Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC t7rjFZH4dvLMHbKn4tbzpHz S0066-782X2023000900302 00302 10.36660/abc.20220932 Artigo Original A Relação entre o Estado Dipping Noturno, Aumento da Pressão Arterial Matinal e Internações Hospitalares em Pacientes com a Insuficiência Cardíaca Sistólica Taş Ümmü Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Redação do manuscrito 1 0000-0001-8086-1318 Taş Sedat Obtenção de dados Redação do manuscrito 2 0000-0002-5042-4077 Edem Efe Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito 3 Izmir Demokrasi Universitesi Karabaglar Turquia Izmir Demokrasi Universitesi – Cardiology, Karabaglar – Turquia Manisa Celal Bayar University Manisa Turquia Manisa Celal Bayar University – Cardiology, Manisa – Turquia İzmir Tınaztepe University İzmir Turquia İzmir Tınaztepe University – Cardiology, İzmir – Turquia Correspondência: Sedat Taş • Manisa Celal Bayar Universitesi – cardiology – Adnan Menderes cad. Şehzadeler/Manisa 45140 – Turquia E-mail: sedattas2000@yahoo.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 18 09 2023 2023 120 9 e20220932 26 01 2023 27 06 2023 17 07 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Figura Central

: A relação entre o estado dipping noturno, aumento matinal da pressão arterial e internações hospitalares em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica PA: Pressão arterial; PPAM: Aumento matinal da pressão arterial; E/Em: Razão entre o pico precoce (E) da velocidade de influxo mitral e a velocidade diastólica precoce do anel mitral (Em).

Resumo Fundamento

A hipertensão é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. No entanto, há dados limitados para investigar a associação entre pico de pressão arterial matinal (PPAM), estado dipper, parâmetros ecocardiográficos e internações hospitalares em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

 Objetivos

Avaliar a relação entre aumento matinal da pressão arterial, padrão de pressão arterial não-dipper, parâmetros ecocardiográficos e internações hospitalares em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

 Métodos

Analisamos retrospectivamente os dados de 206 pacientes consecutivos com hipertensão e fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo de 40%. Dividimos os pacientes em dois grupos de acordo com os resultados da monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) de 24 horas: dippers (n=110) e não-dippers (n=96). O aumento matinal da pressão arterial foi calculado. Achados ecocardiográficos e internações hospitalares durante o acompanhamento foram anotados. A significância estatística foi definida como p < 0,05.

 Resultados

O grupo de estudo foi composto por 206 pacientes com predominância do sexo masculino e idade média de 63,5 ± 16,1 anos. O grupo não-dipper teve significativamente mais internações hospitalares em comparação com os dippers. Houve correlação positiva entre PPAM e índice de volume do átrio esquerdo (r=0,331, p=0,001), relação entre velocidade de influxo mitral precoce e velocidade de propagação do fluxo (r= 0,326, p=0,001) e relação entre influxo mitral precoce velocidade e velocidade diastólica inicial do anel mitral (E/Em) (r= 0,314, p=0,001). Verificou-se que a PA não-dipper, PPAM e o padrão E/Em estão independentemente associados ao aumento das admissões hospitalares.

 Conclusão

O PPAM está associado à disfunção diastólica e pode ser um preditor sensível de internação hospitalar em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial Pressão Arterial Insuficiência Cardíaca Hospitalização Introdução

A hipertensão (HA) está entre os fatores de risco cardiovasculares mais tratáveis. Observações sobre variações circadianas na PA levaram a uma nova classificação em HA. O’Brien et al. chamou a atenção para o significado prognóstico da redução noturna da pressão arterial (PA) e propôs pela primeira vez os conceitos de ‘dippers’ e ‘não-dippers’.1 Dippers foram definidos como pessoas cuja PA noturna diminuiu em 10% ou mais do que os valores diurnos, enquanto aqueles cuja PA noturna diminuiu menos de 10% são não-dippers. Como a PA já diminui à noite com o ritmo circadiano normal, a redução da PA noturna em pacientes com HA é definida como um bom fator de prognóstico. Assim, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA de 24 horas) para identificar padrões dipping ou não-dipping tornou-se cada vez mais importante para o manejo de pacientes com HA.2

Parâmetros cardiovasculares, como PA, tônus coronário e frequência cardíaca, mudam com o ritmo circadiano.3 Fox e Mulcahy mostraram que as variações circadianas na frequência cardíaca e na pressão arterial eram virtualmente idênticas em indivíduos normotensos; ambas caíram e permaneceram relativamente baixas durante toda a noite e depois subiram acentuadamente nas primeiras horas da manhã para atingir um pico durante a manhã.4 Há um interesse crescente no papel da HA não-dipping e do aumento matinal da PA (PPAM) em várias doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, incluindo disfunção diastólica ventricular esquerda e direita, hipertrofia ventricular esquerda, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral.5,6 A influência da hipertensão arterial na remodelação estrutural e funcional do ventrículo esquerdo é bem conhecida.7,8 No entanto, os efeitos da PPAM e o padrão não-dipper na função diastólica e internações hospitalares em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) são pouco descritos.

A insuficiência cardíaca é um importante problema de saúde pública devido à sua associação com morbidade significativa, internações hospitalares recorrentes, aumento dos custos de saúde e mortalidade.9,10 Em seu estudo, Mosalpuria et al. analisaram dados de consultas ambulatoriais de pacientes com insuficiência cardíaca. Eles encontraram a HA como a comorbidade mais comum (62%) e sugeriram que um melhor tratamento ambulatorial poderia melhorar os resultados e reduzir o número de reinternações.11 Avaliar o papel da variação circadiana da PA na insuficiência cardíaca pode esclarecer a eficácia do tratamento e o momento de dosagem de medicamentos em casos individuais. A internação hospitalar, principalmente recorrente, por insuficiência cardíaca é um importante fator de risco para mortalidade. Portanto, determinar os fatores de risco de internação hospitalar e preveni-los pode ser um método considerável e custo-efetivo para reduzir a mortalidade por IC. Este estudo foi conduzido para determinar os efeitos da variabilidade circadiana da PA na admissão hospitalar em pacientes com ICFEr e analisar as relações entre o declínio noturno da PA, PPAM e internação hospitalar.

 Métodos Populações de estudo

Este estudo de caso-controle retrospectivo foi projetado e conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado por um comitê de ética institucional da Universidade İzmir Tınaztepe (Data e número da decisão: 2021/13). Coletamos os achados de MAPA e ecocardiograma de 224 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica que se apresentaram nos ambulatórios de cardiologia de nosso hospital entre novembro de 2018 e dezembro de 2019 e foram diagnosticados ou recém-diagnosticados com HA com base na avaliação inicial do ambulatório e, em seguida, realizamos monitoramento ambulatorial da pressão arterial por 24 horas. Também coletamos internações hospitalares de cada paciente desde a avaliação inicial até 2 anos de acompanhamento. Dos 224 pacientes, excluímos aqueles perdidos no seguimento (n = 18). Dados referentes às internações do paciente durante o acompanhamento, histórico médico, e informações sociodemográficas e clínicas foram obtidas de seus prontuários. O índice de massa corporal foi anotado para cada paciente (kg/m2).

Definimos insuficiência cardíaca sistólica e diastólica de acordo com as diretrizes da ESC de 2021 para diagnóstico e tratamento de insuficiência cardíaca aguda e crônica.12,13 ICFEr foi definida como uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 40%. Admissões hospitalares durante o seguimento foram identificadas para todos os pacientes. Avaliamos todas as internações por insuficiência cardíaca sintomática 2 anos após a avaliação inicial.

 Monitoramento ambulatorial da pressão arterial

Definimos HA como PA sistólica superior a 140 mmHg e/ou PA diastólica superior a 90 mmHg, de acordo com os critérios especificados nas Diretrizes da European Society of Hypertension/European Society of Cardiology (ESC)12 para o manejo da hipertensão arterial. Para este estudo, calculamos a PA ambulatorial diurna como a PA média das 6h às 20h e a PA noturna como a PA média entre as 20h e as 6h. Também determinamos os valores médios da PA sistólica e diastólica de 24 horas, diurna e noturna e calculamos o PPAM subtraindo a PA sistólica noturna mínima da PA sistólica média nas primeiras 2 horas após levantar-se. Com base nos resultados da MAPA de 24 horas, os pacientes foram divididos em grupo dipper (redução ≥10% na PA noturna) e não-dipper (redução <10% na PA noturna).

 Ecocardiografia

Diâmetros sistólicos e diastólicos do ventrículo esquerdo, índice de volume do átrio esquerdo, diâmetro aórtico, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (método de Simpson), velocidades E e A do influxo mitral, tempo de desaceleração, tempo de relaxamento isovolumétrico, relação entre precoce (E) e tardio (A) pico da velocidade de entrada mitral, a relação entre a velocidade de influxo mitral inicial e a velocidade diastólica inicial do anel mitral (E/Em) e os achados do Doppler tecidual avaliados por ecocardiografia bidimensional obtida de eixos paraesternais longos e curtos padrão e apical de 2, 3 e 4 câmaras opiniões foram coletadas.

 Análise estatística

Os dados foram analisados no programa SPSS versão 15.0 (SPSS Inc, Chicago, EUA). O teste de normalidade foi realizado por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Dados categóricos são expressos como contagem e porcentagem, e dados contínuos como média e desvio padrão (DP). Os dados categóricos foram comparados usando o teste qui-quadrado, e os dados contínuos foram comparados usando um teste t independente. Os coeficientes de correlação de Pearson (r) foram usados para examinar as correlações entre o PPAM e o peptídeo natriurético cerebral, valores de PA e achados ecocardiográficos. Uma correlação parcial foi realizada para controlar o efeito dos fatores de confusão, incluindo sexo e idade. Fatores com significância estatística (p < 0,05) foram incluídos na análise de regressão logística para determinar preditores independentes de internação. Um procedimento de seleção de variáveis foi implementado, e todas essas variáveis candidatas foram alimentadas nos procedimentos de seleção direta e eliminação regressiva, além de forçar todas as variáveis do modelo juntas. Análises multivariadas de riscos proporcionais de Cox usando o método Enter foram calculadas para identificar os preditores independentes de mortalidade. A análise da curva característica de operação do receptor das variáveis selecionadas foi feita para detectar os valores de corte com maior sensibilidade e especificidade na previsão de internações hospitalares. A significância estatística foi definida como p < 0,05.

 Resultados Linha de base e características clínicas

O grupo de estudo compreendeu 206 pacientes com predominância do sexo masculino (84 [40,8%] mulheres, 122 [59,2%] homens) e idade média de 63,5 ± 16,1 (24–94) anos. De acordo com os resultados do MAPA de 24 horas, 110 pacientes (53,3%) eram dippers e 96 pacientes (46,7%) eram não-dippers. A classe da New York Heart Association (NYHA) foi II em 54,4%, III em 38,8% e IV em 6,8% dos pacientes. Durante o período do estudo, 206 pacientes tiveram 556 internações por insuficiência cardíaca confirmada (1,34 internações por paciente por ano). O grupo não-dipper teve uma taxa de admissão hospitalar significativamente maior do que o grupo dipper (p <0,001). Não houve diferenças significativas entre os grupos em comorbidades, incluindo diabetes mellitus, doença renal crônica, doença cardíaca isquêmica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica e hiperlipidemia, ou termos das drogas utilizadas pelos pacientes, exceto diuréticos. As características clínicas dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

– Características clínicas e demográficas basais
Dipper (n:110) Não-dipper (n:96) valor-p
Genero masculino (%) 68(61.8) 54(56.3) 0,566¥
Idade (anos) 57,0±16,3 60,1±15,8 0,325*
NYHA FC, n (%) 0,094¥
FC-2 70(63.6) 42(43.8)
FC-3 36(32.7) 44(45.8)
FC-4 4(3.6) 10(10.4)
Número de internações (ano) 1,01±0,59 1,72±0,81 <0,001*
Tabagismo, n (%) 16(14.5) 16(16.7) 0,767¥
DM, n (%) 34(30.9) 32(33.3) 0,793¥
DRC, n (%) 10(9.1) 10(10.4) 0,821¥
HL, n (%) 22(20.0) 24(25,0) 0,543¥
DCIC, n (%) 72(65,5) 74(77.1) 0,195¥
DPOC, n (%) 6(5.5) 16(16.7) 0,066¥
Diurético, n (%) 82(74,5) 94(94,9) 0,001 ¥
IECA-BRA, n (%) 94(85,5) 84(87,5) 0,806¥
Espironalactona, n (%) 76(69.1) 80(83.3) 0,093¥
Betabloqueador, n (%) 98(89.1) 94(97,9) 0,076¥
BNP (pg/ml) 382,5±522,0 461,9±447,9 0,413*

¥teste qui-quadrado; *Teste t independente. Dados categóricos e contínuos foram apresentados. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; BNP: peptídeo natriurético cerebral; DCIC: doença cardíaca isquêmica crônica; DRC: doença renal crônica; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; DM: diabetes mellitus; HL: hiperlipidemia; NYHA CF: Classe Funcional da New York Heart Association.

Os parâmetros de monitoramento ambulatorial da PA não apresentaram diferenças significativas entre os grupos. A Tabela 2 mostra uma comparação dos achados da MAPA de 24 horas nos grupos de estudo.

– Valores da pressão arterial nos casos dipper e não-dipper
Dipper (n:110, mmHg) Não-dipper (n:96, mmHg) valor-p*
PAS Consultório 127,6±16,1 122,6±20,0 0,164
PAD Consultório 72,6±8,9 70,2±10,5 0,209
PAS 24h 128,3±10,6 128,9±13,7 0,748
PAD 24h 78,4±7,4 75,7±7,4 0,067
PAS diurna 130,9±11,7 132,8±14,0 0,472
PAD diurna 81,2±8,2 78,2±7,9 0,065
PAS noturna 113,8±13,6 115,4±15,5 0,578
PAD noturna 72,3±8,4 69,8±8,4 0,137
PPAM 31,1±6,7 32,9±6,3 0,174

* Teste t independente. PAD: pressão arterial diastólica; PPAM: aumento matinal da pressão arterial; PAS: pressão arterial sistólica. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo. Dados contínuos foram apresentados.

Uma comparação dos achados ecocardiográficos nos grupos de estudo é apresentada na Tabela 3. O grupo não-dipper apresentou E/VP significativamente maior (p<0,001), relação E/Em (p=0,001) e índice de volume do átrio esquerdo (p<0,001) em comparação com o grupo dipper.

– Achados ecocardiográficos em casos dipper e não-dipper
Dipper (n:110) Não-dipper (n:96) valor-p*
IVAE (ml/m2) 33,1±4,2 38,1±5,7 <0,001
FEVE (%) 30,4±5,4 32,0±6,1 0,155
DVED (cm) 6,12±0,59 5,97±0,64 0,232
DVE (cm) 5,16±0,63 5,21±0,71 0,692
E (cm/s) 102,8±28,2 116,2±33,3 0,029
A (cm/s) 87,7±22,9 88,4±28,6 0,881
Relação E/A 1,26±0,51 1,57±0,91 0,061
TD (ms) 167,2±44,3 159,6±42,2 0,374
VP (cm/s) 37,4±4,2 32,2±4,4 <0,001
IVRT (ms) 132,7±26,1 142,5±43,4 0,164
Em (cm/s) 7,65±2,12 6,30±1,84 0,001
Am (cm/s) 7,12±1,67 7,73±2,64 0,160
Relação E/Em 11,8±4,4 16,4±7,8 0,001
E/VP 2,76±0,75 3,75±1,20 <0,001
Sm (cm/s) 6,84±1,07 6,41±1,36 0,082

*Teste t independente. A: pico tardio da velocidade de entrada mitral; Am: velocidade diastólica tardia do anel mitral; TD: tempo de desaceleração; E: pico precoce da velocidade de influxo mitral; Em: velocidade diastólica inicial do anel mitral; Relação E/A: relação entre o pico precoce (E) e o tardio (A) da velocidade de influxo mitral, E/Em: relação entre o pico inicial (E) da velocidade de influxo mitral e a velocidade diastólica precoce do anel mitral (Em); IVRT: isovolumétrico tempo de relaxação; IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DVED: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; Sm: velocidade sistólica Doppler tissular de pico; VP: velocidade de propagação do fluxo. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo. Dados contínuos foram apresentados.

 Correlações

Houve correlações positivas entre PPAM e índice de volume do átrio esquerdo, tempo de desaceleração, E/VP e E/Em, e correlações negativas entre PPAM e VP e Em. A correlação significativa dos parâmetros com o PPAM também se manteve estatisticamente significativa quando controlada para fatores de confusão (idade e sexo) (Tabela 4).

– Análise de correlação de PPAM e achados ecocardiográficos e parâmetros de MAPA de 24 horas
PPAM PPAM (ajustado por idade/sexo)
R valor-p R valor-p
Gênero 0,147 0,139
Idade 0,011 0,914
Tabagismo 0,073 0,466 0,102 0,309
PAS Consultório 0,013 0,894 -0,001 0,995
PAD Consultório 0,067 0,500 0,103 0,680
PAS 24h 0,140 0,157 0,148 0,139
PAD 24h 0,017 0,865 0,038 0,704
PAS diurna 0,182 0,066 0,190 0,057
PAD diurna 0,057 0,568 0,081 0,421
PAS noturna 0,054 0,585 0,049 0,623
PAD noturna -0,087 0,383 -0,081 0,422
IVAE 0,331 0,001 0,340 0,001
SIV 0,155 0,035 0,146 0,048
PP 0,201 0,006 0,201 0,006
IMVE 0,234 0,001 0,232 0,002
E 0,141 0,154 0,129 0,200
A 0,109 0,272 0,102 0,310
TD 0,268 0,006 0,275 0,005
VP -0,357 <0,001 -0,353 <0,001
Relação E/A 0,026 0,794 0,014 0,887
Em -0,338 <0,001 -0,328 0,001
Am 0,123 0,215 0,123 0,220
IVRT 0,045 0,652 0,060 0,548
Relação E/Em 0,314 0,001 0,300 0,002
Relação E/VP 0,326 0,001 0,314 0,001
BNP 0,008 0,933 -0,028 0,778

A: pico tardio da velocidade de entrada mitral; MAPA: monitoramento ambulatorial da pressão arterial; Am: velocidade diastólica tardia do anel mitral; PAD: pressão arterial diastólica; TD: tempo de desaceleração; E: pico precoce da velocidade de influxo mitral; Em: velocidade diastólica inicial do anel mitral; Relação E/A: relação entre o pico precoce (E) e o tardio (A) da velocidade de influxo mitral; E/Em: relação entre o pico inicial (E) da velocidade de influxo mitral e a velocidade diastólica precoce do anel mitral (Em); IVRT: isovolumétrico tempo de relaxar; SIV: septo interventricular; IVAE: índice de volume do átrio esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DVED: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; PPAM: aumento matinal da pressão arterial; PAS: pressão arterial sistólica; Sm: velocidade sistólica Doppler tissular de pico; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; PP: parede posterior; VP: velocidade de propagação do fluxo. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo.

 Análise da curva característica de operação do receptor

A análise da curva característica de operação do receptor foi realizada para determinar os valores de corte de PPAM e E/Em para prever múltiplas internações hospitalares (Figura 1). O valor de corte para PPAM foi determinado em 33,25 mmHg e a área sob a curva foi de 0,802. Nesse valor de corte, a sensibilidade para predizer internações hospitalares foi de 75,0% e a especificidade foi de 73%. O valor de corte para E/Em foi de 12,8 e a área sob a curva foi de 0,805. Nesse valor de corte, a sensibilidade foi de 72,5% e a especificidade de 74,6%.

– Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) para pico matinal de pressão arterial e E/Em na predição de internação; o valor de corte ideal para PPAM de 33,25 teve sensibilidade de 75,0% e especificidade de 73,0% área sob a curva característica de operação do receptor: 0,802, o valor de corte ideal para E/Em de 12,8 teve sensibilidade de 72,8% e especificidade de 74,6 % de área sob a curva característica de operação do receptor: 0,805.

Análise de Cox

Realizamos análise de Cox usando PPAM, padrão de PA sem imersão, E/Em, idade e sexo para prever internações hospitalares. A avaliação da relação entre essas variáveis independentes e múltiplas internações hospitalares mostrou que E/Em (razão de risco [RR] 1,04, p = 0,022), PPAM (RR 1,07, p = 0,016) e padrão de PA sem queda (RR 2,75, p=0,010) estiveram independentemente associados ao aumento de internações hospitalares (Tabela 5, Figura Central).

– Análises de Cox entre taxa de internação hospitalar e idade, sexo, padrão de PA não-dipper, PPAM e E/Em
Variáveis independentes RH valor-p IC de 95%
Idade 1.024 0,082 0,997-1,052
Género masculino 1.658 0,173 0,802-3,428
PPAM 1.071 0,016 1.013-1.133
PA não dipper 2.756 0,010 1.270-5.979
E/Em 1.049 0,022 1.007-1.092

PA: pressão arterial; E/Em: razão entre o pico inicial (E) da velocidade de influxo mitral e a velocidade diastólica precoce do anel mitral (Em); PPAM: aumento matinal da pressão arterial. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo.

Também realizamos análise multivariada de Cox e descobrimos que idade (RR 1,14, p=0,014), NYHA FC (RR 5,25, p=0,019), FEVE (RR 0,64, p<0,001) e E/Em (RR 0,91, p= 0,036) foram preditores significativos de mortalidade (Tabela 6).

– Preditores de Mortalidade na População com Insuficiência Cardíaca
Variáveis independentes RH valor-p IC de 95%
Idade 1,146 0,014 1.028-1.277
Genero masculino 5,227 0,078 0,831-32,888
PPAM 1,028 0,690 0,898-1,177
PA não-dipper 1,356 0,639 0,379-4,853
E/Em 0,918 0,039 0,847-0,996
FEVE 0,649 <0,001 0,521-0,809
NYHA FC 0,039
III contra II 3,225 0,112 0,535-19,441
IV contra II 5,252 0,019 1.679-38.861
BNP 1,000 0,917 0,999-1,001

PA: pressão arterial; BNP: peptídeo natriurético cerebral; E/Em: razão entre o pico inicial (E) da velocidade de influxo mitral e a velocidade diastólica inicial do anel mitral (Em); FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; PPAM: aumento matinal da pressão arterial; NYHA FC: Classe Funcional da New York Heart Association. P<0,05 valor que foi considerado estatisticamente significativo.

 Discussão

A relação entre HA e insuficiência cardíaca está se tornando uma questão clínica cada vez mais importante porque a coexistência das duas condições é frequente e, de acordo com dois grandes registros, a prevalência de HA aumentou de 47% para 59% nos últimos 10 anos.14,15 Em seu estudo, Yancy et al. especularam que 69% dos pacientes com ICFEr tinham PA elevada.16 Há quem sugira que a HA cause insuficiência cardíaca,15 bem como aqueles que sugerem que a presença de HA é uma comorbidade ou condição contribuinte em pacientes com insuficiência cardíaca.17 Em ambos os cenários, o controle da PA deve ser um dos principais objetivos em pacientes com insuficiência cardíaca. Embora muitos estudos tenham mostrado que características de PA não-dipper e PPAM estão associadas a maiores complicações cardiovasculares e danos a órgãos-alvo,18,19 não temos conhecimento de nenhum dado publicado sobre a relação entre ICFEr e achados de MAPA de 24 horas no contexto de PA noturna e PPAM.

Nosso estudo avaliou a variabilidade da PA em pacientes com ICFEr devido à alta taxa de comorbidade de HA. Em nosso estudo, o grupo não-dipper apresentou taxas significativamente maiores de internação hospitalar, uso de diuréticos, IVAE, E/Em e E/VP, de acordo com a literatura.20 A avaliação prognóstica de pacientes com insuficiência cardíaca grave é importante por causa disso alta morbimortalidade do grupo. Portanto, muitos métodos, como ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca, MAPA de 24 horas, técnicas nucleares, cateterismo cardíaco, cintilografia de perfusão miocárdica e parâmetros laboratoriais, têm sido sugeridos para prever o prognóstico. Em um estudo retrospectivo, Cruz et al. especularam que um programa de telemonitoramento não invasivo reduziu significativamente as hospitalizações por IC e as admissões em departamentos de emergência.21 Muitos estudos mostram que os achados da MAPA de 24 horas se correlacionam com o prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.22-24 O padrão de PA non-dipper é um desses fatores prognósticos.

Muitos possíveis mecanismos fisiopatológicos entre não-dipping e insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram sugeridos. Primeiro, o aumento da PA noturna tem sido associado ao comprometimento do enchimento ventricular esquerdo.25 Em segundo lugar, o padrão de PA não-dipper está associado à disfunção endotelial, que tem um papel principal na fisiopatologia da ICC. Higashi et al. descobriram que a disfunção endotelial estava associada à progressão e prognóstico da ICC.26 Em terceiro lugar, o padrão de PA não-dipper está associado ao aumento da atividade simpática, outro fator que se acredita estar envolvido na fisiopatologia da ICC.

Canesin et al. especularam que a PA sistólica mais baixa e o maior declínio noturno da PA no MAPA de 24 horas foram preditores de maior mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica avançada.27 Em outro estudo, Kastrup et al. compararam 25 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica (grupos dipper e não-dipper) e 25 controles saudáveis. Eles determinaram que o padrão não-dipper era mais frequente em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica em comparação com o grupo de controle saudável e sugeriram que pode ser mais prejudicial nesse grupo de pacientes.28 Neste estudo, também determinamos que a PA não-dipper padrão é mais prejudicial e que o comprometimento diastólico foi mais proeminente no grupo não-dipper, consistente com os achados relatados por Kastrup et al. Além disso, não encontramos uma relação significativa entre padrão não-dipper, PPAM e mortalidade. Vários fatores causam mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, e a variabilidade da pressão arterial é apenas um desses fatores de risco. Em um estudo de amostra tão pequena, as características dos pacientes, as comorbidades e o uso de múltiplos medicamentos podem causar resultados insignificantes, contrários às expectativas de fatores de risco, como padrão não-dipper e PPAM.

Em contraste, Ueda et al. especularam que o padrão ascendente estava associado a um risco aumentado de desfechos adversos entre pacientes com ICFEp, mas não em pacientes com ICFEr.29 Em consonância com Ueda et al., Komori et al. demonstraram que pacientes com ICFEp com padrão de PA ascendente tinham um risco maior de resultado composto do que os pacientes dipper, mas essa relação não foi observada no grupo ICFEr.30 Em nosso estudo, não houve relação significativa entre PPAM, padrão não-dipper, e mortalidade entre pacientes com ICFEr, mas as internações hospitalares foram associadas ao padrão não-dipper e PPAM. Em outro estudo, Moroni et al. sugeriram que o ritmo circadiano da PA estava preservado em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.31 Ao contrário de nossos resultados, Kotti et al. observaram que a PA sistólica mais baixa e a queda no MAPA de 24 horas predisseram maior mortalidade.24 Em outro estudo, Shin et al. recrutaram 118 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e os acompanharam por 4 anos. Os pacientes foram divididos em grupos dipper, não-dipper e reverse dipper com base nos resultados do MAPA de 24 horas. Eles descobriram que as taxas de resultados adversos foram mais altas no grupo dipper reverso.32

Achados discrepantes têm sido relatados na literatura sobre a relação entre alterações circadianas da pressão arterial e desfechos cardiovasculares em pacientes com ICFEr e ICFEp, conforme mencionado acima. As razões para essas diferenças podem ser que (i) devido aos diferentes históricos dos pacientes, comorbidades e medicamentos, a importância da sensibilidade do barorreflexo pode diferir entre pacientes com ICFEr e ICFEp. (ii) O efeito adverso do PPAM pode ser mais proeminente em pacientes com ICFEr, reduzindo o volume sistólico. (iii) Essa discrepância pode depender da extensão e duração da elevação da PA. Embora a elevação transitória da PA, como o PPAM, possa exacerbar os resultados na ICFEr, o efeito da elevação duradoura da PA, como o padrão ascendente, pode ser insignificante em comparação com a ICFEp.33Definição e medição mais padronizadas para mudanças na pressão arterial circadiana são críticas para reconciliar essas descobertas aparentemente discrepantes.

A relação entre PPAM e prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca tornou-se uma questão clínica interessante nos últimos anos, pois piores desfechos foram associados a valores mais altos de PPAM.34 Komori et al. mostraram que o PPAM foi associado a um pior prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.33 Em consonância com Komori et al., descobrimos que maior PPAM foi associado a mais internações hospitalares em pacientes com insuficiência cardíaca. O papel negativo da disfunção diastólica na formação da insuficiência cardíaca está fora de dúvida agora. Até o momento, até o momento, nenhum estudo na literatura tentou avaliar a relação entre PPAM e disfunção diastólica em pacientes com ICFEr. Benfari et al. demonstraram que a disfunção diastólica estava associada a pior IC, independente de todas as características de apresentação.35 Em consonância com Benfari et al., descobrimos que o comprometimento diastólico estava associado a piores desfechos de IC e descobrimos que os níveis de PPAM estavam associados à disfunção diastólica e IMVE em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica. Em nosso estudo, diferentemente de outros achados do MAPA, observamos uma correlação entre PPAM e aumento de internações, mas não mortalidade, e observamos que a incidência de internações foi significativamente maior em pacientes com valores maiores de PPAM, especialmente acima de 33,25 mmHg. Se este valor de corte for confirmado em estudos futuros, pode ser útil na prática clínica para predizer internações hospitalares. A base fisiológica do aumento do PPAM é complexa e parece envolver muitos mecanismos interconectados. Possíveis mecanismos responsáveis pelo PPAM incluem ativação súbita do sistema simpático, diminuição da sensibilidade do barorreflexo e sistema renina-angiotensina-aldosterona. As causas do PPAM em pacientes com IC permanecem desconhecidas. Sensibilidade barorreflexa prejudicada foi observada em pacientes com IC, levando à ativação do sistema nervoso simpático. Esse mecanismo pode ser a principal causa do PPAM. Além disso, o PPAM aumenta a pós-carga cardíaca e a rigidez arterial, contribuindo para a progressão da hipertrofia e disfunção diastólica do VE. A insuficiência cardíaca congestiva também está relacionada às alterações citadas, que irão influenciar diretamente na PA matinal, pois a insuficiência cardíaca sistólica altera a variação circadiana normal da PA. Assim, pode-se especular que a insuficiência cardíaca pode induzir as vias que causam PPAM. A forte relação entre PPAM e morbidade cardiovascular neste estudo sugere que o PPAM pode ser um efeito secundário e indicador de insuficiência cardíaca em vez de uma causa direta de internações hospitalares ou que o PPAM pode ter aumentado as internações hospitalares alterando a função diastólica ou contribuindo para comprometimento diastólico.

Nosso estudo descobriu que padrões de PA non-dipper e PPAM foram fatores de risco independentes para internações hospitalares. Em seu estudo, Pierdomenico et al. mostraram que o maior risco cardiovascular entre pacientes hipertensos idosos tratados foi observado entre os dippers extremos com alto PPAM, seguidos por dippers reversos, não-dippers e dippers com alto PPAM. Além disso, eles mostraram que os dippers apenas com alto PPAM e os não-dippers estavam associados ao risco cardiovascular.36 Embora o desenho e a população do estudo de Pierdomenico não reflitam totalmente nosso estudo, a avaliação de seus resultados com os nossos destaca que os padrões não-dipper e o PPAM podem afetar os resultados cardiovasculares independentemente. Além disso, nós exibimos diferenças significativas entre dippers e não-dippers em relação ao PPAM. Nossos resultados se alinham com os de Tutal et al., que descobriram que o PPAM não era significativamente diferente entre os não-dippers e os dippers.37

Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, foi realizado um estudo retrospectivo em um único centro com uma amostra relativamente pequena. Como o cálculo rotineiro de PPAM para cada paciente submetido à avaliação de MAPA de 24 horas em nossa clínica começou no final de 2018, o tamanho da amostra do estudo é pequeno e o tempo de acompanhamento é curto. A segunda limitação importante é que nosso estudo não tinha um grupo de controle saudável. Uma comparação tripla incluindo mais pacientes e um grupo de indivíduos saudáveis minimizaria o erro alfa tipo 1. Em terceiro lugar, a generalização deste estudo é limitada porque incluímos indivíduos nas classes NYHA II, III e IV e não incluímos pacientes com classe NYHA 1. Em quarto lugar, não temos dados sobre o momento da administração do medicamento, o que poderia afetar a pressão arterial medidas e o ritmo circadiano. Quinto, a falta de significância estatística de vários fatores de risco suspeitos, como padrão non-dipper e PPAM para mortalidade em pacientes com IC, não deve ser interpretada como significando que esses não são possíveis fatores de risco em pacientes individuais.

 Conclusão

Como a coexistência de disfunção diastólica e HA é comum entre pacientes com ICFEr, o tratamento da disfunção diastólica e da HA em termos de PPAM e estado dipping, um de seus fatores de risco modificáveis, deve ser o principal foco terapêutico para reduzir as internações hospitalares. No presente estudo, observamos uma relação significativa entre PPAM, padrão de PA não-dipping, E/Em e aumento de internações hospitalares. Portanto, o PPAM deve estar entre os novos preditores de internações e um foco terapêutico junto aos já estabelecidos em pacientes com ICFEr. A redução do PPAM poderia, portanto, ser um novo alvo terapêutico para prevenir internações hospitalares por insuficiência cardíaca em pacientes hipertensos. Mais estudos são necessários para determinar seu valor clínico.

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article The Relationship between Nocturnal Dipping Status, Morning Blood Pressure Surge, and Hospital Admissions in Patients with Systolic Heart Failure Taş Ümmü Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Writing of the manuscript 1 0000-0001-8086-1318 Taş Sedat Acquisition of data Writing of the manuscript 2 0000-0002-5042-4077 Edem Efe Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 3 Turkey Izmir Demokrasi Universitesi – Cardiology, Karabaglar – Turkey Turkey Manisa Celal Bayar University – Cardiology, Manisa – Turkey Turkey İzmir Tınaztepe University – Cardiology, İzmir – Turkey Mailing Address: Sedat Taş • Manisa Celal Bayar Universitesi – cardiology – Adnan Menderes cad. Şehzadeler/Manisa 45140 – Turkey E-mail: sedattas2000@yahoo.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Central Illustration

: The relationship between nocturnal dipping status, morning blood pressure and hospital admissions in patients with systolic heart failure BP: Blood pressure; MBPS: Morning blood pressure surge; E/Em: Radio of early (E) peak of mitral inflow velocity to early (Em) diastolic mitral annular velocity.

Abstract Background

Hypertension is a known risk factor for developing heart failure. However, there is limited data to investigate the association between morning blood pressure surge (MBPS), dipping status, echocardiographic parameters, and hospital admissions in patients with systolic heart failure.

 Objectives

To evaluate the relationship between morning blood pressure surge, non-dipper blood pressure pattern, echocardiographic parameters, and hospital admissions in patients with systolic heart failure.

 Methods

We retrospectively analyzed data from 206 consecutive patients with hypertension and a left ventricular ejection fraction below 40%. We divided the patients into two groups according to 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) results: dippers (n=110) and non-dippers (n=96). Morning blood pressure surge was calculated. Echocardiographic findings and hospital admissions during follow-up were noted. Statistical significance was defined as p < 0.05.

 Results

The study group comprised 206 patients with a male predominance and mean age of 63.5 ± 16.1 years. The non-dipper group had significantly more hospital admissions compared to dippers. There was a positive correlation between MBPS and left atrial volume index (r=0.331, p=0.001), the ratio between early mitral inflow velocity and flow propagation velocity (r= 0.326, p=0.001), and the ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity (E/Em) (r= 0.314, p=0.001). Non-dipper BP, MBPS, and E/Em pattern were found to be independently associated with increased hospital admissions.

 Conclusion

MBPS is associated with diastolic dysfunction and may be a sensitive predictor of hospital admission in patients with systolic heart failure.

 Blood Pressure Monitoring, Ambulatory Arterial Pressure Heart Failure Hospitalization Introduction

Hypertension (HT) is among the most treatable cardiovascular disease risk factors. Observations regarding circadian variations in BP led to a new classification in HT. O’Brien et al. drew attention to the prognostic significance of the night-time reduction in blood pressure (BP) and first proposed the ‘dippers’ and ‘non-dippers’ concepts.1 Dippers were defined as people whose night-time BP decreased by 10% or more than day-time values, while those whose night-time BP decreased less than 10% are non-dippers. As BP already decreases at night with the normal circadian rhythm, the reduction of nocturnal BP in HT patients is defined as a good prognostic factor.2 Thus, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (24-h ABPM) to identify dipping or non-dipping patterns has become increasingly important for managing patients with HT.

Cardiovascular parameters like BP, coronary tone, and heart rate change with circadian rhythm.3 Fox and Mulcahy showed that circadian variations in heart rate and BP were virtually identical in normotensive subjects; both fell and remained relatively low throughout the night and then rose sharply in the early morning hours to reach a peak during the morning.4 There is growing interest in the role of non-dipping HT and the morning BP surge (MBPS) in various cardiovascular and cerebrovascular diseases, including left and right ventricular diastolic dysfunction, left ventricular hypertrophy, myocardial infarction, heart failure, and stroke.5,6 The influence of arterial hypertension on left ventricular structural and functional remodeling is well known.7,8 However, the effects of MBPS and non-dipper pattern on diastolic function and hospital admissions in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) are poorly described.

Heart failure is an important public health problem due to its association with significant morbidity, recurrent hospital admissions, increased healthcare costs, and mortality.9,10In their study, Mosalpuria et al. analyzed data from outpatient visits of heart failure patients. They found HT as the most common comorbidity (62%) and suggested that better outpatient management could improve outcomes and reduce the number of rehospitalizations.11 Evaluating the role of circadian BP variation in heart failure may shed light on the effectiveness of treatment and the timing of medication dosing in individual cases. Hospital admission, especially recurrent, due to heart failure is an important risk factor for mortality. Therefore, determining risk factors of hospital admission and preventing them may be a considerable and cost-effective method to reduce mortality due to HF. This study was conducted to determine the effects of circadian BP variability on hospital admission in patients with HFrEF and analyze the relationships between the nocturnal decline in BP, MBPS, and hospital admission.

 Methods Study populations

This retrospective case-control study was designed and conducted following the Declaration of Helsinki and approved by an institutional ethics committee of İzmir Tınaztepe University (Date and decision number: 2021/13). We collected the ABPM and echocardiography findings of 224 patients with systolic heart failure who presented to the cardiology outpatient clinics of our hospital between November 2018 and December 2019 and were previously diagnosed or newly diagnosed HT based on the outpatient clinic initial evaluation and then performed 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. We also collected hospital admissions of each patient from the initial evaluation to 2 years follow-up. Of the 224 patients, we excluded those lost to follow-up (n = 18). Data regarding the patient’s hospital admissions during follow-up, medical history, and sociodemographic and clinical information were obtained from their medical records. Body mass index was noted for each patient (kg/m2).

We defined systolic and diastolic heart failure according to 2021 ESC guidelines for diagnosing and treating acute and chronic heart failure.12,13 HFrEF was defined as a left ventricular ejection fraction of less than 40%. Hospital admissions during follow-up were identified for all patients. We assessed all hospital admissions due to symptomatic heart failure 2 years after the initial evaluation.

 Ambulatory blood pressure monitoring

We defined HTas a systolic BP higher than 140 mmHg and/or diastolic BP higher than 90 mmHg, according to the criteria specified in the 2018 European Society of Hypertension/European Society of Cardiology (ESC) Guidelines12 for the management of arterial HT. For this study, we calculated day-time ambulatory BP as the average BP from 6 am to 8 pm and nocturnal BP as the average BP between 8 pm to 6 am. We also determined mean 24-h, day-time, and night-time systolic and diastolic BP values and calculated MBPS by subtracting the minimum night-time systolic BP from the mean systolic BP in the first 2 hours after getting up. Based on the results of 24-h ABPM, the patients were divided into the dipper group (≥10% decrease in night-time BP) and non-dippers (<10% decrease in night-time BP).

 Echocardiography

Left ventricular systolic and diastolic diameters, left atrial volume index, aortic diameter, left ventricular ejection fraction (Simpson’s method), mitral inflow E and A velocities, deceleration time, isovolumic relaxation time, the ratio of early (E) to late (A) peak of mitral inflow velocity, the ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity (E/Em), and tissue Doppler findings assessed by two-dimensional echocardiography obtained from standard parasternal long- and short-axis and apical 2-, 3- and 4-chamber views were collected.

 Statistical analysis

The data were analyzed using SPSS version 15.0 (SPSS Inc, Chicago, USA). The normality test was performed by using the Kolmogorov-Smirnov test. Categorical data are expressed as count and percentage, and continuous data as mean and standard deviation (SD). Categorical data were compared using the chi-square test, and continuous data were compared using an independent t-test. Pearson correlation coefficients (r) were used to examine correlations between the MBPS and brain natriuretic peptide, BP values, and echocardiographic findings. A partial correlation was conducted to control the effect of the confounding factors, including gender and age. Factors with statistical significance (p <0.05) were included in logistic regression analysis to determine independent predictors of hospital admission. A variable selection procedure was implemented, and all these candidate variables were fed into the forward selection and backward elimination procedures, in addition to forcing all the variables in the model together. Multivariable Cox proportional hazards analyses using the Enter method were calculated to identify the independent predictors of mortality. Receiver operating characteristic curve analysis of selected variables was done to detect the cut-off values with the highest sensitivity and specificity in predicting hospital admissions. Statistical significance was defined as p < 0.05.

 Results Baseline and clinical characteristics

The study group comprised 206 patients with male predominance (84 [40.8%] women, 122 [59.2%] men) and a mean age of 63.5 ± 16.1 (24–94) years. According to the results of 24-h ABPM, 110 patients (53.3%) were dippers, and 96 patients (46.7%) were non-dippers. New York Heart Association (NYHA) class was II in 54.4%, III in 38.8%, and IV in 6.8% of the patients. During the study period, 206 patients had 556 hospital admissions due to confirmed heart failure (1.34 admissions per patient per year). The non-dipper group had a significantly higher hospital admission rate than the dipper group (p<0.001). There were no significant differences between the groups in comorbid diseases, including diabetes mellitus, chronic kidney disease, chronic ischemic heart disease, chronic obstructive pulmonary disease, and hyperlipidemia, or terms of the drugs used by the patients except diuretics. The clinical characteristics of the patients are summarized in Table 1.

– Baseline clinical and demographic characteristics
Dipper (n:110) Non-dipper (n:96) p-value
Gender, male(%) 68(61.8) 54(56.3) 0.566¥
Age (year) 57.0±16.3 60.1±15.8 0.325*
NYHA FC, n (%) 0.094¥
FC-2 70(63.6) 42(43.8)
FC-3 36(32.7) 44(45.8)
FC-4 4(3.6) 10(10.4)
The number of hospital admission (year) 1.01±0.59 1.72±0.81 <0.001*
Smoking, n(%) 16(14.5) 16(16.7) 0.767¥
DM, n(%) 34(30.9) 32(33.3) 0.793¥
CKD, n(%) 10(9.1) 10(10.4) 0.821¥
HL, n(%) 22(20.0) 24(25.0) 0.543¥
CIHD, n(%) 72(65.5) 74(77.1) 0.195¥
COPD, n(%) 6(5.5) 16(16.7) 0.066¥
Diuretic, n(%) 82(74.5) 94(94.9) 0.001 ¥
ACEI-ARB, n(%) 94(85.5) 84(87.5) 0.806¥
Spironalacton, n(%) 76(69.1) 80(83.3) 0.093¥
Beta-blocker, n(%) 98(89.1) 94(97.9) 0.076¥
BNP (pg/ml) 382.5±522.0 461.9±447.9 0.413*

¥Chi-square test; * Independent t-test. Categorical and continuous data were presented. P<0.05 value that was considered statistically significant. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BNP: brain natriuretic peptide; CIHD: chronic ischemic heart disease; CKD: chronic kidney disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; DM: diabetes mellitus; HL: hyperlipidemia; NYHA FC: New York Heart Association Functional Class.

Ambulatory BP monitoring parameters showed no significant differences between the groups. Table 2 shows a comparison of 24-h ABPM findings in the study groups.

– Blood pressure values in dipper and non-dipper cases
Dipper (n:110, mmHg) Non-dipper (n:96, mmHg) p-value*
Office SBP 127.6±16.1 122.6±20.0 0.164
Office DBP 72.6±8.9 70.2±10.5 0.209
24-h SBP 128.3±10.6 128.9±13.7 0.748
24-h DBP 78.4±7.4 75.7±7.4 0.067
Day-time SBP 130.9±11.7 132.8±14.0 0.472
Day-time DBP 81.2±8.2 78.2±7.9 0.065
Night-time SBP 113.8±13.6 115.4±15.5 0.578
Night-time DBP 72.3±8.4 69.8±8.4 0.137
MBPS 31.1±6.7 32.9±6.3 0.174

*Independent t-test. DBP: diastolic blood pressure; MBPS: morning blood pressure surge; SBP: systolic blood pressure. P<0.05 value that was considered statistically significant Continuous data were presented.

A comparison of echocardiographic findings in the study groups is shown in Table 3. The non-dipper group had significantly higher E/VP (p<0.001), E/Em ratio (p=0.001), and left atrial volume index (p<0.001) compared to the dipper group.

– Echocardiographic findings in dipper and non-dipper cases
Dipper (n:110) Non-dipper (n:96) p-value*
LAVI (ml/m2) 33.1±4.2 38.1±5.7 <0.001
LVEF (%) 30.4±5.4 32.0±6.1 0.155
LVEDD (cm) 6.12±0.59 5.97±0.64 0.232
LVESD (cm) 5.16±0.63 5.21±0.71 0.692
E (cm/s) 102.8±28.2 116.2±33.3 0.029
A (cm/s) 87.7±22.9 88.4±28.6 0.881
E/A ratio 1.26±0.51 1.57±0.91 0.061
DT (ms) 167.2±44.3 159.6±42.2 0.374
VP (cm/s) 37.4±4.2 32.2±4.4 <0.001
IVRT (ms) 132.7±26.1 142.5±43.4 0.164
Em (cm/s) 7.65±2.12 6.30±1.84 0.001
Am (cm/s) 7.12±1.67 7.73±2.64 0.160
E/Em ratio 11.8±4.4 16.4±7.8 0.001
E/VP 2.76±0.75 3.75±1.20 <0.001
Sm (cm/s) 6.84±1.07 6.41±1.36 0.082

*Independent t-test. A: late peak of mitral inflow velocity; Am: late diastolic mitral annular velocity; DT: deceleration time; E: early peak of mitral inflow velocity; Em: early diastolic mitral annular velocity; E/A ratio: ratio of early (E) to late (A) peak of mitral inflow velocity; E/Em: ratio of early (E) peak of mitral inflow velocity to early (Em) diastolic mitral annular velocity; IVRT: isovolumic relaxation time; LAVI: left atrial volume index; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; Sm: peak tissular Doppler systolic velocity; VP: flow propagation velocity. P<0.05 value that was considered statistically significant Continuous data were presented.

 Correlations

There were positive correlations between MBPS and left atrial volume index, deceleration time, E/VP, and E/Em, and negative correlations between MBPS and VP and Em. The significant correlation of parameters with MBPS also remained statistically significant when controlled for confounders (age and gender) (Table 4).

– Correlation analysis of MBPS and echocardiographic findings and 24-h ABPM parameters
MBPS MBPS (adjusted for age/gender)
R p-value R p-value
Gender 0.147 0.139
Age 0.011 0.914
Smoking 0.073 0.466 0.102 0.309
Office SBP 0.013 0.894 -0.001 0.995
Office DBP 0.067 0.500 0.103 0.680
24-h SBP 0.140 0.157 0.148 0.139
24-h DBP 0.017 0.865 0.038 0.704
Day-time SBP 0.182 0.066 0.190 0.057
Day-time DBP 0.057 0.568 0.081 0.421
Night-time SBP 0.054 0.585 0.049 0.623
Night-time DBP -0.087 0.383 -0.081 0.422
LAVI 0.331 0.001 0.340 0.001
IVS 0.155 0.035 0.146 0.048
PW 0.201 0.006 0.201 0.006
LVMI 0.234 0.001 0.232 0.002
E 0.141 0.154 0.129 0.200
A 0.109 0.272 0.102 0.310
DT 0.268 0.006 0.275 0.005
VP -0.357 <0.001 -0.353 <0.001
E/A ratio 0.026 0.794 0.014 0.887
Em -0.338 <0.001 -0.328 0.001
Am 0.123 0.215 0.123 0.220
IVRT 0.045 0.652 0.060 0.548
E/Em ratio 0.314 0.001 0.300 0.002
E/VP ratio 0.326 0.001 0.314 0.001
BNP 0.008 0.933 -0.028 0.778

A: late peak of mitral inflow velocity; ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; Am: late diastolic mitral annular velocity; DBP: diastolic blood pressure; DT: deceleration time; E: early peak of mitral inflow velocity; Em: early diastolic mitral annular velocity; E/A ratio: ratio of early (E) to late (A) peak of mitral inflow velocity; E/Em: ratio of early (E) peak of mitral inflow velocity to early (Em) diastolic mitral annular velocity; IVRT: isovolumic relaxation time; IVS: interventricular septum; LAVI: left atrial volume index; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; MBPS: morning blood pressure surge; SBP: systolic blood pressure; Sm: peak tissular Doppler systolic velocity; LVMI: left ventricular mass index; PW: posterior Wall; VP: flow propagation velocity. P<0.05 value that was considered statistically significant.

 Receiver operating characteristic curve analysis

Receiver operating characteristic curve analysis was performed to determine MBPS and E/Em cut-off values to predict multiple hospital admissions (Figure 1). The cut-off value for MBPS was determined as 33.25 mmHg, and the area under the curve was 0.802. At this cut-off value, the sensitivity for predicting hospital admissions was 75.0%, and the specificity was 73%. The cut-off value for E/Em was 12.8, and the area under the curve was 0.805. At this cut-off value, the sensitivity was 72.5%, and the specificity was 74.6%.

– The receiver operating characteristic (ROC) curve for morning blood pressure surge and E/Em in the prediction of hospital admission; the optimal cut-off value for MBPS of 33.25 had sensitivity of 75.0% and specificity of 73.0% area under receiver operating characteristic curve: 0.802, the optimal cut-off value for E/Em of 12.8 had sensitivity of 72.8% and specificity of 74.6% area under receiver operating characteristic curve: 0.805.

Cox analysis

We performed Cox analysis using MBPS, non-dipping BP pattern, E/Em, age, and gender to predict hospital admissions. Evaluation of the relationship between these independent variables and multiple hospital admissions showed that E/Em (hazard ratio [HR] 1.04, p=0.022), MBPS (HR 1.07, p=0.016), and non-dipping BP pattern (HR 2.75, p=0.010) were independently associated with increased hospital admissions (Table 5, Central Illustration).

– Cox analyses between hospital admission rate and age, gender, non-dipper BP pattern, MBPS, and E/Em
Independent variables HR p value 95% CI
Age 1.024 0,082 0,997-1,052
Gender (male) 1.658 0,173 0,802-3,428
MBPS 1.071 0,016 1.013-1.133
Non-dipper BP 2.756 0,010 1.270-5.979
E/Em 1.049 0,022 1.007-1.092

BP: blood pressure; E/Em: Ratio of early (E) peak of mitral inflow velocity to early (Em) diastolic mitral annular velocity; MBPS: Morning blood pressure surge. P<0.05 value that was considered statistically significant

We also performed multivariate Cox analysis and found that age (HR 1.14, p=0.014), NYHA FC (HR 5.25, p=0.019), LVEF (HR 0.64, p<0.001), and E/Em (HR 0.91, p=0.036) were significant predictors of mortality (Table 6).

– Predictors of Mortality in Heart Failure Population
Independent variables HR p value 95% CI
Age 1.146 0.014 1.028-1.277
Gender (male) 5.227 0.078 0.831-32.888
MBPS 1.028 0.690 0.898-1.177
Non-dipper BP 1.356 0.639 0.379-4.853
E/Em 0.918 0.039 0.847-0.996
LVEF 0.649 <0.001 0.521-0.809
NYHA FC 0.039
III versus II 3.225 0.112 0.535-19.441
IV versus II 5.252 0.019 1.679-38.861
BNP 1.000 0.917 0.999-1.001

BP: blood pressure; BNP: brain natriuretic peptide; E/Em: ratio of early (E) peak of mitral inflow velocity to early (Em) diastolic mitral annular velocity; LVEF: left ventricular ejection fraction; MBPS: morning blood pressure surge; NYHA FC: New York Heart Association Functional Class. P<0.05 value that was considered statistically significant.

 Discussion

The relationship between HT and heart failure is becoming an increasingly important clinical question because the coexistence of the two conditions is frequent, and according to two large registries, the prevalence of HT increased from 47% to 59% over the last 10 years.14,15 In their study, Yancy et al. speculated that 69% of patients with HFrEF had elevated BP.16 There are those who suggest that HT causes heart failure15 as well as those who suggest that the presence of HT is a comorbid or contributing condition in patients with heart failure.17In either scenario, controlling BP should be one of the primary goals in heart failure patients. Although many studies have shown that non-dipper BP characteristics and MBPS are associated with higher cardiovascular complications and target organ damage,18,19 we are not aware of any published data regarding the relationship between HFrEF and 24-h ABPM findings in the context of nocturnal BP and MBPS.

Our study evaluated BP variability in patients with HFrEF because of the high rate of comorbid HT. In our study, the non-dipper group exhibited significantly higher hospital admission rates, diuretic usage, LAVI, E/Em, and E/VP, consistent with the literature.20 The prognostic evaluation of patients with severe heart failure is important because of this group’s high morbidity and mortality rate. Therefore, many methods, such as echocardiography, cardiac magnetic resonance imaging, 24-h ABPM, nuclear techniques, cardiac catheterization, myocardial perfusion scintigraphy, and laboratory parameters, have been suggested to predict prognosis. In a retrospective study, Cruz et al. speculated that a non-invasive telemonitoring program has significantly reduced HF hospitalizations and emergency department admissions.21 Many studies show that 24-h ABPM findings correlate with the prognosis of congestive heart failure patients.22-24The non-dipper BP pattern is one of these prognostic factors.

Many possible pathophysiological mechanisms between non-dipping and congestive heart failure (CHF) have been suggested. First, increased night-time BP has been linked to left ventricular filling impairment.25 Second, non-dipper BP pattern is associated with endothelial dysfunction, which has a principal role in the pathophysiology of CHF. Higashi et al. found that endothelial dysfunction was associated with CHF progression and prognosis.26 Third, the non-dipper BP pattern is associated with increased sympathetic activity, another factor believed to be involved in the pathophysiology of CHF.

Canesin et al. speculated that lower systolic BP and larger night-time decline in BP on 24-h ABPM were predictors of higher mortality in patients with advanced systolic heart failure.27 In another study, Kastrup et al. compared 25 patients with systolic heart failure (dipper and non-dipper groups) and 25 healthy controls. They determined that the non-dipper pattern was more frequent in patients with systolic heart failure compared to the healthy control group and suggested that it may be more harmful in this patient group.28In this study, we also determined that the non-dipper BP pattern is more harmful and that diastolic impairment was more prominent in the non-dipper group, consistent with the findings reported by Kastrup et al. Furthermore, we did not find a significant relationship between non-dipper pattern, MBPS, and mortality. Several factors cause mortality in heart failure patients, and blood pressure variability is only one of those risk factors. In such a small sample study, the patients’ characteristics, comorbidities, and multiple drug usage may cause insignificant results contrary to expectations for risk factors such as non-dipper pattern and MBPS.

In contrast, Ueda et al. speculated that the riser pattern was associated with an increased risk of adverse outcomes among patients with HFpEF but not in patients with HFrEF.29 In line with Ueda et al., Komori et al. exhibited that HFpEF patients with the riser BP pattern had a higher risk of composite outcome than the dipper patients, but this relationship was not seen in the HFrEF group.30 In our study, there was no significant relationship between MBPS, non-dipper pattern, and mortality among HFrEF patients, but the hospital admissions were associated with non-dipper pattern and MBPS. In another study, Moroni et al. suggested that the circadian rhythm of BP was preserved in patients with systolic heart failure.31 Unlike our results, Kotti et al. observed that lower systolic BP and dipping on 24-h ABPM predicted higher mortality.24 In another study, Shin et al. enrolled 118 patients with systolic heart failure and followed them for 4 years. The patients were divided into dipper, non-dipper, and reverse dipper groups based on 24-h ABPM results. They found that adverse outcome rates were highest in the reverse dipper group.32

Discrepant findings have been reported in the literature regarding the relationship between circadian blood pressure changes and cardiovascular outcomes in HFrEF and HFpEF patients, as mentioned above. The reasons for those differences could be that (i) because of the different patient backgrounds, comorbidities, and medication, the significance of baroreflex sensitivity could differ between patients with HFrEF and HFpEF. (ii) The adverse effect of MBPS may be more prominent in HFrEF patients by reducing stroke volume. (iii) This discrepancy could depend on the extent and duration of the BP elevation. While transient BP elevation, such as MBPS, could exacerbate outcomes in HFrEF, the effect of long-lasting BP elevation, such as riser pattern, may be negligible compared to HFpEF.33 More standardized definition and measurement for circadian blood pressure changes is critical to reconcile these seemingly discrepant findings.

The relationship between MBPS and prognosis in patients with heart failure has become an interesting clinical question in recent years, as worse outcomes have been associated with higher MBPS values.34 Komori et al. showed that MBPS was associated with a worse prognosis in patients with heart failure with a reduced ejection fraction.33 In line with Komori et al., we found that higher MBPS was associated with more hospital admissions in patients with heart failure. The negative role of diastolic dysfunction in the formation of heart failure is out of doubt now. To the best of our knowledge, no study in the literature has attempted to assess the relation between MBPS and diastolic dysfunction in patients with HFrEF up to now. Benfari et al. exhibited that diastolic dysfunction was associated with worse HF, independent of all presentation characteristics.35 In line with Benfari et al., we found that diastolic impairment was associated with worse outcomes of HF, and we also found that MBPS levels were associated with diastolic dysfunction and LVMI in patients with systolic heart failure. In our study, unlike other ABPM findings, we observed a correlation between MBPS and increased hospital admissions but not mortality, and we observed that the incidence of hospital admissions was significantly higher in patients with larger MBPS values, especially over 33.25 mmHg. If this cut-off value is confirmed in future studies, it may be useful in clinical practice for predicting hospital admissions. The physiological basis of increased MBPS is complex and seems to involve many interconnected mechanisms. Possible mechanisms responsible for MBPS include sudden sympathetic system activation, impaired baroreflex sensitivity, and the renin-angiotensin-aldosterone system. The causes of MBPS in HF patients remain unknown. Impaired baroreflex sensitivity was observed in HF patients, leading to sympathetic nervous system activation. This mechanism could be the main cause of MBPS. Furthermore, MBPS increases cardiac afterload and arterial stiffness, contributing to the progression of LV hypertrophy and diastolic dysfunction. Congestive heart failure is also related to the abovementioned alterations, which will directly influence morning BP because systolic heart failure alters the normal circadian variation in BP. Thus, it can be speculated that heart failure may induce the pathways causing MBPS. The strong relationship between MBPS and cardiovascular morbidity in this study suggests that MBPS may be a secondary effect and indicator of heart failure instead of a direct cause of hospital admissions or that MBPS may have increased hospital admissions by altering the diastolic function or contributing to diastolic impairment.

Our study found that non-dipper BP patterns and MBPS were independent risk factors for hospital admissions. In their study, Pierdomenico et al. exhibited that the highest cardiovascular risk among elderly-treated hypertensive patients was observed among the extreme dippers with high MBPS, followed by reverse dippers, non-dippers, and dippers with high MBPS. Furthermore, they showed that dippers only with high MBPS and non-dippers were associated with cardiovascular risk.36 Although Pierdomenico’s study design and population do not fully reflect our study, evaluating their results with ours highlights that non-dipper patterns and MBPS may affect cardiovascular outcomes independently. Furthermore, we exhibited no significant differences between dippers and non-dippers regarding MBPS. Our results align with those of Tutal et al., who found MBPS was not significantly different between non-dippers and dippers.37

Our study has some limitations. Firstly, a retrospective study was conducted with a relatively small sample at a single center. Since the routine calculation of MBPS for each patient who underwent 24-h ABPM evaluation in our clinic started at the end of 2018, the study’s sample size is small, and the follow-up time is short. The second important limitation is that our study lacked a healthy control group. A triple comparison including more patients and a group of healthy individuals would minimize the type-1 alpha error. Third, the generalizability of this study is limited because we included individuals in NYHA classes II, III, and IV and did not include patients with NYHA class 1. Fourth, we have no data on the timing of drug administration, which could affect blood pressure measurements and circadian rhythm. Fifth, the lack of statistical significance of several suspected risk factors, such as non-dipper pattern and MBPS for mortality in HF patients, should not be construed to mean that these are not possible risk factors in individual patients.

 Conclusion

As the coexistence of diastolic dysfunction and HT is common among HFrEF patients, treating diastolic dysfunction and HT in terms of MBPS and dipping status, one of its modifiable risk factors, should be a main therapeutic focus to reduce hospital admissions. In the present study, we observed a significant relationship between MBPS, non-dipping BP pattern, E/Em, and increased hospital admissions. Therefore, MBPS should be among the new predictors of hospital admissions and a therapeutic focus together with the established ones in patients with HFrEF. Reducing the MBPS could thus be a new therapeutic target for preventing hospital admissions due to heart failure in hypertensive patients. Further studies are needed to ascertain its clinical value.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.