM e Mudança em comparação ao grupo AZA, não houve diferença estatística. A tendência de uma maior rejeição com o uso de MFM é contrária aos dados da literatura, em que o uso de MFM foi associado com menores taxas de rejeição e de mortalidade.15 Outro estudo prévio que avaliou o uso de MFM e AZA em pacientes com DC também não relatou diferença nas taxas de rejeição.3 Acreditamos que essa tendência possa estar relacionada com o delineamento do estudo, em que os pacientes nos grupos MFM e Mudança apresentaram, necessariamente, rejeição prévia. Isso justificou o uso de MFM em nossa instituição, o que, por sua vez, foi um fator de risco para novas rejeições.16 Ensaios clínicos randomizados maiores, de superioridade, são necessários para investigar se pacientes usando MFM apresentam maior sobrevida que pacientes usando AZA.

Em relação ao agente antiproliferativo de escolha e as taxas de RDC, não houve diferenças durante o acompanhamento entre os grupos de diferentes regimes imunossupressores. Observou-se uma alta taxa de evidência (clínica ou laboratorial) para RDC em todos os grupos. Outras características basais não foram diferentes entre os pacientes.

Limitações

Apesar do número relativamente pequeno de pacientes, em nosso conhecimento, este é o maior estudo do tipo coorte analisando regimes imunossupressores em pacientes com DC submetidos a TC, e dados de ensaios randomizados não estão disponíveis ainda. Nosso estudo tem limitações, como seu delineamento retrospectivo e em único centro, ausência de um protocolo de pesquisa para RDC, uso recente de PCR para T. cruzi (2017), e considerável número de pessoas que perderam seguimento ou não usaram drogas antriproliferativas. Não avaliamos as causas de morte dos pacientes, o que poderia estar relacionado à rejeição ou RDC e forneceria mais informações sobre diferentes regimes imunossupressores. Também não avaliamos os critérios usados para o diagnóstico e o tratamento para RDC.

 Conclusão

Este estudo retrospectivo não encontrou diferença na sobrevida entre pacientes com DC após TC em diferentes regimes imunossupressores. O uso de MFM não foi estatisticamente associado a taxas mais altas de RDC ou rejeição do enxerto nesta coorte. Novos ensaios clínicos randomizados são necessários para abordar essa questão.

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Survival of Heart Transplant Patients with Chagas’ Disease Under Different Antiproliferative Immunosuppressive Regimens 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Ramos Conception and design of the research Acquisition of data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Galbiati Luana Campoli Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 0000-0003-3712-1175 Avila Monica S. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 0000-0002-2533-5638 Marcondes-Braga Fabiana G. Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Fukushima Julia Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Mangini Sandrigo Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Seguro Luis Fernando Bernal da Costa Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Campos Iascara Wozniak de Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Strabelli Tania Mara Varejão Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Barone Fernanda Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Paulo Audrey Rose da Silveira Amancio de Acquisition of data 1 Ohe Luciana Akutsu Acquisition of data 1 Galante Mariana Cappelletti Acquisition of data 1 Gaiotto Fabio Antonio Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Bacal Fernando Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Silas Ramos Furquim • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brazil E-mail: silasfurquim@hotmail.com

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Central Illustration

: Survival of Heart Transplant Patients with Chagas’ Disease Under Different Antiproliferative Immunosuppressive Regimens AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil; EMB: endomyocardial biopsy.

Abstract Background

Chagas’ disease (CD) is an important cause of heart transplantation (HT). The main obstacle is Chagas’ disease reactivation (CDR), usually associated to high doses of immunosuppressants. Previous studies have suggested an association of mycophenolate mofetil with increased CDR. However, mortality predictors are unknown.

 Objectives

To identify mortality risk factors in heart transplant patients with CD and the impact of antiproliferative regimen on survival.

 Methods

Retrospective study with CD patients who underwent HT between January 2004 and September 2020, under immunosuppression protocol that prioritized azathioprine and change to mycophenolate mofetil in case of rejection. We performed univariate regression to identify mortality predictors; and compared survival, rejection and evidence of CDR between who received azathioprine, mycophenolate mofetil and those who changed from azathioprine to mycophenolate mofetil after discharge (“Change” group). A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Eighty-five patients were included, 54.1% men, median age 49 (39-57) years, and 91.8% were given priority in waiting list. Nineteen (22.4%) used azathioprine, 37 (43.5%) mycophenolate mofetil and 29 (34.1%) switched therapy; survival was not different between groups, 2.9 (1.6-5.0) x 2.9 (1.8-4.8) x 4.2 (2.0-5.0) years, respectively; p=0.4. There was no difference in rejection (42%, 73% and 59% respectively; p=0.08) or in CDR (T. cruzi positive by endomyocardial biopsy 5% x 11% x 7%; p=0.7; benznidazole use 58% x 65% x 69%; p=0.8; positive PCR for T. cruzi 20% x 68% x 42% respectively; p=0.1) rates.

 Conclusions

This retrospective study did not show difference in survival in heart transplant patients with CD receiving different antiproliferative regimens. Mycophenolate mofetil was not associated with statistically higher rates of CDR or graft rejection in this cohort. New randomized clinical trials are necessary to address this issue.

 Survival Heart Transplantation Chagas Disease Introduction

Chagas’ disease (CD), as etiology of heart failure (HF), is an independent predictor of mortality in the waiting list for heart transplantation (HT).1 Main complications after HT are bacterial and viral infections, graft rejection, cancer, and CD reactivation (CDR).2 CDR is usually due to excessive immunosuppression and the use of mycophenolate mofetil (MMF) instead of azathioprine (AZA).3,4 Therefore, it is recommended that patients with CD receive milder immunosuppressive therapy, with cyclosporine, AZA and steroids as long as there is no rejection.5

Even though there are frequent reports of reactivation of Trypanosoma cruzi (T. cruzi) infection, it is an unusual cause of death, due to the efficacy of CDR treatment with benznidazole.6-8 Proposals to reduce the risk of reactivation include early reduction of corticosteroids, lower serum levels of calcineurin inhibitors8 and preferential use of AZA.3,4

Despite the evidence supporting the currently employed treatment, few studies have identified the impact of the MMF versus AZA use on mortality, rejection and CDR.9 Bacal et al.3 and Campos et al.4 conducted two retrospective data analysis of heart transplant patients with CD in which MMF was administered right before the operation and found that the drug was related with increased CDR, but with low risk for mortality.3,4 Other studies reported increased risk of T.cruzi infection with the use of MMF, but they were limited by the small sample size, being retrospective and not specifying the MMF doses used.9,10

In the general heart transplant population, MMF reduces significantly mortality in the first year compared to AZA,11,12 and maintains its superiority after a three-year follow-up. However, there are still several unanswered questions in the management of HT patients with CD, especially a lack of clinical evidence on the ideal immunosuppressive regimen for these patients. Therefore, our study has the aim to evaluate the long-term survival of patients with CD after HT under different antiproliferative regimens.

 Methods Study design and population

This is a retrospective, observational study that included patients who had undergone HT due to CD between 01 January 2004 and 30 September 2020.

Patients were divided into three groups, according the antiproliferative regimen: AZA (AZA Group) and MMF (MMF group) on hospital discharge and those who changed from AZA to MMF during the follow-up (Change group). Exclusion criteria were death before discharge, loss of follow-up, change from MMF to AZA and non-use of antiproliferative drugs.

The study was approved by local institutional review board (CAAE: 63584222.2.0000.0068).

 Data source

Data were collected from institutional electronic medical records, as well as pharmacy and infectious diseases department databases.

 Immunosuppression

Immunosuppressive regimen consisted of a combination of three drugs: steroids, cyclosporine or tacrolimus and AZA or MMF, according to the institutional protocol. AZA was preferred as antiproliferative in patients with CD. In cases of graft rejection, AZA was converted to MMF.

 Monitorization and treatment of Trypanosoma cruzi infection reactivation

Trypanossoma cruzi infection was investigated by endomyocardial biopsy (EMB), performed according to the HT protocol (seven days, 15 days, three, six and 12 months after HT or in clinical suspicion of graft rejection). CDR has been investigated in cases of clinical evidence of reactivation by polymerase chain reaction (PCR) of the peripheral blood since 2017. Episodes of confirmed or suspected CDR were treated with benznidazole in a 5-10 mg/kg/day dosage for 60 days.

 Statistical analysis

Continuous variables with normal distribution were expressed as mean and standard deviation and those without normal distribution as median and interquartile range, and these were compared between the groups by unpaired Student’s t-test or Mann-Whitney test, respectively. Categorical variables were compared by chi-square and Fisher’s exact tests. Data normality was verified using Kolmogorov-Smirnov test. In the groups of immunosuppression, survival analysis was performed by the Kaplan-Meier method and the log-rank test. We performed a univariate analysis by Cox logistic regression to identify mortality predictors. P values <0.05 were considered statistically significant. Statistics were performed with SPSS software version 26.

 Results

From 01 January 2004 to 30 September 2020, 190 HT were performed in patients with CD. One hundred and five patients were excluded from analysis: 54 died before discharge, 12 were lost to follow-up, 2 changed MMF to AZA and 37 did not use antiproliferative drugs (Figure 1).

– Flowchart of patients’ selection. AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil.

Nineteen (22.4%) patients used AZA, 37 (43.5%) MMF and 29 (34.1%) changed from AZA to MMF during the follow-up. The mean time of MMF use was 3.44 (±0.43) and 3.76 (±0.58) years in MMF and Change groups, respectively. There were no differences in baseline characteristics between these groups (Table 1). Median follow-up duration was 4.1 (IQR: 1.6 -6.5) years in the AZA group, 2.9 (IQR: 1.8-6.0) in MMF group and 4.2 (IQR: 2.0-6.1) in Change group (p = 0.336). Mean daily AZA dose was 82.1 mg (±9.9), MMF was 962.2 mg (±57.6), and Change was 900.0 mg (±77.9). There were no differences between AZA, MMF and Change groups in rejection rates (42% x 73% x 59%, respectively; p=0.08), positivity to T. cruzi on EMB (5% x 11% x 7%, respectively; p=0.7) positive PCR for T. cruzi (20% x 68% x 42%, respectively; p=0.8) or benznidazole use (58% x 65% x 69%, respectively; p=0.1. Table 2).

– Characteristics of patients (Azathioprine x Mycophenolate x Change)
AZA (19) MMF (37) CHANGE (29) p
Follow up (years) 4.1 (1.6 -6.5) 2.9 (1.8-6.0) 4.2 (2.0-6.1) 0.336
Recipient age (years) 48.6 (±9.3) 48.59 (±12.7) 45.0 (±11.8) 0.416
Gender (male) 12 (63.2) 15 (40.5) 19 (65.5) 0.870
Race
White 11 (57.9) 24 (64.9) 12 (41.4)
Nonwhite 8 (42.1) 13 (35.1) 17 (58.6) 0.158
Recipient weight (Kg) 60.7 (±8.7) 62.2 (±1.8) 60.3 (±9.8) 0.738
Recipient height (cm) 164 (±1.9) 163 (±1.3) 166 (±1.6) 0.476
Blood type
O 10 (52.6) 14 (37.8) 17 (58.6)
A 7 (36.8) 15 (40) 8 (27.6)
B 2 (10.5) 5 (13.5) 2 (6.9)
AB 0 (00.0) 3 (8.1) 2 (6.9) 0.652
Time in waiting list (days) 50 (21-190) 56 (17-140) 41 (29-77) 0.347
Intermacs
1 1 (5.3) 2 (5.4) 0 (0.0)
2 3 (15.8) 15 (40.5) 11 (37.9)
3 14 (73.7) 17 (45.9) 17 (58.6)
4 1 (5.3) 3 (8.1) 1 (3.4) 0.307
Vasoactive drug 18 (94.7) 33 (89.2) 27 (93.1) 0.781
Intra-aortic balloon 9 (47.4) 24 (64.9) 21 (72.4) 0.199
VAD use 0 (0.0) 1 (2.7) 1 (3.4) 1.000
Hemodialysis pre-HT 0 (0.0) 5 (13.5) 2 (6.9) 0.268
Calcineurin Inhibitor
Tacrolimus 10 (52.6) 27 (73.0) 23 (79.3)
Cyclosporine 9 (47.4) 10 (27.0) 6 (20.7) 0.129

Values are n (%), mean (SD) or median (interquartile range). Intermacs: interagency registry for mechanically assisted circulatory support. VAD: ventricular assist device; HT: heart transplantation; AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil.

– Evidence of Chagas disease reactivation in patients under azathioprine or mycophenolate mofetil regimen and patients that changed immunosuppression regimens
AZA (19) MMF (37) CHANGE (29) p
Rejection ≥ 2R 8 (42) 27 (73) 17 (59) 0.079
T. cruzi positive in EMB 1 (5) 4 (11) 2 (7) 0.735
Benznidazole use 11 (58) 24 (65) 20 (69) 0.768
Positive PCR for T. cruzi (2017 – 2021) 1 (20) 13 (68) 6 (42) 0.106

Values are n (%). T. cruzi: Trypanosoma cruzi; EMB: endomyocardial biopsy; PCR: polymerase chain reaction; AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil.

There were 11 deaths and 74 survivors in five years of follow-up. In the univariate analysis, baseline characteristics of the patients who died were not different from those who survived (Table 3).

– Characteristics of patients (dead x survivors)
Dead (n = 11) Live (n = 74) p value HR
Antiproliferative
Azathioprine 3 (15.8) 16 (84.2)
Mycophenolate 6 (16.2) 31 (83.8) 0.995 0.99 (0.25-3.98)
Change AZA to MMF 2 (6.9) 27 (93.1) 0.308 0.39 (0.07-2.36)
Recipient age (years) 51.1 (±1.7) 42.8 (±1.7) 0.178 1.04 (0.98-1.10)
Gender (male) 9 (81.8) 37 (50.0) 0.083 0.26 (0.06-1.19)
Race
White 7 (63.6) 40 (54.1)
African American 4 (36.4) 34 (45.9) 0.468 0,63 (0.18-2.17)
Recipient weight (Kg) 61.6 (±8.4) 61.16 (±10.1) 0.990 1.00 (0.94-1.06)
Recipient height (cm) 166.9 (±3.3) 163.5 (±0.9) 0.380 1.03 (0.96-1.11)
Donor-recipient gender mismatch 4 (36.4) 38 (51.4) 0.437 0.61 (0.18-2.10)
Donor age (years) 29.4 (±0.94) 31.2 (±0.28) 0.490 1.03 (0.95-1.10)
Blood Type
O 7 (63.6) 34 (45.9) 0.649
A 2 (18.2) 28 (37.8) 0.243 0.39 (0.08-1.89)
B 1 (9.1) 8 (10.8) 0.837 0.80 (0.1-6.56)
AB 1 (9.1) 4 (5.4) 0.744 1.42 (0.17-11.57)
Time in waiting list (days) 47 (19-90) 61 (32-163) 0.972 1.00 (0.99-1.00)
Priority on the list 10 (90.9) 68 (91.9) 0.975 1.03 (0.13-8.13)
Intermacs
1 0 (0.0) 3 (4.1) 0.237 0.00 (-)
2 5 (45.5) 24 (32.4) 0.222 0.36 (0.069-1.86)
3 4 (36.4) 44 (59.5) 0.041 0.17 (0.31-0.93)
4 2 (18.2) 3 (4.1) 0.237
Vasoactive drug 9 (81.8) 69 (93.2) 0.227 0.39 (0.08-1.80)
Intra-aortic balloon 6 (54.5) 48 (64.9) 0.562 0.70 (0.21-2.31)
VAD use 0 (0.0) 2 (2.7) 0.778 0.05 (0.00-71784102.8)
Hemodialysis pre-HT 2 (18.2) 5 (6.9) 0.254 2.44 (0.53-11.33)
Calcineurin inhibitor
Tacrolimus 7 (63.6) 53 (71.6)
Cyclosporine 4 (36.4) 21 (28.4) 0.542 0.68 (0.20-2.33)
Rejection ≥ 2R 6 (54.5) 46 (63.9) 0.568 1.41 (0.43-4.63)
T. cruzi positive in EMB 2 (18.2) 5 (6.9) 0.280 2.33 (0.50-10.78)
Benznidazole use 8 (72.7) 47 (63.5) 0.517 1.55 (0.41-5.85)
Positive PCR for T. cruzi (2017 – 2021) 3 (100) 17 (48.6) 0.379 64.77 (0.01-701814.7)

Values are n (%), mean (SD) or median (interquartile range). Intermacs: interagency registry for mechanically assisted circulatory support; VAD: ventricular assist device; HT: heart transplantation; T. cruzi: Trypanosoma cruzi; EMB: endomyocardial biopsy; PCR: polymerase chain reaction; AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil.

Survival rates

Median survival rates in five years were not different between the AZA, MMF and Change groups 2.9 (1.6-5.0) x 2.9 (1.8-4.8) x 4.2 (2.0-5.0) years, respectively; p=0.457 (Figure 2). The main results are summarized in the Central Illustration.

– survival analysis by Kaplan Meier and Log-Rank. AZA: azathioprine; MMF: mycophenolate mofetil.

Discussion

Based on randomized studies, the antiproliferative agent of choice after HT has been the MMF.1,12 Nonetheless, in patients with CD, there has been evidence from observational and retrospective studies indicating higher CDR rates with MMF use, although without significant difference in survival.3,4,13 The impact of CDR on mortality after transplantation is unknown, so the antiproliferative agent of choice has been AZA. Although a higher CDR rate was expected in patients using MMF based on previous studies, our results did not show different survival rates in five years between patients using AZA and MMF.

Various CDR diagnostic methods have been used in the studies; Bacal et al.3 used xenodiagnosis and blood culture that can be positive in patients with chronic CD, and Campos et al. did not use PCR.4 We observed a higher rate of empirical use of benznidazole, revealing the difficult to diagnose CDR in clinical practice; most cases do not present suggestive signs and symptoms, requiring high suspicion. At the present, there is no accurate CDR diagnostic method, which reinforces the need to improve its diagnosis and monitoring to better assess its long-term impact on HT. In this scenario, PCR may be a useful tool to monitor CDR. Benvenuti et al.14 suggest reactivation of CD if high parasitic load (PL) is detected in a single blood test or after at least two sequential positive PCR results of increasing intensity. In cases of low PL, a positive PCR on EMB is indicative of CDR. However, there is a great discordance between PCR in peripheral blood and positive EMB, in addition to lack of an established PCR cutoff.14

Despite a higher percentage of rejection in the MMF and Change groups compared to the AZA group, there was no statistical difference. The tendency of higher rejection with MMF use is contrary to literature data, where MMF use has been associated with lower rejection and mortality rates.15 Another previous study that evaluated MMF and AZA regimens in CD patients also found no difference in rejection rates.3 We believe that this tendency may be related to the study design, in which patients in the MMF and Change groups necessarily had a previous rejection. This justified the use of MMF in our institution, which in turn was a risk factor for new rejections.16 Larger, blinded, superiority randomized clinical trials should be done to investigate whether patients taking MMF have higher survival as compared with those using AZA.

Regarding the antiproliferative agent choice and CDR rates, there were no differences during the follow-up between the immunosuppressive regimen groups. There was a high rate of CDR evidence (clinical or laboratorial) in all groups. Other baseline characteristics were not different between the patients.

Limitations

Despite the relatively small number of patients, to our knowledge, this study is the largest cohort study analyzing immunosuppressive regimens in CD patients undergoing HT, and data from prospective and randomized trials are not available yet. Our study has limitations such as its retrospective and single center design, lack of a research protocol for CDR, recent use of PCR for T. cruzi (2017), and considerable number of patients who were lost to follow-up or who did not use antiproliferative drugs. We did not evaluate patients’ causes of death, which could be related to rejection or CDR and could provide more information about different immunosuppressive regimens. We also did not assess the criteria used to diagnose and indicate treatment for CDR.

 Conclusion

This retrospective study did not find differences in survival of CD patients following HT between immunosuppressive regimens. The use of MMF was not statistically associated with higher rates of CDR or graft rejection in this cohort. New randomized clinical trials are necessary to address this issue.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.