Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC G3PM9tXSznQntW6kmZdbxkw S0066-782X2023000800308 00308 10.36660/abc.20220833 Artigo Original Avaliação Prognóstica da Microalternância da onda T na Cardiomiopatia Hipertrófica em um Seguimento Clínico de 9 anos 0000-0001-8071-924X Antunes Murillo Oliveira Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0003-3600-4022 Arteaga-Fernandez Edmundo Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0003-4116-6835 Samesima Nelson Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5336-1817 Pereira Horácio Gomes Filho Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0009-0006-2575-7191 Matsumoto Afonso Yoshikiro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 0000-0001-5602-6793 Verrier Richard L. Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 0000-0001-6134-629X Pastore Carlos Alberto Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-8838-199X Mady Charles Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Universidade São Francisco Bragança Paulista SP Brasil Universidade São Francisco, Bragança Paulista, SP – Brasil Fleury Group São Paulo SP Brasil Fleury Group, São Paulo, SP – Brasil Beth Israel Deaconess Medical Center Boston EUA Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston – EUA Correspondência: Murillo Oliveira Antunes • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: murillo_antunes@terra.com.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 04 09 2023 2023 120 8 e20220833 09 11 2022 25 05 2023 14 06 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A morte súbita cardíaca (MSC), decorrente de arritmias ventriculares, é a principal complicação da cardiomiopatia hipertrófica (CMH). A microalternância da onda T (MAOT) está associada à ocorrência de arritmias ventriculares em diversas cardiopatias, mas seu papel na CMH permanece incerto.

 Objetivo:

Avaliar associação da MAOT com a ocorrência de MSC ou arritmias ventriculares malignas em pacientes com CMH.

 Método:

Pacientes com diagnóstico de CMH e classe funcional I-II (NYHA) foram selecionados de forma consecutiva. No início do seguimento os participantes realizaram a avaliação da MAOT pela metodologia da média móvel modificada no teste de esforço. Os resultados foram classificados em alterado ou normal. O desfecho foi composto por MSC, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular sustentada (TVS) e terapia apropriada do cardioversor desfibrilador implantável (CDI). O nível de significância estatística foi de 5%.

 Resultados:

Um total de 132 pacientes (idade média de 39,5±12,6 anos) foram incluídos, com tempo de seguimento médio de 9,5 anos. A MAOT foi alterada em 74 (56%) participantes e normal em 58 (44%). Durante o seguimento, nove (6,8%) desfechos ocorreram, com prevalência de 1,0%/ano, sendo seis casos de MSC, dois choques apropriados do CDI e um episódio de TVS. MAOT alterada foi associada à taquicardia ventricular não sustentada no Holter (p=0,016), espessura septal≥30 mm (p<0,001) e resposta inadequada da pressão arterial ao esforço (p=0,046). Cinco pacientes (7%) e quatro pacientes (7%) com MAOT alterada e normal, respectivamente, apresentaram desfecho primário [OR=0,85(IC95%: 0,21–3,35, p=0,83)]. Curvas de eventos de Kaplan-Meir não apresentaram diferenças entre MAOT normal e alterada.

 Conclusão:

A MAOT alterada não foi associada à ocorrência de MSC ou arritmias ventriculares potencialmente fatais em pacientes com CMH, e a baixa taxa desses eventos em um seguimento em longo prazo sugere o bom prognóstico dessa cardiopatia.

 Palavras-chave: Cardiomiopatia Hipertrófica Morte Súbita Arritmias Cardíacas Desfibriladores Implantáveis Curva de Kaplan-Meier para sobrevivência livre de eventos (morte súbita cardíaca arrítmica, parada cardíaca ressuscitada, ocorrência de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular sustentada e/ou ocorrência de terapia apropriada de desfibrilação do cardioversor desfibrilador implantável com base no teste de microalternância da onda T (MAOT). MAOT: microalternância da onda T. Introdução

A Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH) é a mais prevalente das cardiopatias de transmissão genética e constitui a principal causa de morte súbita (MSC) em jovens e atletas.1,2 A MSC causada pela ocorrência de fibrilação ventricular (FV), precedida ou não por episódio de taquicardia ventricular (TV), é prevenida e tratada com implante do cardioversor desfibrilador implantável (CDI).3–5

O substrato miocárdico que predispõe às arritmias ventriculares na CMH inclui hipertrofia e desarranjo dos cardiomiócitos, com formação de fibrose intersticial. Essa, associada à isquemia miocárdica transitória durante alta frequência cardíaca e obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo (VE), aumentam a vulnerabilidade às arritmias malignas. Porém, devido à ampla diversidade de apresentações desse substrato na prática clínica, é um desafio reconhecer com precisão os indivíduos com maior risco de MSC que se beneficiariam com o CDI.6–8 Assim, torna-se necessária a descoberta de novos métodos diagnósticos para estratificar o risco de MSC, possibilitando uma terapêutica individualizada e custo efetivo para esses pacientes.

A microalternância da onda T (MAOT) consiste na variação microscópica da amplitude ou da morfologia da onda T em cada batimento cardíaco, refletindo heterogeneidade da repolarização ventricular, e sua avaliação é comumente realizada nesse contexto.9,10 A presença e magnitude da MAOT estão associadas às condições predisponentes para o início e perpetuação de arritmias ventriculares. A MAOT é um marcador de risco para arritmias ventriculares em pacientes com cardiomiopatia, isquemia coronariana e síndromes relacionadas a arritmias hereditárias, mas em pequenas coortes não teve consistência como preditor de risco na CMH.11–14

Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar se a MAOT está associada à ocorrência de arritmias potencialmente fatais ou MSC arrítmica em pacientes com CMH.

 Método Casuística

Estudo prospectivo realizado entre janeiro de 2010 a dezembro de 2019. Nós selecionamos pacientes de forma consecutiva no ambulatório de Miocardiopatias Gerais do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HC- FMUSP) no período de abril de 2010 a junho de 2013.

No momento da inclusão todos os participantes realizaram o exame de MAOT. Nenhuma medicação foi descontinuada para realização dos exames, prezando pela segurança dos participantes, pois, principalmente nas formas obstrutivas, o esforço físico piora o gradiente na via de saída do VE podendo ocasionar hipotensão e/ou síncope.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob número 0665/09, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

 Critérios de inclusão

Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade acima de 18 anos e diagnóstico de CMH confirmado pelo ecocardiograma bidimensional. Esse foi definido pela presença de espessura parietal ≥15 mm em qualquer segmento do VE (ou ≥13 mm para os indivíduos com parentes de primeiro grau portadores de CMH),3 independente da presença de gradiente obstrutivo na via de saída do VE, e ausência de doenças cardíacas ou sistêmicas que poderiam causar hipertrofia ventricular esquerda. Os participantes deveriam estar em classe funcional (CF) I-II da New York Heart Association (NYHA) e ter condições físicas para conseguir realizar o exercício em esteira.

 Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram classe funcional III ou IV da NYHA, presença de dilatação do VE (diâmetro diastólico > 60 mm) e/ou disfunção sistólica (fração de ejeção < 0,50), terapia prévia de redução septal (miectomia ou alcoolização septal), fibrilação atrial, doença coronariana crônica, hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 1 ou 2, doença renal crônica (estágio III-V) e valvopatias primárias.

 Avaliação da MAOT

O exame da MAOT foi realizado em esteira rolante da marca General Eletric (GE), modelo CASE 6.5, utilizando o protocolo de esforço Naughton modificado, devido às suas características atenuadoras que reduzem o aparecimento de ruídos e artefatos que interferem na análise do exame. O esforço em esteira rolante foi realizado, pois o aumento da frequência cardíaca amplifica a magnitude da alternância da onda T.15,16

Os valores da MAOT foram calculados de forma contínua e automática, pela média móvel modificada (MMM). Resumidamente, o algoritmo da MMM separa as batidas ímpares das pares; as morfologias médias dos batimentos pares e ímpares são calculadas separadamente e continuamente atualizadas por um fator de ponderação de 1/8 da diferença entre a média atual e os novos batimentos recebidos. A atualização é calculada para cada batida recebida e resulta em médias móveis contínuas das batidas ímpares e pares. Os valores de MAOT foram calculados continuamente durante todo o teste de esforço, com as medidas atualizadas a cada 15 segundos da monitorização, avaliadas nas 12 derivações eletrocardiográficas, durante todo o exame (repouso, exercício e recuperação).15,17 As derivações que apresentaram valores de ruído acima de 20 μV foram excluídas. O exame foi considerado alterado na presença de valores da MAOT ≥53 μV,1 observada em qualquer derivação eletrocardiográfica.15

Todos os exames foram revisados por um único observador que era cego aos dados clínicos dos pacientes.

 Classificação de Risco para MSC

Os participantes foram classificados em grupos de alto ou baixo risco para ocorrência de MSC conforme as orientações da diretriz de CMH da American College of Cardiology Foundation/AHA 2020.3 Desta forma, participantes que apresentavam um ou mais dos seguintes fatores de risco foram classificados como alto risco: antecedente pessoal de parada cardiorrespiratória ou taquicardia ventricular sustentada (TVS), espessura ventricular ≥ 30 mm em qualquer segmento, história familiar de MSC em parentes de primeiro grau com idade inferior a 50 anos, episódio recente de síncope com suspeita de causa arrítmica, aneurisma apical de VE e fração de ejeção do VE (FEVE) < 50%.3

 Seguimento e desfechos dos estudos

O acompanhamento clínico foi realizado com intervalos de quatro semanas, por meio de consultas médicas presenciais ou contato telefônico para os pacientes que não compareceram ao retorno médico.

O desfecho primário foi MSC, parada cardíaca ressuscitada secundária à FV ou à TV, episódio de FV ou TVS ou ocorrência de terapia apropriada com CDI.

A MSC foi definida como colapso súbito e inesperado ocorrendo dentro de 1 hora do início dos sintomas em pacientes clinicamente estáveis, resultando em óbito em até 24 horas do início da apresentação. TVS foi definida por evento com um mínimo de três complexos ventriculares e duração superior a 30 segundos. Para os eventos ocorridos fora da nossa instituição, as circunstâncias do óbito foram determinadas por entrevista por telefonema com um familiar ou relatórios médicos fornecidos pelos serviços que assistiram o paciente. Qualquer desacordo nas informações do evento foi discutido com três médicos cardiologistas e decidido por consenso.

 Análise estatística

O cálculo do tamanho amostral considerando poder estatístico de 85%, tamanho de efeito de 0,60 e nível de significância de p < 0,05, foi de mínimo da amostra 102 indivíduos, 51 por grupo.

As análises descritivas para variáveis quantitativas paramétricas estão apresentadas por média e desvio padrão, as não paramétricas por mediana e intervalo interquartil, enquanto as variáveis categóricas estão descritas por frequências absolutas (n) e relativas (%).

Para a avaliação de distribuição normal dos dados, utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. Na avaliação dos dados com distribuição normal, utilizou-se o teste T não-pareado para os dados paramétricos e teste de Mann-Whitney para os dados não paramétricos. O teste de Fisher foi utilizado para comparação das variáveis categóricas entre os grupos. A curva de Kaplan-Meier foi empregada para avaliar as taxas de eventos dos participantes em relação ao resultado do exame da MAOT.

A taxa de mortalidade total foi calculada pela divisão do número total de pacientes que foram a óbito pelo número de pacientes estudados. A taxa de mortalidade anual foi obtida pela divisão da taxa de mortalidade total pelo tempo de acompanhamento médio.

Foram calculados odds ratio (OR), sensibilidade, especificidade e acurácia para avaliação da ocorrência do desfecho primário em relação à MAOT alterada e à classificação de risco clínico.

Todos os testes foram bicaudais e um nível de significância de 5% foi adotado. Os cálculos foram realizados com auxílio do software R 3.6.018 e os gráficos foram construídos com o pacote ggplot2.19

 Resultados

Participaram do estudo 132 pacientes com idade média de 39,5 anos e acompanhados por tempo médio 9,5 anos (intervalo interquartil 4,7 - 10,1 anos). Durante o estudo não tivemos nenhuma perda de seguimento de participantes. A descrição da amostra encontra-se na Tabela 1.

Características dos pacientes
Características Total (n = 132) Resultado da MAOT p-valor
Normal (n = 58) Alterada (n = 74)
Idade 39,5 ± 12,6 39,0 ± 11,7 40,3 ± 12,8 0,166
Sexo - Masculino 85 (64,4%) 38 (70,4%) 47 (60,3%) 0,270
Sobrevida (anos) 9,456[7,91;10,0] 9,59[7,88;10,0] 9,42[7,84;9,4] 0,342(1)
Medida MAOT, μV 76 ± 54,0 32 ± 12,0 110 ± 50,0 <0,000
Desfecho Primário # 9 (6,8%) 4 (7,0%) 5 (7,0%) 0,824
MSC 06 02 04 NA
Choque CDI 02 01 01 NA
Ocorrência TVS 01 01 00 NA
Ecocardiograma, mm
Septo 23,0 [20,0; 27,0] 23,0 [20,0; 27,0] 24,5[20,7; 30,2] 0,532(1)
Átrio esquerdo 42,6 ± 6,99 41,9 ± 7,11 43,2 ± 6,91 0,923
Ventrículo esquerdo 4,1 ± 5,39 43,2 ± 4,48 43,1 ± 5,97 0,117
Fração de ejeção, % 72,1 ± 8,07 72,3 ± 7,75 72,1 ± 8,34 0,628
Forma obstrutiva 35 (26,5%) 14 (25,9%) 21 (26,9%) 0,531
Fatores de Risco MSC
Síncope 12 (9,1%) 2 (3,7%) 10 (12,8%) 0,073
TVNS no Holter 37 (28,0%) 9 (16,7%) 28 (35,9%) 0,016
HF de MSC 27 (20,5%) 7 (13,0%) 20 (25,6%) 0,076
Septo ≥ 30 mm 27 (20,5%) 3 (5,6%) 24 (30,8%) <0,001
Queda PAS no TE 19 (14,4%) 4 (7,4%) 15 (19,2%) 0,046
AHA/ACC 2020 *
Alto Risco 70 (53,0%) 22 (28%) 58(72%) <0,001
Medicação
Betabloqueador 95 (72,0%) 44(81,5%) 51 (65,4%) 0,043
Bloqueador Canais Ca+ 16 (12,1%) 5 (9,3%) 11 (14,1%) 0,485
Amiodarona 18 (15,1%) 2 (4,1%) 16 (22,9%) 0,012

Teste de Mann-Whitney, mediana e intervalos entre quartis. NA: Não avaliado.

Desfecho primário composto por Morte Súbita Cardíaca (MSC), ou parada cardíaca ressuscitada, ou ocorrência de fibrilação atrial ou taquicardia ventricular sustentada (TVS), e ou terapia apropriada de desfibrilação do cardioversor desfibrilador implantável (CDI).

A diretriz AHA/ACC 2020 define como pacientes de alto risco na presença de um desses: história de MSC em parentes do primeiro grau com ≤ 50 anos, espessura de parede ≥ 30 mm, ≥ 1 episódios de síncope inexplicada, aneurisma apical e fração de ejeção <50%. HF: história familiar; TVNS: taquicardia ventricular não-sustentada; PAS: pressão arterial sistólica; TE: teste de esforço

 Pacientes que apresentaram o desfecho primário
Idade (anos) Sexo Resultado MAOT Valor (μV) Fatores risco Indicação CDI# Sobrevida (anos) Desfecho
30 F Alterada 185 0 Classe III (B) 1,8 MSC
28 M Normal 19 0 Classe III (B) 3,4 MSC
31 M Normal 20 Septo≥30 mm Classe IIa (B) 5,3 MSC
24 M Alterada 56 TVNS Classe III (B) 6,8 MSC
56 M Alterada 72 Septo≥30 mm Classe IIa (B) 6,9 MSC
43 M Alterada 73 HF, Septo≥30, TVNS Classe IIa (B) 9,6 Choque CDI
36 F Normal 27 HF Classe IIa (B) 10,2 TVS
32 F Alterada 54 Síncope, HF, TVNS Classe IIa (B) 11,7 MSC
48 M Normal 14 Síncope Classe IIa (B) 10,2 Choque CDI

Conforme orientação das diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association 2020; HF: história familiar de morte súbita cardíaca TVNS: taquicardia ventricular não-sustentada MSC: Morte súbita cardíaca CDI: cardioversor desfibrilador implantável; TVS: taquicardia ventricular sustentada; MAOT: microalternância da onda T

Durante o seguimento, ocorreram 12 óbitos, totalizando uma mortalidade geral de 1,3% ao ano; seis casos decorreram de MSC, quatro por insuficiência cardíaca avançada e dois por acidente vascular cerebral. Quanto à frequência de desfechos primários, seis pacientes sofreram MSC (ocorridos fora do hospital), dois choques apropriados do CDI e um episódio de TVS com prevalência de 1,0% ao ano.

A MAOT alterada foi associada com espessura septal aumentada, presença de taquicardia ventricular não-sustentada (TVNS) no Holter de 24h, queda da pressão no esforço e classificação da AHA/ACC de alto risco.

Diferentemente do esperado, os valores da MAOT foram menores no grupo que apresentou o desfecho primário quando comparado ao grupo sem eventos (59 ± 33 μV versus 79 ± 42 μV, p=0,352). As curvas de Kaplan-Meier livres de eventos não foram estatisticamente diferentes entre pacientes com e sem alteração da MAOT (Figura Central).

A MAOT, como a classificação de risco da AHA/ACC, não foi capaz de prever a ocorrência do desfecho primário, apresentando ambas baixas acurácias (Tabela 3).

Risco, sensibilidade e especificidade para ocorrência do desfecho
Desfecho IC (95%)
Sim Não OR Inferior Superior p Sensibilidade Especificidade Acurácia
MAOT
Normal 4 54 0,85 0,21 3,3 0,83 55,6% 43,9% 44,7%
Alterada 5 69
Diretrizes AHA 2020
Baixo Risco 2 60 3,3 0,66 16,8 0,12 77,8% 48,8% 50,8%
Alto Risco 7 63

Desfecho composto por: morte súbita cardíaca, parada cardíaca ressuscitada, episódio de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular sustentada e/ou ocorrência de terapia apropriada do cardioversor desfibrilador implantável; AHA: American Heart Association; OR: Odds Ratio; IC: intervalo de confiança.

 Discussão

O objetivo do presente estudo foi avaliar o valor prognóstico da MAOT em pacientes com CMH. Os nossos resultados demonstraram que, durante o esforço, os pacientes com CMH apresentavam valores mais altos de MAOT, com média 76±54 μV que os descritos em outras cardiopatias.20–22 Porém, no presente estudo, o exame de MAOT alterado não apresentou associação com a ocorrência de arritmias ventriculares potencialmente fatais em pacientes com CMH.

Os valores elevados da MAOT encontrado nessa população é explicada pela presença do substrato arritmogênico típico da CMH. Tal substrato é composto por hipertrofia e desarranjo arquitetural dos cardiomiócitos, associados à formação de fibrose intersticial difusa,1,23,24 resultando em alternâncias de repolarização nos cardiomiócitos e maior magnitude da MAOT.

Ainda, a extensão da hipertrofia miocárdica associa-se com um aumento da magnitude da MAOT, o que também foi encontrado em nossa população. A MAOT alterada associou-se significativamente com maior espessura septal, corroborando com os achados descritos por Puntmann et al.25

MAOT alterada relaciona-se com mecanismos de reentrada e FV.9–11 Os nossos achados sugerem que na CMH, outros mecanismos arritmogênicos estão envolvidos na origem das arritmias ventriculares e MSC, pois a maioria dos indivíduos apresentavam valores altos de MAOT, mas taxa de desfechos durante o seguimento foi baixa (1,0%/ano).

Fuchs et al. 14 também demonstraram que MAOT não foi útil para prever MSC. Como a MAOT não é um fenômeno estático e pode modificar-se ao longo do tempo, sugere-se que, durante a evolução da doença, indivíduos com resultado normal possam desenvolver valores anormais da alternância de onda T.

Atualmente, o implante do CDI na CMH é indicado a pacientes com fatores de riscos clínicos e classificados com alto risco, seguindo-se as diretrizes da AHA/ACC.3 No presente estudo, a MAOT alterada foi associada com fatores de risco para MSC e foi sensível para identificar os indivíduos classificados pela diretriz como de alto risco para MSC. Entretanto, na nossa coorte, a MAOT e a diretriz da AHA/ACC falharam em identificar os indivíduos que apresentaram arritmias ventriculares potencialmente fatais ou alto risco para MSC. Assim, como também descrito por Freitas et al.,26 os nossos achados demonstraram que os critérios da AHA/ACC apresentam baixa acurácia para identificar os indivíduos que necessitam do CDI. Desta forma, acreditamos que sejam necessários novos estudos, multicêntricos e nacionais, para avaliar a acurácia da indicação do CDI para a população do Brasil, atualmente baseada em resultados obtidos de estudos de outros países.

Limitações do estudo

O presente estudo apresenta várias limitações. A baixa taxa de desfechos durante o seguimento reduz o poder do estudo, favorecendo a ocorrência de erro estatístico tipo II. A realização do estudo em centro único está sujeita a viés de seleção dos participantes. Sabe-se que alguns medicamentos, como drogas beta-adrenérgicas,17,27,28 bloqueadores dos canais de sódio29 e amiodarona diminuem a magnitude da MAOT, e o uso de medicações por nossos pacientes não foi suspenso para realização do exame. Além disso, como a documentação do ritmo não estava disponível para todos os casos de MSC, algumas dessas mortes podem ter sido de natureza não arrítmica.

 Conclusão

Os resultados deste estudo mostraram que a MAOT alterada não está associada a ocorrência de MSC e/ou arritmias ventriculares malignas em pacientes com CMH. As baixas taxas de eventos observados durante o seguimento demonstram o caráter benigno dessa cardiopatia, com baixa taxa de mortalidade e expectativa de vida normal.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Murillo Oliveira Antunes pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob o número de protocolo 0665/09. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Original Article Prognostic Evaluation of Microvolt T-Wave Alternans in Hypertrophic Cardiomyopathy: 9-year Clinical Follow-up 0000-0001-8071-924X Antunes Murillo Oliveira Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 0000-0003-3600-4022 Arteaga-Fernandez Edmundo Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0003-4116-6835 Samesima Nelson Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0002-5336-1817 Pereira Horácio Gomes Filho Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0009-0006-2575-7191 Matsumoto Afonso Yoshikiro Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 0000-0001-5602-6793 Verrier Richard L. Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 0000-0001-6134-629X Pastore Carlos Alberto Conception and design of the research Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-8838-199X Mady Charles Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Bragança Paulista SP Brazil Universidade São Francisco, Bragança Paulista, SP – Brazil São Paulo SP Brazil Fleury Group, São Paulo, SP – Brazil Boston USA Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston – USA Mailing Address: Murillo Oliveira Antunes • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: murillo_antunes@terra.com.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Sudden cardiac death (SCD) resulting from ventricular arrhythmia is the main complication of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Microvolt T-wave alternans (MTWA) is associated with the occurrence of ventricular arrhythmias in several heart diseases, but its role in HCM remains uncertain.

 Objective:

To evaluate the association of MTWA with the occurrence of SCD or potentially fatal ventricular arrhythmias in HCM patients in a long-term follow-up.

 Methods:

Patients diagnosed with HCM and NYHA functional class I-II were consecutively selected. At the beginning of the follow-up, the participants performed the MTWA evaluation using the modified moving average during the stress test. The results were classified as altered or normal. The composite endpoint of SCD, ventricular fibrillation, sustained ventricular tachycardia (SVT) or appropriate implantable cardiac defibrillation (ICD) therapy was assessed. The level of significance was set at 5%.

 Results:

A total of 132 patients (mean age of 39.5 ± 12.6 years) were recruited and followed for a mean of 9.5 years. The MTWA test was altered in 74 (56%) participants and normal in 58 (44%). Nine events (6.8%) occurred during the follow-up, with a prevalence of 1.0%/year – six SCDs, two appropriate ICD shocks and one episode of (SVT). Altered MTWA was associated with non-sustained ventricular tachycardia on Holter (p = 0.016), septal thickness ≥30 mm (p < 0.001) and inadequate blood pressure response to effort (p = 0.046). Five patients with altered MTWA (7%) and four patients with normal MTWA (7%) had the primary outcome [OR = 0.85 (95% CI: 0.21 - 3.35, p=0.83)]. Kaplan-Meir event curves showed no differences between normal and altered MTWA.

 Conclusion:

Altered MTWA was not associated with the occurrence of SCD or potentially fatal ventricular arrhythmias in HCM patients, and the low rate of these events during long-term follow-up suggests the good prognosis of this heart disease.

 Keywords: Cardiomyopathy, Hypertrophic Death, Sudden Arrhythmias, Cardiac Defibrillators, Implantable Introduction

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most prevalent genetically transmitted heart disease and is the main cause of sudden cardiac death (SCD) in athletes and young individuals.1,2 SCD caused by ventricular fibrillation (VF), preceded or not by ventricular tachycardia (VT), is prevented and treated with implantable cardioverter-defibrillator (ICD).3–5

The myocardial substrate that predisposes to ventricular arrhythmias in HCM includes cardiomyocyte hypertrophy and disarray, with formation of interstitial fibrosis. This, associated with transient myocardial ischemia during high heart rate and dynamic obstruction of the left ventricle, increases the vulnerability of malignant arrhythmias. However, due to the wide diversity of presentations of this substrate in clinical practice, it is challenging to accurately recognize individuals at higher risk of SCD that would benefit from an ICD.6–8 Therefore, new diagnostic methods for risk stratification of SCD are needed, allowing an individualized and cost-effective treatment of these patients.

Microvolt T-wave alternans (MTWA) consists of beat-to-beat microscopic fluctuation in the morphology or amplitude of the T-wave, reflecting the heterogeneity of ventricular repolarization, and its assessment is commonly performed in this context.9,10 The presence and the magnitude of MTWA are associated with predisposing conditions to the onset and perpetuation of ventricular arrhythmias. MTWA is a risk marker of ventricular arrhythmias in patients with cardiomyopathy, coronary ischemia, and syndromes related to inherited arrhythmias, but in small samples, but in small samples, MTWA was not consistent as a HMC risk predictor.11–14

Kaplan-Meier event-free survival curves for the outcomes – arrhythmic sudden cardiac death, resuscitated cardiac arrest, ventricular fibrillation or sustained ventricular tachycardia, or appropriate therapy with implantable cardioverter-defibrillator; MTWA: Microvolt T-wave alternans.

Thus, the aim of the present study was to assess whether MTWA is associated with the occurrence of potentially fatal arrhythmias or arrhythmic SCD in patients with HMC.

 Methods Patients

This was a prospective study conducted between January 2010 and December 2019. We selected consecutive patients at the cardiomyopathy outpatient clinic of the Heart Institute (InCor) of the University of São Paulo between April 2010 and June 2013.

All participants underwent the MTWA test at study inclusion. For the sake of the safety of participants, no medication was discontinued for the tests, since especially in the obstructive forms, physical exertion increases the left ventricular (LV) outflow tract gradient and may lead to hypotension and/or syncope.

The study was approved by the ethics committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (approval number 0665/09), and all participants signed a consent form.

 Inclusion criteria

Adult patients (>18 years of age) of both sexes, with a diagnosis of HCM confirmed by two-dimensional echocardiography were included in the study. This was defined as the presence of LV wall thickness ≥ 15 mm in any segment of the left ventricle (or ≥13mmm for individuals with first degree relatives with HCM),3 regardless of an obstructive gradient in the LV outflow track, and absence of cardiac or systemic disease that may cause LV hypertrophy. Participants would have New York Heart Association (NYHA) functional class (FC) I-II and be physically capable of exercising on a treadmill.

 Exclusion criteria

Exclusion criteria included NYHA FC III or IV, LV dilatation (diastolic diameter > 60mm) and/or systolic dysfunction (ejection fraction < 0.50), previous septal reduction therapy (septal myectomy or alcohol ablation), atrial fibrillation, chronic coronary artery disease, arterial hypertension, type 1 or type 2 diabetes mellitus, chronic renal disease (stage III-V) and primary valve diseases.

 Assessment of MTWA

The MTWA test was performed on a treadmill (General Electric CASE system, version 6.5) using a modified Naughton exercise protocol, as it minimizes noise and artifacts that affect the analysis of the test. Treadmill stress test was performed, as the increase in the heart rate increases the magnitude of T wave alternans.15,16

MTWA values were calculated automatically and continuously using the modified moving average (MMA). Briefly, the MMA algorithm separates odd beats from even ones; average morphologies of odd and even beats are calculated separately and continuously updated by 1/8 of the difference between current average and new incoming beats. The update for each beat is calculated, resulting in continuous moving average of odd and even beats. MTWA values were continuously calculated during the stress test, with measurements updated every 15 seconds of monitorization, assessed by 12-lead electrocardiogram during all the test (resting, exercise and recovery).15,17 The leads with noise levels >20 μV were excluded. The test was considered altered when MTWA values were ≥ 53 μV1 in any of the electrocardiographic leads.15

All tests were reviewed by the same observer who was blinded for the clinical data of the patients.

 Risk classification for SCD

Patients were classified into high-risk and low-risk groups for the occurrence of SCD according to the American College of Cardiology Foundation /AFA 2020 guidelines.3 Participants were classified at high risk when they had at least one of the following risk factors: previous cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia (SVT), ventricular thickness ≥30 in any segment, family history of SCD in first-degree relatives younger than 50 years, recent episode of syncope caused by suspected arrhythmia, LV apical aneurysm, and LV ejection fraction (LVEF) < 50%.3

 Follow-up and outcomes

The clinical follow-up was conducted in intervals of four weeks by in-person visits or telephone calls to those patients who did not attend the visit.

The primary outcome was SCD, resuscitated cardiac arrest secondary to VF or VT, episode of VF or SVT, or appropriate therapy with ICD.

SCD was defined as a sudden and unexpected collapse in the first hour of the symptom onset in clinically stable patients, leading to death occurring within 24 h after the onset of the symptoms. SVT was defined as the occurrence of three or more ventricular complexes lasting longer than 30 seconds. For events occurring outside the institution, the circumstances of death were determined by telephone interviews with a family member or by data obtained from medical records provided by the health services where the patient was treated. Any disagreement between data related to the event was discussed by three cardiologists and resolved by consensus.

 Statistical analysis

Sample size was calculated considering a statistical power of 85%, effect size of 0.60, significance level of p<0.0, resulting in a minimum of 102 individuals, 51 per group.

Descriptive analyses of parametric quantitative variables were described as mean and standard deviation; the non-parametric variables were described as median and interquartile range, whereas the categorical variables were described as absolute (n) and relative (%) frequencies.

Normality of data distribution was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. In the analysis of normally distributed data, the unpaired t-test was used for parametric data and the Mann-Whitney test for non-parametric data. Fisher's exact test was used for comparison of categorical variables between the groups. The Kaplan-Meier curve was used to analyze the event rates of participants in relation to their MTWA results.

Overall mortality rate was calculated by dividing the number of patients who died by the number of patients studied. Annual mortality rate was calculated by dividing overall mortality rate by the average follow-up period.

To assess the occurrence of primary outcome and its relationship with altered MTWA and risk classification, we calculated odds ratio (OR), sensitivity, specificity, and accuracy.

All tests were two-tailed, and the level of significance was set at 0.05. Analyses were performed using the R software version 3.6.018 and the graphs were constructed using the ggplot2.19

 Results

A total of 132 patients with mean age of 39.5 years were included and followed for a mean of 9.5 years (interquartile range of 4.7-10.1 years). There was no loss to follow-up. Description of the sample can be found in Table 1.

Characteristics of the patients
Characteristics Total (n = 132) Resultado da MAOT p-value
Normal (n = 58) Altered (n = 74)
Age 39.5 ± 12.6 39.0 ± 11.7 40.3 ± 12.8 0.166
Sex (male) 85 (64.4%) 38 (70.4%) 47 (60.3%) 0.270
Survival (years) 9.456[7.91;10.0] 9.59[7.88;10.0] 9.42[7.84;9.4] 0.342(1)
MTWA, μV 76 ± 54.0 32 ± 12.0 110 ± 50.0 <0.000
Primary outcome # 9 (6.8%) 4 (7.0%) 5 (7.0%) 0.824
SCD 06 02 04 NA
ICD shock 02 01 01 NA
SVT 01 01 00 NA
Echocardiogram, mm
Septum 23.0 [20.0; 27.0] 23.0 [20.0; 27.0] 24.5[20.7; 30.2] 0.532(1)
Left atrium 42.6 ± 6.99 41.9 ± 7.11 43.2 ± 6.91 0.923
Left ventricle 4.1 ± 5.39 43.2 ± 4.48 43.1 ± 5.97 0.117
Ejection fraction, % 72.1 ± 8.07 72.3 ± 7.75 72.1 ± 8.34 0.628
Obstructive form 35 (26.5%) 14 (25.9%) 21 (26.9%) 0.531
SDC risk factors
Syncope 12 (9.1%) 2 (3.7%) 10 (12.8%) 0.073
NSVT on Holter 37 (28.0%) 9 (16.7%) 28 (35.9%) 0.016
Family history of SCD 27 (20.5%) 7 (13.0%) 20 (25.6%) 0.076
Septum ≥ 30 mm 27 (20.5%) 3 (5.6%) 24 (30.8%) <0.001
Fall in SBM during ST 19 (14.4%) 4 (7.4%) 15 (19.2%) 0.046
AHA/ACC 2020 *
High risk 70 (53.0%) 22 (28%) 58(72%) <0.001
Medications
Beta-blockers 95 (72.0%) 44(81.5%) 51 (65.4%) 0.043
Calcium channel blockers 16 (12.1%) 5 (9.3%) 11 (14.1%) 0.485
Amiodarone 18 (15.1%) 2 (4.1%) 16 (22.9%) 0.012

Mann-Whitney test, median and interquartile range. NA: Not assessed.

Primary outcome composed of sudden cardiac death (SCD), resuscitated cardiac arrest, ventricular fibrillation, sustained ventricular tachycardia (SVT), or appropriate implantable cardioverter-defibrillator (ICD) therapy.

The 2020 AHA/ACC guidelines 2020 defines as high risk those patients with at least one of the following factors: SCD in first-degree relatives aged ≤ 50 years, wall thickness ≥ 30 mm, ≥ 1 episode of unexplained syncope, apical aneurysm, and ejection fraction < 50%. NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; SBP: systolic blood pressure; ST: stress test; MTWA: microvolt T-wave alternans.

 Characteristics of patients with primary outcome
Age (years) Sex MTWA results Value (μV) Risk factors Indication for ICD# Survival (years) Outcome
30 F Altered 185 0 Class III (B) 1.8 SCD
28 M Normal 19 0 Class III (B) 3.4 SCD
31 M Normal 20 Septum≥30 mm Class IIa (B) 5.3 SCD
24 M Altered 56 TVNS Class III (B) 6.8 SCD
56 M Altered 72 Septum≥30 mm Class IIa (B) 6.9 SCD
43 M Altered 73 FH, Septum≥30, NSVT Class IIa (B) 9.6 ICD shocks
36 F Normal 27 FH Class IIa (B) 10.2 SVT
32 F Altered 54 Syncope, HF, NSVT Class IIa (B) 11.7 SCD
48 M Normal 14 Syncope Class IIa (B) 10.2 ICD shocks

According to 2020 AHA/ACC guidelines; FH: family history of sudden cardiac death; NSVT: non- sustained ventricular tachycardia; SCD: sudden cardiac death; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; SVT: sustained ventricular tachycardia; MTWA: microvolt T-wave alternans.

Twelve deaths occurred during the study period, resulting in an overall mortality rate of 1.3% a year; six deaths were from SCD, four from advanced heart failure and two from stroke. Regarding the frequency of primary outcomes, six patients experienced SCD (outside the hospital), two patients had appropriate ICD shocks and one patient had SVT, with a prevalence of 1.0% a year.

Altered MTWA was associated with increased septal thickness, presence of non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) by 24-hour Holter monitoring, lower blood pressure levels during exercise and high risk according to the AHA/ACC guidelines.

Different from the expected, MTWA values were lower in the group presenting the primary outcome than the group without events (59 ± 33 μV versus 79 ± 42 μV, p=0.352). The vent-free Kaplan-Meier curves were not statistically different between patients with and without altered MTWA (Central Illustration).

MTWA, similar to the AHA/ACC classification, had low accuracy, and was not able to prevent the occurrence of the primary outcome (Table 3).

Risk, sensitivity, and specificity for the outcome
Outcome 95%CI
Yes No OR Lower Upper p Sensitivity Specificity Accuracy
MTWA
Normal 4 54 0.85 0.21 3.3 0.83 55.6% 43.9% 44.7%
Altered 5 69
2020 AHA guidelines
Low risk 2 60 3.3 0.66 16.8 0.12 77.8% 48.8% 50.8%
High risk 7 63

Composite outcome of sudden cardiac death, resuscitated cardiac arrest, ventricular fibrillation or sustained ventricular tachycardia, or appropriate therapy with implantable cardioverter-defibrillator; OR: Odds Ratio MTWA: microvolt T-wave alternans; AHA: American Heart Association guidelines; CI: confidence interval.

 Discussion

The aim of the present study was to assess the prognostic value of MTWA in patients with HCM. Our results showed that patients with HCM had higher MTWA values during the exercise test, with mean of 76±54 μV, as compared with patients with other heart diseases.20–22 However, in the present study, altered MTWA test was not associated with the occurrence of potentially fatal ventricular arrythmias in HCM patients.

The increased MTWA values found in our study population may be explained by the presence of an arrhythmogenic substrate typical of HCM. This substrate is composed of myocardial hypertrophy and disarray, associated with formation of a diffuse interstitial fibrosis,1,23,24 resulting in repolarization alternans in cardiomyocytes and higher MTWA magnitude.

In addition, the extension of myocardial hypertrophy is associated with an increase in the MTWA magnitude, which was also observed in our population. Altered MTWA was significantly associated with greater septal thickness, corroborating the findings reported by Puntmann et al.25

Also, altered MTWA correlates with the reentry and VF.9–11 Our results suggest that, in HCM, other arrhythmogenic mechanisms are involved in the cause of ventricular arrhythmias and SCD, since most individuals had high MWTA values, despite a low outcome rate during the follow-up (1.0%/year).

Fuchs et al. 14 also reported that MWTA was not useful in predicting SCD. Since MTWA is not a static phenomenon and may change over time, it has been suggested that individuals with normal MWTA values may develop abnormal values over the course of disease.

Today, ICD implantation in HCM is indicated for patients with clinical risk factors and at high risk, following the AHA/ACC guidelines.3 In the present study, an altered MWTA was associated with risk factors for SCD and was sensitive in identifying high-risk patients for SCD. However, in our cohort, both MWTA test and AHA/ACC recommendations failed to identify individuals with potentially fatal ventricular arrhythmias or high risk for SCD. Therefore, as also reported by Freitas et al.,26 our results demonstrated that the AHA/ACC criteria had low accuracy for detecting individuals who would benefit from ICD. Thus, we believe that further multicentric, nationwide studies are needed, to assess how accurate is the indication for ICD in Brazil, which has been based on results from previous studies conducted in other countries.

Study limitations

The present study has several limitations. The low event rate during patient follow-up reduces the power of the study, increasing the likelihood of type II error. Single-center studies are subjected to patient selection bias. In addition, some drugs like beta-adrenergic drugs,17,27,28 sodium channel blockers29 and amiodarone reduce the magnitude of MWTA, and the use of medications was not discontinued before the test in our study. Also, reports on heart rhythm was not available in all cases of SCD, and hence some of these deaths may be attributed to a nonarrhythmic cause.

 Conclusion

The present study showed that altered MTWA was not associated with the occurrence of SCD or malignant ventricular arrhythmias in patients with HCM. The low event rates during patient follow-up corroborate the benign character of this heart disease, with a low mortality rate and a normal life expectancy.

Sources of funding

This study was partially funded by CNPq.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Murillo Oliveira Antunes, from Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo under the protocol number 0665/09. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.