Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC jRXzv6cRSLsS6wPNdxGHvrF S0066-782X2023000800309 00309 10.36660/abc.20220611 Artigo Original Efeito na Qualidade de Vida de Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fração de Ejeção Reduzida/Preservada em Uso de Sacubitril/Valsartan Huang Yuanrui 1 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Wu Xu 2 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Li Xingyu 3 Obtenção de dados Liu Zhengzhong 4 Obtenção de dados 0000-0003-2422-0107 Li Yunyi 5 Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine Department of Pharmacy Chongqing China Department of Pharmacy, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing – China Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine Department of Geriatrics Chongqing China Department of Geriatrics, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing – China Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine Department of Cardiology Chongqing China Department of Cardiology, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing – China Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine Department of Cardiology Chongqing China Department of Cardiology, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing – China Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine Department of Pharmacy Chongqing China Department of Pharmacy, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing – China Correspondência: Yunyi Li • Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine – 6 Branch 7 Panxi Road, Jiangbei District Chongqing 400021 – China E-mail: pharmacistlyy@sina.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 10 11 2023 2023 120 8 e20220611 31 08 2022 15 05 2023 14 06 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

O manejo da insuficiência cardíaca (IC) tem melhorado acentuadamente, mas uma melhora clinicamente significativa na capacidade funcional e na qualidade de vida talvez seja mais importante para os pacientes do que viver mais.

 Objetivo:

Este estudo teve como objetivo revisar a melhora na qualidade de vida com sacubitril/valsartan em pacientes com IC e fração de ejeção (FE) reduzida/preservada a partir de ensaios clínicos prospectivos.

 Métodos:

PubMed, Embase e Cochrane Library foram pesquisados em busca de ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos de coorte prospectivos publicados desde o início até julho de 2021. Um total de 6 ensaios clínicos e 16.854 pacientes com IC foram incluídos. O desfecho primário foi a alteração da linha de base na pontuação do resumo clínico do KCCQ. Os desfechos secundários foram pontuações em outros domínios do KCCQ, ocorrência de eventos adversos graves (EAs) e mortalidade geral. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados:

O tratamento de sacubitril/valsartan mostrou KCCQ-CSS significativamente maior em comparação com o controle (DMP=0,975, IC 95%:0,885, 1,064, p<0,001; I2=94,8%, pheterogeneidade<0,001). Uma diminuição significativa na taxa de mortalidade foi observada no grupo sacubitril/valsartan em comparação com o grupo controle (RR=0,895, IC 95%: 0,831, 0,965, p=0,004; I2=43,6%, pheterogeneidade=0,150). No entanto, nenhuma redução significativa na ocorrência de EAs graves foi encontrada entre pacientes com IC tratados com sacubitril/valsartan em comparação com o grupo controle (RR=0,950, IC 95%: 0,879, 1,027, p<0,001; I2=68,1%, pheterogeneidade= 0,024).

 Conclusões:

Nosso estudo demonstrou que o sacubitril/valsartan pode melhorar significativamente a QVRS em comparação com outros tratamentos de acordo com os resultados do KCCQ-CSS e alguns subdomínios do índice KCCQ durante o acompanhamento em pacientes com IC.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Valsartana Qualidade de Vida Metanálise

Diagrama de Fluxo do PRISMA 2009. Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma das principais causas de mortalidade, morbidade e hospitalizações em todo o mundo.1 O manejo da IC crônica melhorou acentuadamente nas últimas duas décadas com a introdução de novos procedimentos diagnósticos e terapias farmacológicas. A IC afeta negativamente a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) nos domínios físico, mental e social.2,3 Consequentemente, a QVRS em pacientes com IC é prejudicada, mesmo quando comparada com pacientes com idade e gênero pareados com outras doenças crônicas debilitantes, como doença renal terminal em diálise.4,5 Muitos pacientes com IC atualmente valorizam a melhora da QVRS após o tratamento como tão importante quanto o prolongamento da vida, ou até mais.6 Recentemente, as diretrizes da European Society of Cardiology e da American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America para o manejo da IC crônica recomendaram o uso do inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) sacubitril/valsartan em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) como recomendação Classe I.7,8 A recomendação baseou-se nos achados robustos do maior estudo de Fase III conduzido em pacientes com ICFEr crônica, no qual o sacubitril/valsartan demonstrou ser superior ao enalapril, inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), na redução da mortalidade e hospitalizações por IC, e sua melhora significativa na QVRS determinada pelo escore do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) em comparação com o enalapril.9 Além disso, um estudo recente mostrou que o sacubitril/valsartan melhora a tolerância ao exercício.10 Dada a morbidade significativa associada à IC, os pesquisadores agora prestam atenção meticulosa à investigação da carga de sintomas e do efeito dos tratamentos na QVRS. Para pacientes com IC, uma melhora clinicamente significativa na capacidade funcional e na QVRS talvez seja mais importante do que viver mais, com alguns pacientes dispostos a trocar os benefícios de mortalidade ou morbidade de uma terapia por uma melhor QVRS.11 O KCCQ é um questionário autoaplicável e bem validado que quantifica o estado dos pacientes em vários domínios, incluindo limitações físicas, sintomas, autoeficácia, interferência/limitação social e QVRS em pacientes com IC. As pontuações no KCCQ variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando menos sintomas e limitações físicas associadas à IC. O escore resumido geral do KCCQ (KCCQ-OS) captura limitação física, escore total de sintomas, QVRS e escores de limitação social; o escore resumido clínico do KCCQ (KCCQ-CSS) captura a limitação física e os escores totais de sintomas. Embora o sacubitril/valsartan tenha retardado a deterioração da QVRS no PARADIGM-HF, o momento das avaliações basais após a fase inicial e o uso de medidas subjetivas podem ter limitado a detecção de melhorias clinicamente significativas.12 Consequentemente, dados limitados de ensaios clínicos estão disponíveis para apoiar relatos anedóticos de melhorias clinicamente significativas na ICFEr após o início do sacubitril/valsartan.13 Portanto, este estudo teve como objetivo revisar a melhora na qualidade de vida com sacubitril/valsartan em pacientes com insuficiência cardíaca a partir de ensaios clínicos prospectivos.

 Métodos Envolvimento do paciente e do público

O conselho de ética foi consultado e declarou que nenhuma aprovação era necessária, uma vez que nenhum participante foi contatado e nenhum dado foi recuperado dos prontuários médicos.

 Busca na literatura

Esta metanálise foi conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).14 Os ensaios clínicos relevantes foram pesquisados com base no processo PICO.15 Uma pesquisa sistemática foi realizada no PubMed, Embase e na Cochrane Library para ECRs disponíveis publicados até julho de 2021, usando o termo MeSH ‘Heart Failure’ e ‘Quality of Life’ e palavras-chave relevantes. Para estudos que não foram publicados, mas registraram seu desenho e protocolo em ClinicalTrials.gov, nós os pesquisamos manualmente para garantir se os resultados foram publicados.

 Critério de eleição

Os critérios de elegibilidade foram: 1) população: pacientes diagnosticados com IC; 2) intervenções: tratadas com sacubitril/valsartan; 3) controle: placebo ou terapia individualizada combinada; 4) tipo de estudo: quaisquer estudos prospectivos ou ECRs publicados em revistas científicas revisadas por pares; 5) desfecho: QVRS determinada pelo escore do KCCQ; e 6) o idioma era limitado ao inglês. Informações detalhadas sobre nossas estratégias de busca podem ser encontradas nos materiais complementares.

 Extração de dados

Características do estudo (ano de publicação, país, tipo de desenho do estudo, tamanho da amostra, idade média e porcentagem masculina), parâmetros de tratamento (o nível da fração de ejeção do ventrículo esquerdo na inclusão, gravidade da IC de acordo com os critérios da New York Heart Association, tratamento no grupo controle, dose de tratamento), e os resultados foram extraídos por 2 autores independentemente (YR Huang e YY Li). Qualquer discrepância foi resolvida por discussão.

 Resultados

O desfecho primário foi a mudança da linha de base no KCCQ-CSS. Os desfechos secundários foram pontuações em outros domínios do KCCQ, ocorrência de eventos adversos graves (EAs) e mortalidade geral.

 Qualidade da evidência

O nível de evidência de todos os estudos incluídos foi avaliado independentemente por 2 autores (YR Huang e YY Li) usando os critérios RoB-2 ou sistema de pontuação MINORS (Methodological Index for Non-Randomized Studies).16,17 As discrepâncias na avaliação foram resolvidas por meio de discussão até que um consenso fosse alcançado.

 Análise estatística

Todas as análises foram realizadas no programa STATA SE 14.0 (StataCorp, College Station, Texas, EUA). Os resultados foram apresentados como diferenças médias ponderadas (DMP) e risco relativo (RR) sempre que apropriado. Os efeitos e respectivos intervalos de confiança de 95% (ICs) foram usados para comparar os resultados. Para estudos que não apresentaram seus resultados como média ± desvio padrão, os resultados foram estimados com base nos parâmetros relatados (mediana, IQR ou IC95%).18 A heterogeneidade estatística entre os estudos foi calculada usando o teste Q de Cochran e o índice I2. Um I2 >50% e um teste Q p<0,10 indicaram alta heterogeneidade, e o modelo de efeitos aleatórios foi usado; caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi aplicado. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente diferentes. A análise de sensibilidade foi realizada usando o método leave-one-out.16 Não avaliamos o potencial viés de publicação por gráficos de funil e teste de Egger porque o número de estudos incluídos em cada metanálise era inferior a dez, caso em que os gráficos de funil e o teste de Egger poderiam produzir resultados enganosos e não eram recomendados.

 Resultados Inclusão no estudo

A Figura Central apresenta o processo de inclusão no estudo. Um total de 469 estudos foram recuperados pela primeira vez e 391 estudos foram deixados após a remoção das duplicatas. Então, 294 estudos foram excluídos por causa do tipo de artigo, idioma e nenhum texto completo disponível. Dos 97 estudos restantes, após revisão dos textos completos, 49 foram excluídos por causa do objetivo/desenho do estudo, 16 pelos resultados, 2 pela população e 24 pela intervenção. Portanto, 1 estudo de coorte prospectivo e 5 ECRs foram incluídos (Tabela 1).12,19-23 Um total de 16.854 pacientes com IC foi incluído, com mais de 8.000 pacientes em cada grupo. O risco de viés foi baixo em todos os estudos. Um estudo23 que não calculou o tamanho da amostra antes do início da inscrição foi degradado de acordo com o sistema de pontuação MINORs (Material Suplementar 1).

Características dos estudos incluídos para metanálise
Autor, ano País Design de estudo FEVE na inclusão Gravidade da IC Controle Tamanho da amostra Dose Masculino, % Idade no grupo SV, a Seguir
Intervenção Controle Intervenção Controle
OUTSTEP-HF, 202019 Multinacional ECR <40% NYHA II/III/IV Enalapril 302 302 50/100/200 mg por via oral duas vezes ao dia 2,5/5/10 mg por via oral duas vezes ao dia 78,7 67,16±11,04 3 meses
PARADIGM-HF, 201412 Multinacional ECR <40% NYHA II/III/IV Enalapril 4187 4212 200 mg duas vezes ao dia 10mg duas vezes ao dia 78,2 63,8±11,5 8 meses
PARAGON-HF, 201920 Multinacional ECR >45% NYHA II/III/IV Valsartana 2407 2389 200 mg duas vezes ao dia 160 mg duas vezes ao dia 48,3 72,7±8,3 8 meses
PARALLAX, 202121 Multinacional ECR >40% NYHA II/III/IV Enalapril/Valsartana/placebo 1281 1285 50/100/200 mg por via oral duas vezes ao dia Individualizado 49,3 N / D 6 meses
PARASAIL, 201922 Canadá Prospectivo <40% NYHA II/III \ 219 \ 200 mg duas vezes ao dia \ 79,5 64,5±10,8 12 meses
PROVIDE-HF, 202023 EUA Prospectivo <40% Sem limitação IECA /BRA 151 119 50/100/200 mg duas vezes ao dia \ 70 59 (50-67) 3 meses

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; NYHA: New York Heart Association; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; TMI: Terapia médica individualizada.

Nota: O nível de significância adaptado no PARAGON-HF para comparação do índice KCCQ foi de 0,024. Para outras comparações, valores de p <0,05 foram considerados significativos.

 Resultado primário

Quatro estudos12,20,21,23 relataram a mudança da linha de base para o acompanhamento do KCCQ-CSS nos grupos de tratamento e controle. O tratamento com sacubitril/valsartan apresentou KCCQ-CSS significativamente mais elevado do que o controle (Figura 1 e Tabela 2). As análises de sensibilidade mostraram que nenhum estudo específico contribuiu para a heterogeneidade (Material Suplementar 2).

Comparação dos grupos sacubitril/valsartana e controle no KCCQ-Clinical Summary Score. DMP: diferenças médias ponderadas. Resultados combinados para cada desfecho
N DMP (95% CI) p (Heterogeneidade) I-quadrado, % p
KCCQ-CSS 4 0,975 (0,885, 1,064) <0,001 94,8 <0,001
FEVE <40% 2 2.296 (-1.401, 5.992) 0,073 68,8 0,223
FEVE>40% 2 1,020 (0,999, 1,041) 0,5 0 <0,001
KCCQ-OS 2 2,406 (-0,826, 5,638) 0,094 64,4 0,145
Limitação física 2 0,830 (0,816, 0,844) 0,581 0 <0,001
Sintoma total 2 3,255 (-1,880, 8,389) 0,029 78,9 0,214
Auto-eficácia 2 0,790 (0,777, 0,803) 0,617 0 <0,001
Qualidade de vida 2 1.540 (1.525, 1.555) 0,152 51,2 <0,001
Limitação social 2 1.910 (1.893, 1.927) 0,501 0 <0,001
N RR (IC 95%) p (Heterogeneidade) I-quadrado, % p
EA grave 4 0,950 (0,879, 1,027) 0,024 68,1 0,196
Mortalidade total 4 0,895 (0,831, 0,965) 0,15 43,6 0,004

DMP: diferenças médias ponderadas; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; RR: risco relativo; EA: evento adverso.

 Resultados secundários

Quatro estudos12,19-21 relataram e compararam a ocorrência de EAs graves de ambos os grupos. Os resultados combinados indicaram que o sacubitril/valsartan não reduziu significativamente a ocorrência de EAs graves em comparação com o grupo controle (Figura 2 e Tabela 2). As análises de sensibilidade mostraram que nenhum estudo específico contribuiu para a heterogeneidade (Material Suplementar 3).

Comparação dos grupos sacubitril/valsartana e controle quanto à ocorrência de eventos adversos graves. RR: risco relativo.

Quatro estudos12,19-21 relataram a taxa de mortalidade geral. Sacubitril/valsartan diminuiu significativamente a morte por qualquer causa em comparação com o grupo controle (Figura 3 & Tabela 2). As análises de sensibilidade mostraram que nenhum estudo específico contribuiu para a heterogeneidade (Material Suplementar 4).

Comparação dos grupos sacubitril/valsartan e controle na mortalidade geral. RR: risco relativo.

Os resultados de outros domínios no índice KCCQ, incluindo pontuação resumida geral, limitação física, sintoma total, autoeficácia, qualidade de vida e limitação social, foram apresentados na Tabela 2. Exceto pela pontuação resumida geral e pontuação total de sintomas (p>0,05), os resultados em outros domínios mostraram que o sacubitril/valsartan melhorou significativamente a qualidade de vida em comparação com o grupo controle. No entanto, os resultados podem não ser conclusivos, pois apenas 2 estudos12,23 foram incluídos nas análises.

 Análises de subgrupo de sacubitril/valsartan no KCCQ-Clinical Summary Score

A mudança da linha de base do KCCQ-CSS não foi maior em pacientes que receberam sacubitril/valsartan em comparação com o grupo controle em pacientes com IC com FEVE <40% [12, 23], mas foi maior quando FEVE>40%20,21 (Figura 4 e Tabela 2).

Forest plot para KCCQ-Clinical Summary Score comparando o grupo sacubitril/valsartan com o grupo controle pelo nível da fração de ejeção do ventrículo esquerdo na inclusão. DMP: diferenças médias ponderadas; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Discussão

A presente metanálise sugeriu que o sacubitril/valsartan melhorou significativamente a QVRS determinada pelo KCCQ-CSS para pacientes com IC e reduziu a taxa de mortalidade geral durante o seguimento. Os desfechos secundários também indicaram um efeito protetor de sacubitril/valsartan em pacientes com IC em relação à incidência de óbito. Em relação ao impacto nas atividades físicas e sociais após o tratamento com sacubitril/valsartan, resultados significativamente melhores do que o grupo controle foram observados com base nas análises de alguns subconjuntos do KCCQ.

As comparações sobre o impacto da qualidade de vida entre os tratamentos em pacientes com IC foram bastante limitadas. Estudos prospectivos anteriores com tamanho de amostra relativamente pequeno provaram que a QVRS de pacientes com IC sob tratamento de sacubitril/valsartan pode ser significativamente melhorada desde o início de acordo com o Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) ou teste de caminhada de 6 minutos. No entanto, os resultados podem não ser conclusivos devido à escassez de tamanho da amostra e escalas não uniformes aplicadas em diferentes estudos.24,25 O KCCQ é um índice de pontuação de QVRS específico para IC, autoadministrado, validado para investigar a qualidade de vida de pacientes com IC com FE reduzida ou preservada. Nossos resultados sugeriram que o sacubitril/valsartan pode melhorar a qualidade de vida em uma pontuação de 0,975 (95% CI: 0,885 a 1,064) desde o início no KCCQ-CSS em comparação com outros tratamentos durante um acompanhamento de 3 a 8 meses. Este resultado é basicamente consistente em todos os estudos, exceto no estudo PARALLAX,21 que não indicou diferenças no KCCQ-CSS entre sacubitril/valsartan e monoterapia de enalapril/valsartan/placebo em 24 semanas de acompanhamento (p=0,4791). Vale a pena notar que PARALLAX é o mais recente estudo randomizado de controle com um grande tamanho de amostra (N = 2.572), e os pacientes do grupo de controle receberam tratamento designado de acordo com o tratamento anterior para comorbidades. Nesse caso, os intervalos de confiança para a alteração média da linha de base no KCCQ-CSS na semana 24 ainda eram bastante amplos e comparáveis entre os grupos, o que sugere que o impacto do sacubitril/valsartan na qualidade de vida ainda é controverso em comparação com o tratamento médico individualizado. Por outro lado, PARADIGM-HF e PARAGON-HF iniciaram o sacubitril/valsartan na dose de 200 mg duas vezes/dia, mas tanto o PARALLAX quanto o PROVIDE-HF trataram os pacientes em um nível individualizado com 50/100/200 mg duas vezes ao dia com base no tratamento anterior. Portanto, pesquisas que investiguem a dose de sacubitril/valsartan na qualidade de vida durante o acompanhamento são justificadas.

Grandes ensaios clínicos e metanálises anteriores entendem bem que sacubitril/valsartan pode reduzir significativamente a taxa de hospitalização e melhorar a capacidade funcional e a remodelação reversa cardíaca em pacientes com IC com fração de ejeção (FE) reduzida ou preservada em seguimento de curto prazo.26-29 O sacubitril é um inibidor da neprilisina que pode prevenir a degradação dos peptídeos natriuréticos endógenos ao aumentar as encefalinas endógenas. Além disso, a valsartana é um bloqueador do receptor de angiotensina que inibe os efeitos deletérios mediados pela angiotensina-II, incluindo vasoconstrição, hipertrofia e fibrose. Portanto, o mecanismo do efeito global do tratamento com sacubitril/valsartan é a vasodilatação, natriurese e diurese, bem como a inibição da fibrose e hipertrofia. Na análise de subgrupo do nosso estudo, os resultados indicaram uma melhora significativa no KCCQ-CSS entre os pacientes com IC e FEVE preservada (FEVE>40%) quando comparamos sacubitril/valsartan e controle, mas nenhuma diferença foi encontrada entre os pacientes com fração de ejeção reduzida (FEVE <40%). A discrepância pode vir da heterogeneidade de nossos estudos nas características demográficas, já que mais de 70% dos pacientes com IC com FE reduzida eram do sexo masculino, mas apenas 50% dos pacientes com IC com FE preservada eram do sexo masculino. Essa proporção predominantemente menor de mulheres com FE reduzida provavelmente viesou nossos resultados. Nossa premissa original é que os pacientes sob tratamento com sacubitril/valsartan teriam uma taxa de mortalidade geral predominantemente mais baixa, com ocorrência de EAs menos graves. De fato, nosso estudo confirmou o efeito protetor de sacubitril/valsartan na taxa de mortalidade geral em comparação com outros tratamentos (RR=0,90, IC 95%: 0,83 a 0,97). Entretanto, a comparação para ocorrência de EAs graves não sugeriu diferença entre os grupos (RR=0,95, IC95%: 0,88 a 1,03). Este resultado contradiz o maior ECR (PARADIGM-HF), indicando efeito protetor do sacubitril/valsartan (RR=0,91, IC95%: 0,87 a 0,95). Uma possível explicação para essa contradição é que os pacientes em PARADIGM-HF tiveram FE reduzida e receberam tratamentos em uma dose designada. Além disso, os resultados de um estudo publicado recentemente não relataram diferenças significativas entre sacubitril/valsartan e enalapril na taxa de mortalidade por todas as causas (0/69 vs. 1/70) e EAs graves (5/69 vs. 4/70) na IC pacientes com FE reduzida. Portanto, os resultados protetores de sacubitril/valsartan na morte podem ser superestimados em comparação com outros tratamentos e ainda requerem uma investigação mais aprofundada. Os resultados de um estudo publicado recentemente não relataram diferenças significativas entre sacubitril/valsartan e enalapril na taxa de mortalidade por todas as causas (0/69 vs. 1/70) e EAs graves (5/69 vs. 4/70) em pacientes com IC com FE reduzida. Portanto, os resultados protetores de sacubitril/valsartan na morte podem ser superestimados em comparação com outros tratamentos e ainda requerem uma investigação mais aprofundada.

Os resultados da presente metanálise devem ser considerados à luz das limitações do estudo. De acordo com nossas estratégias de busca, encontramos artigos avaliando a qualidade de vida por meio de várias ferramentas, como Mini-Mental State Examination (MMSE) para função cognitiva, 6 Minutes Walking Test (6MWT) para função física e Beck Depression Inventory-II (BDI-II) e Beck Anxiety Inventory (BAI) para funções psicológicas (Material Complementar 5). No entanto, apenas o índice KCCQ foi usado nesta metanálise para avaliar a qualidade de vida. Em nossa defesa, apesar de várias ferramentas que podem ser aplicadas para avaliar o estado dos pacientes, o KCCQ é uma métrica de qualidade de vida relacionada à saúde bem validada em pacientes com IC e tem sido amplamente aplicada em artigos internacionais. Além disso, apenas alguns estudos utilizaram as escalas acima para avaliar a QV; é bastante difícil sintetizar seus resultados para um desfecho conclusivo. Em segundo lugar, as médias ± desvios padrão estimadas podem potencialmente enviesar os resultados, e cada estudo usou diferentes regimes e doses correspondentes em seu grupo de controle, provavelmente contribuindo para a heterogeneidade. Felizmente, a análise de sensibilidade mostrou um resultado robusto mesmo quando os estudos individuais com parâmetros estimados foram omitidos das análises. Em terceiro lugar, alguns estudos têm um tamanho de amostra bastante pequeno e um desvio padrão extremamente grande. Portanto, sua contribuição para os resultados combinados é sutil. Nesse caso, tivemos que usar o modelo de efeito aleatório para equilibrar o peso entre os grupos e moderar os efeitos predominantes de outros estudos. Quarto, apesar de sete estudos terem sido incluídos na metanálise, não mais do que quatro estudos foram analisados juntos para um determinado desfecho. Quinto, apenas artigos escritos em inglês foram incluídos, possivelmente deixando de fora resultados valiosos. Embora a diferença seja estatisticamente significativa e o tamanho da amostra em todas as análises tenha sido suficiente, a significância clínica deve ser interpretada com cautela, uma vez que os pacientes foram agrupados. Estudos adicionais podem ser necessários para determinar o impacto exato de sacubitril/valsartan na qualidade de vida de pacientes com IC.

 Conclusões

Nosso estudo demonstrou que o sacubitril/valsartan pode melhorar significativamente a QVRS em comparação com outros tratamentos de acordo com os resultados do KCCQ-CSS e alguns subdomínios do índice KCCQ durante o acompanhamento em pacientes com IC. A taxa de mortalidade foi significativamente reduzida quando comparados os pacientes tratados com sacubitril/valsartan e o regime de controle. Considerando que um ECR bem desenhado com um tamanho de amostra suficiente para investigar o efeito de sacubitril/valsartan na qualidade de vida ainda é garantido.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Impact of Sacubitril/Valsartan Treatment on Depression and Anxiety in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Acta Cardiol. 2020;75(8):774-82. doi: 10.1080/00015385.2020.1730577. *Material suplementar

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 Original Article Effect on the Quality of Life of Patients with Heart Failure and Reduced/Preserved Ejection Fraction Using Sacubitril/Valsartan Huang Yuanrui 1 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Wu Xu 2 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Li Xingyu 3 Acquisition of data Liu Zhengzhong 4 Acquisition of data 0000-0003-2422-0107 Li Yunyi 5 Acquisition of data revision of the manuscript for important intellectual content Chongqing China Department of Pharmacy, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing - China Chongqing China Department of Geriatrics, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing - China Chongqing China Department of Cardiology, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing - China Chongqing China Department of Cardiology, Banan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing - China Chongqing China Department of Pharmacy, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing - China Mailing Address: Yunyi Li •Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine – 6 Branch 7 Panxi Road, Jiangbei District Chongqing 400021 – China E-mail: pharmacistlyy@sina.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Heart failure (HF) management has markedly improved, but a clinically meaningful improvement in functional capacity and quality of life is perhaps more important for patients than living longer.

 Objective:

This study aimed to review the improvement in quality of life with sacubitril/valsartan in patients with HF and reduced/preserved ejection fraction (EF) from prospective clinical trials.

 Methods:

PubMed, Embase, and the Cochrane Library were searched for randomized controlled trials (RCTs) and prospective cohort studies published from inception to July 2021. A total of 6 clinical trials and 16854 patients with HF were included. The primary outcome was the change from baseline in KCCQ clinical summary score. The secondary outcomes were scores in other domains of KCCQ, the occurrence of serious adverse events (AEs), and overall mortality. P-values <0.05 were considered statistically significant.

 Results:

Treatment of sacubitril/valsartan showed significantly higher KCCQ-CSS compared to the control (WMD=0.975, 95% CI: 0.885, 1.064, p<0.001; I2=94.8%, pheterogeneity<0.001). A significant decrease in the mortality rate was observed in the sacubitril/valsartan group compared to the control group (RR=0.895, 95%CI:0.831, 0.965, p=0.004; I2=43.6%, pheterogeneity=0.150). Nevertheless, no significant reduction in the occurrence of serious AEs was found among HF patients treated with sacubitril/valsartan compared to the control group (RR=0.950, 95%CI: 0.879, 1.027, p<0.001; I2=68.1%, pheterogeneity=0.024).

 Conclusions:

Our study demonstrated that sacubitril/valsartan might significantly improve the HRQL compared to other treatments according to the results in KCCQ-CSS and some subdomains in the KCCQ index during the follow-up in patients with HF.

 Keywords: Heart Failure Valsartan Quality of Life Meta-Analysis

PRISMA 2009 Flow Diagram. Introduction

Heart failure (HF) is one of the leading causes of mortality, morbidity, and hospitalizations globally.1 The management of chronic HF has markedly improved over the last two decades with the introduction of novel diagnostic procedures and pharmacological therapies. HF negatively impacts health-related quality of life (HRQL) across physical, mental, and social domains.2,3 Consequently, HRQL in patients with HF is impaired, even when compared with age- and gender-matched patients with other debilitating chronic diseases, such as end-stage renal disease on dialysis.4,5 Many patients with HF currently value the improvement in HRQL after treatment as important as prolonging life, or even more.6 Recently, the European Society of Cardiology and the American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America guidelines for the management of chronic HF recommended the use of the angiotensin receptor–neprilysin inhibitor (ARNI) sacubitril/valsartan in patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF) as a Class I recommendation.7,8 The recommendation was based on the robust findings from the largest Phase III trial conducted in patients with chronic HFrEF, in which sacubitril/valsartan was shown to be superior to the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) enalapril in reducing mortality and HF hospitalizations, and its significant improvement in HRQL determined by Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) score compared to enalapril.9 In addition, a recent study showed that sacubitril/valsartan improves the tolerance to exercise.10 Given the significant morbidity associated with HF, researchers have now paid meticulous attention to investigating both the symptom burden and the effect of treatments on HRQL. For patients with HF, a clinically meaningful improvement in functional capacity and HRQL is perhaps more important than living longer, with some patients willing to trade the mortality or morbidity benefits of a therapy for an improved HRQL.11 The KCCQ is a self-administered and well-validated questionnaire that quantifies patients’ status in several domains, including physical limitations, symptoms, self-efficacy, social interference/limitation, and HRQL in patients with HF. Scores on the KCCQ range from 0 to 100, with higher scores indicating fewer symptoms and physical limitations associated with HF. The KCCQ overall summary score (KCCQ-OS) captures physical limitation, total symptom score, HRQL, and social limitation scores; the KCCQ clinical summary score (KCCQ-CSS) captures physical limitation and total symptom scores. Although sacubitril/valsartan slowed the deterioration of HRQL in PARADIGM-HF, the timing of baseline assessments after the run-in phase and the use of subjective measures may have limited the detection of clinically meaningful improvements.12 Consequently, limited clinical trial data are available to support anecdotal reports of clinically meaningful improvements in HFrEF after initiating sacubitril/valsartan.13 Therefore, this study aimed to review the improvement in quality of life with sacubitril/valsartan in patients with heart failure from prospective clinical trials.

 Methods Patient and public involvement

The ethical board was consulted and stated that no approval was necessary since no participants were contacted and no data was retrieved from medical charts.

 Literature search

This meta-analysis was conducted according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines.14 The relevant clinical trials were searched based on the PICO process.15 A systematic search was performed from PubMed, Embase, and the Cochrane Library for available RCTs published up to July 2021, using the MeSH term ‘Heart Failure’ and ‘Quality of Life’ and relevant keywords. For studies that have not been published but registered their design and protocol in ClinicalTrials.gov, we manually searched them to ensure whether the results were posted.

 Eligibility criteria

The eligibility criteria were: 1) population: patients diagnosed with HF; 2) interventions: treated by sacubitril/valsartan; 3) control: placebo or matched individualized therapy; 4) study type: any prospective studies or RCTs published in scientific peer-reviewed journals; 5) outcome: HRQL determined by KCCQ score; and 6) language was limited to English. Detailed information on our search strategies can be found in the supplementary materials.

 Data Extraction

Study characteristics (year of publication, country, type of study design, sample size, mean age, and male percentage), treatment parameters (the level of left ventricular ejection fraction at inclusion, severity of HF according to New York Heart Association criteria, treatment in control group, dose of treatment), and outcomes were extracted by 2 authors independently (Y.R. Huang and YY Li). Any discrepancy was solved by discussion.

 Outcomes

The primary outcome was the change from baseline in KCCQ-CSS. The secondary outcomes were scores in other domains of KCCQ, the occurrence of serious adverse events (AEs), and overall mortality.

 Quality of the evidence

The level of evidence of all included studies was assessed independently by 2 authors (Y.R. Huang and YY Li) using the RoB-2 criteria or MINORS (Methodological Index for Non-Randomized Studies) scoring system.16,17 Discrepancies in the assessment were resolved through discussion until a consensus was reached.

 Statistical analysis

All analyses were performed using STATA SE 14.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA). The outcomes were presented as weighted mean differences (WMD) and relative risk (RR) whenever appropriate. The effects and corresponding 95% confidence intervals (CIs) were used to compare the outcomes. For studies that did not present their results as means ± standard deviations, the results were estimated based on the reported parameters (median, IQR, or 95% CI).18 Statistical heterogeneity among studies was calculated using Cochran's Q test and the I2 index. An I2 >50% and a Q-test p<0.10 indicated high heterogeneity, and the random-effects model was used; otherwise, the fixed-effects model was applied. P-values <0.05 were considered statistically different. Sensitivity analysis was performed using the leave-one-out method.16 We did not assess the potential publication bias by funnel plots and Egger's test because the number of studies included in every meta-analysis was fewer than ten, in which case the funnel plots and Egger's test could yield misleading results and were not recommended.

 Results Study inclusion

The Central Figure presents the study inclusion process. A total of 469 studies were first retrieved, and 391 studies were left after removing the duplicates. Then, 294 studies were excluded because of the type of article, language, and no full text available. From the 97 studies left, after reviewing the full texts, 49 were excluded because of the study aim/design, 16 for the outcomes, 2 for the population, and 24 for the intervention. Therefore, 1 prospective cohort study and 5 RCTs were included (Table 1).12,19-23 A total of 16854 patients with HF were included, with over 8000 patients in each group. The risk of bias was low in all studies. One study23 that did not calculate the sample size before initiation of the enrollment was degraded according to the MINORs scoring system (Supplementary material 1).

Characteristics of the studies included for meta-analysis
Author, year Country Study design LVEF at inclusion Severity of HF Control Sample size Dose Male, % Age in SV group, y Follow-up
Intervention Control Intervention Control
OUTSTEP-HF, 202019 Multinational RCT <40% NYHA II/III/IV Enalapril 302 302 50/100/200 mg orally twice daily 2.5/5/10 mg orally twice daily 78.7 67.16±11.04 3 months
PARADIGM-HF, 201412 Multinational RCT <40% NYHA II/III/IV Enalapril 4187 4212 200 mg twice daily 10 mg twice daily 78.2 63.8±11.5 8 months
PARAGON-HF, 201920 Multinational RCT >45% NYHA II/III/IV Valsartan 2407 2389 200 mg twice daily 160 mg twice daily 48.3 72.7±8.3 8 months
PARALLAX, 202121 Multinational RCT >40% NYHA II/III/IV Enalapril/Valsartan/placebo 1281 1285 50/100/200 mg orally twice daily Individualized 49.3 N / A 6 months
PARASAIL, 201922 Canada Prospective <40% NYHA II/III \ 219 \ 200 mg twice daily \ 79.5 64.5±10.8 12 months
PROVIDE-HF, 202023 USA Prospective <40% No limitation ACEi /ARB 151 119 50/100/200 mg twice daily \ 70 59 (50-67) 3 months

LVEF: left ventricular ejection fraction; HF: heart failure; NYHA: New York Heart Association; ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; IMT: Individualized medical therapy.

Note: The significance level adapted in PARAGON-HF for comparing the KCCQ index was 0.024. For other comparisons, p-values <0.05 were considered significant.

 Primary outcome

Four studies12,20,21,23 reported the change from baseline to follow-up of the KCCQ-CSS in both the treatment and control groups. Treatment of sacubitril/valsartan showed significantly higher KCCQ-CSS than the control (Figure 1 & Table 2). The sensitivity analyses showed no specific study contributed to heterogeneity (Supplementary material 2).

Comparing the sacubitril/valsartan and the control groups on KCCQ-Clinical Summary Score. WMD: weighted mean differences. Combined results for each outcome
N WMD (95%CI) p (Heterogeneity) I-square, % p
KCCQ-CSS 4 0.975 (0.885; 1.064) <0.001 94.8 <0.001
LVEF<40% 2 2.296 (-1.401; 5.992) 0.073 68.8 0.223
LVEF>40% 2 1.020 (0.999; 1.041) 0.5 0 <0.001
KCCQ-OS 2 2.406 (-0.826; 5.638) 0.094 64.4 0.145
Physical limitation 2 0.830 (0.816; 0.844) 0.581 0 <0.001
Total symptom 2 3.255 (-1.880; 8.389) 0.029 78.9 0.214
Self-efficacy 2 0.790 (0.777; 0.803) 0.617 0 <0.001
Quality of life 2 1.540 (1.525; 1.555) 0.152 51.2 <0.001
Social limitation 2 1.910 (1.893; 1.927) 0.501 0 <0.001
N RR (95%CI) p (Heterogeneity) I-square, % p
Serious AE 4 0.950 (0.879; 1.027) 0.024 68.1 0.196
Total mortality 4 0.895 (0.831; 0.965) 0.15 43.6 0.004

WMD: weighted mean differences; LVEF: left ventricular ejection fraction; AE: adverse event; RR: relative risk.

 Secondary outcomes

Four studies12,19-21 reported and compared the occurrence of serious AEs from both groups. Combined results indicated sacubitril/valsartan did not significantly reduce the occurrence of serious AEs compared to the control group (Figure 2 & Table 2). The sensitivity analyses showed no specific study contributed to heterogeneity (Supplementary material 3).

Comparing the sacubitril/valsartan and the control groups on the occurrence of serious adverse events. RR: relative risk.

Four studies12,19-21 reported the overall mortality rate. Sacubitril/valsartan significantly decreased the death from any cause compared to the control group (Figure 3 & Table 2). The sensitivity analyses showed no specific study contributed to heterogeneity (Supplementary material 4).

Comparing the sacubitril/valsartan and control groups on the overall mortality. RR: relative risk.

Results of other domains in the KCCQ index, including the overall summary score, physical limitation, total symptom, self-efficacy, quality of life, and social limitation, were presented in Table 2. Except from the overall summary score and total symptom score (p>0.05), results in other domains showed sacubitril/valsartan significantly improved the quality of life compared to the control group. However, the results might not be conclusive since only 2 studies12,23 were included in the analyses.

 Subgroup analyses of sacubitril/valsartan on the KCCQ-Clinical Summary Score

The change from baseline of KCCQ-CSS was not higher in patients who received sacubitril/valsartan compared to the controls group in HF patients with LVEF<40% [12, 23], but it was higher when LVEF>40% 20,21 (Figure 4 and Table 2).

Forest plot for KCCQ-Clinical Summary Score comparing the sacubitril/valsartan group with the control group by the left ventricular ejection fraction level at inclusion. WMD: weighted mean differences; LVEF: left ventricular ejection fraction. Discussion

The present meta-analysis suggested that sacubitril/valsartan significantly improved the HRQL determined by KCCQ-CSS for patients with HF and reduced the overall mortality rate during follow-up. The secondary outcomes also indicated a protective effect of sacubitril/valsartan in patients with HF regarding the incidence of death. In terms of the impact on physical and social activities after treatment by sacubitril/valsartan, significantly better results than the control group were observed based on the analyses for some subsets of KCCQ.

Comparisons on the impact of quality of life between treatments in HF patients were rather limited. Previous prospective studies with a relatively small sample size have proved that the HRQL of HF patients under the treatment of sacubitril/valsartan can be significantly improved from baseline according to the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) or 6-minute walking test. However, the results might not be conclusive owing to the paucity of sample size and the nonuniform scales applied in different studies.24,25 KCCQ is a self-administered, HF-specific HRQL scoring index validated in investigating the quality of life for HF patients with reduced or preserved EF. Our results suggested sacubitril/valsartan can improve the quality of life by a score of 0.975 (95%CI: 0.885 to 1.064) from baseline in KCCQ-CSS compared to other treatments during a 3 to 8 months follow-up. This result is basically consistent in all studies except from the PARALLAX study,21 which indicated no differences in KCCQ-CSS between sacubitril/valsartan and monotherapy of enalapril/valsartan/placebo at 24 weeks of follow-up (p=0.4791). It is worth noting that PARALLAX is the latest randomized control trial with a large sample size (N=2572), and the patients in the control group received designated treatment according to their prior treatment for comorbidities. In such an instance, the confidence intervals for the mean change from baseline in KCCQ-CSS at Week 24 were still rather wide and comparable between groups, which suggested that the impact of sacubitril/valsartan on quality of life is still controversial compared to individualized medical therapy. On the other aspect, PARADIGM-HF and PARAGON-HF initiated the sacubitril/valsartan at 200 mg twice/day, but both PARALLAX and PROVIDE-HF treated the patients on an individualized level with 50/100/200 mg twice daily based on their previous treatment. Hence, research investigating the dose of sacubitril/valsartan on quality of life during follow-up is warranted.

Previous large clinical trials and meta-analyses well understand that sacubitril/valsartan can significantly reduce the hospitalization rate and improve functional capacity and cardiac reverse remodeling in HF patients with either reduced or preserved ejection fraction (EF) in short-term follow-up.26-29 Sacubitril is a neprilysin inhibitor that can prevent the breakdown of endogenous natriuretic peptides by increasing the endogenous enkephalins. Furthermore, valsartan is an angiotensin receptor blocker that inhibits the deleterious effects mediated by angiotensin-II, including vasoconstriction, hypertrophy, and fibrosis. Therefore, the mechanism of the overall effect of sacubitril/valsartan treatment is vasodilatation, natriuresis, and diuresis, as well as the inhibition of fibrosis and hypertrophy. In the subgroup analysis of our study, the results indicated a significant improvement in KCCQ-CSS among HF patients with preserved EF (LVEF>40%) when comparing sacubitril/valsartan and control, but no difference was found among patients with reduced EF (LVEF<40%). The discrepancy might come from our studies’ heterogeneity in demographic characteristics, as more than 70% of HF patients with reduced EF were male, yet only 50% of HF patients with preserved EF were male. This predominantly smaller proportion of women with reduced EF probably biased our results. Our original premise is that patients under the treatment of sacubitril/valsartan would have a predominantly lower overall mortality rate with less serious AEs occurring. Indeed, our study confirmed the protective effect of sacubitril/valsartan on the overall mortality rate compared to other treatments (RR=0.90, 95%CI: 0.83 to 0.97). However, the comparison for the occurrence of serious AEs suggested no difference between groups (RR=0.95, 95%CI: 0.88 to 1.03). This result contradicted the largest RCT (PARADIGM-HF), indicating a protective effect of sacubitril/valsartan (RR=0.91, 95%CI: 0.87 to 0.95). One possible explanation for this contradiction is that patients in PARADIGM-HF had a reduced EF and received treatments at a designated dose. Furthermore, results of a recently published study reported no significant differences between sacubitril/valsartan and enalapril on the all-cause mortality rate (0/69 vs. 1/70) and serious AEs (5/69 vs. 4/70) on HF patients with reduced EF. Therefore, the protective results of sacubitril/valsartan on death might be overpraised compared to other treatments and still require further investigation.

The results of the present meta-analysis must be considered in light of the study's limitations. According to our search strategies, we found articles evaluating the QoL by multiple tools such as Mini-Mental State Examination (MMSE) for cognitive function, 6 Minutes Walking Test (6MWT) for physical function, and Beck Depression Inventory-II (BDI-II) and Beck Anxiety Inventory (BAI) for psychological functions (Supplementary material 5). However, only the KCCQ index was used in this meta-analysis to assess QoL. In our defense, despite various tools that could be applied to evaluate patients’ status, the KCCQ is a well-validated health-related quality of life metric in HF patients and has been largely applied in multi-national fine articles. Moreover, only a few studies used the scales above to assess QoL; it is rather difficult to synthesize their results for a conclusive outcome. Second, the estimated means ± standard deviations might potentially bias the results, and each study used different regimens and corresponding doses in their control group, probably contributing to heterogeneity. Fortunately, the sensitivity analysis showed a robust outcome even when the individual studies with estimated parameters were omitted from the analyses. Third, some studies have a rather small sample size and extremely large standard deviation; therefore, their contribution to the combined results is subtle. In such an instance, we had to use the random-effect model to balance the weight between groups and moderate the predominant effects of other studies. Fourth, despite seven studies being included in the meta-analysis, no more than four studies were analyzed together for a given outcome. Fifth, only papers written in English were included, possibly leaving out valuable results. Although the difference is statistically significant and the sample size in all analyses was sufficient, the clinical significance should be cautiously interpreted since the patients were clustered. Additional studies might be necessary to determine the exact impact of sacubitril/valsartan on the quality of life of HF patients.

 Conclusions

Our study demonstrated that sacubitril/valsartan might significantly improve the HRQL compared to other treatments according to the results in KCCQ-CSS and some subdomains in the KCCQ index during the follow-up in patients with HF. The mortality rate was significantly reduced when comparing patients treated with sacubitril/valsartan and the control regimen. Whereas well-designed RCT with a sufficient sample size investigating the effect of sacubitril/valsartan on quality of life is still warranted.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 *Supplemental Materials

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