Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ZjZdCcwhyH6S9G3q5FYSjby S0066-782X2023000700305 00305 10.36660/abc.20220461 Artigo Original Acurácia do Ecocardiograma Transtorácico como Método de Triagem na Prática Clínica da Investigação da Hipertensão Pulmonar Rezende Camila Farnese Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise estatística 1 Mancuzo Eliane Viana Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-8801-1828 Nunes Maria do Carmo Pereira Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0003-1779-0443 Corrêa Ricardo Amorim Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Universidade Federal de Minas Gerais Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais – Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto, Belo Horizonte, MG – Brasil Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais – Faculdade de Medicina, Belo Horizonte, MG – Brasil Correspondência: Ricardo Amorim Corrêa • Universidade Federal de Minas Gerais – Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto – Av. Alfredo Balena, 190. Sala 503. CEP 30130-100, Santa Efigênia, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: racorrea9@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 07 08 2023 2023 120 7 e20220461 30 06 2022 06 03 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O ecocardiograma transtorácico (ETT) tem um papel de triagem no algoritmo diagnóstico da hipertensão pulmonar (HP). Estudos demonstraram uma discordância significativa entre as medições do ETT da pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) e da pressão atrial direita (PAD) e as obtidas pelo cateterismo do coração direito (CCD).

 Objetivo

Comparar as medições do ETT da PAPs e da PAD com as obtidas pelo CCD em pacientes com suspeita de HP.

 Métodos

Pacientes encaminhados a um centro de referência com probabilidade alta ou intermediária de PH ao ETT na admissão hospitalar passaram por CCD. A concordância entre a PAPs e a PAD em ambos os procedimentos foi avaliada pelo teste de Bland-Altman. Diferenças de até 10 mmHg na PAPs e de até 5 mmHg na PAD foram consideradas dentro da variabilidade do teste. A curva de característica de operação do receptor (ROC) foi construída para determinar os valores mais precisos de PAPs e VRT associados ao diagnóstico de HP pelo CCD. O nível de significância estatística adotado foi 5%.

 Resultados

Foram incluídos noventa e cinco pacientes. A análise de Bland-Altman análise revelou um viés de 8,03 mmHg (IC 95%: -34,9 a 50,9) na PAPs e -3,30 mmHg (IC 95%: -15,9 a 9,3) na PAD. AUC da PAPs e VRT medidas pelo ETT para a discriminação de provável HP foram de 0,936 (IC 95%: 0,836 a 1,0) e 0,919 (IC 95%: 0,837 a 1,0), respectivamente. Entretanto, apenas 33,4% da estimativa ecocardiográfica da PAPs e 55,1% da PAD foram precisas, em comparação às medições obtidas pelo CCD.

 Conclusão

O ETT tem um alto poder discriminatório como método diagnóstico de triagem para HP, apesar de apresentar discordâncias entre os valores absolutos de PAPs e PAD, em comparação às medições por CCD.

 Ecocardiografia Hipertensão Pulmonar Confiabilidade dos Dados

: Acurácia do Ecocardiograma Transtorácico como Método de Triagem na Prática Clínica da Investigação da Hipertensão Pulmonar Gráfico de Bland-Altman da pressão arterial pulmonar sistólica e da pressão atrial direita medida por ecocardiograma transtorácico e cateterismo cardíaco direito.

Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é uma síndrome ampla atualmente definida pela presença de pressão arterial pulmonar média (PAPm) acima de 20 mmHg, medidas pelo cateterismo do coração direito (CCD).1 A HP aumenta a pós-carga do ventrículo direito (VD), causando hipertrofia da camada medial da artéria pulmonar, dilatação do VD com redução da contratilidade, o que pode levar à insuficiência cardíaca direita e à morte.2 A HP em si é um marcador de pior prognóstico. A HP foi classificada em cinco grupos de acordo com os mecanismos patogênicos subjacentes: Grupo 1: Hipertensão arterial pulmonar (HAP); Grupo 2: HP devido a doenças cardíacas do lado esquerdo; Grupo 3: HP devido a doenças pulmonares e/ou hipóxia; Grupo 4: HP devido a obstruções arteriais pulmonares; Grupo 5: HP com mecanismos indefinidos e/ou multifatoriais.1 - 4 A HP é classificada ainda como pré-capilar se a PAPm for >20 mmHg, a pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) for ⩽15 mmHg e a resistência vascular pulmonar (RVP) for >2 UW, incluindo os Grupos 1, 3, 4, e 5 da classificação atual.4 Recomenda-se a realização de um ecocardiograma transtorácico (ETT) em todos os casos com suspeita clínica de HP, já que ele tem um papel fundamental como método de triagem para o diagnóstico de HP.3 , 4 A velocidade máxima da regurgitação tricúspide (VRT) e a pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) estimada - obtida pela equação de Bernoulli modificada em que PAPs = 4VRT2 + pressão atrial direita (PAD) – constituem parâmetros essenciais para a classificação da triagem em probabilidade de HP baixa, intermediária ou alta, sendo as últimas duas indicações para CCD confirmatório, principalmente em casos com suspeita de HAP.3 - 5

Entretanto, estudos realizados no contexto de protocolos de pesquisa demonstraram uma discordância significativa na medição da PAPs pelo ETT (ETT/PAPs) em comparação com a obtida pelo CCD (CCD/PAPs), devido à subestimação e à superestimação dessa variável, que pode causar atrasos no diagnóstico e no controle clínico da HP.6 - 8 Fora do ambiente controlado de pesquisa, em que o ETT e o CCD são realizados de forma cega e em sequência, na prática clínica usual para o diagnóstico da HP, a grandeza e a direção dessa discordância não foram relatadas. Nesse contexto, foram usadas avaliações observacionais e pragmáticas para determinar a precisão de métodos diferentes para avaliação diagnóstica da HP, com o objetivo de obter dados mais representativos em uma população não selecionada de forma não estrita.9 , 10

O objetivo do presente estudo foi avaliar a concordância entre ETT/PAPs e CCD/PAPs, ETT/PAD e pressão atrial direita no CCD (CCD/PAD) dos pacientes que foram encaminhados para avaliação diagnóstica em um centro de referência de HP no Brasil, na condição de prática clínica diária antes do CCD e do início de terapias medicamentosas específicas para HAP.

 Métodos População do estudo

Este estudo cadastrou pacientes consecutivos que haviam sido encaminhados para avaliação diagnóstica no Departamento de Doença Vascular Pulmonar do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (DVP-HC/UFMG), em Belo Horizonte, Minas Gerais, de setembro de 2004 a abril de 2015.

Os participantes que se qualificam eram os com 18 anos de idade ou mais, que tinham suspeita clínica e laboratorial de hipertensão arterial pulmonar (HAP) do Grupo 1, ou hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) do Grupo 4, com probabilidade de HP alta ou intermediária de acordo com o ETT, e que passaram por CCD para confirmar o diagnóstico.3 , 4 Um intervalo máximo de até 6 meses entre as datas do ETT e o CCD foi aceitável nesse contexto.8

Pacientes com diagnóstico de HP devido a doença cardíaca do lado esquerdo (HP do Grupo 2), associada a doenças pulmonares e/ou hipóxia (HP do Grupo 3) ou com mecanismos não claros e/ou multifatoriais (HP do Grupo 5), não se qualificaram para o estudo, já que o CCD não é formalmente indicado para o diagnóstico desses grupos de HP.1 , 3 , 4

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFMG (ETIC nº 1.057.219/2015), e todos os participantes que concordaram em participar assinaram o Termo de consentimento livre e informado.

 Ecocardiografia e cateterismo do coração direito

O ETT e o CCD foram solicitados pelos médicos assistentes no Centro de Referência em HP, de acordo com o protocolo local e foram realizados regularmente conforme a prática clínica da unidade de cardiologia do HC/UFMG.

A avaliação pelo ETT incluiu as variáveis VRT, PAD e PAPs, sendo esta última estimada pela fórmula modificada da equação de Bernoulli PAPs=4VRT2+PAD . Outros parâmetros de ETT que sugeriam HP e medições da função do VD incluíram a excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) e a variação fracional da área do VD (FAC).3 - 5 , 11 A PAD foi estimada pela manobra inspiratória conforme apresentado: 3 mmHg (0 a 5 mmHg) se o diâmetro da veia cava inferior (VCI) fosse menor que 2,1 cm e diminuísse mais de 50%; 15 mmHg (10 a 20 mmHg) se o diâmetro da VCI fosse maior que 2,1 cm e diminuísse menos de 50%. Quando os critérios não eram atendidos, foi usado um valor intermediário de 8 mmHg (5 a 10 mmHg).5 , 11 Outros parâmetros de ETT que sugeriram HP foram a presença de pelo menos duas das três categorias de alterações: a) em relação aos ventrículos: razão do diâmetro basal do ventrículo direito/ventrículo esquerdo >1 e/ou achatamento do septo interventricular e razão TAPSE/PAPs <0,55 mm/mmHg, representando uma medição não invasiva de acoplamento arterial pulmonar do VD; b) artéria pulmonar: tempo de aceleração na artéria pulmonar <105 ms, e/ou aumento da velocidade de regurgitação pulmonar >2,2 m/s, e/ou aumento do diâmetro da artéria pulmonar >25 mm; c) VCI e átrio direito: VCI maior que 2,1 cm associado à sua redução <50% e/ou área do átrio direito >18 cm2 .4 , 5 , 11

O ETT foi classificado em três categorias de probabilidade pré-CCD de HP: a) alta probabilidade, se a VRT fosse superior a 3,4m/s ou entre 2,9 e 3,4m/s se estivesse associada a outros sinais ecocardiográficos (como acima); probabilidade intermediária, se a VRT estivesse entre 2,9 e 3,4m/s sem outros sinais de ETT, ou se a VTR fosse igual ou inferior a 2,8m/s associada a pelo menos um sinal adicional de ETT sugestivo de HP; e baixa probabilidade se nenhuma dessas variáveis estivesse presente.3 , 4 , 11 Esses dados foram obtidos a partir do primeiro ETT realizado no DVP-HC/UFMG, utilizando equipamentos disponíveis comercialmente (iE33, Epiq 7, Philips Medical Systems e Aplio 300, Toshiba Ultrasound Systems) e seguindo diretrizes padronizadas.3 - 5 , 11 A ecocardiografia foi realizada na prática de rotina por quatro ecocardiógrafos diferentes que oferecem uma avaliação abrangente da função do VD e estimativa da pressão arterial pulmonar. Todos os relatórios ecocardiográficos seguiram um protocolo padronizado para avaliar pacientes com hipertensão pulmonar.

O CCD foi realizado na Unidade Cardiovascular do HC-UFMG, por dois profissionais com extensa experiência em exames. O diagnóstico de HAP (Grupo 1) foi confirmado se houvesse PAPm igual ou superior a 25 mmHg em repouso e pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP), pressão do átrio esquerdo ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo igual ou inferior a 15 mmHg (HP pré-capilar) e resistência vascular pulmonar de 3 unidades Woods ou mais, conforme definido pelas diretrizes internacionais vigentes à época dos exames.3 Além disso, os pacientes com HAP tiveram que ter estudos negativos para tromboembolismo pulmonar crônico (HP do Grupo 4 – uma cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão normal ou de baixa probabilidade ou angiografia pulmonar por tomografia computadorizada (APTC) negativa) e para doenças cardíacas do lado esquerdo (HP do Grupo 2), doenças pulmonares ou hipóxia crônica (HP do Grupo 3) e HP relacionada a outras condições diversas (HP do Grupo 5). O diagnóstico da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) do Grupo 4 foi estabelecido pela presença de HP pré-capilar assim como para HAP, mas associada a cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão de alta probabilidade ou uma APTC positiva. No CCD, a PAD, a PAPs, a PAPm e a POAP foram registradas ao final de uma expiração normal. O débito cardíaco (DC, L/min1) foi calculado com base no método indireto de Fick, que estima o consumo de oxigênio (VO2, ml/min); o índice cardíaco (IC, L·min1·m2) foi calculado como a razão de DC para área de superfície corporal. A RVP foi calculada pela seguinte fórmula: RVP = (PAPm-POAP)/DC. Todas as medições foram obtidas com referência ao nível zero na linha torácica média.12

 Análise estatística

A distribuição de dados foi verificada pelo teste de Shapiro-Wilk. As estatísticas descritivas foram apresentadas como frequência e porcentagem, média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil), conforme indicado. As concordâncias entre ETT/PAPs e CCD/PAPs, e ETT/PAD e CCD/PAD, foram analisadas pelo método de Bland e Altman, juntamente com os coeficientes de variação (CV) e de repetição (CR).13 - 15 A estimativa do viés (diferenças médias nas medições de ETT/PAPs e CCD/PAPs, e ETT/PAD e CCD/PAD), seu desvio padrão (DP) e o limite de concordância 95% de concordância foram calculados para a preparação do gráfico de Bland-Altman.13 , 14 Esse método avalia o erro de medição, calculado dividindo o desvio padrão das diferenças médias pela raiz quadrada de dois.15 O CV é uma medição de dispersão que descreve a quantidade de variabilidade de dados relacionada à média, que foi calculada usando a seguinte fórmula: CV = DP da diferença média das medições feitas pelo ETT e pelo CCD sobre a média das médias dessas medições multiplicada por 100.14 O CR expressa a variação esperada dos resultados para 95% das medições repetidas, e é calculado da seguinte maneira: CR= DP da diferença média das medições feitas pelo ETT e pelo CCD multiplicado por 1,96.13 Diferenças de 5 mmHg na PAD e de 10 mmHg na PAPs entre o ETT e o CCD foram consideradas clinicamente aceitáveis.6 A curva de característica de operação do receptor (ROC) foi construída para determinar os valores mais precisos de PAPs e VRT associados ao diagnóstico de HP pelo CCD na presente coorte e para verificar a precisão do valor de ETT/PAPs >36 mmHg e de VRT ≥ 2,80m/s, os valores de corte recomendados anteriormente pela literatura para fazer a triagem de pacientes com sintomas de HP pelo ETT.16 , 17

O poder da amostra foi calculado usando o teste t pareado para permitir a avaliação da concordância das medidas PAPs entre o ETT e o CCD, usando o pacote estatístico Minitab Release 14. Para um poder estatístico de 80% na estimativa da diferença real nas medidas de PAPs entre o ETT e o CCD, considerando uma diferença clinicamente aceitável de 10mmHg e um nível alfa de 0,05, estimou-se um tamanho amostral de 90 pacientes. Um p-valor abaixo de 0,05 foi considerado significativo para todas as outras análises. O Statistical Package for the Social Sciences, versão 18, foi utilizado para as análises.

 Resultados

Noventa e cinco pacientes foram admitidos consecutivamente no DVP-HC/UFMG e atenderam aos critérios de inclusão no período de estudo. Um paciente foi excluído porque não foi possível recuperar as medições de ETT/PAPs e ETT/PAD antes do CCD. Cinco pacientes não tiveram diagnóstico confirmado de HP pelo CCD. A coorte foi composta de participantes de meia-idade, cuja maioria era de mulheres nas classes funcionais II e III. Aproximadamente dois terços da amostra era composta de pacientes com HAP, e os demais eram pacientes com HPTEC. Nenhum paciente estava em tratamento farmacológico para a HAP no momento dos exames ( Tabela 1 ).

– Características demográficas e clínicas de linha de base da população do estudo (n=95)
Características Dados*
Idade, média ± DP, (anos) 47,6 ± 14,5
Feminino, n (%) 66 (69,4%)
FC NYHA, n (%)
I 8 (8,4%)
II 37 (38,9%)
III 40 (42,1%)
IV 10 (10,5%)
Prevalência de HP
Sem HP, n (%) 5 (5,2%)
HP, n (%) 90 (94,8%)
Intervalo entre medições não invasivas e invasivas, mediana (IIQ), dias 104 (62-153)
HAP, n (%) 56 (62,9%)
Esquistossomose 19 (33,9%)
Idiopática 14 (25%)
Doença cardíaca congênita 9 (16,1%)
Doença de tecido conjuntivo 8 (14,8%)
Hipertensão portopulmonar 4 (7,1%)
HIV 2 (3,6%)
HPTEC – n (%) 33 (37,1%)

*Os dados são apresentados como média ± DP ou mediana (IIQ: intervalo interquartil). HPTEC: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; CF: classe funcional (New York Heart Association); HIV: vírus da imunodeficiência humana; HAP: hipertensão arterial pulmonar; HP: hipertensão pulmonar.

Os dados do ETT e do CCD estão descritos na Tabela 2 .

– ETT e parâmetros hemodinâmicos da população do estudo (n=95)
Exames Variáveis medidas Valor
ETT PAPs, média ± DP, mmHg* 79,9 ± 24,7
PAD, média ± DP, mmHg 12,9 ± 4,7
VRT, média ± DP, m/s* 3,78 ± 0,71
TAPSE, mediana (IIQ), mm 16 (15-18)
VD-FAC, mediana (IIQ), % 32 (24-38)
Razão TAPSE/PAPs, mediana (IIQ), mm/mmHg 0,28 (0,19-0,39)
CCD PAPs, média ± DP, mmHg 87,6 ± 27,2
PAPm, média ± DP, mmHg 70,2 ± 14,4
PAD, média ± DP, mmHg 9,6 ± 5,6
POAP, mediana (IIQ), mmHg 10,0 (9,2 - 12,4)
IC, mediana (IIQ), L.min−1.m−2 2,46 (1,71 - 3,36)
RVP, média (IIQ), unidades Wood 6,6 (5,1 - 8,2)

Os dados são apresentados como média ± DP ou mediana (IIQ: intervalo interquartil). IC: índice cardíaco; PAPm: pressão arterial pulmonar média; POAP: pressão de oclusão da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; PAD: pressão atrial direita; CCD: cateterismo do coração direito;VD-FAC: variação fracional da área do ventrículo direito; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; ETT: ecocardiograma transtorácico. *Um paciente não apresentava regurgitação tricúspide e foi excluído na análise do ETT PAPs e VRT.

Um viés estatisticamente significativo foi determinado entre as medições de ETT/PAPs e CCD/PAPs, conforme apresentado na Figura 1 e na Ilustração central. Em relação à concordância entre os parâmetros ( Tabela 3 ), o erro de medição foi de 15,5 mmHg, o CV foi de 26% e o CR foi de 42,9 mmHg.

– Gráfico de Bland-Altman da pressão arterial pulmonar sistólica medida por ecocardiograma transtorácico e cateterismo do coração direito. *LDI: limite de discordância inferior; PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; CCD: cateterismo do coração direito; ETT: ecocardiograma transtorácico; LDS: limite de discordância superior.

– Acurácia do ETT, PAPs, e VRT na predição da hipertensão pulmonar*
Variável Valor Sensibilidade Especificidade VPP VPN
ETT/PAPs 48 mmHg1 90,7% 100% 100% 28,6%
36 mmHg2 97,7% 2,1% 95% 4,6%
VRT 3,08 m/s1 90,7% 100% 100% 33,3%
2,80 m/s2 95,3% 5,4% 95% 5,7%

PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; ETT: ecocardiograma transtorácico; VPP: Valor preditivo positivo; VPN: Valor preditivo negativo. *PAPs medida pelo cateterismo do coração direito como a referência. Para o VRT, a referência foi o achado da definição de HP pelo CCD (consulte as definições no texto). 1- Valores de ETT/PAPs e VRT encontrados na coorte. 2- Valores de ETT/PAPs e VRT definidos pela literatura.

A Figura 2 e a Ilustração central mostram a concordância entre o ETT/PAD e o CCD/PAD. Um viés significativo foi encontrado entre as medições.

– Gráfico de Bland-Altman da pressão atrial direita medida por ecocardiograma transtorácico e cateterismo do coração direito. *LDI: limite de discordância inferior; PAD: pressão atrial direita; CCD: cateterismo do coração direito; ETT: ecocardiograma transtorácico; LDS: limite de discordância superior.

Na presente coorte, quanto mais altos os valores de ETT/PAPs e VRT, mais alto o poder discriminatório para o diagnóstico de HP pelo CCD ( Figura 3 e Tabela 3 ). Por outro lado, os valores de PAPs e VRT anteriormente recomendados como pontos de corte da probabilidade intermediária de HAP pelo ETT apresentaram sensibilidades mais altas em detrimento de especificidades mais baixas.16

– A AUC da PAPs e VRT mais precisas medidas por ETT para prever a hipertensão pulmonar na coorte. * AUC: área sob a curva; VPN: valor preditivo negativo; VPP: valor preditivo positivo; PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; ETT: ecocardiograma transtorácico.

Pela definição de acurácia adotada para PAPs (variação de até 10mmHg) e PAD (variação de até 5mmHg) no ETT em comparação com as do CCD, as estimativas de PAD e PAPs foram ruins ( Figura 4 ). O ETT subestimou os valores de PAPs em 41,5% versus 25,1% (-30,4±10,2 versus 15,2±8,9 mmHg; p=0,04) e superestimou os valores de PAD em 33,7% versus 11,2% (11,3±4,8 versus -8,4±3,7 mmHg; p=0,03) nos casos em que a diferença estava acima da variação aceitável pré-definida. Ilustração da avaliação do ETT da PAPs e da PAD em um paciente com esquistossomose associada à HAP e a diferença dessas medições no CCD são apresentadas na Figura 5 .

– Diferenças clinicamente aceitáveis para PAPs e PAD entre o ecocardiograma transtorácico e o cateterismo do coração direito. PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; PAD: pressão atrial direita. Diferenças de 5 mmHg na PAD e de 10 mmHg na PAPs entre o ecocardiograma transtorácico e o cateterismo do coração direito foram consideradas clinicamente aceitáveis.

– Discordância entre a pressão arterial pulmonar e a pressão atrial direita medida por meio de ETT e CCD em paciente com hipertensão pulmonar associada à esquistossomose. VCI: veia cava inferior; SIV: septo interventricular; AD: átrio direito; CCD: cateterismo do coração direito; VD: ventrículo direito; PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; ETT: ecocardiograma transtorácico.

Discussão

O presente estudo de centro único buscou avaliar a acurácia do ETT na triagem de HP em pacientes encaminhados a um centro de referência de HP no contexto de prática clínica diária. O ETT desempenha um papel fundamental no cenário clínico do diagnóstico da HP.3 , 4 Com dados clínicos e laboratoriais, a probabilidade de HP pelo ETT direciona a investigação para um dos cinco grupos atuais da doença, que exigem outros procedimentos e terapias específicos.3 , 4 , 18 Pacientes com probabilidade intermediária ou alta de HP pelo ETT e com suspeita de HAP (HP do Grupo 1) ou HPTEC (HP do Grupo 4) são encaminhados primariamente para diagnóstico invasivo por CCD, pois são candidatos ao uso de modalidades terapêuticas específicas, como tratamento farmacológico para HAP ou tromboendarterectomia pulmonar combinada ou não com angioplastia pulmonar e/ou terapia medicamentosa para HPTEC.19 , 20

O presente estudo demonstra que tanto a ETT/PAPs maior que 36 mmHg quanto a VRT igual ou superior a 2,80m/s apresentam alta sensibilidade na triagem de HP em pacientes sintomáticos, o que é um desempenho desejável quando um teste é usado para triar o diagnóstico de doenças graves.21

A amostra incluída neste estudo compreendeu todos os pacientes encaminhados ao DVP-HC/UFMG que foram admitidos consecutivamente durante o período do estudo e foi composta de um número maior de pacientes com HAP (62,9%) do que com HPTEC (37,1%). Devido ao viés de encaminhamento, o número de pacientes cujo CCD foi negativo para HP foi muito baixo (5,2%). Diferentemente de relatórios de países do hemisfério norte, o Schistosomiasis mansoni é nossa etiologia de HAP mais prevalente devido à endemicidade dessa infecção, especialmente em nossa região.22 - 24 No entanto, a distribuição média de idade e sexo foi semelhante à de relatos de países do hemisfério norte, demonstrando o impacto da doença em indivíduos de meia-idade mesmo em contextos epidemiológicos diversos.25 , 26 Da mesma forma, a maioria dos pacientes, na admissão, estava nas classes funcionais II e IV (52,6%). Infelizmente, o atraso no diagnóstico de HP é um problema mundial que contribui para o agravamento da doença para estágios avançados, incluindo insuficiência cardíaca direita e alto risco de morte.25 , 26

Comparação entre medições ecocardiográficas e hemodinâmicas invasivas das pressões da câmara direita do coração

A acurácia do ETT no diagnóstico de HP tem sido avaliada desde a década de 1980. O ETT atualmente é um procedimento de custo relativamente baixo, amplamente disponível e não invasivo. Yock e Popp relataram uma boa correlação entre ETT/PAPs e CCD/PAPs em 54 pacientes (r=0,93, SEE = 8 mmHg).27

No entanto, há alguma discussão sobre a adequação do uso de testes de correlação comuns quando dois métodos distintos avaliam a mesma variável dependente quantitativa.13 O método de Bland-Altman é considerado mais adequado para esse fim. Achados de Fisher et al. mostraram um viés significativo do ETT na estimativa da PAPs (-0,6 mmHg; limite de concordância de 95%: -40,0 a 38,8 mmHg) em 65 pacientes submetidos a ETT e CCD de forma cega e com intervalo de uma hora entre os testes.6 Dois outros estudos também relataram um viés que variou de 2,2 a 8mmHg na estimativa da PAPs pelo ETT (limite de concordância de 95%: -34,2 a 38,6 mmHg e -28,4 a 44,4 mmHg).7 , 8 A análise dos dados do registro REVEAL mostrou baixa acurácia do ETT pré-CCD em 57,4% das estimativas de PAPs (> 10 mmHg maior ou menor que a medida do CCD) e em 36,5% das estimativas de PAD (>5 mmHg maior ou menor que PAD em CCD) em exames feitos com intervalo maior que o nosso, intervalo máximo de 12 meses entre os exames.8

Entretanto, outros autores demonstraram uma melhor concordância entre as medidas de PAPs, mas o nível de concordância na diferença da média foi maior, indicando apenas uma precisão moderada das medições ecocardiográficas.28 - 30 Embora D’Alto M et al. não tenham encontrado viés significativo (-0,5 mmHg) entre ETT/PAPs e CCD/PAPs com amplos limites de concordância (-19 mmHg a 18 mmHg), ao contrário de outros relatos, o CCD foi recomendado por outros motivos que não HAP (HAP: 36%; hipertensão venosa pulmonar: 40%, doença pulmonar HP: 16%).31 Um grande estudo retrospectivo (n=1.695) incluiu pacientes com intervalo máximo de cinco dias entre ETT e CCD. As principais indicações foram cardiopatia esquerda (59%), valvopatia (27%) e HAP (6%). Eles encontraram uma média de PAPs de 45,3 ± 15,5 mmHg pelo ETT e 47,4 ± 16,4 mmHg pelo CCD, mostrando uma forte correlação entre as medidas de PAPs (r = 0,87; p<0,0001) e PAD (r = 0,82; p<0,0001).32 Pela análise de Bland-Altman, houve um viés de -2 mmHg para PAPs (95% limite de concordância: -18,1 a 14,1 mmHg) e um viés de 1 mmHg para PAD (95% de limite de concordância: 0,1 a 1,9 mmHg).32 Doutreleau et al. compararam ETT e CCD, que foram realizados sequencialmente em 106 pacientes com suspeita ou confirmação de HP (intervalo médio de 16 min). A HP não foi confirmada em 16,9% dos pacientes, 10,4% foram diagnosticados com HP pós-capilar e 72,7% com HP pré-capilar. As correlações foram fortes (para PAPs: r=0,84; para PAD: r=0,70), e a análise de Bland-Altman mostrou um viés significativo de 1,4 mmHg para PAPs (limite de concordância de 95%: -22,6 a 25,4 mmHg) e 1,9 mmHg para PAD (limite de concordância de 95%: -6,1 a 9,9 mmHg).33 Outros autores avaliaram pacientes consecutivos e recomendaram CCD (HAP e HPTEC: 40%; insuficiência cardíaca: 42%), utilizando um intervalo maior de até três horas entre os testes, e relataram um viés mínimo (viés médio= +2,4 mmHg) entre as medidas de ETT e PAPs invasiva, mas com um amplo limite de concordância (-20 a +25 mmHg).34

Três metanálises e uma revisão sistemática avaliaram a precisão da estimativa da PAPs pelo ETT, mas, no geral, os resultados foram inconsistentes devido a uma significativa heterogeneidade entre os estudos quanto à inclusão de participantes sem doença e outros com cardiopatia esquerda e direita. Além disso, a maioria dos estudos empregou os testes usuais de correlação, menos apropriados como medidas de concordância entre testes que medem a mesma variável quantitativa.35 - 37

Diretrizes internacionais publicadas recentemente atualizaram a definição hemodinâmica de HP diminuindo o valor de PAPm de ≥ 25 mmHg para > 20 mmHg.4 Esse ajuste foi baseado nos valores relatados anteriormente encontrados em indivíduos sem HP e no crescente corpo de evidências do impacto prognóstico de elevações leves de PAPm (entre 20 e 24 mmHg) em alguns subgrupos de HAP.4 Entretanto, o ETT continua a ser o método de triagem mais apropriado para o diagnóstico de HP. Nesse novo cenário, Gall et al. avaliaram uma grande amostra retrospectiva de pacientes com HP confirmada e descobriram que o gradiente de regurgitação tricúspide atende aos novos critérios de definição de HP e que diminuir o limite inferior da VRT não melhora o rendimento da triagem do ETT.38

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo brasileiro publicado que comparou as pressões obtidas pelo ETT e pelo CCD em pacientes adultos com suspeita diagnóstica de HAP e HPTEC no contexto da prática clínica diária. O presente estudo demonstrou o alto poder discriminatório da ETT/PAPs e da VRT para o diagnóstico de HP. De acordo com nossas definições (diferença de até 10 mmHg para PAPs e de até 5 mmHg para PAD), apenas 33,4% das estimativas de ETT/PAPs e 55,1% de ETT/PAD foram precisas, o que foi semelhante aos resultados encontrados por Fisher et al.6 (PAPs: 52%), Rich et al.7 (PAPs: 49,4%), e análise REVEAL8 (PAPs: 42,6% e PAD: 63,5%). Doutreleau et al.33 e Venkateshvaran et al.34 encontraram medidas um pouco mais confiáveis de PAPs (68% e 62%, respectivamente) e PAD em 79% dos pacientes.34 Em relação à direção das discordâncias, o presente estudo mostrou que o ETT subestimou a PAPs e superestimou a PAD com maior frequência (PAPs: 41,5% e 25,1%; PAD: 33,7% e 11,2%) e na magnitude das diferenças absolutas (PAPs: -30,4±10,2 versus 15,2±8,9 mmHg; PAD: 11,3±4,8 versus -8,4±3,7 mmHg), todas superiores às diferenças aceitáveis pré-definidas de 10 mmHg e 5 mmHg, respectivamente. Fischer et al. observaram que os valores de PAPs foram mais subestimados do que superestimados (-30±16 versus 19±11 mmHg; p=0,03).6 Rich et al.7 e Farber et al.8 também encontraram dados semelhantes usando o registro REVEAL (PAPs: subestimada em 30% e 20,6% no ETT, e em 34,8% e 22,5%, respectivamente; PAD: superestimada em 26,3% versus 12,4%).8 Esse cenário ilustra a dificuldade de se determinar a gravidade da HP e de estratificar seu risco usando apenas o ETT.

Algumas limitações deste estudo devem ser mencionadas. Primeiramente, o tempo decorrido entre o ETT e o CCD pode levantar algumas preocupações. Entretanto, devido ao desenho observacional e aos objetivos deste estudo, o ETT e o CCD não puderam ser realizados em um intervalo curto. Além disso, encontramos um intervalo médio de 3,3 meses, o que é aceitável quando pacientes com suspeita de HP são encaminhados por não especialistas para avaliação em centros de referência em HP no contexto da prática clínica em ambiente de saúde pública. Relatórios do Reveal Registry - um registro histórico de HP – analisaram esse tópico em intervalos ainda maiores.7 , 8 Em segundo lugar, pode-se esperar alguma variabilidade entre os examinadores, uma vez que o ETT que levantou a suspeita de HP foi realizado por examinadores diferentes. No entanto, todos os exames foram realizados na mesma unidade cardiológica do HC/UFMG e agendados regularmente no âmbito do atendimento médico habitual. Por outro lado, este estudo teve o propósito de avaliar a consistência do ETT como triagem para HP fora do ambiente controlado de pesquisa. Nesse sentido, esperávamos discordâncias ainda maiores do que as relatadas na literatura. Isto posto, consideramos os presentes resultados altamente consistentes, pois reproduzem relatos anteriores e refletem, ao menos em parte, limitações inerentes aos métodos, independentemente dos contextos geográficos em que são realizados.5 , 11 , 37

 Conclusão

Em conclusão, o ETT desempenha um papel fundamental na avaliação de triagem de doentes com suspeita de HP e tem um alto poder discriminatório mesmo no contexto da prática clínica habitual. As discordâncias entre as medidas de PAPs e PAD reforçam o ETT como uma ferramenta de triagem válida e a necessidade de realizar CCD no contexto em que se recomenda um diagnóstico definitivo de HP.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Camila Farnese Rezende pela Universidade Federal de Minas Gerais - Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Accuracy of Transthoracic Echocardiogram as a Screening Method in the Clinical Practice of Pulmonary Hypertension Investigation Rezende Camila Farnese Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis 1 Mancuzo Eliane Viana Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-8801-1828 Nunes Maria do Carmo Pereira Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0003-1779-0443 Corrêa Ricardo Amorim Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Brazil Universidade Federal de Minas Gerais – Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Universidade Federal de Minas Gerais – Faculdade de Medicina, Belo Horizonte, MG – Brazil Mailing Address: Ricardo Amorim Corrêa • Universidade Federal de Minas Gerais – Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto – Av. Alfredo Balena, 190. Sala 503. Postal Code 30130-100, Santa Efigênia, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: racorrea9@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The transthoracic echocardiogram (TTE) plays a screening role in the diagnostic algorithm of pulmonary hypertension (PH). Studies have shown a significant disagreement between TTE measurements of the systolic pulmonary artery pressure (sPAP) and right atrial pressure (RAP) and those obtained by right heart catheterization (RHC).

 Objective

To compare TTE measurements of sPAP and RAP with those obtained by RHC in patients being investigated for PH.

 Methods

Patients referred to a PH reference center with a high or intermediate TTE probability of PH upon admission were submitted to RHC. The agreement between sPAP and RAP from both procedures was assessed through the Bland-Altman test. Differences of up to 10 mmHg for sPAP and 5 mmHg for RAP were considered within the variability of the test. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve was constructed to determine the most accurate sPAP and Tricuspid regurgitation maximal velocity (TRV)values associated with the diagnosis of PH by RHC. The adopted level of statistical significance was 5%.

 Results

Ninety-five patients were included. The Bland-Altman analysis showed a bias of 8.03 mmHg (95% CI:-34.9-50.9) for sPAP and -3.30 mmHg (95% CI:-15.9-9.3) for RAP. AUC for sPAP and TRV measured by TTE for discrimination of probable PH were 0.936 (95% CI: 0.836-1.0) and 0.919 (95% CI: 0.837-1.0), respectively. However, only 33.4% of the echocardiographic estimate of sPAP and 55.1% of RAP were accurate, as compared to the measurements obtained by RHC.

 Conclusion

TTE has a high discriminatory power as a screening diagnostic method for PH despite presenting disagreements between sPAP and RAP absolute values when compared to RHC measurements.

 Echocardiography Hypertension, Pulmonary Data Accuracy Introduction

Pulmonary hypertension (PH) is a broad syndrome currently defined by the presence of a mean pulmonary artery pressure (mPAP) higher than 20 mmHg, established through right heart catheterization (RHC).1 PH increases the afterload of the right ventricle (RV), resulting in hypertrophy of the pulmonary artery medial layer, RV dilation with reduction in contractility, which can ultimately lead to right-sided heart failure and death.2 PH per se is a marker of worse prognosis. PH has been classified into five groups according to the underlying pathogenic mechanisms: Group 1 – Pulmonary arterial hypertension (PAH); Group 2: PH due to left heart diseases; Group 3: PH due to lung diseases and/or hypoxia; Group 4: PH due to pulmonary artery obstructions; Group 5: PH with unclear and/or multifactorial mechanisms.1 - 4 PH is further classified as pre-capillary if mPAP is >20mmHg, pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) is ⩽15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) is >2 WU, encompassing Groups 1, 3, 4, and 5 of the current classification.4 A transthoracic echocardiogram (TTE) is indicated in all clinically suspected cases of PH and has a critical role as a screening method for PH diagnosis.3 , 4 Tricuspid regurgitation maximal velocity (TRV) and estimated systolic pulmonary artery pressure (sPAP) - obtained through the modified Bernoulli equation where sPAP = 4TRV2 + right atrial pressure (RAP) - constitute essential parameters for the screening classification as low, intermediate, or high degree of PH probability, the last two being indications for a confirmatory RHC, mostly in suspected cases of PAH.3 - 5

However, studies made in the context of research protocols have shown a significant disagreement between the TTE measurement of the sPAP (TTE/sPAP) as compared to that obtained by RHC (RHC/sPAP), due to both underestimation and overestimation of this variable, which may lead to delays in PH diagnosis and clinical management.6 - 8 Outside the controlled research environment, in which TTE and RHC are performed blindly and sequentially, in the usual clinical practice of PH diagnosis, the magnitude and direction of such disagreement have not been reported. In this context, observational and pragmatic assessments have been used to evaluate the accuracy of different methods for PH diagnostic evaluation, aiming to achieve more representative data in a non-strictly selected population.9 , 10

The purpose of the present study was to assess the agreement between initial TTE/sPAP and RHC/sPAP, TTE/RAP, and RHC right atrial pressure (RHC/RAP) of patients who were referred for diagnostic evaluation at a public PH referral center in Brazil, under the condition of daily clinical practice before RHC and the start of specific PAH drug therapies.

 Methods Study population

This study enrolled consecutive patients who had been referred for diagnostic evaluation at the Pulmonary Vascular Disease Department of the Clinical Hospital (Hospital das Clínicas) of the Federal University of Minas Gerais (DVP-HC/UFMG, in Portuguese), in Belo Horizonte, Minas Gerais, from September 2004 to April 2015.

Eligible participants were those who were 18 years of age or older, who had a clinical and laboratory suspicion of Group 1 pulmonary arterial hypertension (PAH) or Group 4 chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), who had a high or intermediate PH probability according to TTE, and who underwent RHC to confirm diagnosis.3 , 4 A maximum 6-month interval between the dates of TTE and the RHC was acceptable in this context.8

Patients with a diagnosis of PH due to left heart disease (PH-Group 2), associated with pulmonary diseases and/or hypoxia (PH-Group 3) or with unclear and/or multifactorial mechanisms (PH-Group 5), were deemed ineligible, since RHC is not formally indicated for the diagnosis of these PH groups.1 , 3 , 4

This study was approved by the UFMG Ethics Committee (ETIC no. 1.057.219/2015), and all participants who agreed to participate signed the Free and Informed Consent Form.

 Echocardiography and right heart catheterization

TTE and RHC examinations were requested by the attending physicians at the PH Reference Center in accordance with the local protocol and were performed on a regular basis of clinical practice at the cardiology unit of HC/UFMG.

TTE evaluation included the variables peaks of TRV, RAP, and sPAP, the third being estimated by the modified form of Bernoulli’s equation sPAP=4TRV2+RAP . Other TTE parameters suggestive of PH and measures of RV function include the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) and RV fractional area change (FAC).3 - 5 , 11 RAP was estimated through the inspiratory maneuver as follows: 3mmHg (0-5mmHg) if the diameter of the inferior vena cava (IVC) was smaller than 2.1cm and collapsed more than 50%; 15mmHg (10 – 20mmHg) if the diameter of the IVC was larger than 2.1cm with a collapse of less than 50%. An intermediate value of 8mmHg (5-10mmHg) was used when these criteria were not met.5 , 11 Other TTE parameters suggestive of PH were the presence of at least two of the three categories of alterations: a) regarding the ventricles: right ventricle/left ventricle basal diameter ratio>1 and/or flattening of the interventricular septum and TAPSE/sPAP ratio <0.55mm/mmHg, representing a non-invasive measure of RV-pulmonary artery coupling; b) the pulmonary artery: acceleration time in the pulmonary artery <105ms, and/or increased pulmonary regurgitation velocity >2.2m/s, and/or increased diameter of pulmonary artery >25mm); c) IVC and right atrium: IVC larger than 2.1cm associated with its collapse of <50% and/or area of the right atrium >18 cm2 .4 , 5 , 11

TTE was classified into three categories of pre-RHC probability of PH: a) high probability , if the TRV was superior to 3.4m/s or between 2.9 and 3.4m/s if associated with other echocardiographic signs (as above); intermediate probability , if TRV was between 2.9 and 3.4m/s with no other signs of TTE, or if TRV was equal or below 2.8m/s associated with at least one additional TTE sign suggestive of PH; and low probability if none of these variables were present.3 , 4 , 11 These data were obtained from the first TTE performed in the DVP-HC/UFMG, using commercially available equipment (iE33, Epiq 7, Philips Medical Systems, and Aplio 300, Toshiba Ultrasound Systems) and using standardized guidelines.3 - 5 , 11 Ecocardiography was performed in routine practice by four different echocardiographers who provide a comprehensive evaluation of RV function and estimation of pulmonary artery pressure. All echocardiographic reports followed a standardized protocol to evaluate patients with pulmonary hypertension.

RHC was performed at the Cardiovascular Unit of HC-UFMG, by two professionals with extensive exam experience. Diagnosis of PAH (Group 1) was confirmed if there was an mPAP equal to or higher than 25mmHg at rest and a pulmonary artery wedge pressure (PAWP), left atrium pressure, or left ventricle end-diastolic pressure equal to or less than 15 mmHg (pre-capillary PH) and a pulmonary vascular resistance of 3 Woods Units or more, as defined by the international guidelines in effect at the time of the examinations.3 Additionally, PAH patients had to have negative studies for chronic pulmonary thromboembolism (PH Group 4 – a normal or low probability ventilation/perfusion lung scintigraphy or a negative computed tomography pulmonary angiography (CTPA)) and for left-side heart diseases (PH Group 2), lung diseases, or chronic hypoxia (PH Group 3), and PH related to other miscellaneous conditions (PH Group 5). Diagnosis of Group 4 chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) was established in the presence of a pre-capillary PH (as for PAH) but associated with a high probability ventilation/perfusion lung scintigraphy or a positive CTPA. In the RHC, the RAP, sPAP, mPAP, and PAWP were recorded at the end of a normal expiration. Cardiac output (CO, L/min1 ) was calculated based on the indirect Fick method, which estimates the oxygen uptake (VO2, ml/min); the cardiac index (CI, L·min1·m2) was calculated as the ratio of CO to the body surface area. PVR was calculated through the following formula: PVR = (mPAP-PAWP)/CO. All measurements were obtained with reference to the zero level at the mid-thoracic line.12

 Statistical analysis

Data distribution was verified through the Shapiro-Wilk test. Descriptive statistics were presented as frequency and percentage, mean (standard deviation) or median (interquartile range), as indicated. The agreements between TTE/sPAP and RHC/sPAP, and TTE/RAP and RHC/RAP, were analyzed using the Bland and Altman method, together with the coefficients of variation (CV) and repetition (CR).13 - 15 The estimation of bias (average differences in the measurements of TTE/sPAP and RHC/sPAP, and TTE/RAP and RHC/RAP), its standard deviation (SD) and the 95% limit of agreement were calculated for preparation of the Bland-Altman plot.13 , 14 This method evaluates the measurement error, calculated by dividing the standard deviation of the average differences by the square root of two.15 The CV is a dispersion measurement that describes the amount of data variability related to the mean, which was calculated using the formula: CV= SD of the average difference of the measurements made by TTE and by RHC over the mean of the averages of these measurements multiplied by 100.14 The CR express the expected variation of the results for 95% of the repeated measurements, and it is calculated as follows: CR= SD of the average difference of the measurements made by TTE and by RHC multiplied by 1.96.13 Differences of 5mmHg for RAP and 10mmHg for sPAP between the TTE and RHC were considered as clinically acceptable.6 The Receiver Operating Characteristic (ROC) curve was constructed to determine the most accurate sPAP and TRV values associated with the diagnosis of PH by RHC in the present cohort and to verify the accuracy of TTE/sPAP value > 36mmHg and TRV ≥ 2.80m/s, the formerly recommended cut-off values by the literature to screen symptomatic patients for PH by TTE.16 , 17

The sample power was calculated using the paired t-test to allow for the evaluation of the agreement of the sPAP measurements between the TTE and the RHC, using the Minitab Release 14 statistical package. For 80% statistical power in the estimate of the actual difference in the sPAP measurements between the TTE and the RHC, assuming a clinically acceptable difference of 10mmHg and an alpha level of 0.05, a sample size of 90 patients was estimated. A p-value of lower than 0.05 was considered significant for all other analyses. The Statistical Package for the Social Sciences, version 18, was used for analyses.

 Results

Ninety-five patients were consecutively admitted in the DVP-HC/UFMG and met the inclusion criteria in the study period. One patient was excluded because it was not possible to retrieve the TTE/sPAP and TTE/RAP measurements preceding the RHC. Five patients had no confirmed diagnosis of PH by RHC. The cohort consisted of middle-aged participants, most of whom were female and in functional class II and III. Approximately two-thirds of the sample consisted of PAH, and the remaining patients had CTEPH. No patient was on PAH drug therapy at the time of the examinations ( Table 1 ).

– Demographic and clinical characteristics of the study population (n=95)
Characteristics Data*
Age, mean ± SD, (years) 47.6 ± 14.5
Female, n (%) 66 (69.4%)
FC NYHA, n (%)
I 8 (8.4%)
II 37 (38.9%)
III 40 (42.1%)
IV 10 (10.5%)
PH prevalence
No PH, n (%) 5 (5.2%)
PH, n (%) 90 (94.8%)
Interval between noninvasive and invasive measurement, median (IQR), days 104 (62-153)
PAH, n (%) 56 (62.9%)
Schistosomiasis 19 (33.9%)
Idiopathic 14 (25%)
Congenital heart disease 9 (16.1%)
Connective tissue disease 8 (14.8%)
Portopulmonary hypertension 4 (7.1%)
HIV 2 (3.6%)
CTEPH – n (%) 33 (37.1%)

*Data are given as mean±SD or median (IQR: interquartile range).CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension; FC: functional class (New York Heart Association); HIV: human immunodeficiency virus; PAH: pulmonary arterial hypertension;PH: pulmonary hypertension.

Data from the TTE and RHC are described in Table 2 .

– TTE and hemodynamic parameters of the study population (n=95)
Exams Measured variables Value
TTE sPAP, mean ± SD, mmHg* 79.9 ± 24.7
RAP, mean ± SD, mmHg 12.9 ± 4.7
TRV, mean ± SD, m/s* 3.78 ± 0.71
TAPSE, median (IQR), mm 16 (15-18)
RV-FAC, median (IQR), % 32 (24-38)
TAPSE/sPAP ratio, median (IQR), mm/mmHg 0.28 (0.19-0.39)
RHC sPAP, mean ± SD, mmHg 87.6 ± 27.2
mPAP, mean ± SD, mmHg 70.2 ± 14.4
RAP, mean ± SD, mmHg 9.6 ± 5.6
PAWP, median (IQR), mmHg 10.0 (9.2 - 12.4)
CI, median (IQR), L.min−1.m−2 2.46 (1.71 - 3.36)
PVR, median (IQR), Wood units 6.6 (5.1 - 8.2)

Data are given as mean±SD or median (IQR: interquartile range). CI: cardiac index; mPAP: mean pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary arterial wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance; sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; RAP: right atrial pressure; RHC: right heart catheterization; RV-FAC: right ventricle fractional area change; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TRV: tricuspid regurgitation velocity; TTE: transthoracic echocardiogram. *One patient did not have tricuspid regurgitation and was excluded in the analysis of TTE sPAP and TRV.

A statistically significant bias was verified between TTE/sPAP and RHC/sPAP measurements, as shown in Figure 1 and Central Illustration . Regarding the agreement between the parameters ( Table 3 ), the measurement error was of 15.5mmHg, the CV was of 26%, and the CR was of 42.9mmHg.

– Bland-Altman plot of systolic pulmonary arterial pressure measured by transthoracic echocardiogram and right heart catheterization. LLA: lower limit of agreement; sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; RHC: right heart catheterization; TTE: transthoracic echocardiogram; ULA: upper limit of agreement.

: Accuracy of Transthoracic Echocardiogram as a Screening Method in the Clinical Practice of Pulmonary Hypertension Investigation Bland-Altman plot of systolic pulmonary arterial pressure and of right atrial pressure measured by transthoracic echocardiogram and right heart catheterization.

– Accuracy of TTE, sPAP, and TRV to predict pulmonary hypertension*
Variable Value Sensitivity Specificity PPV NPV
TTE/sPAP 48 mmHg1 90.7% 100% 100% 28.6%
36 mmHg2 97.7% 2.1% 95% 4.6%
TRV 3,08 m/s1 90.7% 100% 100% 33.3%
2,80 m/s2 95.3% 5.4% 95% 5.7%

sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; TRV: tricuspid regurgitation velocity; TTE: transthoracic echocardiogram; PPV: Positive predictive value; NPV: Negative predictive value. *sPAP measured by right heart catheterization as the reference. For TRV, the reference was the finding of the RHC definition of PH (see the text for definitions). 1- TTE/sPAP and TRV values found in the cohort. 2- TTE/sPAP and TRV values formerly defined in the literature.

Figure 2 and Central Illustration show the agreement between the TTE/RAP and RHC/RAP. A significant bias was found between the measurements.

– Bland-Altman plot of right atrial pressure measured by transthoracic echocardiogram and right heart catheterization. LLA: lower limit of agreement; RAP: right atrial pressure; RHC: right heart catheterization; TTE: transthoracic echocardiogram; ULA: upper limit of agreement.

In the present cohort, the higher the values of TTE/sPAP and TRV the greater the discriminatory power for the RHC diagnosis of PH ( Figure 3 and Table 3 ). Conversely, the formerly recommended sPAP and TRV values as the cut-off points of intermediate TTE probability of PAH had higher sensitivities at the expense of lower specificities.16

– The AUC of the most accurate sPAP and TRV as measured by TTE to predict pulmonary hypertension in the cohort. AUC: area under the curve; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; TRV: tricuspid regurgitation velocity; TTE: transthoracic echocardiogram.

By the adopted definition of accuracy for sPAP (variation up to 10mmHg) and RAP (variation up to 5mmHg) in TTE as compared to those of RHC, the estimates of RAP and sPAP were poor ( Figure 4 ). TTE underestimated the sPAP values by 41.5% versus 25.1% (-30.4±10.2 versus 15.2±8.9mmHg; p=0.04) and overestimated the RAP values by 33.7% versus 11.2% (11.3±4.8 versus -8.4±3.7mmHg; p=0.03) in cases in which a difference was above the pre-defined acceptable variation. An illustration of TTE evaluation of estimated sPAP and RAP in a patient with Schistosomiasis associated with PAH and the difference of these measurements in the RHC are provided in Figure 5 .

– Differences clinically acceptable for sPAP and RAP between the transthoracic echocardiogram and right heart catheterization. sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; RAP: right atrial pressure. *Differences of 5mmHg for RAP and 10mmHg for sPAP between the transthoracic echocardiogram and the right heart catheterization were considered to be clinically acceptable.

– Disagreement between systolic pulmonary artery pressure and right atrial pressure measured through TTE and RHC in a patient with Schistosomiasis-associated pulmonary hypertension. IVC: inferior vena cava; IVS: interventricular septum; RA: right atrium; RHC: right heart catheterization; RV: right ventricle; sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; TTE: transthoracic echocardiogram.

Discussion

The present single-center study sought to evaluate the accuracy of TTE in the screening of PH in patients referred to a PH reference center in the context of daily clinical practice. TTE plays a pivotal role in the clinical scenario of the diagnosis of PH.3 , 4 With clinical and laboratory data, TTE probability of PH directs the investigation to one of the current five groups of the disease, which requires other specific procedures and therapies.3 , 4 , 18 Patients who have an intermediate or high TTE probability of PH and are presumed to have PAH (PH Group 1) or CTEPH (PH Group4) are primarily referred for invasive diagnosis through RHC as they are candidates for using specific therapeutic modalities, such as PAH drug therapy or combined pulmonary thromboendarterectomy, and/or pulmonary angioplasty, and/or drug CTEPH therapy.19 , 20

The present study demonstrates that both TTE/sPAP of more than 36 mmHg and TRV of 2.80m/s or more have high sensitivities in the screening of PH in symptomatic patients, which is a desirable performance when a test is used to screen the diagnosis of severe diseases.21

The sample enrolled in this study encompassed all patients referred to the DVP-HC/UFMG that were consecutively admitted during the study period and consisted of a larger number of PAH (62.9%) than those with CTEPH (37.1%). Due to referral bias , the number of patients whose RHC was negative for PH was very small (5.2%). Unlike reports from northern countries, Schistosomiasis mansoni is our most prevalent PAH etiology due to the endemicity of this infection, particularly in our region.22 - 24 However, the average age and sex distribution were similar to reports from countries in the northern hemisphere, demonstrating the impact of the disease in middle-aged individuals even in diverse epidemiological contexts.25 , 26 Likewise, most of the patients, upon admission, were in FC III and IV (52.6%). Unfortunately, the delay in PH diagnosis is a global issue that contributes to the worsening of the disease to advanced stages, including right heart failure and a high risk of death.25 , 26

Comparison between echocardiographic and invasive hemodynamic measurements of right heart chamber pressures

The accuracy of the TTE in providing the diagnosis of PH has been evaluated since the 1980’s. TTE is currently a relatively low cost, largely available, and non-invasive procedure. Yock and Popp reported a good correlation between TTE/sPAP and RHC/sPAP in 54 patients (r=0.93, SEE = 8mmHg).27

However, there is some discussion about the appropriateness of using common correlation tests when two distinct methods evaluate the same quantitative dependent variable.13 The Bland-Altman method is considered more appropriate for this purpose. Findings from Fisher et al. showed a significant bias of the TTE in sPAP estimation (-0.6mmHg; 95% limit of agreement: -40.0 to 38.8mmHg) in 65 patients who underwent TTE and RHC in a blinded design and with a one-hour interval between the tests.6 Two other studies also reported a bias that ranged from 2.2 to 8mmHg in the TTE estimation of sPAP (95% limit of agreement: -34.2 to 38.6mmHg and -28.4 to 44.4mmHg).7 , 8 The analysis of the REVEAL registry data showed a low accuracy of the pre-RHC TTE in 57.4% of sPAP estimates (> 10mmHg higher or lower than the RHC measure) and in 36.5% of RAP estimates (>5mmHg higher or lower than RAP in RHC) in examinations made within a larger interval than ours, a maximum 12-month interval between the exams.8

However, other authors have demonstrated a better agreement between measurements of sPAP, but the level of agreement in the difference in the mean was larger, indicating only a moderate precision of the echocardiographic measurements.28 - 30 Although D’Alto M et al. found no significant bias (-0,5mmHg) between TTE/sPAP and RHC/sPAP with broad limits of agreement (-19mmHg to 18mmHg), in contrast to other reports, RHC was recommended for reasons other than PAH (PAH: 36%; pulmonary venous hypertension: 40%; lung disease PH:16%).31 A large retrospective study (n=1695) enrolled patients who had a maximum of five days of interval between TTE and RHC. The main indications were left heart disease (59%), valve disease (27%), and PAH (6%). They found a mean sPAP of 45.3 ± 15.5mmHg by TTE and 47.4 ± 16.4mmHg by RHC, showing a strong correlation between measurements of sPAP(r = 0.87; p<0.0001) and RAP (r = 0.82; p<0.0001).32 Through the Bland-Altman analysis, there were a -2mmHg bias for sPAP (95% limit of agreement: -18.1 to 14.1mmHg) and a 1mmHg bias for RAP (95% limit of agreement: 0.1 to 1.9mmHg).32 Doutreleau et al. compared TTE and RHC, which were sequentially performed in 106 patients with suspected or confirmed PH (mean delay, 16 min). PH was not confirmed in 16.9% of the patients, 10.4% were diagnosed with post-capillary PH, and 72.7% with pre-capillary PH. The correlations were strong (for sPAP: r=0.84; for RAP: r=0.70), and the Bland-Altman analysis showed a significant bias of 1.4mmHg for sPAP (95% limit of agreement: -22.6 to 25.4mmHg) and 1.9mmHg for RAP (95% limnit of agreement: -6.1 to 9.9mmHg).33 Other authors evaluated consecutive patients and recommended RHC (PAH and CTEPH: 40%; heart failure: 42%), using a larger interval of up to three hours between the tests, and reported a minimal bias (mean bias = +2.4mmHg) between the TTE and invasive sPAP measures but with a broad limit of agreement (-20 to +25mmHg).34

Three meta-analysis and one systematic review evaluated the accuracy of the estimation of sPAP by TTE, but, overall, the results were inconsistent due to a significant heterogeneity among the studies regarding the inclusion of participants without disease and others with left and right heart disease. Moreover, most studies employed the usual correlation tests, which are less appropriate as agreement measurements between tests that measure the same quantitative variable.35 - 37

Recently published international guidelines have updated the hemodynamic definition of PH by lowering the mPAP value from ≥ 25 mmHg to > 20 mmHg.4 This adjustment was based on the previously reported values found in non-PH individuals and on the increasing body of evidence of the prognostic impact of even mild elevations of mPAP (between 20 and 24 mmHg) in some PAH subgroups.4 Nevertheless, TTE remains the most appropriate screening method for PH diagnosis. In this new scenario, Gall and colleagues evaluated a large retrospective sample of PH-confirmed patients and found that the tricuspid regurgitation gradient meets the new definition PH criteria and that decreasing the lower limit of TRV does not improve the screening yield of TTE.38

To the best of our knowledge, this is the first Brazilian published study that compared TTE and RHC pressures in adult patients with a suspected diagnosis of PAH and CTEPH in the context of daily clinical practice. The present study showed a high discriminatory power of the TTE/sPAP and TRV for the diagnosis of PH. According to our definitions (difference of 10mmHg for sPAP and 5mmHg for RAP), only 33.4% of the TTE/sPAP and 55.1% of TTE/RAP estimations were accurate, which was similar to the results found by Fisher et al.6 (sPAP: 52%), Rich et al.7 (sPAP: 49.4%), and REVEAL analysis8 (sPAP: 42.6% and RAP: 63.5%). Doutreleau et al.33 and Venkateshvaran et al.34 found somewhat more reliable measurements of sPAP (68% and 62%, respectively) and RAP in 79% of the patients.34 Regarding the direction of the disagreements, the present study showed that TTE underestimated the sPAP and overestimated the RAP with higher frequency (sPAP: 41.5% and 25.1%; RAP: 33.7% and 11.2%) and in the magnitude of the absolute differences (sPAP:-30.4±10.2 versus 15.2±8.9mmHg; RAP:11.3±4.8 versus -8.4±3.7mmHg), all higher than the pre-defined acceptable differences of 10mmHg and 5mmHg, respectively. Fisher et al. found that sPAP values were more underestimated than overestimated (-30±16 versus19±11mmHg; p=0.03).6 Rich et al.7 and Faber et al8 also found similar data using the REVEAL registry (sPAP: underestimated in 30% and 20.6% in the TTE, and in 34.8% and 22.5%, respectively; RAP: overestimated in 26.3% versus 12.4%).8 This scenario illustrates how difficult it is to ascertain the severity of PH and to stratify its risk using only TTE.

Some limitations of this study should be mentioned. First, the time elapsed between TTE and RHC may raise some concern. However, due to the observational design and the objectives of this study, TTE and RHC could not be performed in a short interval period. Moreover, we found a 3.3-month average interval, which is acceptable when suspected PH patients are referred by non-specialists for evaluations at PH reference centers within the context of clinical practice in a public health environment. Reports from the Reveal Registry - a landmark PH registry – analyzed this issue in even more larger intervals.7 , 8 Second, some variability between examiners might be expected, since the TTE that raised the suspicion of PH was performed by different examiners. However, all of tests were performed in the same cardiologic unit of HC/UFMG and were regularly scheduled in the context of usual medical care. Conversely, this study had the very purpose of evaluating the consistency of the TTE as a screening for PH out of the controlled research environment. In in this sense, we expected even larger disagreements than those reported in the literature. In this regard, we consider the present results to be highly consistent, since they reproduce previous reports and reflect, at least in part, inherent limitations of the methods, regardless of the geographic contexts in which they are performed.5 , 11 , 37

 Conclusion

In conclusion, TTE plays a key role in the screening evaluation of PH-suspected patients and has a high discriminatory power even in the context of usual clinical practice. The disagreements between sPAP and RAP measurements reinforce TTE as a valid screening tool and the need to perform RHC in the context in which a definitive PH diagnosis is recommended.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Camila Farnese Rezende, from Universidade Federal de Minas Gerais - Pós-Graduação Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Minas Gerais under the protocol number CAAE: 43743415.7.0000.5149. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.