Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC K7ykGhyrF4xGGWWtMCDxvrq S0066-782X2023000800501 00501 10.36660/abc.20230171 Carta Científica Uma Situação de “Apertar o Coração”: Manejando Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida em Insuficiência Adrenal Primária 0000-0002-6465-0972 Stumpf Matheo Augusto Morandi Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito 1 0000-0002-2957-6148 Almeida Madson Queiroz Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Unidade de Adrenal, Laboratório de Endocrinologia Molecular e Celular LIM/25, Disciplina de Endocrinologia e Metabologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil ICESP Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Divisão de Oncologia Endócrina, Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Matheo Augusto Morandi Stumpf • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, 225. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: matheoaugusto@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 07 08 2023 07 2023 120 8 e20230171 07 03 2023 14 06 2023 14 06 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Insuficiência Adrenal Insuficiência Cardíaca Sistema Renina-Angiotensina Sódio

A insuficiência adrenal primária (IAP) é um fator de risco bem estabelecido para doença cardíaca isquêmica, que é a causa mais comum de insuficiência cardíaca. O tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e IAP é discutível. Aqui, discutimos brevemente as evidências para o tratamento de ambas as condições.

Estudos nesta população em particular são escassos na literatura. Em 1983, um único estudo prospectivo apresentou um acompanhamento de longo prazo de 22 pacientes com IAP.1 Sete deles desenvolveram IC durante um acompanhamento médio de 30 anos. Dois deles não receberam reposição de mineralocorticoides, enquanto os cinco restantes tiveram a dose de fludrocortisona reduzida (até o máximo de 0,1 mg/dia). Três pacientes foram orientados a limitar a ingestão de sódio devido à IC grave. A IC foi predominantemente tratada com digoxina e furosemida, o tratamento habitual à época do estudo.

Recentemente, uma terapia médica direcionada por diretrizes (GDMT) para o tratamento de ICFEr incluiu betabloqueadores, inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i), inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA) ou, preferencialmente, inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina (ARNi), antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA), todos associados a uma redução no risco de hospitalização e/ou taxa de mortalidade.2 Diuréticos são adicionados para o controle sintomático.

Os betabloqueadores podem ser usados com segurança em casos de IAP. Eles atuam inibindo a atividade simpática, prevenindo a elevação das catecolaminas, reduzindo a frequência cardíaca e diminuindo os efeitos pró-apoptóticos e cardiotóxicos na IC.3

Existem diversas hipóteses sobre como os SGLT2i atuam no coração. A principal teoria é o equilíbrio hídrico, que favorece a natriurese e a diurese osmótica. Outras duas possibilidades são o efeito antifibrótico direto sobre os miofibroblastos cardíacos e a remodelação do colágeno.4 Não existem estudos que investiguem essa classe de fármacos em pacientes com IAP. No entanto, o uso de SGLT2i na Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético revelou maior perda de água livre,5 o que pode funcionar como um contrapeso à tendência de hiponatremia observada na IAP e na IC.

A IAP é acompanhada de hiperatividade do sistema renina-angiotensina, resultando em níveis elevados de angiotensina II, a qual exerce efeitos vasoconstritores e indutores de fibrose. Portanto, o uso de IECA/BRA/ARNi tem sido amplamente indicado.

O principal aspecto controverso é o uso de MRA, uma vez que a IAP é caracterizada pela deficiência endógena de aldosterona. No entanto, vale ressaltar que a produção residual de aldosterona pode ocorrer em determinadas circunstâncias.6

O estudo RALES é o estudo pivotal do MRA no tratamento da ICFEr.7 Os níveis séricos de renina e aldosterona não foram medidos para propor a terapia com o MRA, e a dose de espironolactona associada a benefícios cardiovasculares foi baixa (25-50 mg por dia). De acordo com nosso entendimento sobre outras doenças endócrinas, a espironolactona em baixas doses não é capaz de bloquear completamente a ação da aldosterona. A maioria dos pacientes com hiperaldosteronismo primário requer altas doses de espironolactona (100-200 mg por dia). Além disso, a espironolactona em baixa dose é frequentemente usada para tratar o hiperandrogenismo ovariano, não sendo associada a evidências clínicas ou bioquímicas de deficiência de aldosterona (como hipotensão, hiponatremia e hipercalemia). Ao considerarmos essas evidências, o MRA pode proporcionar benefícios clínicos na ICFEr, provavelmente devido ao bloqueio do RM nos cardiomiócitos em dose menor do que a necessária para prejudicar a ação da aldosterona nos rins.

Assim, embora alguns autores argumentem contra o uso de fludrocortisona e outros contra o uso de MRA, propomos o uso tanto de fludrocortisona quanto de MRA em baixa dose para mimetizar uma condição fisiológica, como aquela de pacientes com ICFEr sem IAP. Se o paciente tiver IAP parcial e/ou tolerar a retirada da fludrocortisona (o que é mais provável de ocorrer quando a hidrocortisona oral é administrada, já que alguma atividade mineralocorticoide é esperada), o MRA de baixa dose ainda deve ser usado pelos motivos mencionados acima.

Além disso, alguns autores acreditam que o principal ligante endógeno no RM cardíaco é um glicocorticoide, em vez da aldosterona, devido à falta de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (enzima que converte o cortisol em cortisona inativa).8 Como resultado, essa teoria também corrobora o uso de espironolactona mesmo quando não há reposição de mineralocorticoides.

A insuficiência cardíaca aguda induzida por fludrocortisona também foi descrita na literatura.9 , 10 Em ambos os relatos de casos, a suspensão da reposição de mineralocorticoide melhorou o quadro clínico e reverteu a cardiomiopatia dilatada.

Quanto às modificações do estilo de vida, a ingestão de sódio não deve ser restringida nem estimulada, com limite diário de 2300 mg (correspondente a aproximadamente seis gramas de sal). Uma dieta rica em sódio pode aumentar a hipervolemia na IC. Um estudo randomizado controlado recente (SODIUM-HF) observou que uma dieta com baixo teor de sódio (menos de 1.500 mg/d) não reduziu o desfecho composto primário (internação hospitalar relacionada a doenças cardiovasculares, visita ao pronto-socorro relacionada a doenças cardiovasculares ou morte por todas as causas em 12 meses) em pacientes com IC.11

O manejo atual da ICFEr na IAP ainda está longe de ser considerado ideal. Tratando-se de uma situação rara na prática clínica, o nível de evidência para o tratamento é baixo (a partir de pequenas séries de casos ou relatos de casos isolados). A Figura 1 apresenta uma abordagem utilizada em nossa instituição com base na opinião de especialistas e em dados coletados da população com ICFEr sem IAP.

– Algoritmo sugerido para o manejo. ºNão utilizar renina ou hipotensão ortostática como parâmetro para aumento de dose; evitar mais de 0,1 mg de fludrocortisona por dia devido ao risco de agravamento da sobrecarga volêmica. *Pacientes com IAP raramente toleram as doses máximas da GDMT. ARNi: inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina; BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina; GDMT: terapia médica direcionada por diretrizes; IAP: insuficiência adrenal primária; IC: insuficiência cardíaca; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; K: níveis séricos de potássio; MRA: antagonista do receptor mineralocorticoide; SGLT2i: inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2.

Ensaios clínicos futuros são necessários, comparando grupos tratados com MRA com adição a fludrocortisona, MRA isolado e fludrocortisona isolada. Devido à falta de estudos de qualidade, o tratamento desses pacientes deve ser sempre individualizado. Um acompanhamento rigoroso, com reavaliação clínica e laboratorial frequente, também se faz necessário.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Research Letter A “Grasp Heart” Situation: Managing Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in Primary Adrenal Insufficiency 0000-0002-6465-0972 Stumpf Matheo Augusto Morandi Conception and design of the research and Writing of the manuscript 1 0000-0002-2957-6148 Almeida Madson Queiroz Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Brasil Unidade de Adrenal, Laboratório de Endocrinologia Molecular e Celular LIM/25, Disciplina de Endocrinologia e Metabologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Divisão de Oncologia Endócrina, Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Mailing Address: Matheo Augusto Morandi Stumpf • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, 225. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: matheoaugusto@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Adrenal Insufficiency Heart Failure Renin-Angiotensin System Sodium

Primary adrenal insufficiency (PAI) is a well-established risk factor for ischemic heart disease, the most prevalent cause of heart failure. Treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and PAI is debatable. Here, we briefly discuss the evidence for treating both conditions.

Trials in this particular population are lacking in the literature. In 1983, a single prospective study showed a long-term follow-up of 22 patients with PAI.1 Seven patients developed HF during a mean follow-up of 30 years. Two of them did not receive mineralocorticoid replacement, while the remaining five had their fludrocortisone dose reduced (to a maximum of 0.1 mg/d). Three patients were advised to limit their sodium intake due to severe HF. HF was predominantly treated with digoxin and furosemide, the usual course of treatment at the time.

Recently, a guideline-directed medical therapy (GDMT) for HFrEF included beta-blocker, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) or angiotensin II receptor blockers (ARB) or, preferable, angiotensin receptor neprilysin inhibitors (ARNi), mineralocorticoid receptor antagonist (MRA), which are all associated with a reduction in hospitalization and/or mortality.2 Diuretics are added for symptom control.

Beta-blockers can be safely used in PAI. They act by inhibiting sympathetic activity, preventing catecholamine elevation, reducing heart rate, and decreasing proapoptotic and cardiotoxic effects in HF.3

There are several hypotheses about how SGLT2i acts in the heart. The main theory is fluid balance, which favors natriuresis and osmotic diuresis. Two additional possibilities are the direct antifibrotic effect in the cardiac myofibroblasts and collagen remodeling.4 There is no study of this drug class in PAI patients. However, the use of SGLT2i in the Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion revealed a greater loss of free water,5 which may function as a counterweight to the tendency of hyponatremia seen in PAI and HF.

PAI has a hyperactive angiotensin-renin system, resulting in high levels of angiotensin II, which has vasoconstrictor and fibrosis-induced effects. Therefore, the use of ACEi/ARB/ARNi is well indicated.

The main controversial aspect is the use of MRA since PAI is characterized by endogenous aldosterone deficiency. Nevertheless, it is important to emphasize that residual aldosterone production may occur in some circumstances.6

RALES study is the pivotal trial of MRA therapy in HFrEF.7 Serum renin and aldosterone levels were not measured to propose MRA therapy, and the dose of spironolactone associated with cardiovascular benefits was low (25-50 mg per day). According to our understanding of other endocrine diseases, low-dose spironolactone cannot completely block the action of aldosterone. Most patients with primary hyperaldosteronism require high doses of spironolactone (100-200 mg per day) for the medical treatment of aldosterone excess. Moreover, low-dose spironolactone is often used to treat ovarian hyperandrogenism and is not associated with clinical or biochemical evidence of aldosterone deficiency (such as hypotension, hyponatremia, and hyperkalemia). Considering this evidence, MRA might provide a clinical benefit in HFrEF, probably due to MR blockage in cardiomyocytes at a lower dose than would be required to impair the action of aldosterone in the kidney.

Therefore, although some authors argue against using fludrocortisone and others against using MRA, we propose using both fludrocortisone and low-dose MRA to mimic a physiological condition such as in HFrEF patients without PAI. If the patient has partial PAI and/or tolerates the withdrawal of fludrocortisone (which is more likely to occur when oral hydrocortisone is taken as there will be some mineralocorticoid activity), low-dose MRA should still be used for the reasons stated above.

Additionally, some authors believe that the main endogenous ligand in the heart MR is rather a glucocorticoid than aldosterone due to a lack of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (enzyme that converts cortisol into inactive cortisone).8 As a result, this theory also supports the use of spironolactone even when no mineralocorticoid replacement is given.

Acute fludrocortisone-induced heart failure has also been described in the literature.9 , 10 In both case reports, discontinuing mineralocorticoid replacement improved the clinical condition and reverted dilated cardiomyopathy.

Concerning lifestyle modifications, sodium intake should not be restricted nor encouraged, with a daily limit of 2300 mg (corresponding to approximately six grams of salt). A high-sodium diet could enhance hypervolemia in HF. A recent randomized controlled trial (SODIUM-HF) observed that a low-sodium diet of less than 1500 mg/d did not reduce the primary composite outcome (cardiovascular-related admission to hospital, cardiovascular-related emergency department visit, or all-cause death within 12 months) in patients with HF.11

Management of HFrEF in PAI is still far from state of the art. Since it is a rare situation in clinical practice, the level of evidence for treatment is low (from small case series or isolated case reports). Figure 1 provides an approach used in our Institution based on expert opinion and gathered data from the HFrEF population without PAI.

– Suggested algorithm for management. ºDo not use renin or orthostatic hypotension as a parameter for dosage increases; avoid more than 0.1 mg of fludrocortisone per day due to the risk of worsening volume overload. * PAI patients rarely tolerate maximum doses of GDMT. ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; ARNi: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; GDMT: guideline-directed medical therapy; HF: heart failure; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; K: serum potassium levels; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; PAI: primary adrenal insufficiency; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors.

Future clinical trials comparing groups treated with MRA in addiction to fludrocortisone, MRA alone, and fludrocortisone alone are required. Due to the lack of high-quality studies, the treatment of these patients should always be individualized. Close follow-up, with frequent clinical and laboratory reevaluation, is also warranted.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.