Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 3HWyzX6HfBRtjwZBpLSswJd S0066-782X2023001000309 00309 10.36660/abc.20220934 Artigo Original Velocidade de Onda de Pulso de 8,2m/s como Limiar Associado à Presença de Lesão de Órgão Alvo Cardiovascular 0000-0002-5784-9991 Inuzuka Sayuri Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-5487-4649 Vitorino Priscila Valverde de Oliveria Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística 2 Barroso Adriana Sebba Obtenção de dados 1 Magalhães Fabrício Galdino Formatação do artigo 1 0000-0002-8584-8451 Sousa Andrea Cristina Formatação do artigo 1 Alves Robson Pierre Pacífico Filho Obtenção de dados 1 Melo Victoria Alves Obtenção de dados 1 Oliveira Luiz Fernando de Obtenção de dados 1 Sousa Ana Luiza Lima Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5333-013X Jardim Paulo Cesar B. Veiga Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Coca Antonio Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás - Liga de Hipertensão Arterial, Goiânia, GO – Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás Escola de Ciências Sociais e da Saúde Goiânia GO Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás - Escola de Ciências Sociais e da Saúde, Goiânia, GO – Brasil Hospital Clinic University of Barcelona Barcelona Espanha Hypertension and Vascular Risk Unit. Hospital Clinic. University of Barcelona, Barcelona – Espanha Correspondência: Sayuri Inuzuka • Universidade Federal de Goiás - Rua 235 QD. 68 Lote Área. CEP 74605-050, Goiânia, GO - Brasil E-mail: sa.inuzuka@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Marcio Bittencourt

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 30 10 2023 10 2023 120 10 e20220934 26 12 2022 10 07 2023 24 08 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Figura Central

: Velocidade de Onda de Pulso de 8,2m/s como Limiar Associado à Presença de Lesão de Órgão Alvo Cardiovascular

Resumo Fundamento

Estudos prévios estabeleceram valores de normalidade e de referência da Velocidade de Onda de Pulso (VOP). Porém, qual valor de VOP que apresenta a associação mais forte com biomarcadores cardiovasculares ainda é pouco conhecido.

 Objetivo

Identificar o valor de VOP com maior possibilidade de estar associado com hipertrofia ventricular esquerda (HVE), aumento da espessura íntima-média carotídea (EIMC), e presença de placas carotídeas em pacientes hipertensos.

 Métodos

Este é um estudo transversal de 119 pacientes. Análise de curvas características de operação do receptor (ROC) foi realizada para cada biomarcador cardiovascular. A diferença estatística foi estabelecida em p<0,05.

 Resultados

Segundo análises das curvas ROC, valores de VOP de 8,1m/s para HVE, 8,2m/s para EMIC aumentada e 8,7m/s para a presença de placa carotídea foram encontrados, respectivamente. O valor de VOP de 8,2m/s foi definido como melhor o parâmetro para encontrar os três biomarcadores de LOA. A VOP acima de 8,2m/s associou-se ao aumento da EMIC (p = 0,004), à presença de placas carotídeas (p = 0,003) e à HVE (p < 0,001). A VOP acima de 8,2m/s apresentou maior sensibilidade para EMIC aumentada (AUC = 0,678, sensibilidade 62,2), HVE (AUC = 0,717, sensibilidade 87,2), e presença de placas (AUC = 0,649, sensibilidade 74,51) na análise das curvas ROC.

 Conclusão

O valor de 8,2m/s de VOP foi mais sensível em identificar, precocemente, a existência de biomarcadores cardiovasculares de LOA.

 Rigidez Vascular Análise de Onda de Pulso Pressão Arterial Hipertensão Introdução

Muitos pacientes hipertensos apresentam lesões subclínicas em estágios iniciais da doença, que não são identificadas por modelos tradicionais de avaliação.1-3 Segundo as principais diretrizes de hipertensão, testes complementares mais específicos para análise de biomarcadores são usados para a identificação precoce de dano cardiovascular (CV).4-6

A velocidade de onda de pulso (VOP) carotídeo-femoral é o padrão-ouro para medida da rigidez arterial, por ser um método invasivo, simples, preciso, reprodutível, e ter valor preditivo.7,8 Valores estratificados da VOP estão disponíveis para indivíduos sadios e aqueles com risco CV aumentado. Ainda, foi estabelecida uma associação entre VOP e lesão de órgão alvo (LOA) em pacientes com hipertensão.9-11

Estudos mostraram que a VOP é um preditor de eventos e mortalidade CV.3,12-14 O uso da VOP, além de fatores de risco CV tradicionais, melhora a estratificação de risco.15,16 Um ponto de corte de 10m/s para a VOP foi estabelecida como uma definição de LAO vascular em estudos prévios e diretrizes.4-6 Além disso, uma VOP acima de 10m/s foi associada a biomarcadores de mudanças estruturais na câmara do ventrículo esquerdo e artérias carótidas, bem como a um aumento na mortalidade CV.16-18

A rigidez arterial associada com idade e sexo, e valores estratificados usando o método tonométrico foram estabelecidos em estudos prévios, a maioria deles conduzido na Europa.9,19,20 Um estudo europeu20 distinguiu valores “normais” de “valores de referência”, Enquanto valores “normais” fornecem uma faixa fisiológica, os valores “de referência” indicam até quais valores uma população não apresenta doenças CVs observáveis. Recentemente, valores de referência usando o método oscilométrico10,11,21 foram classificados em dois grupos, com e sem fatores de risco CVs, e estratificados por idade e sexo.11

Existe uma lacuna na literatura quanto à determinação de um percentil ideal para VOP para identificar um valor normal ou o início de dano CV. O presente estudo teve como objetivo identificar o valor da VOP, não como uma LOA, mas aquele com associação mais forte com os seguintes biomarcadores: espessura íntima-média carotídea (EIMC), presença de placas ateromatosas, e hipertrofia ventricular esquerda (HVE).

 Métodos

Este estudo transversal foi conduzido entre outubro de 2018 e março de 2019 em um serviço ambulatorial multidisciplinar de um hospital terciário. Todos os dados deste estudo referem-se à primeira visita de um ensaio clínico delineado para testar tanto a hipótese da associação da VOP com LOA e outras hipóteses a serem testadas no acompanhamento.

O tamanho da amostra para o ensaio clínico foi calculado usando a fórmula para comparação de dois grupos. Foram considerados um erro tipo I de 0,30, e uma proporção de não ocorrência de eventos cardiovasculares de 87,7% para o grupo controle e de 96,5% (com uma porcentagem a mais de 10% para não eventos) para o grupo experimental. Assim, uma amostra de 35 participantes foi obtida de cada grupo, mas decidimos expandir o tamanho amostral devido às possíveis perdas de seguimento.

Pacientes com hipertensão, usando ou não medicamentos anti-hipertensivos, foram recrutados como participantes.

Critérios de inclusão

Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, hipertensos – pela aferição da pressão arterial (PA), que necessitavam de tratamento farmacológico4 foram incluídos no estudo.

 Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram: participação em outros protocolos de pesquisa por menos de um ano, presença de doenças crônicas em estágios terminais à critério do investigador; doenças cardiovasculares anteriores (conhecida ou sintomática), incluindo doença arterial coronariana (infarto do miocárdio, angina, cirurgia prévia de bypass da artéria coronária, ou angioplastia), ou acidente vascular cerebral (ataque isquêmico transitório) durante os últimos seis meses. Os critérios de exclusão para doenças cardiovasculares prévias foram definidos usando informações coletadas dos pacientes (entrevistas diretas ou exames complementares).

 Coleta de dados e procedimentos do estudo

Os participantes foram entrevistados usando um questionário estruturado e medidas antropométricas (peso e altura). Além disso, dados de sexo, idade, e uso de medicamentos anti-hipertensivos foram coletados. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso (Kg) dividido pela altura (m) ao quadrado, e sobrepeso foi definido como IMC ≥ 25 kg/m2.22

As categorias de PA periférica foram definidas e medidas usando aparelhos automáticos OMRON®1100 seguindo-se as Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial – 2020.4 Foi considerada para análise a média de duas medidas de PA no mesmo braço, conduzidas em intervalos de dois minutos, foi considerada. Uma PA não controlada foi considerada como PA sistólica média ≥ 140 mmHg ou PA diastólica média ≥ 90 mmHg.

Parâmetros centrais foram avaliados de maneira não invasiva usando o método oscilométrico validado DynaMAPA AOP Cardios® (IEM, Stolber, Alemanha). Os procedimentos foram realizados pela mesma pessoa usando o mesmo equipamento usando o protocolo validado C1 PWV incluindo três medidas no mesmo braço em intervalos de um minuto.23-26 A pessoa responsável pelas medidas tem mais de cinco anos de experiência com métodos de medidas de pressão central.

A ultrassonografia com doppler das carótidas e a ecocardiografia foram realizadas seguindo-se as diretrizes dos consensos americano27e europeu.28,29 Esses foram conduzidos por um único observador, com mais de 10 anos de experiência, usando um sistema de ultrassom Philips Affiniti 70 e um transdutor linear com 12-4 MHz de frequência para Doppler da carótida e transdutor setorial com frequência 4-2MHz para ecocardiografia transtorácica.

 Análises de LOA

As análises de LOA incluíram medida da EIMC, presença de placas ateromatosas, e HVE. A EIMC foi definida como uma espessura maior ou igual a 0,9mm,4 e presença de placas carotídeas no território carotídeo.4 A HVE foi definida como razão massa ventricular/área da superfície corporal (g/m2)>115 (homens) e >95 (mulheres).4

 Aspectos éticos

O presente estudo seguiu a Resolução brasileira regulatória de pesquisas e testes em seres humanos número 466/12. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (CAAE:89488218.0.1001.5078). Todos os procedimentos foram realizados após obtenção de consentimento por escrito dos participantes.

 Análise estatística

A análise estatística foi realizada usando o programa Stata versão 14.0. Estatísticas descritivas foram calculadas usando frequências absolutas e relativas para variáveis qualitativas. Médias e desvios-padrões foram calculados para as variáveis quantitativas com distribuição normal, e medianas e intervalos interquartis foram calculados para aquelas com distribuição assimétrica.

Curvas características de operação do receptor (ROC) foram construídas para determinar o melhor ponto de corte para a VOP para definição da EIMC, presença de HVE, e de placas na carótida. Para a construção da curva ROC,30 valores de sensibilidade e de especificidade foram testados para as três variáveis que determinaram LOA (sim ou não). Para a construção da curva, foi escolhido o ponto de corte que apresentou a melhor combinação de sensibilidade e especificidade nas três variáveis simultaneamente. O ponto de corte da VOP foi obtido pela análise da curva ROC para identificar o melhor parâmetro para determinar os três desfechos.

A sensibilidade e a especificidade (ROC) foram analisadas para estimar o poder discriminatório das variáveis independentes e identificar o valor da VOP associada com HVE, EIMC, e presença de placas carotídeas. Na comparação dos valores de corte, a melhor combinação de sensibilidade e de especificidade foi verificada gerando-se um valor definido. Assim, a VOP foi categorizada como menor ou maior que o valor definido para comparações com diferentes variáveis da amostra usando os seguintes testes: qui-quadrado (variáveis qualitativas), teste t não pareado (variáveis quantitativas com distribuição normal), ou teste de Mann-Whitney (variáveis quantitativas com distribuição assimétrica). A significância estatística foi estabelecida em p<0,05.

 Resultados

A Tabela 1 apresenta as características dos 119 pacientes incluídos no estudo.

– Características dos participantes
Variável Média ± DP ou mediana (IIQ)
Idade (anos) 60,38 ±10,31
Índice de Massa Corporal (Kg/m 2 ) 29,07 (26,67-32,89)
Variável n (%)
Sexo
Masculino 36 (30,25)
Feminino 83 (69,75)
Sobrepeso
Sim 102 (80,95)
Não 24 (19,05)
Parâmetros de pressão central (mmHg)
Pressão sistólica central 123 (114 - 133)
Pressão diastólica central 85 (78 - 94)
Pressão sistólica periférica 131 (121 - 142)
Pressão diastólica periférica 84 (77 - 93)
Pressão de pulso central 37 (30 - 44)
Índice de aumento 27 (15 - 25)
Resistência vascular periférica 1,28 (1,16 – 1,46)
Velocidade de onda de pulso 8,9 ± 1,7
Espessura da íntima-média
Normal 45 (37,82)
Aumentada 74 (62,18)
EIMC (mm) 0,89 ± 0,40
Placas carotídeas
Sim 68 (57,14)
Não 51 (42,86)
Índice massa ventricular esquerda (g/m2) 90 (71,3 – 113,6)
Pressão arterial não controlada 49 (41,18)

DP: Desvio Padrão; IIQ: Intervalo Interquartil; EIMC: espessura íntima-média carotídea.

Os pontos de corte para VOP indicando aumento da EIMC, presença de HVE, e presença de placas carotídeas definida usando a curva ROC foram 8,7 m/s, 8,2 m/s, e 8,1, respectivamente (Figura 1).

– Análise das curvas ROC.

Uma análise da sensibilidade e da especificidade de cada biomarcador foi realizada nos pontos de corte das três variáveis encontradas pela análise da curva ROC – IEMC (8,7), IMVE (8,2), e placas carotídeas (8,1). Na comparação dos pontos de corte, a melhor combinação de especificidade e sensibilidade foi observada para o valor 8,2 (Tabela 2).

– Sensibilidade e especificidade dos valores de velocidade de onda de pulso encontradas pela análise da curva ROC para espessura íntima-média carotídea (EIMC), hipertrofia ventricular esquerda (HVE), e presença de placas carotídeas
Ponto de corte EIMC HVE Placas carotídeas
Sen. (%) (IC95%) Esp. (%) (IC95%) Sen. (%) (IC95%) Esp. (%) (IC95%) Sen. (%) (IC95%) Esp. (%) (IC95%)
8,1 75,68 (64,3-8,9) 55,56 (40,0-70,4) *- - 80,39 (66,9-90,2) 48,53 (36,2-61,0)
8,2 68,92 (57,1-79,2) 57,78 (42,2-72,3) 87,18 (72,6-95,7) 55,00 (43,5-66,2) 74,51 (60,4-85,7) 52,94 (40,4-65,2)
8,7 62,16 (50,1-73,2) 75,56 (60,5-87,1) 74,36 (57,9-87,0) 65,00 (53,5-75,3) 60,78 (46,1-74,2) 61,76 (49,2-73,3)

EIMC: espessura íntima-média carotídea; HVE: hipertrofia ventricular esquerda (IMVE), Sen.: sensibilidade; Esp.: especificidade; *não houve pacientes com HVE na velocidade de 8,1m/s.

Um resumo é ilustrado na Figura Central.

A comparação de características sociodemográficas, variáveis clínicas, e valores hemodinâmicos e de pressão central entre indivíduos acima e abaixo do ponto de corte de 8,2 mostrou uma baixa frequência de sobrepeso e alta frequência de placas carotídeas em pacientes com ≥ 8,2 m/s. Ainda, esse grupo era mais velho e apresentaram valores mais altos de parâmetros hemodinâmicos centrais, HVE, e EIMC que indivíduos com VOP < 8,2 m/s (Tabela 3).

– Características da amostra e comparação de acordo com o valor da velocidade de onda de pulso (acima ou abaixo do ponto de corte de 8,2 m/s); n=119, 2018–2019
Variável VOP < 8,2 VOP ≥ 8,2 p
n 49 70
Sexo 0,090
Masculino 19 (38,78) 17 (24,29)
Feminino 30 (61,22) 53 (75,71)
Sobrepeso 0,010
Sim 45 (91,84) 51 (72,86)
Não 4 (8,16) 19 (27,14)
IMC 0,004
Normal 26 (57,78) 19 (42,22)
Alterado 23 (31,08) 51 (68,92)
Placas carotídeas 0,003
Não 36 (73,47) 32 (45,71)
Sim 13 (26,53) 38 (54,29)
Idade (anos) 51,59 ±5,85 66,54 ±8,04 0,001
IMC (Kg/m 2 ) 29,33 (26,99–32,88) 28,45 (26,31–32,89) 0,205
PSC 117 (112–125) 126,5 (117–143) <0,001
PDC 84 (76–92) 86 (78–96) 0,338
PSP 123 (119–131) 136 (125–149) <0,001
PDP 83 (76–92) 85 (77–94) 0,595
PPC 31 (28–39) 40,5 (34–47) <0,001
IA 16 (10–29) 30,5 (21–37) <0,001
RVP 1,26 (1,16–1,43) 1,33 (1,2–1,46) 0,114
HVE 78,9 (68,1–93,6) 98 (79–123,8) <0,001
EIMC 0,78 ± 0,41 0,96 +0,38 0,015

PSC: pressão sistólica central; PDC: pressão diastólica central; PSP: pressão sistólica periférica; PPC: pressão de pulso central; IA: índice de aumento; RVP: resistência vascular periférica; VOP: velocidade de onda de pulso; IMC: índice de massa corporal; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; EIMC: espessura íntima-média carotídea; PDP: pressão diastólica periférica.

Discussão

Neste estudo, uma VOP acima de 8,2m/s foi estatisticamente associada com EIMC aumentada, presença de placas carotídeas, e HVE. De acordo com a análise ROC, o ponto de corte mostrou melhor sensibilidade que outros valores de VOP.

Evidentemente, modelos de avaliação de risco capazes de identificar indivíduos com maior probabilidade de apresentar complicações em estágios iniciais da doença são desejáveis e necessários para reduzir risco residual. Uma meta-análise mostrou que o valor da VOP bem como um biomarcardor (LOA) apresenta importantes diferenças clínicas em indivíduos com risco moderado ou intermediário, demonstrando um aumento de 13% na classificação de risco global em 10 anos.15

Estudos definindo valores de referência da VOP em populações saudáveis e em populações em risco CV foram publicados no início da década de 20.19,31,32 Valores de VOP acima de 10m/s já foram estabelecidos como LOA nas principais diretrizes.4-6 Alguns estudos abordaram a distribuição de percentis; contudo, não há pesquisa sobre pontos de corte para normalidade e marcadores de risco CV.

Uma meta-análise identificou limiares de desempenho preditivo da VOP, os pontos de corte foram 10,7 m/s para mortalidade CV (AUC 0,75 [IC95%, 0,69-0,81]) e 11,5 m/s para mortalidade por todas as causas (AUC 0,78 [IC95%, 0,74-0,83]).33 Um estudo do tipo coorte encontrou que um ponto de corte para VOP > 9,4 m/s associou-se com uma maior incidência de mortalidade.34 Esses valores são maiores que aqueles encontrados no presente estudo. O estudo SPARTE usou um valor de VOP < 10m/s para direcionar o tratamento medicamentoso, mas ele não mostrou uma redução nos eventos CV maiores. Ainda, é questionável se os valores estratificados de VOP, e não o valor definido como LOA (10 m/s) foram usados para direcionar o tratamento, devido à diferença nos resultados. Além disso, o estudo SPARTE sofreu uma perda amostral devido à pandemia da COVID-19, o que pode ter afetado os resultados.35

Vários outros parâmetros para identificar lesões foram estudados. Um estudo chinês encontrou um ponto de corte ótimo da pressão arterial para identificar aterosclerose; os índices de pressão arterial tiveram um alto desempenho preditivo com um ponto de corte de 123,5/73,5 mmHg com um p<0,01.36 A VOP foi usada para avaliar escores de aterosclerose subclínica em indivíduos assintomáticos.37 A associação da VOP com EIMC, combinada com um índice de envelhecimento vascular (Vascular Aging Index, VAI) promove melhor predição de eventos CVs reclassificando pacientes sem eventos CVs prévios.38 Essa identificação precoce facilita uma abordagem individualizada.

Um estudo europeu distinguiu valores “normais” de valores “de referência” para VOP, no entanto, ainda não se sabe qual valor da VOP que apresenta a associação mais forte com biomarcadores. O presente estudo mostrou que uma VOP de 8,2m/s pode possibilitar uma identificação precoce de risco CV aumentado e ajuda estabelecer valores que podem ser considerados normais. A análise da VOP apresenta vantagens em relação aos testes diagnósticos, por exemplo, ela reduz demandas sobre o sistema de saúde e é altamente acessível, menos invasivo, mais seguro, mais barato, mais rápido e menos desconfortável fisicamente e psicologicamente para os pacientes.39

Este estudo não analisou um novo limiar para LOA, mas determinou um ponto de corte para VOP a partir de valores de referência previamente estabelecidos.11,19 O estudo definiu um valor que consegue identificar o desenvolvimento precoce de LOA e estabelecer valores de VOP que possam ser considerados anormais.

Uma associação significativa foi encontrada entre os biomarcadores e valores de VOP > 8,2m/s. Esses achados indicam que uma VOP menor que 10m/s, mas superior a 8,2 m/s deve ser considerada como ponto de corte associado com EIMC aumentada, presença de placas carotídeas, e HVE. Ainda, ela pode ajudar a estabelecer valores anormais em estudos populacionais de referência previamente publicados.

Este estudo tem algumas limitações. Uma das limitações foi o tamanho amostral, que pode ter sido responsável pelos valores de AUC, embora eles foram estatisticamente significativos.40 Estudos futuros incluindo uma amostra maior, vários centros, e maior duração podem fornecer valores de percentis de VOP relacionados à LOA. Ressaltamos que as medidas de PA foram aferidas apenas em um braço, mas como as diferenças entre os braços direito e esquerdo são raras, acreditamos que isso não relevante ao que nós encontramos. Os níveis de glicose e de colesterol, a presença ou não de diabetes e dados de raça/cor não estavam disponíveis de todos os pacientes e não foram considerados na análise do estudo.

Outros estudos são necessários para determinar o percentil que deve ser considerado na identificação do início de lesões subclínicas, e os valores que devem ser usados nos estudos de medidas de pressão central, descritos como valores de VOP normais e anormais.

 Conclusão

Encontrou-se uma associação significativa entre os biomarcadores e valores de VOP > 8,2m/s. Esses achados indicam que uma VOP acima de 8,2 m/s devem ser considerados como um ponto de corte associado com EIMC aumentada e a presença de placas carotídeas e HVE. O valor de 8,2 m/s pode ser mais sensível em identificar precocemente a existência de biomarcadores.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Sayuri Inuzuka pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás sob o número de protocolo CAAE:89488218.0.1001.5078. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Pulse Wave Velocity of 8.2 m/s as a Threshold Associated with Cardiovascular Target Organ Damage Presence 0000-0002-5784-9991 Inuzuka Sayuri Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0002-5487-4649 Vitorino Priscila Valverde de Oliveria Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 2 Barroso Adriana Sebba Acquisition of data 1 Magalhães Fabrício Galdino Article formatting 1 0000-0002-8584-8451 Sousa Andrea Cristina Article formatting 1 Alves Robson Pierre Pacífico Filho Acquisition of data 1 Melo Victoria Alves Acquisition of data 1 Oliveira Luiz Fernando de Acquisition of data 1 Sousa Ana Luiza Lima Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-5333-013X Jardim Paulo Cesar B. Veiga Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Coca Antonio Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Brazil Universidade Federal de Goiás - Liga de Hipertensão Arterial, Goiânia, GO – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica de Goiás - Escola de Ciências Sociais e da Saúde, Goiânia, GO – Brazil Spain Hypertension and Vascular Risk Unit. Hospital Clinic. University of Barcelona, Barcelona – Spain Mailing Address Sayuri Inuzuka • Universidade Federal de Goiás - Rua 235 QD. 68 Lote Área. Postal Code 74605-050, Goiânia, GO - Brazil E-mail: sa.inuzuka@gmail.com

Editor responsible for the review: Marcio Bittencourt

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Central Illustration

: Pulse Wave Velocity of 8.2 m/s as a Threshold Associated with Cardiovascular Target Organ Damage Presence

Abstract Background

Previous studies have established normal and reference values for Pulse Wave Velocity (PWV). However, the PWV value that has the strongest association with cardiovascular biomarkers remains poorly understood.

 Objective

This study aimed to determine the PWV value more likely to be associated with left ventricular hypertrophy (LVH), increased intima-media thickness (IMT), and presence of carotid plaques in patients with hypertension.

 Methods

This cross-sectional study included 119 patients. Analysis of receiver operating characteristic (ROC) curves was performed for each cardiovascular biomarker. Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results

According to the ROC curve analysis, the PWV values were 8.1 m/s, 8.2 m/s, and 8.7 for the LVH, IMT, and presence of carotid plaques, respectively. A PWV value of 8.2 m/s was identified as the best parameter to determine the three TOD biomarkers. PWV above 8.2 m/s was associated with increased CIMT (p = 0.004) and the presence of carotid plaques (p = 0.003) and LVH (p<0.001). PWV above 8.2 showed greater sensitivity for increased CIMT (AUC = 0.678, sensitivity = 62.2), LVH (AUC = 0.717, sensitivity = 87.2), and the presence of plaques (AUC = 0.649, sensitivity = 74.51) in the ROC curve analysis.

 Conclusion

The PWV value 8.2 m/s was more sensitive in early identifying the existence of cardiovascular biomarkers of TOD.

 Vascular Stiffness Pulse Wave Analysis Arterial Pressure Hypertension Introduction

A high number of patients with hypertension have subclinical lesions in the early stages of the disease that are not identified by traditional assessment models.1-3 According to the main hypertension guidelines, more specific complementary tests for biomarker analysis are used for the early identification of cardiovascular (CV) damage. 4-6

Carotid-femoral Pulse Wave Velocity (PWV) is the gold standard for arterial stiffness measurement because it is non-invasive, simple, accurate, reproducible, and has predictive value.7,8 Stratified values of PWV are available for healthy individuals and those with increased CV risk. In addition, an association between PWV and target organ damage (TOD) has been established in patients with hypertension.9-11

Studies have shown that PWV is a predictor of CV events and mortality.3,12-14 The use of PWV in addition to the traditional CV risk factors improves risk stratification.15, 16 A 10 m/s cut-off value for PWV was established as a definition of vascular TOD in previous studies and guidelines.4-6 Additionally, PWV above 10 m/s has been associated with biomarkers of structural changes in the left ventricle chamber and carotid arteries, as well as with an increase in CV mortality.16-18

Arterial stiffness associated with age and sex and values stratified using the tonometric method have been established in previous studies, mostly conducted in Europe.9,19,20 A European study20 distinguished “normal” and “reference values.” While “normal” provides a physiological range, “reference” indicates the extent to which a population does not have noticeable CV diseases. Recently, reference values using the oscillometric method10,11,21 were classified into with and without CV risk factors and stratified by age and sex.11

There is a gap in the existing literature in determining the ideal percentile of PWV to identify the normal value or the beginning of CV damage. The present study was aimed to identify the PWV value, not as a TOD, but with the strongest association with the following biomarkers: carotid intima-media thickness (CIMT), presence of atheromatous plaques, and left ventricular hypertrophy (LVH).

 Methods

This cross-sectional study was conducted between October 2018 and March 2019 in a multidisciplinary outpatient service of a tertiary hospital. All the data at this study concerns to the first visit of a clinical trial designed to test both this hypothesis of association of PWV with TOD and other hypotheses to be tested in the longitudinal follow-up.

The sample size for the clinical trial was calculated using the formula for comparing two groups. A type I error of 0.30, and a proportion of non-occurrence of cardiovascular events of 87.7% for the control group and 96.5% (with a plus percentage of 10% for non-events) for the experimental group were considered. Therefore, a sample of 35 participants was obtained for each group, but we have decided to expand the sample size due to possible loss of follow-up.

Patients with hypertension, taking or not taking antihypertensive drugs, were recruited as participants.

Inclusion criteria

Patients aged 18 years or above, having hypertension as assessed through office blood pressure (BP) measurement, and requiring pharmacological treatment4 were included in the study.

 Exclusion criteria

The exclusion criteria were participation in other research protocols for less than one year; presence of chronic diseases in the terminal stages at the investigator’s discretion; previous cardiovascular diseases (known or symptomatic), including coronary artery disease (myocardial infarction, angina, previous coronary artery bypass graft surgery, or angioplasty), or stroke (ischemic or transient ischemic attack) during the last six months. Exclusion criteria for previous cardiovascular diseases were defined using information collected from the patients (direct interviews or complementary examinations).

 Data collection and study procedures

The participants were interviewed using a structured questionnaire and anthropometric measurements (weight and height). Additionally, information on sex, age, and the use of antihypertensive medications was collected. Body mass index (BMI) was calculated as weight (kg) divided by height (m) squared, and overweight was defined as BMI ≥ 25 kg/m2.22

Peripheral BP categories were defined and measured using OMRON® 1100 automatic devices according to the 2020 Brazilian Guidelines of Hypertension.4 The average of the two BP measurements on the same arm, conducted at two-minute interval, was considered in this study. Uncontrolled BP was considered with mean systolic pressure ≥ 140 mmHg or diastolic pressure ≥ 90 mmHg.

Central parameters were assessed non-invasively using the validated DynaMAPA AOP Cardios® oscillometric method (IEM, Stolber, Germany). The procedures were performed by the same person and device using the C1 PWV-validated protocol including three measurements at same arm with 1-minute interval.23-26 The person responsible for the measurements has more than five years of experience with central pressure measurement methodology.

Carotid doppler ultrasound and echocardiographic evaluations were performed following the American27 and the European28,29 consensus guidelines. These were conducted by a single observer, with more than 10 years of experience, using a Philips Affiniti 70 ultrasound system and a linear transducer with a 12-4 MHz frequency for carotid doppler and sectorial probe 4-2 MHz frequency for transthoracic echocardiography.

 Target organ damage analyses

TOD analyses included the assessment of CIMT, presence of atheromatous plaques, and LVH. CIMT was defined as a thickness greater than or equal to 0.9mm,4 and presence of carotid plaques in carotid territory.4 LVH was defined as left ventricular mass/body surface area (g/m2) >115 (men) and >95 (women).4

 Ethical aspects

The present study followed the Brazilian Ethics Regulatory Resolution No. 466/12. This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (CAAE:89488218.0.1001.5078). All study procedures were performed after obtaining written informed consent from the participants.

 Statistical analysis

Statistical analysis was performed using Stata software version 14.0. Descriptive statistics were calculated using absolute and relative frequencies for qualitative variables. The Kolmogorov–Smirnov test was used to verify the data distribution of the variables.

Mean and standard deviation were calculated for quantitative variables with a normal distribution, while median and interquartile range were calculated for those with a skewed distribution.

Receiver operating characteristic (ROC) curves were constructed to determine the best PWV cut-off point for defining increased CIMT, presence of LVH, and presence of carotid plaques. For the construction of the ROC curve,30 sensitivity and specificity values were tested for the three variables that determined TOD (yes or no). For the construction of the curve, the cut-off point that presented the best combination of sensitivity and specificity in the three variables simultaneously was chosen. The PWV cut-off point was obtained through the ROC analysis to identify the best parameter for determining the three outcomes.

Sensitivity and specificity (ROC) were analyzed to estimate the discriminating power of the independent variables to identify the PWV value associated with LVH, increased IMT, and the presence of carotid plaques. When comparing the cut-off values, the best combination of sensitivity and specificity was verified by generating a defined value. Accordingly, the PWV was categorized as less than or greater than the defined value for comparisons with several sample variables established using the following tests: chi-square (qualitative variables), unpaired t-test (quantitative variables with normal distribution), or Mann–Whitney U test (quantitative variables with skewed distribution). Statistical significance was set at p <0.05.

 Results

Table 1 presents the characteristics of the 119 patients included in this study.

– Characteristics of the participants
Variable Average ± SD or Median (IQR)
Age (years) 60.38 ±10.31
Body mass index (Kg/m2) 29.07 (26.67-32.89)
Variable n (%)
Sex
Men 36 (30.25)
Women 83 (69.75)
Overweight
Yes 102 (80.95)
No 24 (19.05)
Central blood pressure parameters (mmHg)
Central SBP 123 (114 - 133)
Central DBP 85 (78 - 94)
Peripheral SBP 131 (121 - 142)
Peripheral DBP 84 (77 - 93)
Central pulse pressure 37 (30 - 44)
Augmentation index 27 (15 - 25)
Peripheral vascular resistance 1.28 (1.16 – 1.46)
Pulse wave velocity (m/s) 8.9 ± 1.7
CIMT
Normal 45 (37.82)
Thickened 74 (62.18)
CIMT (mm) 0.89 ± 0.40
Carotid plaques
Yes 68 (57.14)
No 51 (42,86)
Left ventricular mass index (g/m2) 90 (71.3 – 113.6)
Uncontrolled blood pressure 49 (41.18)

DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; SD: standard deviation; IQR: interquartile range; CIMT: carotid intima-media thickness (CIMT).

The cut-off points for the PWV indicating increased CIMT, presence of LVH, and presence of carotid plaques defined using the ROC were 8.7 m/s, 8.2 m/s, and 8.1, respectively (Figure 1).

– Analysis of ROC curves.

An analysis of the sensitivity and specificity of each biomarker was performed at the cut-off points of the three variables that were found through the ROC curve analysis – CIMT (8.7), LVMI (8.2), and carotid plaques (8.1). When comparing the cut-off points, the best combination of sensitivity and specificity was verified for the 8.2 value (Table 2).

– Sensitivity and specificity of pulse wave velocity values found through the ROC analysis for carotid intima-media thickness (CIMTC), left ventricular hypertrophy (LVH), and presence of carotid plaques
Cut-off IMT LVH Carotid plaques
Sen. (%) (95% CI) Spe. (%) (95% CI) Sen. (%) (95% CI) Spe. (%) (95% CI) Sen. (%) (95% CI) Spe. (%) (95% CI)
8.1 75.68 (64.3-8.9) 55.56 (40.0-70.4) *- - 80.39 (66.9-90.2) 48.53 (36.2-61.0)
8.2 68.92 (57.1-79.2) 57.78 (42.2-72.3) 87.18 (72.6-95.7) 55.00 (43.5-66.2) 74.51 (60.4-85.7) 52.94 (40.4-65.2)
8.7 62.16 (50.1-73.2) 75.56 (60.5-87.1) 74.36 (57.9-87.0) 65.00 (53.5-75.3) 60.78 (46.1-74.2) 61.76 (49.2-73.3)

CIMT: carotid intima-media thickness; Sen.: sensitivity; Spe.: specificity. * There was no participant with LVH at a speed of 8.1m/s

A summary is found in the Central Figure.

The comparison of sociodemographic characteristics, clinical variables, pressure, and central hemodynamic values between individuals above or below the cut-off point of 8.2 showed a low frequency of overweight and high frequency of carotid plaques among patients with PWV > 8.2 m/s. Additionally, this group of were older and had higher central hemodynamic parameters, LVH, and CIMT than individuals with < 8.2 m/s PWV value (Table 3).

– Sample characteristics and comparison according to the PWV value above or below the cut-off value of 8.2 m/s, n=119, 2018–2019
Variable PWV < 8.2 PWV ≥ 8.2 p
n 49 70
Sex 0.090
Male 19 (38.78) 17 (24.29)
Female 30 (61.22) 53 (75.71)
Overweight 0.010
Yes 45 (91.84) 51 (72.86)
No 4 (8.16) 19 (27.14)
BMI 0.004
Normal 26 (57.78) 19 (42.22)
Altered 23 (31.08) 51 (68.92)
Carotid plaques 0.003
No 36 (73.47) 32 (45.71)
Yes 13 (26.53) 38 (54.29)
Age (years) 51.59 ±5.85 66.54 ±8.04 0.001
BMI (Kg/m 2 ) 29.33 (26.99–32.88) 28.45 (26.31–32.89) 0.205
cSBP 117 (112–125) 126.5 (117–143) <0.001
cDBP 84 (76–92) 86 (78–96) 0.338
pSBP 123 (119–131) 136 (125–149) <0.001
pDBP 83 (76–92) 85 (77–94) 0.595
cPP 31 (28–39) 40,5 (34–47) <0.001
AIX 16 (10–29) 30.5 (21–37) <0.001
PVR 1.26 (1.16–1.43) 1.33 (1.2–1.46) 0.114
LVH 78.9 (68.1–93.6) 98 (79–123.8) <0.001
IMT 0.78 ± 0.41 0.96 +0.38 0.015

AIX: augmentation index; BMI: body mass index; cDBP: central diastolic blood pressure; cPP: central pulse pressure; cSBP: central systolic blood pressure; IMT: intima-media thickness; LVH: left ventricular hypertrophy; pDBP: peripheral diastolic blood pressure; pSBP: peripheral systolic blood pressure; PVR: peripheral vascular resistance; PWV: pulse wave velocity.

Discussion

In this study, a PWV above 8.2 m/s was statistically associated with increased CIMT, presence of carotid plaques, and LVH. According to the ROC analysis, the cut-off point showed better sensitivity than the other PWV values.

Evidently, risk assessment models capable of identifying individuals who are most likely to have complications in the early stages of the disease are desirable and required to reduce residual risk. A meta-analysis showed that the PWV value as a biomarker (TOD) presents important clinical differences in individuals with moderate or intermediate risk, demonstrating a 13% increase in the global risk classification within 10 years.15

Studies defining PWV reference values in healthy and CV risk populations have been published since the early 2000’s.19,31,32 PWV values above 10 m/s have already been established by the main guidelines as TOD.4-6 Some studies have addressed the distribution of percentiles, however, there is a lack of research concerning cut-off points for normality and CV risk markers.

A meta-analysis identified thresholds for predictive performance of PWV, the cut-off points were 10.7 m/s for CV mortality (AUC 0.75 [95% CI, 0.69–0.81]) and 11.5 m/s for all-cause mortality (AUC 0.78 [95% CI, 0.74–0.83]).33 A cohort study found a PWV cut-off point > 9.4 m/s to be associated with a higher incidence of mortality.34 These values are higher than those found in the present study. The SPARTE study used a value of PWV < 10 m/s to guide drug treatment; however, it did not show a reduction in major CV events.35 Also, it is questionable whether the stratified PWV values, rather than the value defined as TOD (10 m/s) were used to guide the treatment, due to the difference in results. Furthermore, the SPARTE study had a sample loss due to the COVID-19 pandemic, which may have affected their results.

Various other parameters have been studied to identify lesions. A Chinese study found an optimal blood pressure cut-off point to identify atherosclerosis; the blood pressure indexes had a high predictive performance with an optimal cut-off point of 123.5/73.5 mmHg at p<0.01.36 The PWV has been used to assess subclinical atherosclerosis scores in asymptomatic individuals.37 The association of PWV with CIMT, combined with a vascular aging index (Vascular Aging Index, VAI) promotes better prediction of CV events by reclassifying patients with no previous CV events.38 This early identification facilitates an individualized approach.

A European study19 distinguished “normal” and “reference values” for PWV; however, the PWV value that has the greatest association with biomarkers remains poorly understood. The current study found that a PWV of 8.2 m/s may enable early identification of increased cardiovascular risk and help establish values that can be considered normal. The PWV analysis has advantages over diagnostic tests, such as it reduces demands on the healthcare system and is highly accessible, less invasive, less dangerous, less expensive, less time-consuming, and less physically and psychologically uncomfortable for patients.39

This study did not analyze a new threshold for TOD, but determined a cut-off point for PWV from the previously established reference values.11,19 The study defined a value that can identify early TOD development and establish values of PWV that may be considered abnormal.

A significant association was found between the biomarkers and PWV values > 8.2 m/s. These findings indicate that a PWV lower than 10 m/s but higher than 8.2 m/s should be considered as the cut-off point associated with increased CIMT, presence of carotid plaques, and LVH. Furthermore, it may help establish values that can be considered abnormal in the previously published reference population studies.

This study had some limitations. One of the limitations was the sample size, which may have been responsible for the AUC values, although they were statistically significant.40 Future studies with a large sample size, multiple centers, and longer study duration may provide percentile values of PWV related to TOD.

We point out that the BP measurement was performed in only one arm, but since the differences between the right and left arms are rare, we believe that it was not relevant to what we found. Glucose and cholesterol levels, the presence or not of diabetes and race/color data were not available for all patients and were not considered for the analysis of this study.

Further studies are required to determine the percentile that should be considered to identify the onset of subclinical lesions, and the values that should be used in reports of central pressure measurements, described as normal and abnormal PWV values.

 Conclusion

A significant association was found between the biomarkers and PWV values > 8.2 m/s. These findings indicate that a PWV above 8.2 m/s should be considered as a cut-off point associated with increased CIMT and the presence of carotid plaques and LVH. The 8.2 m/s value may be more sensitive in early identifying the existence of biomarkers.

Study association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Sayuri Inuzuka, from Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás under the protocol number CAAE:89488218.0.1001.5078. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.