Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC YB3Bh6T3trkKYsG6yqHwzjs S0066-782X2023000900303 00303 10.36660/abc.20230004 Artigo Original Escores de Risco Cardiovascular entre Adultos Assintomáticos com Hemofilia 0000-0001-9025-0289 Camelo Ricardo Mesquita Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 3 0000-0003-3161-5684 Caram-Deelder Camila Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 4 0000-0002-7930-3316 Duarte Bruna Pontes Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-4270-0545 Moura Marilia Carolina Braga de Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0003-3048-4408 Costa Neuza Cavalcanti de Moraes Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-5556-6122 Costa Iris Maciel Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Vanderlei Ana Maria Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-6950-2015 Guimarães Tania Maria Rocha Concepção e desenho da pesquisa 2 5 0000-0002-1957-4122 Gouw Samantha Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 6 0000-0002-3083-7093 Rezende Suely Meireles Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-9095-2475 Bom Johanna van der Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 4 Faculdade de Medicina Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil HEMOPE Recife PE Brasil Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (HEMOPE), Recife, PE – Brasil Department of Clinical Epidemiology Leiden University Medical Center Leiden Países Baixos Department of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Center, Leiden – Países Baixos Sanquin LUMC Leiden Países Baixos Jon J van Rood Center for Clinical Transfusion Research, Sanquin/LUMC, Leiden – Países Baixos Faculdade de Enfermagem Nossa Senhora das Graças Universidade de Pernambuco Recife PE Brasil Faculdade de Enfermagem Nossa Senhora das Graças, Universidade de Pernambuco, Recife, PE – Brasil Department of Pediatric Hematology Emma Children’s Hospital University of Amsterdam Amsterdã Países Baixos Department of Pediatric Hematology, Emma Children’s Hospital, Amsterdam UMC, University of Amsterdam,Amsterdã – Países Baixos Correspondência: Ricardo Mesquita Camelo • Rua Lorena, 1020-101. CEP 30730-170, Padre Eustáquio, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: rmcamelo@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 18 09 2023 2023 120 9 e20230004 26 01 2023 12 06 2023 17 07 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Figura Central

: Escores de Risco Cardiovascular entre Adultos Assintomáticos com Hemofilia Desde o desenvolvimento de produtos mais eficazes e seguros para tratar o tratamento da hemofilia, as pessoas que vivem com a doença estão vivendo mais. Além disso, esses indivíduos passaram a desenvolver doenças cardiovasculares características do envelhecimento. Propomos que hematologistas e outros profissionais de saúde que cuidam de indivíduos com hemofilia realizem avaliações regulares e formais dos fatores de risco cardiovascular nesses pacientes e, quando presentes, recomendamos que tais condições sejam tratadas de acordo com protocolos estabelecidos. Quando necessário, os pacientes devem ser encaminhados para um especialista. (PCER, Pooled Cohort Equations Risk)

Resumo Fundamento

A taxa de mortalidade de pessoas com hemofilia (PCH) no Brasil está diminuindo, mas a incidência relativa de mortes associadas a doenças cardiovasculares (DCV) tem aumentado.

 Objetivos

Nosso objetivo foi descrever o escore de risco de DCV de PCHs de acordo com a ferramenta Pooled Cohort Equations Risk (PCER) Calculator e suas recomendações de tratamento. Além disso, foram comparadas as estimativas da PCER com o respectivo escore de risco de Framingham (FRS).

 Métodos

Este estudo transversal incluiu PCHs do sexo masculino, com idade igual ou superior a 40 anos, tratados no Centro de Tratamento Integral de Hemofilia de Pernambuco (Recife/Brasil). PCHs com um evento cardiovascular prévio ou colesterol lipídico de baixa densidade ≥ 5,0 mmol/L foram excluídas. Entrevistas, revisões de prontuários médicos e exames de sangue foram realizados. A ferramenta PCER foi utilizada para estimar o risco de DCV e compará-lo com o respectivo FRS. Um valor de p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.

 Resultados

Trinta PCHs foram incluídas. A idade mediana foi de 51,5 [intervalo interquartil-IIQ; 46,0-59,5] anos. A prevalência de obesidade, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipoHDLemia foi de 20%, 67%, 24%, 14%, 47% e 23%, respectivamente. O escore mediano da PCER foi de 6,9% [IIQ; 3,1-13,2], com 50% de alto risco (PCER ≥ 7,5%). O uso de estatina foi sugerido para 54% das PCHs. A pressão arterial estava mal controlada em 47% das PCHs. A concordância entre PCER e FRS foi de 80% (κ = 0,60; p = 0,001).

 Conclusões

Metade dos homens com hemofilia, com 40 anos de idade ou mais, teve um alto risco de desenvolver DCV em 10 anos, com fortes recomendações para melhorar o controle da dislipidemia e da pressão arterial.

 Hemofilia A Hemofilia B Prevenção Primária Fatores de Risco de Doenças Cardíacas Introdução

A hemofilia é um distúrbio hemorrágico raro hereditário ligado ao cromossomo X, caracterizado pela redução ou ausência da atividade do fator de coagulação VIII (na hemofilia A) ou do fator IX (na hemofilia B).1 Em 2020, havia 209.614 pessoas com hemofilia (PCH) em todo o mundo, das quais 165.379 tinham hemofilia A, 33.076 tinham hemofilia B e os 11.159 restantes tinham um tipo desconhecido de hemofilia.2 A apresentação clínica mais comum da doença é a hemorragia espontânea, principalmente nas articulações, mas também em outros locais (por exemplo, epistaxe ou sistêmica).1 Portanto, a hemofilia é considerada uma doença potencialmente grave por causa de suas morbidades e mortalidade.

A terapia de reposição de fator proporcionou um aumento na expectativa de vida das PCHs.3-5 Sendo assim, PCHs estão vivendo mais e a incidência de eventos cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico) tem aumentado.3-5De acordo com diretrizes internacionais, doenças cardiovasculares (DCV) devem ser tratadas com medicamentos antitrombóticos durante o evento agudo e para prevenção secundária.6,7 No entanto, não existem estudos controlados randomizados sobre o tratamento ideal das DCVs entre PCHs. Os médicos podem basear seus tratamentos em opiniões de especialistas, equilibrando os riscos de eventos hemorrágicos (evitando ou reduzindo a profilaxia de reposição de fator e/ou prescrevendo medicamentos antitrombóticos) e coagulação (prescrevendo profilaxia de reposição de fator e/ou evitando medicamentos antitrombóticos).8,9 Identificar e tratar fatores de risco de DCVs para preveni-las pode representar um desafio menor do que tratar um evento de DCV já instalado, uma vez que o controle de peso, a cessação do tabagismo, tratamentos de hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM) e dislipidemia como prevenção primária não estão associados ao risco aumentado de hemorragias.

O Brasil tem uma das maiores populações hemofílicas do mundo (n = 13.149).2 Na última década, após a adoção das recomendações de atendimento para o tratamento da hemofilia, a expectativa de vida da PCH brasileira aumentou.5 Como consequência, a mortalidade relacionada a DCVs também tem aumentado proporcionalmente.5 O objetivo da análise atual do Estudo HemoCardio foi descrever o escore de risco para DCV entre PCHs utilizando a ferramenta Pooled Cohort Equations Risk (PCER) Calculator e suas recomendações de tratamento. Uma análise secundária comparou esses resultados com o escore de risco de Framingham (FRS).

 Métodos Desenho do estudo, cenário e elegibilidade do paciente

O Estudo HemoCardio transversal foi realizado no Centro de Tratamento Integral de Hemofilia de Pernambuco (CTIH-HEMOPE), em Recife/Brasil. Em 2016, 711 PCHs estavam registradas no estado Pernambuco, 227 das quais tinham 40 anos ou mais, e aproximadamente 76 foram acompanhadas no CTIH-HEMOPE.10 O estudo foi oferecido a todos os homens com hemofilia com idade igual ou superior a 30 anos, registrados no ambulatório durante consulta eletiva no CTIH-HEMOPE entre 1º de agosto de 2018 e 31 de julho de 2019, totalizando 82 participantes. Na análise atual, foram usados dados de homens com hemofilia com 40 anos ou mais, uma vez que representam a faixa etária-alvo para a avaliação do PCER (Figura Central). Pacientes com histórico de DCV ou colesterol lipídico de baixa densidade (LDLc) de 5,0 mmol/L ou mais alto foram excluídos, pois essas características indicam muito alto risco de evento de DCV precocemente, e o cálculo do PCER não é recomendado para esses casos.11,12 Todos os dados foram coletados por meio de um formulário padronizado.

 Dados relacionados à hemofilia

Uma descrição detalhada dos dados relacionados à hemofilia pode ser encontrada no Material Suplementar.

 Perfil de fator de risco cardiovascular

Uma descrição detalhada do perfil do fator de risco cardiovascular pode ser encontrada no Material Suplementar.

 Ferramentas de estimativa de risco cardiovascular

A ferramenta PCER Calculator (www.cvriskcalculator.com) foi usada para estimar o risco de DCV em dez anos (doença cardíaca ou acidente vascular encefálico), pressupondo-se que a pessoa não teve um ataque cardíaco ou acidente vascular prévio.11,12 Esta calculadora foi desenvolvida pelo American College of Cardiology (ACC) e pela American Heart Association (AHA), e oferece uma maneira simplificada de seguir o algoritmo de tratamento de DCVs de acordo com dados clínicos e laboratoriais e risco estratificado.11,13-16 As variáveis com seus respectivos intervalos consistem em idade (40-79 anos), sexo (masculino/feminino), raça (afro-americano/outro), Tc (3,4-8,3 mmol/L), HDLc (0,5-2,6 mmol/L), PAS (90-200 mmHg ) e PAD (30-140 mmHg), tratamento para HAS (sim/não), DM (sim/não) e tabagismo (sim/não). Um escore específico é atribuído ao valor/resposta de cada variável. A soma desses escores resulta no escore de risco total. Definiu-se que uma pessoa possui alto risco de um evento de DCV em dez anos quando o escore PCER calculado era ≥ 7,5%.11 Estimar o risco de DCV por meio da PCER não é recomendado para pessoas consideradas de risco muito alto precocemente, o que inclui pacientes com eventos de DCV conhecidos (história de síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, angina estável, revascularização coronariana/outra, acidente vascular encefálico (AVE), ataque isquêmico transitório ou doença arterial periférica por aterosclerose) e pessoas com níveis extremamente elevados de LDLc (≥ 5,0 mmol/L) . Portanto, a ferramenta PCER é apropriada apenas para pessoas sem eventos de DCV prévios e com níveis de LDLc de 1,8-4,9 mmol/L.11,12 Finalmente, a ferramenta PCER oferece recomendações de tratamento para dislipidemia, controle da pressão arterial e prevenção de DCV segundo as diretrizes do ACC/AHA 2013.11

A ferramenta FRS foi desenvolvida com base no risco preditivo de DCV em um grande estudo de coorte.11,15,17,18 Esta ferramenta prevê o risco de dez anos de grandes eventos de DCV (doença coronariana - doença arterial crônica, acidente vascular encefálico, doença arterial obstrutiva periférica, ou insuficiência cardíaca).11,15,17,18 As seguintes variáveis foram inseridas em uma calculadora on-line (http://www.zunis.org/FHS_CVD_Risk_Calc_2008.htm): idade, sexo, Tc, HDLc, PAS, tabagismo e tratamentos para HAS e DM. Um escore específico é atribuído a uma característica (por exemplo, “sim” ou “não”) ou um valor para cada variável. A soma desses pontos resulta na estimativa de risco para DCV do paciente. O FRS estimado para eventos de DCV em dez anos foi categorizado como alto risco (> 20%), risco intermediário (5-20%) e baixo risco (< 5%). Conforme declarado pela ferramenta,15 pacientes com doença arterial coronariana, cerebrovascular ou aterosclerótica obstrutiva periférica, com manifestações subclínicas (ou seja, documentadas por metodologia diagnóstica) ou clínicas (eventos de DCV), procedimentos de revascularização arterial, DM ou doença renal crônica (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m2) foram considerados de alto risco precocemente. Sendo assim, não calculamos seu risco usando a ferramenta FRS. Além disso, pessoas com risco intermediário, cuja condição foi agravada por pelo menos um fator agravante, foram reclassificadas como de alto risco.15 Os fatores agravantes foram (a) síndrome metabólica e (b) história familiar de DCV prematura. Por fim, os pacientes com baixo risco estimado e história familiar positiva para DCV prematura foram reclassificados para a categoria de risco intermediário.18

 Análise estatística

Avaliamos os dados existentes sem realizar ajustes pela falta de dados. A distribuição de normalidade foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Devido ao pequeno tamanho da população, as distribuições não foram paramétricas. Consequentemente, as variáveis contínuas foram expressas como medianas e intervalo interquartílico (IIQ). As diferenças entre os grupos foram avaliadas por um teste não paramétrico (teste U de Mann-Whitney). As variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e relativas (porcentagens). As diferenças entre as frequências foram avaliadas pelo teste χ2 de Pearson. A concordância entre a ferramenta PCER e a FRS foi avaliada pelo teste do coeficiente κ de Cohen. A força de concordância foi definida de acordo com a média do coeficiente κ: ruim (< 0,00), leve (0,01-0,20), regular (0,21-0,40), moderada (0,41-0,60), substancial (0,61-0,80) e quase perfeita (0,81-1,00). Um valor de p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significativo para todas as comparações. Os dados foram analisados por meio do software SPSS® Statistical, versão 26 (IBM, Armonk, EUA).

 Resultados Características do paciente

Trinta e sete PCHs foram incluídas (Figura 1). O valor de LDLc estava ausente para um paciente e o consideramos abaixo de 5,0 mmol/L. Dois pacientes foram excluídos da análise devido à ausência de dados de fatores de risco para DCV. Cinco das 35 PCHs restantes foram excluídas porque apresentavam risco muito alto precocemente (três tinham histórico de evento cardiovascular e dois tinham níveis extremamente altos de LDLc). Duas PCH tinham níveis de Tc abaixo da faixa adequada para a ferramenta PCER, sendo reconsiderados como o nível imputável mais baixo (3,4 mmol/L). A análise final incluiu 30 (81%) PCHs.

– Inclusão de pacientes de acordo com o estudo e os critérios da ferramenta PCER (Pooled Cohort Equations Risk) Calculator. A: anos; HDLc: colesterol lipídico de alta densidade; Tc: colesterol total; DCV: doença cardiovascular; LDLc: colesterol lipídico de baixa densidade; FRS: Escore de Risco de Framingham.

A idade mediana [faixa interquartil; IIQ] das PCHs foi de 51,5 [IIQ; 46,0-59,5] anos (Tabela 1). Doze (43%) PCH eram graves, 80% tinham hemofilia A, 57% estavam em profilaxia e 57% tinham infecção atual ou anterior por VHC.

– Perfis hemofílicos e cardiovasculares e escore estimado da PCER
Características Todos os pacientes (n = 30) Faltosos PCER < 7,5% (n = 15) PCER ≥ 7,5% (n = 15) Valor de p
Dados clínicos
Idade (anos) 51,5 [46,0-59,5] 0 47,0 [45,0-51,0] 59 [54,0-62,0] <0,001*
Branco 11/30 (37) 0 5/15 (33) 6/15 (40) 0,705†
Idade no momento do diagnóstico de hemofilia (anos) 18,5 [13,8-25,0] 4 15,0 [9,5-19,0] 21,0 [18,0-26,0] 0,007*
Hemofilia A 24/30 (80) 0 14/15 (93) 10/15 (67) 0,068†
Hemofilia grave 13/30 (43) 0 6/15 (40) 7/15 (47) 0,713†
Profilaxia 17/30 (57) 0 9/15 (60) 8/15 (53) 0,713†
Inibidor positivo 2/30 (7) 0 1/15 (7) 1/15 (7) 1,000†
HIV positivo 0/30 (0) 0 0/15 (0) 0/15 (0) --
HCV positivo 17/30 (57) 0 6/15 (40) 11/15 (73) 0,065†
Perfil de risco cardiovascular
Circunferência da cintura (cm) 91,5 [82,3-97,5] 2 88,5 [80,8-94,5] 92,0 [84,3-103,0] 0,329*
IMC (Kg/m2) 24,0 [22,0-27,3] 0 24,0 [22,0-26,0] 25,0 [21,0-31,0] 0,653*
Obesidade 6/30 (20) 0 2/15 (13) 4/15 (27) 0,361†
Tabagista 4/30 (13) 0 1/15 (7) 3/15 (20) 0,283†
PAS (mmHg) 134,0 [116,0-140,0] 0 120,0 [112,0-136,0] 140,0 [126,0-141,0] 0,041*
PAD (mmHg) 83,5 [80,0-90,8] 0 82,0 [76,0-93,0] 86,0 [81,0-90,0] 0,713*
Medicação anti-hipertensiva 14/30 (47) 0 4/15 (27) 10/15 (67) 0,028†
HAS 20/30 (67) 0 7/15 (47) 13/15 (87) 0,020†
Glicemia (mmol/L) 5,8 [5,1-6,5] 0 5,2 [4,9-5,8] 6,3 [5,8-11,0] 0,002*
Medicação para controle da glicose 5/29 (17) 1 0/14 (0) 5/15 (33) 0,018†
Diabetes mellitus 7/29 (24) 1 0/15 (0) 7/14 (50) 0,002†
TG (mmol/L) 1,1 [0,9-1,6] 2 1,0 [0,8-2,8] 1,1 [1,0-1,5] 0,821*
Hipertrigliceridemia 4/28 (14) 2 4/15 (27) 0/13 (0) 0,044†
Tc (mmol/L) 4,9 [4,1-6,0] 0 5,2 [4,3-6,0] 4,6 [3,6-6,0] 0,233*
Hipercolesterolemia 14/30 (47) 0 8/15 (53) 6/15 (40) 0,464†
LDLc (mmol/L) 2,8 [2,1-3,6] 1 2,8 [2,1-3,4] 2,8 [1,8-4,0] 0,847*
HDLc (mmol/L) 1,4 [1,0-1,6] 0 1,5 [1,2-1,6] 1,3 [0,9-1,5] 0,116*
HipoHDLemia 7/30 (23) 0 2/15 (13) 5/15 (33) 0,195†
Estatina 0/29 (0) 1 0/14 (0) 0/15 (0) --
Síndrome metabólica 8/28 (29) 2 3/14 (21) 5/15 (36) 0,403†
AAS 0/30 (0) 0 0/15 (0) 0/15 (0) --

Variáveis contínuas foram expressas como mediana [intervalo interquartílico]. As frequências foram expressas como afetados/total (%). *Teste U de Mann-Whitney; †Teste do χ2 de Pearson. HIV: vírus da imunodeficiência humana; VHC: vírus da hepatite C; IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; TG: triglicerídeos; Tc: colesterol total; LDLc: colesterol lipídico de baixa densidade; HDLc: colesterol lipídico de alta densidade; AAS: ácido acetilsalicílico; PCER: Pooled Cohort Equations Risk; NA: não aplicado.

 Perfil cardiovascular

Um total de seis (20%) PCHs eram obesas e quatro (13%) eram tabagistas (Tabela 1). A HAS foi diagnosticada em 67% das PCHs, e 47% estavam em tratamento anti-hipertensivo. Sete (24%) PCHs tinham DM. A hipertrigliceridemia foi identificada em 14% das PCHs. Embora nenhuma PCH estivesse utilizando estatina, 47% apresentavam hipercolesterolemia e 23% apresentavam hipoHDLemia. Oito (29%) PCHs tinham síndrome metabólica. Nenhuma PCH estava em tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS).

 Estimativas de risco cardiovascular

O escore mediano [IIQ] da PCER foi de 6,9 [IIQ; 3,1-13,2], e metade das PCHs apresentava alto risco de evento cardiovascular em dez anos (Tabela 1). As PCHs com alto risco de DCV segundo a ferramenta PCER eram mais velhas do que aquelas sem alto risco (p < 0,001). Além disso, tinham PAS (p = 0,041) e HAS (p = 0,020) mais altos e estavam mais frequentemente em tratamento anti-hipertensivo (p = 0,028) do que PCHs que não apresentavam alto risco de DCV segundo a ferramenta PCER. A mediana da glicemia em jejum (p = 0,002) e a prevalência de pessoas em tratamento antidiabético (p = 0,018) e com DM (p = 0,002) foram maiores entre PCHs de alto risco segundo a PCER, em comparação com suas contrapartes. Por fim, a prevalência de PCHs com hipertrigliceridemia foi menor entre PCHs com alto risco de DCV segundo a ferramenta PCER, em comparação com aqueles sem alto risco de DCV (p = 0,044).

Houve uma concordância moderada de 80% entre os instrumentos PCER e FRS [κ = 0,60 ± 0,15 (IC 95%; 0,31-0,89); p = 0,001]: Quarenta por cento (40%) foram considerados de alto risco em ambas as ferramentas e 40% foram considerados de não alto risco em ambas (Tabela 2).

– Concordância entre as estimativas de risco cardiovascular das ferramentas <italic>Pooled Cohort Equations Risk</italic> e Escore de Framingham em pessoas com hemofilia com 40 anos de idade ou mais*
Ferramenta n (%)
PCER FRS
Concordância
alto risco alto risco 12/30 (40%)
não alto risco não alto risco 12/30 (40%)
Concordância total 24/30 (80%)
Discordância
alto risco não alto risco 3/30 (10%)
não alto risco alto risco 3/30 (10%)
Discordância total 6/30 (20%)

Teste do coeficiente κ de Cohen, κ = 0,60 ± 0,15 (IC 95%, 0,31-0,89), valor-p (χ2 de Pearson) = 0,001. *Considerou-se alto risco de DCV em dez anos conforme as respectivas diretrizes: risco considerado no PCER quando ≥ 7,5%,11 e no FRS quando > 20,0%. Valores de risco inferiores a esses foram considerados não risco alto para eventos de DCV em dez anos.18 PCER: Pooled Cohort Equations Risk; FRS: Escore de Risco de Framingham; DCV: doença cardiovascular.

 Recomendações

Entre as 30 PCHs, os tratamentos com AAS e estatina foram recomendados para quatro (14%) e 16 (54%) delas, respectivamente (Tabela 3). A pressão arterial estava mal controlada em 14 (47%), das quais seis pacientes não estavam em tratamento para HAS e foram indicados para iniciá-lo. As outras oito PCHs faziam uso de anti-hipertensivos e foram orientadas a intensificar o tratamento. Três (10%) PCHs receberam indicação de AAS e estatina de alta intensidade juntamente com melhor controle da pressão arterial.

– Recomendações da ferramenta PCER para todos os 30 pacientes, de acordo com o escore de risco estimado em dez anos*
Recomendação n (%) Ação necessária
Recomendação de AAS
Nenhum benefício 19 (63%) Nenhuma ação necessária
Possível benefício (considere discutir) 7 (23%) Considere iniciar o AAS
Benefício 4 (14%) Iniciar AAS
Recomendação de estatina
Nenhuma indicação 14 (46%) Nenhuma ação necessária
Regime de intensidade moderada/moderada a alta 8 (27%) Iniciar estatina
Regime de alta intensidade 8 (27%) Iniciar estatina
Recomendação de pressão arterial
Bem controlada 16 (53%)
sem medicamentos anti-hipertensivos 10 (63%) Nenhuma ação necessária
com medicamentos anti-hipertensivos 6 (27%) Nenhuma ação necessária
Mal controlada 14 (47%)
sem medicamentos anti-hipertensivos 6 (43%) Iniciar medicamentos anti-hipertensivos
com medicamentos anti-hipertensivos 8 (57%) Ajustar medicamentos anti-hipertensivos
Benefício AAS + estatina regime de alta intensidade + pressão arterial mal controlada 3 (10%) Iniciar AAS (todos os três) Iniciar estatina (todos os três) Iniciar medicamentos anti-hipertensivos (1) ou ajustar medicamentos anti-hipertensivos (2)

*As recomendações foram baseadas nas diretrizes do ACC/AHA.11 PCER: Pooled Cohort Equations Risk; AAS: ácido acetilsalicílico.

 Discussão

Mostramos que metade das PCHs assintomáticas, com 40 anos ou mais, apresentava alto risco de eventos cardiovasculares nos dez anos seguintes, de acordo com a ferramenta PCER.11,12 Resultados comparáveis foram obtidos quando usamos a ferramenta FRS. Além disso, metade das PCH deve realizar tratamento com estatina e/ou deve ter seu tratamento da pressão arterial otimizado, de acordo com as diretrizes do ACC/AHA.11,13,15 Até onde sabemos, esta é a primeira publicação em que uma ferramenta foi usada para avaliar o risco de DCV entre PCHs, adicionando recomendações internacionais de tratamento à estimativa final.

Alguns de nossos resultados corroboram estudos anteriores sobre o perfil de fatores de risco para DCV entre PCHs, embora a prevalência pareça maior para algumas características. Biere-Rafi et al.19 avaliaram os fatores de risco de DCV entre 100 PCHs (67% tinham 40 anos ou mais e 24% eram graves). Metade dessa população tinha HAS, mas pouquíssimos tinham dislipidemia.19 Uma coorte holandesa/britânica com 709 PCHs (com idades variando de 30 a 88 anos) mostrou uma prevalência de 49% de HAS, 15% de obesidade e 6% de DM.20

Os modelos de predição de risco de DCV foram projetados para avaliar o risco individual de um primeiro evento de DCV na população em geral. No entanto, ressalvas importantes devem ser consideradas ao usar tais escores de risco. Em primeiro lugar, o ACC/AHA desenvolveu a ferramenta PCER para estimar os riscos para o desenvolvimento de um primeiro evento de DCV em dez anos e ao longo da vida.11,12 Participantes de diversos grandes estudos de coorte foram finalmente incluídos para análise e desenvolvimento de equações.11,12,21 No entanto, pode haver uma limitação significativa quando usado em populações que não se assemelham à população de origem quanto ao interesse e às características sociais, culturais e étnicas (por exemplo, homens de Recife/Brasil).12,21 Em segundo lugar, como esperado devido à raridade, pessoas com distúrbios hemorrágicos hereditários não foram incluídas em nenhum dos estudos referidos, 12,21 o que poderia argumentar contra seu uso para predizer risco em PCHs, por exemplo. Finalmente, foi relatado que a ferramenta PCER superestimou sistematicamente os riscos em cerca de 75-150% com base em seu desempenho em cinco coortes de validação externa.21 Isso provavelmente se deve ao uso de dados de coortes realizadas há mais de duas décadas, que podem não refletir os níveis atuais de morbidade ou as melhorias na saúde geral e nos cuidados de saúde desde então.21 Isso sugere a necessidade de realizar novos estudos de validação externos para qualquer um desses modelos de avaliação de risco em coortes contemporâneas para manutenção do valor preditivo do modelo. Pennells et al.22 recentemente realizaram essa recalibração, mas não tivemos acesso a esse documento atualizado antes de iniciar o Estudo HemoCardio.

Essas desvantagens podem ser ilustradas pela publicação de van der Valk et al.23 Uma incidência de DCV menor do que a esperada, conforme avaliada pelo escore QRISK2-2011,20-24 foi encontrada após o acompanhamento de 579 PCHs assintomáticas com 30 anos ou mais por cinco anos (redução absoluta do risco de 2,4%).23 O fenótipo hemorrágico da hemofilia pode ter favorecido a menor incidência de eventos de DCVs. No entanto, o QRISK2-2011 não foi validado para PCHs, assim como as terapias para evitar eventos de DCV (por exemplo, dietas, exercícios, anti-hipertensivos e estatinas) após a avaliação do fator de risco de DCV. Avaliamos o risco de DCV usando as ferramentas PCER e FRS.11,12,15,17,18Acompanharemos prospectivamente esses pacientes para avaliar seus resultados.

No entanto, ferramentas de risco são amplamente utilizadas para promover uma discussão sobre mudança de comportamento e instigar o tratamento medicamentoso.11,13,15,25 A ferramenta PCER sugeriu terapia com AAS para 11 (37%) PCHs no Estudo HemoCardio, de acordo com as diretrizes do ACC/AHA.11 Até o momento, não existem ensaios clínicos randomizados sobre a segurança e a eficácia dos antitrombóticos para a prevenção primária de eventos de DCV em PCHs. A prescrição de agentes antiplaquetários ou anticoagulantes deve ser considerada por uma equipe composta por um cardiologista e um hematologista, juntamente com a administração eficaz e segura de fatores de coagulação.8,9,26 Um estudo francês multicêntrico, aberto e não intervencionista comparou o risco de eventos hemorrágicos em PCHs sob terapia antitrombótica (ambos agentes antiplaquetários ou anticoagulação) para prevenção secundária de DCVs para PCHs sem terapia antitrombótica (sem evento DCV prévio).27 O risco de hemorragias foi semelhante entre os grupos, embora hemorragia grave tenha ocorrido em ambos.27 No entanto, não há informação sobre reposição de fator durante os tratamentos. Sendo assim, o equilíbrio entre tratamentos anti e pró-coagulantes pode ser um desafio entre PCHs.

Enquanto quase metade das PCHs era hipercolesterolêmica e 23% eram hipoHDLêmicos, nenhum paciente estava em tratamento com estatina. A ferramenta PCER sugeriu o tratamento com estatina para 16 (54%) pacientes, oito dos quais deveriam receber um regime de alta intensidade.11,15 De fato, não há ensaios clínicos disponíveis sobre a segurança das estatinas para PCHs. Uma declaração recente da AHA sobre a segurança e a tolerabilidade das estatinas sugeriu que as estatinas mais eficazes poderiam produzir uma redução média no LDLc de 55% a 60% na dosagem máxima na população em geral.28 O risco de lesão muscular grave induzida por estatina foi menor de 0,1%, e o risco de hepatotoxicidade grave foi ainda menor.28 Além disso, embora o uso das estatinas como prevenção secundária possa aumentar o risco de AVE hemorrágico em pessoas com AVE isquêmico,28 esse não parece ser o caso para a prevenção primária.29,30 Assim, o tratamento com estatina em intensidades moderada ou alta parece ser uma boa estratégia para prevenir eventos cardiovasculares em PCHs.

Das 19 (63%) PCHs com HAS, 74% (14/19) tinham PA mal controlada, incluindo oito que tomavam medicamentos anti-hipertensivos. Há evidências de que sexo masculino, HAS e envelhecimento não são apenas fatores de risco para doenças aterotrombóticas,11 mas também fatores de risco para AVE hemorrágico.31 Sua associação com doença hemorrágica hereditária, principalmente quando o paciente não está em profilaxia e/ou é inibidor positivo,32 pode aumentar significativamente o risco de AVE hemorrágico espontâneo. Uma vez que não existem ensaios clínicos sobre a segurança e a eficácia de medicamentos anti-hipertensivos para PCHs, e esses medicamentos não estão relacionados a um risco aumentado de hemorragia, entendemos que a PCH com pressão alta não controlada deve ser monitorada de perto (por exemplo, mudanças comportamentais, medicação e verificação regular de adesão), para normalizar a PA de acordo com as diretrizes internacionais.13

Este estudo apresentou diversas limitações. Primeiramente, conforme discutido acima, nenhuma ferramenta populacional foi formalmente validada para prever o risco individual de DCV em PCHs. Além disso, não existem ensaios clínicos sobre a melhor opção de manejo na prevenção primária de eventos cardiovasculares entre PCHs. E, por fim, a prescrição de AAS deve ser cuidadosamente discutida com outros especialistas (por exemplo, um cardiologista) individualmente, devido ao risco de eventos hemorrágicos em PCHs. Em segundo lugar, nossos resultados referem-se a uma população específica e pequena de um único centro, o que afeta a generalização dos resultados. Atualmente, estamos planejando um estudo multicêntrico para avaliar o risco de DCV em uma população maior. Finalmente, a infecção pelo VHC pode ter influenciado os resultados, uma vez que um grande estudo recente mostrou que ela está associada a um aumento de 2,5-3,5% no risco absoluto de DCV em dez anos.33 No entanto, essa associação não foi confirmada por dois grandes estudos que avaliaram fatores de risco para DCV e eventos entre PCHs.34,35

 Conclusão

Nesta análise do Estudo HemoCardio, a prevalência de HAS e dislipidemias entre PCHs sem DCV, com 40 anos ou mais, foi significante. Portanto, metade desses pacientes apresentou um alto escore de PCER em dez anos. Hematologistas podem ser os únicos médicos em contato regular com PCHs e, portanto, nossa orientação é que sigam as diretrizes do ACC/AHA para a avaliação do risco de DCV para prevenção primária,11 e recomendamos que avaliem os fatores de risco de DCV tradicionais e estimem o risco de DCV em dez anos (ferramentas PCER ou FRS) a cada 4-6 anos. Sempre que um risco de DCV é diagnosticado, os hematologistas podem tratá-lo e/ou encaminhar para um especialista. Neste ambiente, os cardiologistas podem ser profissionais importantes.

 Referências 1. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Srivastava A Santagostino E Dougall A Kitchen S Sutherland M Pipe SW et al WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition Haemophilia 2020 26 Suppl 6 1 158 10.1111/hae.14046 2. World Federation of Haemophilia. Report on the Annual Global Survey 2020 [Internet]. Montréal: WFH; 2020 [cited 2023 Aug 17]. Available from: https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-2045.Pdf. World Federation of Haemophilia Report on the Annual Global Survey 2020 Internet Montréal WFH 2020 cited 2023 Aug 17 https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-2045.Pdf 3. Larsson SA. Life Expectancy of Swedish haemophiliacs, 1831-1980. Br J Haematol. 1985;59(4):593-602. doi: 10.1111/j.1365-2141.1985.tb07353.x. Larsson SA Life Expectancy of Swedish haemophiliacs, 1831-1980 Br J Haematol 1985 59 4 593 602 10.1111/j.1365-2141.1985.tb07353.x 4. Tagliaferri A, Rivolta GF, Iorio A, Oliovecchio E, Mancuso ME, Morfini M, et al. Mortality and Causes of Death in Italian Persons with Haemophilia, 1990-2007. Haemophilia. 2010;16(3):437-46. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02188.x. Tagliaferri A Rivolta GF Iorio A Oliovecchio E Mancuso ME Morfini M et al Mortality and Causes of Death in Italian Persons with Haemophilia, 1990-2007 Haemophilia 2010 16 3 437 446 10.1111/j.1365-2516.2009.02188.x 5. Jardim LL, van der Bom JG, Caram-Deelder C, Gouw SC, Cherchiglia ML, Rezende SM. Mortality of Patients with Haemophilia in Brazil: First Report. Haemophilia. 2019;25(3):e146-e152. doi: 10.1111/hae.13730. Jardim LL van der Bom JG Caram-Deelder C Gouw SC Cherchiglia ML Rezende SM Mortality of Patients with Haemophilia in Brazil: First Report Haemophilia 2019 25 3 e146 e152 10.1111/hae.13730 6. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Thorac Cardiovasc Surg. 2016;152(5):1243-75. doi: 10.1016/j.jtcvs.2016.07.044. Levine GN Bates ER Bittl JA Brindis RG Fihn SD Fleisher LA et al 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines J Thorac Cardiovasc Surg 2016 152 5 1243 1275 10.1016/j.jtcvs.2016.07.044 7. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344-e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211. Powers WJ Rabinstein AA Ackerson T Adeoye OM Bambakidis NC Becker K et al Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke 2019 50 12 e344 e418 10.1161/STR.0000000000000211 8. Staritz P, Moerloose P, Schutgens R, Dolan G; ADVANCE Working Group. Applicability of the European Society of Cardiology Guidelines on Management of Acute Coronary Syndromes to People with Haemophilia - An Assessment by the ADVANCE Working Group. Haemophilia. 2013;19(6):833-40. doi: 10.1111/hae.12189. Staritz P Moerloose P Schutgens R Dolan G ADVANCE Working Group Applicability of the European Society of Cardiology Guidelines on Management of Acute Coronary Syndromes to People with Haemophilia - An Assessment by the ADVANCE Working Group Haemophilia 2013 19 6 833 840 10.1111/hae.12189 9. Ferraris VA, Boral LI, Cohen AJ, Smyth SS, White GC 2nd. Consensus Review of the Treatment of Cardiovascular Disease in People with Hemophilia A and B. Cardiol Rev. 2015;23(2):53-68. doi: 10.1097/CRD.0000000000000045. Ferraris VA Boral LI Cohen AJ Smyth SS White GC 2nd Consensus Review of the Treatment of Cardiovascular Disease in People with Hemophilia A and B Cardiol Rev 2015 23 2 53 68 10.1097/CRD.0000000000000045 10. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Perfil das Coagulopatias Hereditárias. Brasília: Ministério da Saúde; 2016. Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática Perfil das Coagulopatias Hereditárias Brasília Ministério da Saúde 2016 11. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D’Agostino RB, Gibbons R, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S49-73. doi: 10.1161/01.cir.0000437741.48606.98. Goff DC Jr Lloyd-Jones DM Bennett G Coady S D’Agostino RB Gibbons R et al 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 2014 129 25 Suppl 2 S49 S73 10.1161/01.cir.0000437741.48606.98 12. Preiss D, Kristensen SL. The New Pooled Cohort Equations Risk Calculator. Can J Cardiol. 2015;31(5):613-9. doi: 10.1016/j.cjca.2015.02.001. Preiss D Kristensen SL The New Pooled Cohort Equations Risk Calculator Can J Cardiol 2015 31 5 613 619 10.1016/j.cjca.2015.02.001 13. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Himmelfarb CD, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;71(19):e127-e248. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006. Whelton PK Carey RM Aronow WS Casey DE Jr Collins KJ Himmelfarb CD et al 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2018 71 19 e127 e248 10.1016/j.jacc.2017.11.006 14. Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF Jr, Neuman A. Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med. 2016;164(8):542-52. doi: 10.7326/M15-3016. Chamberlain JJ Rhinehart AS Shaefer CF Jr Neuman A Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Ann Intern Med 2016 164 8 542 552 10.7326/M15-3016 15. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber AJ, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2):1-87. doi: 10.4158/EP171764.APPGL. Jellinger PS Handelsman Y Rosenblit PD Bloomgarden ZT Fonseca VA Garber AJ et al American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Endocr Pract 2017 23 Suppl 2 1 87 10.4158/EP171764.APPGL 16. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112(17):2735-52. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404. Grundy SM Cleeman JI Daniels SR Donato KA Eckel RH Franklin BA et al Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement Circulation 2005 112 17 2735 2752 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404 17. D’Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, et al. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117(6):743-53. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.699579. D’Agostino RB Sr Vasan RS Pencina MJ Wolf PA Cobain M Massaro JM et al General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study Circulation 2008 117 6 743 753 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.699579 18. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, et al. 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2010;56(25):e50-103. doi: 10.1016/j.jacc.2010.09.001. Greenland P Alpert JS Beller GA Benjamin EJ Budoff MJ Fayad ZA et al 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2010 56 25 e50 103 10.1016/j.jacc.2010.09.001 19. Biere-Rafi S, Baarslag MA, Peters M, Kruip MJ, Kraaijenhagen RA, den Heijer M, et al. Cardiovascular Risk Assessment in Haemophilia Patients. Thromb Haemost. 2011;105(2):274-8. doi: 10.1160/TH10-07-0460. Biere-Rafi S Baarslag MA Peters M Kruip MJ Kraaijenhagen RA den Heijer M et al Cardiovascular Risk Assessment in Haemophilia Patients Thromb Haemost 2011 105 2 274 278 10.1160/TH10-07-0460 20. van de Putte DEF, Fischer K, Makris M, Tait RC, Chowdary P, Collins PW, et al. Unfavourable Cardiovascular Disease Risk Profiles in a Cohort of Dutch and British Haemophilia Patients. Thromb Haemost. 2013;109(1):16-23. doi: 10.1160/TH12-05-0332. van de Putte DEF Fischer K Makris M Tait RC Chowdary P Collins PW et al Unfavourable Cardiovascular Disease Risk Profiles in a Cohort of Dutch and British Haemophilia Patients Thromb Haemost 2013 109 1 16 23 10.1160/TH12-05-0332 21. Wallace ML, Ricco JA, Barrett B. Screening Strategies for Cardiovascular Disease in Asymptomatic Adults. Prim Care. 2014;41(2):371-97. doi: 10.1016/j.pop.2014.02.010. Wallace ML Ricco JA Barrett B Screening Strategies for Cardiovascular Disease in Asymptomatic Adults Prim Care 2014 41 2 371 397 10.1016/j.pop.2014.02.010 22. Pennells L, Kaptoge S, Wood A, Sweeting M, Zhao X, White I, et al. Equalization of Four Cardiovascular Risk Algorithms after Systematic Recalibration: Individual-Participant Meta-Analysis of 86 Prospective Studies. Eur Heart J. 2019;40(7):621-31. doi: 10.1093/eurheartj/ehy653. Pennells L Kaptoge S Wood A Sweeting M Zhao X White I et al Equalization of Four Cardiovascular Risk Algorithms after Systematic Recalibration: Individual-Participant Meta-Analysis of 86 Prospective Studies Eur Heart J 2019 40 7 621 631 10.1093/eurheartj/ehy653 23. van der Valk P, Makris M, Fischer K, Tait RC, Chowdary P, Collins PW, et al. Reduced Cardiovascular Morbidity in Patients with Hemophilia: Results of a 5-Year Multinational Prospective Study. Blood Adv. 2022;6(3):902-8. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005260. van der Valk P Makris M Fischer K Tait RC Chowdary P Collins PW et al Reduced Cardiovascular Morbidity in Patients with Hemophilia: Results of a 5-Year Multinational Prospective Study Blood Adv 2022 6 3 902 908 10.1182/bloodadvances.2021005260 24. Eagle K, Vaishnava P. ACP Journal Club. QRISK2-2011 Predicted Cardiovascular Disease in Adult General Practice Patients. Ann Intern Med. 2012;157(8):JC4-12. doi: 10.7326/0003-4819-157-8-201210160-02012. Eagle K Vaishnava P ACP Journal Club QRISK2-2011 Predicted Cardiovascular Disease in Adult General Practice Patients Ann Intern Med 2012 157 8 JC4 J12 10.7326/0003-4819-157-8-201210160-02012 25. Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D, Blumenthal RS. Screening for Cardiovascular Risk in Asymptomatic Patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1169-77. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.066. Berger JS Jordan CO Lloyd-Jones D Blumenthal RS Screening for Cardiovascular Risk in Asymptomatic Patients J Am Coll Cardiol 2010 55 12 1169 1177 10.1016/j.jacc.2009.09.066 26. Raucourt E, Roussel-Robert V, Zetterberg E. Prevention and Treatment of Atherosclerosis in Haemophilia - How to Balance Risk of Bleeding with Risk of Ischaemic Events. Eur J Haematol. 2015;94(Suppl 77):23-9. doi: 10.1111/ejh.12498. Raucourt E Roussel-Robert V Zetterberg E Prevention and Treatment of Atherosclerosis in Haemophilia - How to Balance Risk of Bleeding with Risk of Ischaemic Events Eur J Haematol 2015 94 Suppl 77 23 29 10.1111/ejh.12498 27. Desjonqueres A, Guillet B, Beurrier P, Pan-Petesch B, Ardillon L, Pineau-Vincent F, et al. Bleeding Risk for Patients with Haemophilia Under Antithrombotic Therapy. Results of the French Multicentric Study ERHEA. Br J Haematol. 2019;185(4):764-7. doi: 10.1111/bjh.15606. Desjonqueres A Guillet B Beurrier P Pan-Petesch B Ardillon L Pineau-Vincent F et al Bleeding Risk for Patients with Haemophilia Under Antithrombotic Therapy. Results of the French Multicentric Study ERHEA Br J Haematol 2019 185 4 764 767 10.1111/bjh.15606 28. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, Jacobson TA, Page RL 2nd, Goldstein LB, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):e38-e81. doi: 10.1161/ATV.0000000000000073. Newman CB Preiss D Tobert JA Jacobson TA Page RL 2nd Goldstein LB et al Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019 39 2 e38 e81 10.1161/ATV.0000000000000073 29. Karmali KN, Lloyd-Jones DM, Berendsen MA, Goff DC Jr, Sanghavi DM, Brown NC, et al. Drugs for Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: An Overview of Systematic Reviews. JAMA Cardiol. 2016;1(3):341-9. doi: 10.1001/jamacardio.2016.0218. Karmali KN Lloyd-Jones DM Berendsen MA Goff DC Jr Sanghavi DM Brown NC et al Drugs for Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: An Overview of Systematic Reviews JAMA Cardiol 2016 1 3 341 349 10.1001/jamacardio.2016.0218 30. Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, et al. Adverse Effects of Statin Therapy: Perception vs. the Evidence - Focus on Glucose Homeostasis, Cognitive, Renal and Hepatic Function, Haemorrhagic Stroke and Cataract. Eur Heart J. 2018;39(27):2526-39. doi: 10.1093/eurheartj/ehy182. Mach F Ray KK Wiklund O Corsini A Catapano AL Bruckert E et al Adverse Effects of Statin Therapy: Perception vs. the Evidence - Focus on Glucose Homeostasis, Cognitive, Renal and Hepatic Function, Haemorrhagic Stroke and Cataract Eur Heart J 2018 39 27 2526 2539 10.1093/eurheartj/ehy182 31. An SJ, Kim TJ, Yoon BW. Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update. J Stroke. 2017;19(1):3-10. doi: 10.5853/jos.2016.00864. An SJ Kim TJ Yoon BW Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update J Stroke 2017 19 1 3 10 10.5853/jos.2016.00864 32. Zanon E, Iorio A, Rocino A, Artoni A, Santoro R, Tagliaferri A, et al. Intracranial Haemorrhage in the Italian Population of Haemophilia Patients with and Without Inhibitors. Haemophilia. 2012;18(1):39-45. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02611.x. Zanon E Iorio A Rocino A Artoni A Santoro R Tagliaferri A et al Intracranial Haemorrhage in the Italian Population of Haemophilia Patients with and Without Inhibitors Haemophilia 2012 18 1 39 45 10.1111/j.1365-2516.2011.02611.x 33. Badawi A, Di Giuseppe G, Arora P. Cardiovascular Disease Risk in Patients with Hepatitis C Infection: Results from Two General Population Health Surveys in Canada and the United States (2007-2017). PLoS One. 2018;13(12):e0208839. doi: 10.1371/journal.pone.0208839. Badawi A Di Giuseppe G Arora P Cardiovascular Disease Risk in Patients with Hepatitis C Infection: Results from Two General Population Health Surveys in Canada and the United States (2007-2017) PLoS One 2018 13 12 e0208839 10.1371/journal.pone.0208839 34. Wang JD, Chan WC, Fu YC, Tong KM, Chang ST, Hwang WL, et al. Prevalence and Risk Factors of Atherothrombotic Events among 1054 Hemophilia Patients: A Population-Based Analysis. Thromb Res. 2015;135(3):502-7. doi: 10.1016/j.thromres.2014.12.027. Wang JD Chan WC Fu YC Tong KM Chang ST Hwang WL et al Prevalence and Risk Factors of Atherothrombotic Events among 1054 Hemophilia Patients: A Population-Based Analysis Thromb Res 2015 135 3 502 507 10.1016/j.thromres.2014.12.027 35. Sood SL, Cheng D, Ragni M, Kessler CM, Quon D, Shapiro AD, et al. A Cross-Sectional Analysis of Cardiovascular Disease in the Hemophilia Population. Blood Adv. 2018;2(11):1325-33. doi: 10.1182/bloodadvances.2018018226. Sood SL Cheng D Ragni M Kessler CM Quon D Shapiro AD et al A Cross-Sectional Analysis of Cardiovascular Disease in the Hemophilia Population Blood Adv 2018 2 11 1325 1333 10.1182/bloodadvances.2018018226

Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Fontes de financiamento: Camelo RM recebeu bolsa (PDSE-88881.362041/2019-1) da Fundação CAPES, uma agência do Ministério da Educação do Brasil, para conduzir parte de sua pesquisa doutoral como estudante visitante da Leiden University Medical Centre, nos Países Baixos.

 Original Article Cardiovascular Risk Scores among Asymptomatic Adults with Haemophilia 0000-0001-9025-0289 Camelo Ricardo Mesquita Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis Acquisition of data Conception and design of the research 1 2 3 0000-0003-3161-5684 Caram-Deelder Camila Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis 3 4 0000-0002-7930-3316 Duarte Bruna Pontes Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Acquisition of data Conception and design of the research 2 0000-0002-4270-0545 Moura Marilia Carolina Braga de Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Acquisition of data 2 0000-0003-3048-4408 Costa Neuza Cavalcanti de Moraes Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Acquisition of data 2 0000-0001-5556-6122 Costa Iris Maciel Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Acquisition of data 2 Vanderlei Ana Maria Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Conception and design of the research 2 0000-0001-6950-2015 Guimarães Tania Maria Rocha Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Conception and design of the research 2 5 0000-0002-1957-4122 Gouw Samantha Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 6 0000-0002-3083-7093 Rezende Suely Meireles Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-9095-2475 Bom Johanna van der Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 4 Brazil Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (HEMOPE), Recife, PE – Brazil The Netherlands Department of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Center, Leiden – The Netherlands The Netherlands Jon J van Rood Center for Clinical Transfusion Research, Sanquin/LUMC, Leiden – The Netherlands Brazil Faculdade de Enfermagem Nossa Senhora das Graças, Universidade de Pernambuco, Recife, PE – Brazil The Netherlands Department of Pediatric Hematology, Emma Children’s Hospital, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam – The Netherlands Mailing Address: Ricardo Mesquita Camelo • Rua Lorena, 1020-101. Postal Code 30730-170, Padre Eustáquio, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: rmcamelo@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

: Cardiovascular Risk Scores among Asymptomatic Adults with Haemophilia Since the development of more effective and safe products to treat haemophilia, people with haemophilia are growing older. In addition, these individuals are developing cardiovascular diseases which are characteristic of ageing people. We propose that Haematologists and other clinicians that treat people with haemophilia formally and routinely evaluate cardiovascular risk factors among these individuals and, when present, the diseases should be treated according to estabilished protocols. When required, the patients should be referred to a specialist. PCER: pooled cohort equations risk.

Abstract Background

The mortality rate of Brazilian people with haemophilia (PwH) is decreasing, but the relative incidence of deaths associated with cardiovascular disease (CVD) is increasing.

 Objectives

We aimed to describe the CVD risk score of PwH according to Pooled Cohort Equations Risk (PCER) Calculator tool and its treatment recommendations. We also compared the PCER estimates with the respective Framingham Risk Score (FRS).

 Methods

This cross-sectional study included male PwH ≥ 40 years treated at the Comprehensive Haemophilia Treatment Centre of Pernambuco (Recife/Brazil). PwH with a previous CVD event or a low-density lipid cholesterol ≥ 5.0 mmol/L were excluded. Interviews, medical file reviews, and blood tests were performed. The PCER tool was used to estimate the CVD risk and compare it with the respective FRS. A p-value < 0.05 was accepted as statistically significant.

 Results

Thirty PwH were included. Median age was 51.5 [interquartile range-IQR; 46.0-59.5] years. The prevalence of obesity, systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, and hypoHDLaemia were 20%, 67%, 24%, 14%, 47%, and 23%, respectively. The median PCER score was 6.9% [IQR; 3.1-13.2], with 50% having a high risk (PCER ≥ 7.5%). Statin use was suggested for 54% of PwH. Blood pressure was poorly controlled in 47% of PwH. The agreement between PCER and FRS was 80% (κ = 0.60; p = 0.001).

 Conclusions

Half of the male people with haemophilia aged 40 years or older had a 10-year high risk of developing CVD with strong recommendations to improve control of dyslipidaemia and blood pressure.

 Hemophilia A Hemophilia B Primary Prevention Heart Disease Risk Factors Introduction

Haemophilia is a hereditary X-linked rare bleeding disorder characterized by the reduced or absent activity of coagulation factor VIII (in haemophilia A) or factor IX (in haemophilia B).1 In 2020, there were 209,614 people with haemophilia (PwH) worldwide, of which 165,379 had haemophilia A, 33,076 had haemophilia B, and the remaining 11,159 had unknown haemophilia type.2 The most common clinical presentation of the disease is spontaneous bleeding, mainly in the joints but also in other sites (e.g., epistaxis or central nervous system).1 Therefore, haemophilia is considered a potentially severe disease because of its morbidities and mortality.

Factor replacement therapy provided an increase in the life expectancy of PwH.3-5 Therefore, PwH are living longer and the incidence of cardiovascular events (e.g., myocardial infarction and ischaemic stroke) is increasing.3-5 According to international guidelines, cardiovascular diseases (CVD) should be treated with antithrombotic drugs during the acute event and for secondary prevention.6,7 However, there are no randomized controlled trials on the optimal treatment of CVD among PwH. Physicians may base their treatments on expert opinions, balancing the risks of bleeding (due to avoiding or reducing factor replacement prophylaxis and/or prescribing anti-thrombotic medications) and clotting (due to prescribing factor replacement prophylaxis and/or avoiding anti-thrombotic medications).8,9 Identifying and treating CVD risk factors to prevent it may pose fewer challenges than treating a CVD event per se because weight control, cessation of smoking, treatments of systemic arterial hypertension (SAH), diabetes mellitus (DM), and dyslipidaemia as primary prevention are not associated with increased risk of haemorrhages.

Brazil has one of the largest populations with haemophilia worldwide (n = 13,149).2 In the last decade, after the adoption of the standard-of-care recommendations for haemophilia treatment, the life expectancy of Brazilian PwH has increased.5 In consequence, CVD-related mortality is proportionally increasing too.5 The aim of the current analysis of the HemoCardio Study was to describe the CVD risk score among PwH according to Pooled Cohort Equations Risk (PCER) Calculator tool and its treatment recommendations. A secondary analysis compared these results with the Framingham Risk Score (FRS).

 Method Study design, setting, and patient eligibility

The cross-sectional HemoCardio Study was held at the Comprehensive Haemophilia Treatment Centre of Pernambuco (CHTC-HEMOPE), in Recife/Brazil. In 2016, there were 711 PwH registered in Pernambuco state, 227 of whom were 40 years or older, and approximately 76 were followed up at the CHTC-HEMOPE.10 The study was offered to all men with haemophilia who were 30 years or older and registered at the outpatient clinic during their elective consultation at the CHTC-HEMOPE between August 1st, 2018 and July 31st, 2019, resulting in 82 participants. In the current analysis, data from men with haemophilia who were 40 years or older were used since this represents the target age group for the PCER evaluation (Central Illustration). Patients with a history of CVD or low-density lipid cholesterol (LDLc) of 5.0 mmol/L or higher were excluded since these characteristics indicate a very high risk of CVD event in advance, and PCER calculation is not recommended for such cases.11,12 All data were collected using a standardized form.

 Haemophilia-related data

A detailed description of the haemophilia-related data is found in the Supplemental Material.

 Cardiovascular risk factor profile

A detailed description of the cardiovascular risk factor profile is found in the Supplemental Material.

 Cardiovascular risk estimation tools

The PCER Calculator tool (www.cvriskcalculator.com) was used to estimate CVD 10-year risk (heart disease or stroke), assuming the person had not had a prior heart attack or stroke.11,12 This calculator was developed by the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA), and it provides a simplified way to follow the American CVD treatment algorithm according to clinical and laboratory data and stratified risk.11,13-16 The variables with their respective ranges consist of age (40-79 years), gender (male/female), race (African American/other), Tc (3.4-8.3 mmol/L), HDLc (0.5-2.6 mmol/L), SBP (90-200 mmHg) and DBP (30-140 mmHg), treatment for SAH (yes/no), DM (yes/no), and smoking status (yes/no). A specific score is assigned for the value/response of each variable. The sum of these scores provides the total risk score. A person was defined as having a high risk of a 10-year CVD event when the calculated PCER score was ≥ 7.5%.11 Estimating CVD risk by PCER is not recommended for very high-risk people in advance, which includes patients with known CVD events (defined as a history of acute coronary syndrome, myocardial infarction, stable angina, coronary/other arterial revascularization, stroke, transient ischaemic attack, or peripheral artery disease from atherosclerosis) and people with extremely high LDLc levels (≥ 5.0 mmol/L). Therefore, the PCER tool is only appropriate for people without previous CVD events and with LDLc levels of 1.8-4.9 mmol/L.11,12 Finally, the PCER Calculator tool provides treatment recommendations for dyslipidaemia, blood pressure control, and CVD prevention to the 2013 ACC/AHA guideline.11

The FRS tool was developed based on the predictive CVD risk of a large cohort study.11,15,17,18 This tool predicts the 10-year risk of major CVD events (coronary disease – chronic arterial disease, stroke, peripheral obstructive arterial disease, or heart failure).11,15,17,18 The following variables were inputted into a web-based calculator (http://www.zunis.org/FHS_CVD_Risk_Calc_2008.htm): age, gender, Tc, HDLc, SBP, smoking status, and treatments for SAH and DM. A specific score is assigned to a characteristic (e.g., “yes” or “no”) or a value for each variable. The sum of these points provides the CVD risk estimate of the patient. The estimated FRS for 10-year CVD events was categorised into high (> 20%), intermediate (5-20%), and low risk (< 5%). As stated by the tool,15 patients with coronary artery, cerebrovascular, or peripheral obstructive atherosclerotic disease, with subclinical (i.e., documented by diagnostic methodology) or clinical manifestations (CVD events), arterial revascularization procedures, DM, or chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate lower than 60 mL/min/1.73 m2) were considered as high risk in advance. Hence, we did not calculate their risk using the FRS tool. Additionally, individuals with intermediate risk, whose condition was aggravated by at least one aggravating factor, were reclassified as having high risk.15 The aggravating factors were (a) metabolic syndrome, and (b) family history of premature CVD. Finally, patients with an estimated low risk with a positive family history of premature CVD were reclassified to the intermediate risk category.18

 Statistical analysis

We evaluated the existing data without performing adjustments for the missing data. Normality distribution was evaluated by the Kolmogorov–Smirnov test. Due to the small size of the population, the distributions were non-parametric. Consequently, continuous variables were expressed as medians and interquartile range (IQR). The differences between groups were evaluated by a non-parametric test (Mann-Whitney’s U test). Categorical variables were presented as absolute and relative (percentage) frequencies. Differences between frequencies were evaluated by Pearson’s χ2 test. The agreement between the PCER and FRS tool was evaluated by the Cohen’s κ coefficient test. The strength of agreement was defined according to the mean κ coefficient: poor (< 0.00), slight (0.01-0.20), fair (0.21-0.40), moderate (0.41-0.60), substantial (0.61-0.80), and almost perfect (0.81-1.00). A p-value < 0.05 was accepted as statistically significant for all comparisons. Data were analysed using SPSS® Statistical software, version 26 (IBM, Armonk, USA).

 Results Patient characteristics

Thirty-seven PwH were included (Figure 1). LDLc value was missing for one patient, and we considered it below 5.0 mmol/L. Two patients were excluded from the analysis due to the absence of CVD risk factor data. Five of the remaining 35 PwH were excluded because they had very high risk in advance (three had a history of CVD event, and two had extremely high levels of LDLc). Two PwH had Tc levels below the range suitable for the PCER tool, and we reconsidered them as the lowest imputable level (3.4 mmol/L). The final analysis included 30 (81%) PwH.

– Patient inclusion according to the study and PCER (Pooled Cohort Equations Risk) Calculator tool criteria. Y: years; HDLc: high-density lipid cholesterol; Tc: total cholesterol; CVD: cardiovascular disease; LDLc: low-density lipid cholesterol; FRS: Framingham Risk Score.

The median [interquartile range; IQR] age of the PwH was 51.5 [IQR; 46.0-59.5] years (Table 1). There were 12 (43%) severe PwH, 80% had haemophilia A, 57% were on prophylaxis, and 57% had current or previous HCV infection.

– Haemophilia and cardiovascular profiles and PCER estimated score
Characteristic All patients (n = 30) Missing PCER < 7.5% (n = 15) PCER ≥ 7.5% (n = 15) p-value
Clinical data
Age (years) 51.5 [46.0-59.5] 0 47.0 [45.0-51.0] 59 [54.0-62.0] <0.001*
White 11/30 (37) 0 5/15 (33) 6/15 (40) 0.705†
Age at diagnosis of haemophilia (years) 18.5 [13.8-25.0] 4 15.0 [9.5-19.0] 21.0 [18.0-26.0] 0.007*
Haemophilia A 24/30 (80) 0 14/15 (93) 10/15 (67) 0.068†
Severe haemophilia 13/30 (43) 0 6/15 (40) 7/15 (47) 0.713†
Prophylaxis 17/30 (57) 0 9/15 (60) 8/15 (53) 0.713†
Inhibitor positive 2/30 (7) 0 1/15 (7) 1/15 (7) 1.000†
HIV positive 0/30 (0) 0 0/15 (0) 0/15 (0) --
HCV positive 17/30 (57) 0 6/15 (40) 11/15 (73) 0.065†
Cardiovascular risk profile
Waist circumference (cm) 91.5 [82.3-97.5] 2 88.5 [80.8-94.5] 92.0 [84.3-103.0] 0.329*
BMI (kg/m2) 24.0 [22.0-27.3] 0 24.0 [22.0-26.0] 25.0 [21.0-31.0] 0.653*
Obesity 6/30 (20) 0 2/15 (13) 4/15 (27) 0.361†
Current smoker 4/30 (13) 0 1/15 (7) 3/15 (20) 0.283†
SBP (mmHg) 134.0 [116.0-140.0] 0 120.0 [112.0-136.0] 140.0 [126.0-141.0] 0.041*
DBP (mmHg) 83.5 [80.0-90.8] 0 82.0 [76.0-93.0] 86.0 [81.0-90.0] 0.713*
Antihypertensive medication 14/30 (47) 0 4/15 (27) 10/15 (67) 0.028†
SAH 20/30 (67) 0 7/15 (47) 13/15 (87) 0.020†
Glycaemia (mmol/L) 5.8 [5.1-6.5] 0 5.2 [4.9-5.8] 6.3 [5.8-11.0] 0.002*
Lowering-glucose medication 5/29 (17) 1 0/14 (0) 5/15 (33) 0.018†
Diabetes mellitus 7/29 (24) 1 0/15 (0) 7/14 (50) 0.002†
TG (mmol/L) 1.1 [0.9-1.6] 2 1.0 [0.8-2.8] 1.1 [1.0-1.5] 0.821*
Hypertriglyceridaemia 4/28 (14) 2 4/15 (27) 0/13 (0) 0.044†
Tc (mmol/L) 4.9 [4.1-6.0] 0 5.2 [4.3-6.0] 4.6 [3.6-6.0] 0.233*
Hypercholesterolaemia 14/30 (47) 0 8/15 (53) 6/15 (40) 0.464†
LDLc (mmol/L) 2.8 [2.1-3.6] 1 2.8 [2.1-3.4] 2.8 [1.8-4.0] 0.847*
HDLc (mmol/L) 1.4 [1.0-1.6] 0 1.5 [1.2-1.6] 1.3 [0.9-1.5] 0.116*
HypoHDLaemia 7/30 (23) 0 2/15 (13) 5/15 (33) 0.195†
Statin 0/29 (0) 1 0/14 (0) 0/15 (0) --
Metabolic syndrome 8/28 (29) 2 3/14 (21) 5/15 (36) 0.403†
ASA 0/30 (0) 0 0/15 (0) 0/15 (0) --

Continuous variables were expressed as median [interquartile range]. Frequencies were expressed as affected/total (%). *Mann-Whitney U test; †Pearson’s χ2 test. HIV: human immunodeficiency virus; HCV: hepatitis C virus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; SAH: systemic arterial hypertension; TG: triglycerides; Tc: total cholesterol; LDLc: low-density lipid cholesterol; HDLc: high-density lipid cholesterol; ASA: acetylsalicylic acid; PCER: Pooled Cohort Equations Risk; na: not applied.

 Cardiovascular profile

A total of six (20%) PwH were obese, and four (13%) were current smokers (Table 1). SAH was diagnosed in 67% of PwH, and 47% were on antihypertensive treatment. There were seven (24%) PwH with DM. Hypertriglyceridaemia was identified in 14% of PwH. Although no PwH was on a statin, 47% had hypercholesterolaemia, and 23% had hypoHDLaemia. Eight (29%) PwH had metabolic syndrome. No PwH was on acetylsalicylic acid (ASA) treatment.

 Cardiovascular risk estimates

The median [IQR] PCER score was 6.9 [IQR; 3.1-13.2], and half of the PwH were at a high 10-year risk of CVD event (Table 1). PwH and high CVD risk on the PCER tool were older than those without high risk (p < 0.001). They also had higher SBP (p = 0.041) and SAH (p = 0.020) and were more frequently on antihypertensive treatment (p = 0.028) than PwH who did not have high risk for CVD on the PCER tool. Median fasting glycaemia (p = 0.002) and both the prevalence of individuals on antidiabetic treatment (p = 0.018) and with DM (p = 0.002) were higher among high-risk PCER PwH than in their counterparts. Finally, the prevalence of PwH with hypertriclyceridaemia was lower among PwH and high risk for CVD on the PCER tool than those without high risk for CVD on the PCER tool (p = 0.044).

There was a moderate agreement of 80% between PCER and FRS tools [κ = 0.60 ± 0.15 (95% CI; 0.31-0.89); p = 0.001]: 40% were considered high-risk in both tools, and 40% were considered non-high risk in both (Table 2).

– Agreement between cardiovascular risk estimates from Pooled Cohort Equations Risk and Framingham Risk Score tools in people with haemophilia who were 40 years or older*
Tool n (%)
PCER FRS
Agreement
high risk high risk 12/30 (40%)
non-high risk non-high risk 12/30 (40%)
Total agreement 24/30 (80%)
Disagreement
high risk non-high risk 3/30 (10%)
non-high risk high risk 3/30 (10%)
Total disagreement 6/30 (20%)

Cohen’s κ coefficient test, κ = 0.60 ± 0.15 (95%CI, 0.31-0.89), p-value (Pearson’s χ2) = 0.001. *High risks of CVD in 10 years were considered as stated by the respective guidelines: risk was considered in PCER when it was ≥ 7.5%,11 and in FRS when it was > 20.0%. Risk values less than these were considered non-high risk for CVD events in 10 years.18 PCER: Pooled Cohort Equations Risk; FRS: Framingham Risk Score; CVD: cardiovascular disease.

 Recommendations

Among 30 PwH, ASA and statin treatments were recommended for four (14%) and 16 (54%), respectively (Table 3). Blood pressure was poorly controlled in 14 (47%) PwH, of whom six patients were not under SAH treatment and were recommended to start it. The other eight PwH were taking antihypertensive drugs and were recommended to intensify the treatment. Three (10%) PwH were recommended ASA and high-intensity statin together with better control of their blood pressure.

– PCER tool recommendations for all 30 patients, according to the estimated 10-year risk score*
Recommendation n (%) Action needed
ASA recommendation
No benefit 19 (63%) No action needed
Possible benefit (consider discussing) 7 (23%) Consider starting ASA
Benefit 4 (14%) Start ASA
Statin recommendation
No indication 14 (46%) No action needed
Moderate/moderate-to-high intensity regimen 8 (27%) Start statin
High-intensity regimen 8 (27%) Start statin
Blood pressure recommendation
Well-controlled 16 (53%)
without antihypertensive drugs 10 (63%) No action needed
with antihypertensive drugs 6 (27%) No action needed
Poorly controlled 14 (47%)
without antihypertensive drugs 6 (43%) Start antihypertensive drugs
with antihypertensive drugs 8 (57%) Adjust antihypertensive drugs
ASA benefit + high intensity regimen statin + poorly controlled blood pressure 3 (10%) Start ASA (all 3) Start statin (all 3) Start antihypertensive drugs (1) or adjust antihypertensive drugs (2)

*Recommendations were based on the ACC/AHA guidelines.11 PCER: Pooled Cohort Equations Risk; ASA: acetylsalicylic acid.

 Discussion

We showed that half of asymptomatic PwH who were 40 years or older had high risk of CVD events in the following 10 years, according to the PCER Calculator tool.11,12 Comparable results were obtained when we used the FRS tool. More importantly, half of PwH should be on statin treatment and/or should have their blood pressure treatment optimized, according to ACC/AHA guidelines.11,13,15 To the best of our knowledge, this is the first publication in which an online tool was used to evaluate CVD risk among PwH, adding international treatment recommendations to the final estimate.

Some of our results corroborate previous studies on CVD risk factors profile among PwH, although the prevalence seems higher for some characteristics. Biere-Rafi et al.19 evaluated CVD risk factors among 100 PwH (67% were 40 years or older, and 24% were severe). Half of their population had SAH, but very few had dyslipidaemia.19 A Dutch/British cohort of 709 PwH (ages ranging from 30 to 88 years) showed a prevalence of 49% of SAH, 15% of obesity, and 6% of DM.20

Risk prediction models in CVD were designed to assess the individual risk of a first CVD event in the general population. However, important caveats must be considered when using such risk scores. Firstly, the ACC/AHA have jointly developed the PCER Calculator tool to estimate both the 10-year and lifetime risks for developing a first CVD event.11,12 Participants from several large cohort studies were ultimately included for analysis and equation development.11,12,21 However, there may be a significant limitation when used in populations that do not resemble the source population concerning its interest, social, cultural, and ethnic characteristics (e.g., men from Recife/Brazil).12,21 Secondly, as expected due to the rarity, people with hereditary bleeding disorders were not enrolled in any of the referred studies,12,21 which could argue against its use for predicting risk in PwH, for example. Finally, it has been reported that the PCER Calculator tool systematically overestimated risks by roughly 75-150% based on its performance in five external validation cohorts.21 This is likely due to the use of cohort data from studies conducted over two decades ago, which may not reflect current levels of morbidity or improvements in overall health and health care since then.21 This suggests the need for routinely performing new external validation studies for any of these risk assessment models in contemporary cohorts to maintain model predictive value. Pennells et al.22 have recently performed such recalibration, but we did not have access to this updated document before starting the HemoCardio Study.

These drawbacks can be illustrated by the publication of van der Valk et al.23 A lower-than-expected CVD incidence evaluated by the QRISK2-2011 score20,24 was found after following 579 asymptomatic PwH who were 30 years or older for five years (absolute risk reduction of 2.4%).23The bleeding phenotype of haemophilia may have favoured the lower incidence of CVD events. However, neither the QRISK2-2011 was validated for PwH nor the therapies to avoid CVD events (e.g., diets, exercise, antihypertensives, and statins) after the CVD risk factor evaluation were considered. We evaluated CVD risk using both the PCER and the FRS tools.11,12,15,17,18 We will prospectively follow these patients to evaluate their outcomes.

Nevertheless, risk tools are widely used to promote a discussion about behavioural change and to instigate drug treatment.11,13,15,25 The PCER Calculator tool suggested ASA therapy for 11 (37%) PwH in HemoCardio Study, according to ACC/AHA guidelines.11 There are no randomized clinical trials so far on antithrombotic’ safety and effectiveness for primary prevention of CVD events in PwH. The prescription of antiplatelet agents or anticoagulation should be considered by a team consisting of a cardiologist and a haematologist, together with the effective and safe administration of clotting factors.8,9,26 A multicentre, open, non-interventional French study compared the bleeding risk in PwH under antithrombotic therapy (both antiplatelet agents or anticoagulation) for CVD secondary prevention with PwH without antithrombotic therapy (no previous CVD event).27 The bleeding risk was similar between groups, although severe bleeding occurred in both.27 Nevertheless, there was no information about factor replacement during the treatments. Therefore, among PwH, balancing between anti- and pro-coagulant treatments may be challenging.

While almost half of PwH were hypercholesterolaemic and 23% were hypoHDLaemic, no patient was on statin treatment. PCER Calculator tool suggested statin treatment for 16 (54%), of whom eight should receive a high-intensity regimen.11,15 Indeed, there is no clinical trial on the safety of statins in PwH. A recent AHA statement on the safety and tolerability of statins posed the most effective statins could produce a mean reduction in LDLc of 55% to 60% at the maximum dosage in the general population.28 The risk of statin-induced serious muscle injury was lower than 0.1%, and the risk of serious hepatotoxicity was even lower.28 In addition, although statins as secondary prevention could increase the risk of haemorrhagic stroke in people with ischaemic stroke,28 this does not seem to be true for primary prevention.29,30 Therefore, statin treatment at moderate or high intensities seems to be a good strategy for preventing CVD events in PwH.

Of the 19 (63%) PwH who had SAH, 74% (14/19) had a poorly controlled BP, including eight PwH who were taking antihypertensive medications. There is evidence that male sex, SAH, and ageing are not only risk factors for atherothrombotic diseases,11 but also risk factors for haemorrhagic stroke.31 Their association with a hereditary bleeding disease, mainly when the patient is not on prophylaxis and/or is inhibitor positive,32 may significantly increase the risk of spontaneous haemorrhagic stroke. Since there are no clinical trials on antihypertensive medication’s safety and effectiveness in PwH, and these drugs are not related to an increased risk of haemorrhage, we understand that PwH with uncontrolled high BP should be closely managed (e.g., behavioural changes, medication, and regular adherence verification), to normalize BP according to international guidelines.13

This study has several limitations. First of all, as discussed above, no population tool has been formally validated to predict individual CVD risk in PwH. Besides, there are no clinical trials on the best management of primary prevention of CVD events among PwH. In addition, ASA prescription should be cautiously discussed with other specialists (e.g., a cardiologist) on an individual basis due to the risk of bleeding events in PwH. Secondly, our results refer to a specific and small population from one single centre, which impacts the generalizability of the findings. We are currently planning a multicentre study to evaluate CVD risk in a larger population. Finally, HCV infection could have influenced the results since a recent large study showed that it is associated with a 2.5-3.5% increase in the 10-year CVD absolute risk.33 However, this association was not confirmed by two large studies evaluating CVD risk factors and events among PwH.34,35

 Conclusion

In this analysis of the HemoCardio Study, the prevalence of SAH and dyslipidaemia among PwH who were 40 years or older and free from CVD was not negligible. Therefore, half of these patients had a high 10-year PCER score. Since haematologists may be the only physicians to visit PwH regularly, we support them in following the ACC/AHA guidelines for the assessment of CVD risk for primary prevention,11 and we recommend them to assess traditional CVD risk factors and estimate 10-year CVD risk (PCER or FRS tools) every 4-6 years. Whenever a CVD risk is diagnosed, they can treat it and/or refer to a specialist. In such an environment, cardiologists may be significant professionals.

Supplemental Materials

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Sources of funding: Camelo RM received scholarship (PDSE-88881.362041/2019-1) from the CAPES Foundation, an agency under the Ministry of Education of Brazil, in order to conduct part of his doctoral research as a visiting student at Leiden University Medical Centre in the Netherlands.