Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC XXFVY7qwsDZ9FRCjw4dYttm S0066-782X2023000700304 00304 10.36660/abc.20220369 Artigo Original Sarcopenia: Marcadores Inflamatórios e Humorais em Pacientes Idosos com Insuficiência Cardíaca 0000-0002-1521-7929 Sangali Tamirys Delazeri Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise estatística e Redação do manuscrito Obtenção de financiamento 1 0000-0002-3620-4334 Souza Gabriela Corrêa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de financiamento 1 2 0000-0001-7017-0599 Ribeiro Édina Caroline Ternus Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise estatística e Redação do manuscrito 1 Perry Ingrid Dalira Schweigert Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Correspondência: Gabriela Corrêa Souza • Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcelos, 2350, sala 660. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: ggabrielacsouza@gmail.com

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 07 08 2023 2023 120 7 e20220369 29 06 2022 02 03 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Sarcopenia é altamente prevalente em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), e o envolvimento de biomarcadores em sua fisiopatologia é sugerido, mas poucos estudos foram realizados em relação a pacientes sarcopênicos com IC.

 Objetivos

Avaliar a associação entre marcadores inflamatórios e humorais e sarcopenia, bem como o impacto da sarcopenia na qualidade de vida e na capacidade funcional em pacientes mais velhos com IC.

 Métodos

Neste estudo transversal, 90 pacientes ambulatoriais com IC, com idade ≥60 anos, foram avaliados quanto a sarcopenia (critérios diagnósticos EWGSOP2), inflamação (Proteína C reativa de alta sensibilidade [PCR-as], Interleucina-6 [IL-6], fator de necrose tumoral alfa [TNF-α]) e marcadores humorais (testosterona total e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 [IGF-1]), atividade física (Questionário internacional de atividade física), qualidade de vida ( Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire – Questionário Minnesota sobre conviver com a insuficiência cardíaca), e capacidade funcional (teste de caminhada de 6 minutos). O nível de significância estatística adotado foi p <0,05.

 Resultados

Os pacientes tinham uma média de idade de 69,4 ± 7,2 anos, 67,8% eram do sexo masculino, com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) de 35,9 ± 11,9% e 22 (24,4%) eram sarcopênicos. Idade (73,1 ± 8,1 e 68,3 ± 6,5 anos; p= 0,006), índice de massa corporal (IMC) (23,1 ± 2,8 e 28,2 ± 4,2 kg/m2; p <0,001), e FEVE (29,9 ± 8,8 e 37,9 ± 12,1%; p= 0,005) eram diferentes nos grupos com e sem sarcopenia, respectivamente. Depois de normalizar em relação à idade, etnia, IMC, FEVE, e o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores de receptor de angiotensina, a sarcopenia foi associada a níveis séricos de IL-6 mais altos e capacidade funcional pior.

 Conclusão

Em pacientes com IC, a sarcopenia foi associada aos níveis de IL-6 e à capacidade funcional.

 Sarcopenia, Biomarcadores Inflamação Insuficiência Cardíaca Introdução

A sarcopenia, uma alteração muscular progressiva e generalizada da musculatura esquelética, que está associada ao aumento da probabilidade de resultados adversos, tais como quedas, fraturas, incapacidade física e mortalidade,1 tem recebido cada vez mais atenção em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) nos últimos anos.2

Já se reconhece que a sarcopenia tem uma importância clínica em relação à gravidade da IC e que as duas doenças podem interagir.3 A prevalência da sarcopenia na IC pode variar de acordo com estudo. De acordo com uma meta-análise recente, a prevalência combinada da sarcopenia na IC foi de 34%,4 mas ela pode chegar a 50% entre pacientes hospitalizados por piora da IC.5 Ela também está associada a um prognóstico desfavorável,3 contribuindo para a redução da capacidade de exercício,6 mortalidade global e cardiovascular mais alta, e aumento das repetições da hospitalização, bem como a perda da autonomia e uma qualidade de vida pior.3 , 4

A etiologia da sarcopenia é complexa e multifatorial,7 incluindo anormalidades endócrinas e metabólica, e tem interações próximas com a inflamação sistêmica de baixo grau em indivíduos idosos (inflammageing),7 , 8 redução da síntese e da regeneração da proteína, aumento da apoptose e lise de proteína.8 Nesse contexto, o desenvolvimento de possíveis biomarcadores especificamente relacionados a rotas fisiopatológicas diferentes, tais como a junção neuromuscular, fatores de crescimento, o sistema endócrino, renovação de proteínas e rotas comportamentais e inflamatórias, poderia ajudar a esclarecer os mecanismos fisiopatológicos da sarcopenia na IC.8

A inclusão da avaliação de sarcopenia na rotina clínica é essencial para o tratamento de pacientes com IC, já que a perda muscular nessa população é mais acelerada e acentuada,4 especialmente em adultos mais velhos. Embora alguns biomarcadores tenham sido sugeridos,8 esses aspectos ainda não foram elucidados em pacientes com IC. Considerando que a IC compartilha caminhos fisiopatológicos com a sarcopenia9 e a possibilidade de usar esses biomarcadores nesses pacientes, o objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre marcadores inflamatórios e humorais e sarcopenia, bem como o impacto da sarcopenia na qualidade de vida de na capacidade funcional em pacientes com IC mais velhos.

 Métodos

A amostra deste estudo transversal foi composta por idosos com IC de ambos os sexos (idade ≥60 anos), com pelo menos 3 meses de diagnóstico de IC, classificados de acordo com a classe funcional da New York Heart Association e triados no ambulatório de insuficiência cardíaca de um hospital terciário do sul do Brasil, que foram recrutados consecutivamente ( Figura 1 ) entre março de 2018 e novembro de 2019. Os critérios de exclusão foram creatinina sérica ≥2,0 mg/dL, pacientes em terapia renal substitutiva, transplante cardíaco prévio, IC descompensada, congestão e/ou edema periférico avaliados em consulta médica, história de angina instável, tumores malignos ativos, infecção aguda, contraindicações para análise de bioimpedância elétrica (BIA) (como marca-passo ou cardioversor-desfibrilador implantável, pois no momento do planejamento do projeto ainda não havia evidências que corroboravam o uso seguro de BIA nesses indivíduos) e dificuldade de realizar testes funcionais (cadeirantes, amputados ou portadores de sequelas motoras de acidente vascular cerebral anterior).

– Fluxograma de recrutamento de pacientes. IMC: índice de massa corporal.

Características sociodemográficas, clínicas e antropométricas

Dados sociodemográficos, comorbidades, tratamento farmacológico, classe funcional da New York Heart Association, etiologia da IC e ecocardiograma bidimensional para obtenção do valor da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) foram coletados dos prontuários e verificados durante a anamnese e consulta clínica do paciente.

Foi usada uma balança digital (Toledo®, Araçatuba, São Paulo, Brasil) para a pesagem dos pacientes, e um estadiômetro vertical (Veeder-Root® 2.0m, São Bernardo do Campo, São Paulo, Brasil) foi usado para medir sua altura. O IMC foi calculado e classificado de acordo com os pontos de corte recomendados para adultos mais velhos.10 Para calcular a circunferência muscular do braço (CMB), foi utilizada uma fita métrica não elástica (Cescorf Scientific, Cescorf, Brasil) para determinar a circunferência do braço. A espessura da dobra cutânea tricipital também foi medida. A partir do 50º percentil, a adequação da CMB foi calculada e classificada de acordo com o estado nutricional.11 Além disso, com o paciente na posição sentada, com a perna dobrada em um ângulo de 90° e os pés apoiados no chão, a circunferência da panturrilha da perna não dominante foi medida no ponto mais largo.12 Valores <31 cm foram considerados indicativos de massa muscular baixa.13

 Parâmetros inflamatórios e humorais

Os níveis séricos da proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as), fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), e testosterona total foram determinados por protocolos hospitalares padrão: o valor da PCR-as foi determinado pela análise de imunoturbidimetria, IGF-1, por quimioluminescência, e testosterona total, por imunoensaio competitivo por eletroquimioluminescência.

Para a análise da interleucina-6 (IL-6) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), amostras de sangue foram centrifugadas a 4 °C, 2500 rpm por 15 minutos para extração do soro e armazenadas a -80 °C for para análise posterior. Um kit de imunoensaio multiplex ProcartexPlex 2-plex Human Custom High-Sensitivity (Thermo Fisher Scientific®, Vienna, Áustria: número de catálogo PPXS-02-MXPRKP3) foi usado de acordo com as instruções do fabricante. As amostras passaram por um processo único de descongelamento (para a presente análise), e a parte não utilizada foi descartada.

 Classificação da sarcopenia

O riso de sarcopenia foi avaliado usando o questionário SARC-F.14 As categorias de sarcopenia provável, sarcopenia e sarcopenia grave foram definidas pelos critérios EWGSOP2, em que a sarcopenia provável é identificado pela presença de baixa força muscular; o diagnóstico de sarcopenia é confirmado pela presença de baixa força muscular e baixa quantidade ou qualidade de músculos; e a sarcopenia grave é identificada quando é detectada a presença de baixa força muscular, baixa quantidade ou qualidade de músculos e baixo desempenho físico.1

 Força muscular

A força muscular foi avaliada pelo teste de força de preensão manual15 e pelo teste de sentar e levantar cinco vezes.16 O teste de força de preensão manual foi realizado com um dinamômetro mecânico Jamar® (Sammons Preston Rolyan, Bolingbrook, IL, EUA), com o paciente sentado com apoio para as costas, sem apoio para o braço, e com o cotovelo dobrado a 90°.17 O teste foi repetido três vezes com a mão dominante e o valor mais alto das três medições foi usado.18 Os pontos de corte EWGSOP2 foram usados (baixa força muscular: valores <27 kgf para homens e <16 kgf para mulheres).1

O teste de sentar e levantar cinco vezes mede o tempo necessário para um indivíduo levantar cinco vezes da posição sentada sem usar os braços. Os participantes foram instruídos a cruzar os braços sobre o peito e se levantar da cadeira uma vez. Se eles realizassem o movimento com sucesso, eles eram instruídos a repetir a manobra cinco vezes em seguida o mais rápido possível sem parar.16 O ponto de corte EWGSOP2 foi usado (baixa força muscular: tempo de teste >15 segundos).1

 Massa muscular

A massa muscular foi estimada usando-se uma equação preditiva.19 Para obter dados de bioimpedância elétrica, foi usado um analisador de bioimpedância Biodynamics BIA 450 (800mA, 50 kHz; Biodynamics Corporation, Seattle, Washington, EUA), seguindo protocolos padrão.20 Os valores EWGSOP2 foram usados para classificar a massa muscular (baixa massa muscular: massa muscular esquelética apendicular (MMEA) abaixo de 20 kg para homens e abaixo de 15 kg para mulheres). Os valores da MMEA também foram normalizados para a altura (MMEA/altura2), e a massa muscular baixa foi considerada <7,0 kg/m2 e <5,5 kg/m2 para homens e mulheres, respectivamente.1

 Desempenho físico

O desempenho físico foi avaliado pelo teste de velocidade de marcha de 6 metros. O paciente foi cronometrado enquanto andava em seu ritmo usual em um trajeto de 6 metros em uma linha reta marcada no chão.16 O teste foi aplicado duas vezes. O tempo mais rápido dos dois foi usado e um ponto de corte de ≤0,8 m/s foi considerado baixo desempenho físico.1

 Nível de atividade física

O nível de atividade física do paciente foi avaliado e classificado usando o Questionário internacional de atividade física - versão curta.21

 Capacidade funcional

A capacidade funcional foi medida com o teste de caminhada de 6 minutos de acordo com um protocolo padronizado.22 Uma distância de menos de 300 metros foi caracterizada como mau desempenho para pacientes com IC.23

 Qualidade de vida

A qualidade de vida foi avaliada usando a versão validade em português do Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. 24 A pontuação total variou entre 0 e 105 pontos, e as pontuações mais altas indicavam uma qualidade de vida mais baixa.

 Análise estatística

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado usando o WinPEPI (Programs for Epidemiologists for Windows), versão 11.43, com base nos estudos conduzidos por Onoue et al. (2016) e Harada et al. (2017).25 , 26 Considerando um nível de significância de 5%, um poder de 80%, uma prevalência de sarcopenia estimada em 20% e um tamanho de efeito mínimo de 0,8 desvios padrão entre os grupos em relação aos parâmetros de PCR, TNF-α, IGF-1, e testosterona, chegou-se a um mínimo total de 90 pacientes.

As variáveis quantitativas foram descritas como média e desvio padrão (DP), ou mediana e intervalo interquartil, de acordo com a normalidade dos dados. O teste de Shapiro-Wilk foi usado para determinar a normalidade. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas.

Para comparar as médias, foi aplicado o Teste t de Student para amostras independentes. Em caso de assimetria, o teste Mann-Whitney foi utilizado. Ao comparar as proporções, aplicou-se o qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher. No caso da significância estatística, a análise residual normalizada foi usada para localizar as associações.

Para controlar fatores de confusão, as análises de regressão de Poisson univariada e multivariada foram utilizadas. Variáveis com um p-valor <0,10 na análise univariada foram incluídas no modelo multivariado. O nível de significância foi definido em 5% (p<0,05), e as análises foram realizadas no SPSS 21.0.

 Resultados

Foram incluídos noventa pacientes com IC, 67,8% do sexo masculino, com uma média de idade de 69,4 ± 7,2 anos. As classes funcionais I e II da New York Heart (77,8%) e a etiologia não isquêmica (71,1%) predominaram, com uma FEVE média de 35,9 ± 11,9%. Em relação ao tratamento farmacológico, 94,4% dos pacientes foram tratados com betabloqueadores, e 93,3% foram tratados com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)/bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA) ( Tabela 1 ).

– Características demográficas, clínicas e nutricionais, nível de atividade física, e qualidade de vida em pacientes com insuficiência cardíaca com ou sem sarcopenia
Todos os pacientes (n = 90) Sem sarcopenia (n = 68) Com sarcopenia (n = 22) p
Masculino 61 (67,8) 46 (67,6) 15 (68,2) 1,000
Idade (anos) 69,4 ± 7,2 68,3 ± 6,5 73,1 ± 8,1 0,006
Raça
Brancos 70 (77,8) 50 (73,5) 20 (90,9)
Não brancos 20 (22,2) 18 (26,5) 2 (9,1) 0,139
Etiologia da insuficiência cardíaca
Isquêmica 26 (28,9) 19 (27,9) 7 (31,8) 0,584
Não isquêmica 24 (26,7) 20 (29,4) 4 (19,2)
Hipertensos 40 (44,4) 29 (42,6) 11 (50,0)
FEVE (%) 35,9 ± 11,9 37,9 ± 12,1 29,9 ± 8,8 0,005
Classificação NYHA
I e II 70 (77,8) 55 (80,9) 15 (68,2) 0,244
III e IV 20 (22,2) 13 (19,1) 7 (31,8)
ICFER 80 (88,9) 59 (86,8) 21 (95,5) 0,441
ICFEP 10 (11,1) 9 (13,2) 1 (4,5)
Medicamentos
IECA/BRA 84 (93,3) 67 (98,5) 17 (77,3) 0,003
Betabloqueadores 85 (94,4) 65 (95,6) 20 (90,9) 0,592
Digitálicos 28 (31,1) 20 (29,4) 8 (36,4) 0,728
Diuréticos 83 (92,2) 62 (91,2) 21 (95,5) 1,000
Peso (kg) 72,4 ± 14,5 76,9 ± 13,6 58,6 ± 5,8 <0,001
IMC (kg/m2) 26,9 ± 4,5 28,2 ± 4,2 23,1 ± 2,8 <0,001
Classificação do IMC
Peso baixo 13 (14,4) 5 (7,4) 8 (36,4)* <0,001
Eutrófico 31 (34,4) 20 (29,4) 11 (50,0)
Sobrepeso 46 (51,1) 43 (63,2)* 3 (13,6)
Classificação da CP
<31 cm 3 (3,3) 0 (0,0) 3 (13,6) 0,013
≥31 cm 87 (96,7) 68 (100) 19 (86,4)
Classificação da CMB
Desnutrição 13 (14,4) 3 (4,4) 10 (45,5) <0,001
Eutrofia 77 (85,6) 65 (95,6) 12 (54,5)
Comorbidades
HAS 63 (70,0) 50 (73,5) 13 (59,1) 0,309
Diabetes mellitus 33 (36,7) 25 (36,8) 8 (36,4) 1,000
Dislipidemia 12 (13,3) 9 (13,2) 3 (13,6) 1,000
Nível de atividade física
Sedentário 22 (24,4) 16 (23,5) 6 (27,3) 0,931
Atividade irregular A/B 56 (62,2) 43 (63,2) 13 (59,1)
Ativo 12 (13,3) 9 (13,2) 3 (13,6)
Teste de caminhada de seis minutos 366,7 ± 88,9 383,1 ± 78,9 316,4 ± 100,9 0,002
Qualidade de vida
Pontuação total no MLHFQ 23 (10 - 44) 19,5 (10 - 42,25) 37,5 (19,5 - 57,5) 0,033

Os dados foram expressos como %, n (%), média ± DP ou mediana e intervalo interquartil (P25-75). *Associação estatisticamente significativa pelo teste residual normalizado em 5% de significância. IECA: enzima conversora da angiotensina inibidores; BRA: bloqueadores de receptor de angiotensina; CMB: circunferência do músculo do braço; IMC: índice de massa corporal; CP: circunferência da panturrilha; IPAQ-s: Questionário internacional de atividade física - versão curta; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; NYHA: New York Heart Association; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

Um risco de sarcopenia foi identificado em 35 (38,9%) pacientes, sarcopenia provável, em 39 (43,3%), sarcopenia, em 22 (24,4%), e sarcopenia grave em 4 (4,4%). Os valores médios para massa muscular, força muscular e desempenho físico são apresentados na Figura 2 .

– Gráfico de caixa de critérios diagnósticos para sarcopenia. (A) Massa muscular esquelética apendicular em pacientes sem e com sarcopenia (21,44 kg (18,82 - 24,89) vs. 17,47 kg (14,29 - 18,66) (B) Força de preensão manual em pacientes sem e com sarcopenia (26,50 kg (21,25 - 32) vs. 15 kg (12,75 - 24), (C) Teste de sentar e levantar cinco vezes em pacientes sem e com sarcopenia (10 s (9,03 - 11,93) vs. 12,12 s (10,38 - 14,33), (D) teste de velocidade de marcha de 6 metros em pacientes sem e com sarcopenia (1,42 s (1,14 - 1,72) vs. 1,04 s (0,91 - 1,21).

Em relação aos marcadores humorais e inflamatórios, não houve diferença significativa nas médias para os níveis séricos de PCR-as, IL-6, TNF-α, IGF-1 ou testosterona total entre os grupos com e sem sarcopenia ( Tabela 2 ).

– Sarcopenia e marcadores inflamatórios e humorais em pacientes com insuficiência cardíaca
Sem sarcopenia (n = 68) Com sarcopenia (n = 22) p
PCR-as (mg/dL) 3,23 (1,78 - 6,42) 1,42 (0,81 - 10,8) 0,467
IGF-1 (ng/ml) 143,3 (97,9 - 177,3) 111,5 (87,8 - 165,4) 0,134
Testosterona total (ng/ml)
Feminino 0,11 (0,04 - 0,19) 0,02 (0,02 - 0,13) 0,304
Masculino 4,02 ± 1,49 4,16 ± 1,71 0,757
IL-6 (pg/mL) 1,49 (0,85 - 2,32) 2,26 (0,92 - 3,78) 0,062
TNF-α (pg/mL) 0,62 (0,48 - 1,04) 0,72 (0,47 - 1,22) 0,538

Dados expressos como média ± desvio padrão ou mediana e P25 - P75. IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; IL-6: interleucina-6; mg/L: miligramas por litro; ng/ml: nanogramas por mililitro; pg/mL: picogramas por mililitro; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade.

Na análise univariada, a sarcopenia foi associada aos níveis séricos de IL-6 (p <0,001), assim como foram os resultados do teste de caminhada de 6 minutos (p = 0,012) ( Tabela 3 ). Para controlar a multicolinearidade, dois modelos multivariados foram realizados, o modelo 1 contendo interleucina-6 e outras variáveis, e o modelo 2, contendo o teste de caminhada de 6 minutos e outras variáveis. No modelo multivariado 1, após padronização para idade, IMC, etnia, FEVE e uso de IECA/BRA, a IL-6 permaneceu associada à sarcopenia: para cada aumento de 1 pg/mL na IL-6, houve um aumento de 10% na prevalência de sarcopenia. No modelo multivariado 2, após a normalização para idade, IMC, etnia, FEVE e uso de IECA/BRA, o teste de caminhada de 6 minutos também se mostrou significativamente associado à sarcopenia, o que demonstra que o baixo desempenho nesse teste leva a um aumento de 3 vezes na probabilidade de ter sarcopenia ( Tabela 3 ). Em relação ao IMC e FEVE, para cada aumento de uma unidade, houve uma diminuição de 22% e 4%, respectivamente, na prevalência de sarcopenia no modelo 1. No modelo 2, apenas o IMC permaneceu estatisticamente significativo, enquanto o aumento de uma unidade resultou em uma redução de 23% na prevalência de sarcopenia.

– Análise univariada e multivariada entre sarcopenia e biomarcadores, atividade física e capacidade funcional (regressão de Poisson com estimador de erro robusto), por meio de dois modelos multivariados
Variáveis Univariada Modelo 1 Modelo 2
RP (IC 95%) p RP normalizado (IC 95%) p RP normalizado (IC 95%) p
Idade (anos) 1,06 (1,02 – 1,11) 0,003 1,03 (0,98 – 1,09) 0,255 1,03 (0,98 – 1,08) 0,292
IMC (kg/m2) 0,79 (0,72 – 0,85) <0,001 0,78 (0,70 – 0,87) <0,001 0,77 (0,70 – 0,84) <0,001
Raça (%)
Brancos 2,86 (0,73 – 11,2) 0,132 - - - -
Não brancos 1,00
FEVE (%) 0,95 (0,92 – 0,98) 0,001 0,96 (0,94 – 0,99) 0,007 0,97 (0,94 – 1,00) 0,060
Uso de IECA/BRA 0,24 (0,14 – 0,42) <0,001 0,60 (0,30 – 1,18) 0,141 0,95 (0,39 – 2,35) 0,919
PCR-as (mg/dL) 0,99 (0,96 – 1,03) 0,751 - - - -
IGF-1 (mg/ml) 0,99 (0,98 - 1,00) 0,297 - - - -
Testosterona total (ng/ml) 1,02 (0,86 - 1,20) 0,852 - - - -
IL-6 (pg/mL) 1,15 (1,07 - 1,24) <0,001 1,10 (1,02 - 1,18) 0,009 - -
TNF-α (pg/mL) 1,08 (0,67 - 1,75) 0,752 - - - -
IPAQ-s
Sedentário 1,09 (0,27 - 4,36) 0,902 - -
Atividade irregular B/A 0,93 (0,27 - 3,26) 0,908 - -
Ativo 1,00 - -
Teste de caminhada de seis minutos
Desempenho normal 1,00 - - 1,00
Desempenho baixo 2,97 (1,27 - 6,96) 0,012 - - 3,06 (1,50 – 6,26) 0,002

IECA: enzima conversora da angiotensina inibidores; BRA: bloqueadores de receptor de angiotensina; IMC: índice de massa corporal; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; IL-6: interleucina-6; IPAQ-s: Questionário internacional de atividade física - versão curta; FEVE: Fração de ejeção ventricular esquerda; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; RP: razão de prevalência. Modelo 1: idade, IMC, FEVE, IECA/BRA, e interleucina-6; Modelo 2: idade, IMC, FEVE, IECA/BRA, e teste de caminhada de 6 minutos.

 Discussão

Os principais achados deste estudo referem-se à associação entre sarcopenia e níveis séricos de IL-6, bem como com a capacidade funcional em pacientes idosos com IC ( Figura central ).

: Sarcopenia: Marcadores Inflamatórios e Humorais em Pacientes Idosos com Insuficiência Cardíaca Resumo dos resultados principais.

A sarcopenia, além de altamente prevalente, foi associada a níveis mais elevados de interleucina-6 e diminuição da capacidade funcional.

A prevalência da sarcopenia foi mais próxima da identificada nos pacientes ambulatoriais do estudo SICA-HF,27 mas foi mais alta do que a identificada nos resultados de Canteri et al. (2019).28 Métodos diferentes de avaliação de MMEA, bem como níveis diferentes de atividade física, podem ter afetado essa diferença. O presente estudo reitera a associação entre sarcopenia e idade em pacientes com IC encontrada em outros estudos,29 , 28 bem como a associação entre sarcopenia e valores de FEVE mais baixos.29

Sabe-se que a IC pode induzir a sarcopenia por caminhos fisiopatológicos comuns em que um influencia o outro.8 A inflamação é um processo central na IC,30 considerando que pacientes com IC geralmente têm níveis baixos de inflamação sistêmica crônica, que pode ter um efeito contínuo nos músculos esqueléticos.3 Altos níveis de marcadores inflamatórios, tais como TNF-α, PCR-ase e IL-6, estão relacionados a uma diminuição da massa muscular e da força,3 , 31 que sugere que a inflamação, que também está envolvida na patogênese da sarcopenia, representa um elo essencial entre essas duas doenças.9

A IL-6, um dos marcadores inflamatórios relacionados à sarcopenia no presente estudo, já demonstrou estar associado a força e função muscular,32 além de já ter demonstrado uma associação com o prognóstico dessa população.30 Em doenças crônicas em adultos idosos, a IL-6 parece estar profundamente implicada na fisiopatologia da capacidade funcional reduzida, que leva à hipótese de que sua desregulação possa ser o primeiro passo no desenvolvimento da sarcopenia.33 Os níveis de TNF-α e IL-6 aumentados após o início da sarcopenia em adultos idosos residentes na comunidade corroboram essa hipótese.34 Entretanto, isso ainda é controverso na literatura,35 , 31 e, considerando o desenho transversal do presente estudo, somente hipóteses sobre o papel causal da IL-6 na sarcopenia em pacientes com IC podem ser especuladas.

O papel dos marcadores inflamatórios também pode estar relacionado à redução dos hormônios anabólicos descritos na sarcopenia. Neste estudo, níveis séricos de IGF-1 mais baixos não foram observados em pacientes sarcopênicos, apesar da associação com a IL-6. Um dos mecanismos pelos quais a IL-6 está ligada à sarcopenia é a interferência direta na transdução de sinal da insulina e inibição da produção e da atividade biológica do IGF-1.36 No presente estudo, nenhum dos marcadores do sistema endócrino foi associado à sarcopenia, o que pode sugerir que, devido a patologias comuns, os efeitos específicos da sarcopenia sobre os hormônios anabólicos podem não ser percebidos. Outra possível razão pode ser que o IGF-1 e a testosterona terem sido considerados apenas variáveis contínuas em nosso estudo, enquanto a presença de deficiência de testosterona e/ou síndrome de baixo IGF-1 não foi investigada.37

Além das diferenças significativas nos valores médios dos componentes individuais da sarcopenia entre pacientes com e sem sarcopenia, o grupo com sarcopenia também teve pior desempenho no teste de caminhada de 6 minutos, um parâmetro de capacidade de exercício bem estabelecido com valor prognóstico para mortalidade em pacientes com IC estável.23 A literatura relata que déficits em massa muscular, força e capacidade de exercício contribuem para reduzir a qualidade de vida de pacientes com IC.3 , 4 No presente estudo, a capacidade funcional foi associada à sarcopenia, o que indica um efeito sinérgico provável entre as duas doenças e seu efeito na capacidade funcional.

Outro problema importante a ser considerado em estudos relacionados à sarcopenia em pacientes com IC é o tratamento farmacológico. Alguns medicamentos padrão para IC demonstraram benefícios potenciais contra a perda muscular. No presente estudo, a maioria dos indivíduos (acima de 90%) tinham tratamento farmacológico otimizado na análise geral, o que pode ter afetado a prevalência da sarcopenia na amostra.

Além disso, a identificação precoce da sarcopenia nessa população e a implementação de estratégias terapêuticas voltadas para a recuperação da massa e função muscular podem contribuir para um melhor manejo clínico desses indivíduos, a fim de prevenir desfechos negativos à saúde.

Limitações

Uma das limitações deste estudo reside no fato de que pacientes com cardioversores-desfibriladores implantáveis/terapia de ressincronização cardíaca não foram incluídos devido a algumas restrições no uso de BIA, o que, hipoteticamente, poderia ter afetado a ausência de maiores associações com os biomarcadores estudados. Além disso, a natureza transversal do estudo limita conclusões sobre causalidade, embora os resultados da análise multivariada, que foram normalizados para fatores importantes como idade, IMC, etnia, FEVE e uso de IECA/BRA, reforcem a ideia de que a IL-6 possa servir como um marcador de sarcopenia nesses pacientes. Outro aspecto é o número limitado de pacientes com sarcopenia neste estudo. Outro aspecto positivo do estudo foi a inclusão de vários parâmetros inflamatórios e hormonais, já que a natureza multifatorial da etiologia da sarcopenia na IC e a complexa interação entre as duas condições provavelmente requerem uma abordagem multidimensional. Este estudo também apresenta uma avaliação precisa e extensa sobre a sarcopenia em pacientes com IC, o que pode ajudar na detecção e prevenção precoce dessa doença e orientar as principais abordagens terapêuticas.

Diante dos achados identificados neste estudo, fica clara a importância de incluir a avaliação da sarcopenia na rotina clínica dessa população, já que a sarcopenia está diretamente relacionada ao prognóstico e ao avanço da IC e torna-se fundamental para o manejo desses pacientes.

Nosso estudo teve como objetivo avaliar a sarcopenia e sua associação com marcadores inflamatórios e humorais, qualidade de vida e capacidade funcional em pacientes idosos com IC. Assim, acreditamos que nossos resultados podem contribuir significativamente para um melhor entendimento dessa complexa relação, podendo oferecer uma base preliminar para prevenção, diagnóstico e tratamento da sarcopenia em pacientes com IC.

 Conclusões

Em suma, este estudo demonstrou que a sarcopenia é altamente prevalente e está associada a níveis mais elevados de IL-6 e redução da capacidade funcional (de acordo com o teste da caminhada de 6 minutos) em pacientes idosos com IC. Os resultados sugerem que pelo menos um dos parâmetros inflamatórios estudados pode estar relacionado à redução da força e da massa muscular em pacientes idosos com IC.

 Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pelo financiamento para a realização desta pesquisa.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Tamirys Delazeri Sangali pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob o número de protocolo 81019917.1.0000.5327. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

 Original Article Sarcopenia: Inflammatory and Humoral Markers in Older Heart Failure Patients 0000-0002-1521-7929 Sangali Tamirys Delazeri Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis and Writing of the manuscript Obtaining financing 1 0000-0002-3620-4334 Souza Gabriela Corrêa Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Obtaining financing 1 2 0000-0001-7017-0599 Ribeiro Édina Caroline Ternus Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis and Writing of the manuscript 1 Perry Ingrid Dalira Schweigert Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Mailing Address: Gabriela Corrêa Souza • Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcelos, 2350, Room 660, Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: ggabrielacsouza@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Sarcopenia is highly prevalent in heart failure (HF) patients, and the involvement of biomarkers in its pathophysiology is suggested, but little has been studied concerning HF sarcopenic patients.

 Objectives

To evaluate the association between inflammatory and humoral markers with sarcopenia, as well as the impact of sarcopenia on quality of life and functional capacity in older HF patients.

 Methods

In this cross-sectional study, 90 outpatient HF patients, aged ≥ 60 years, were evaluated for sarcopenia (EWGSOP2 diagnostic criteria), inflammation (high-sensitive C-reactive protein [hs-CRP], Interleukin-6 [IL-6], tumor necrosis factor alpha [TNF-α]) and humoral markers (total testosterone and insulin-like growth factor-1 [IGF-1]), physical activity (International Physical Activity Questionnaire), quality of life (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), and functional capacity (6-minute walk test). The adopted level of significance was p<0.05.

 Results

Patients had a mean age of 69.4 ± 7.2 years, 67.8% were male, with left ventricular ejection fraction (LVEF) of 35.9 ± 11.9% and 22 (24.4%) were sarcopenic. Age (73.1 ± 8.1 and 68.3 ± 6.5 years; p= 0.006), body mass index (BMI) (23.1 ± 2.8 and 28.2 ± 4.2 kg/m2; p <0.001), and LVEF (29.9 ± 8.8 and 37.9 ± 12.1%; p= 0.005) were different between groups with and without sarcopenia, respectively. After adjusting for age, ethnicity, BMI, LVEF, and the use of angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, sarcopenia was associated with higher serum levels of IL-6 and worse functional capacity.

 Conclusion

In HF patients, sarcopenia was associated with IL-6 levels and functional capacity.

 Sarcopenia Biomarkers Inflammation Heart Failure Introduction

Sarcopenia, a progressive and widespread muscle disorder of the skeletal musculature, which is associated with an increased likelihood of adverse outcomes, such as falls, fractures, physical disability, and mortality,1 has received increasing attention in patients with heart failure (HF) in recent years.2

It is recognized that sarcopenia has a clinical importance regarding HF severity and both conditions can interact.3 Prevalence of sarcopenia in HF can vary according to the study. According to a recent meta-analysis, the pooled prevalence of sarcopenia in HF was 34%,4 but it can be as high as 50% among patients admitted to worsening HF.5 It is also associated with an unfavorable prognosis,3 contributing to reduced exercise capacity,6 higher cardiovascular and all-cause mortality, and increased hospital readmissions, as well as the loss of autonomy and a lower quality of life.3 , 4

The etiology of sarcopenia is complex and multifactorial,7 including endocrine and metabolic abnormalities, and has close interactions with low-grade systemic inflammation in elderly individuals (inflammageing),7 , 8 reduced protein synthesis and regeneration, increased apoptosis, and lysis of protein.8 In this context, the development of potential biomarkers specifically related to different pathophysiological routes, such as the neuromuscular junction, growth factors, the endocrine system, protein turnover, and behavioral and inflammatory routes, could help clarify the pathophysiological mechanisms of sarcopenia in HF.8

Including sarcopenia assessment in the clinical routine is crucial for the management of HF patients, since muscle loss in this population is more accelerated and accentuated,4 especially in older adults. Although some biomarkers have been suggested,8 these aspects have not yet been elucidated in HF patients. Given that HF shares common pathophysiological pathways with sarcopenia9 and the possibility of using such biomarkers in these patients, the aim of this study was to evaluate the association between inflammatory and humoral markers with sarcopenia, as well as the impact of sarcopenia on the quality of life and functional capacity in older HF patients.

 Methods

The sample of this cross-sectional study consisted of older HF patients of both sexes (aged ≥60 years), with at least 3 months of HF diagnosis, classified according to New York Heart Association’s functional class and screened at the Heart Failure Outpatient Clinic from a tertiary hospital in southern Brazil, who were recruited consecutively ( Figure 1 ) between March 2018 and November 2019. The exclusion criteria were serum creatinine ≥2.0 mg/dL, subjects on renal replacement therapy, previous heart transplantation, decompensated HF, congestion and/or peripheral edema evaluated in a medical consultation, a history of uns. angina, active malignant tumors, acute infection, contraindications for electrical bioimpedance analysis (BIA) (such as a pacemaker or an implantable cardioverter-defibrillator, since at the time of project planning there was still no evidence to support the safe use of BIA in these subjects), and difficulty performing functional tests (wheelchair patients, amputees or those with motor sequelae from a previous stroke).

– Patient recruitment flowchart. BMI: body mass index.

Sociodemographic, clinical, and anthropometric characteristics

Sociodemographic data, comorbidities, pharmacological treatment, New York Heart Association’s functional class, HF etiology, and two-dimensional echocardiography to obtain the left ventricular ejection fraction (LVEF) value were collected from the medical records and checked during the patient’s anamnesis and clinical consultation.

A digital scale (Toledo®, Araçatuba, São Paulo, Brazil) was used to measure the patients’ weight, and a vertical stadiometer (Veeder-Root® 2.0m, São Bernardo do Campo, São Paulo, Brazil) was used to measure their height. BMI was calculated and classified according to cutoff points recommended for older adults.10 To calculate the arm muscle circumference (AMC), a non-stretch tape measure (Cescorf Scientific, Cescorf, Brazil) was used to determine the arm circumference; tricipital skinfold thickness was also measured. Beginning with the 50th percentile, AMC adequacy was calculated and classified according to nutritional status.11 Additionally, with the patient in a sitting position, having the leg bent at a 90º angle and feet flat on the floor, the calf circumference of the non-dominant leg was measured at the widest point.12 Values <31 cm were considered indicative of low muscle mass.13

 Inflammatory and humoral parameters

Serum levels of high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and total testosterone were determined from standard hospital protocols: the value for hs-CRP was determined by immunoturbidimetry analysis, IGF-1 by chemiluminescence, and total testosterone by competitive electrochemiluminescence.

For Interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) analysis, blood samples were centrifuged at 4°C, 2500 rpm for 15 minutes for serum extraction and stored at -80°C for further analysis. A ProcartexPlex 2-plex Human Custom High-Sensitivity multiplex immunoassay kit (Thermo Fisher Scientific®, Vienna, Austria: catalog number PPXS-02-MXPRKP3) was used according to the manufacturer’s instructions. The samples went through a single defrosting process (for the present analysis), and the unused portion was discarded.

 Classification of sarcopenia

The risk of sarcopenia was assessed using the SARC-F questionnaire.14 Probable sarcopenia, sarcopenia, and severe sarcopenia were defined according to EWGSOP2 criteria, where probable sarcopenia is identified by the presence of low muscle strength; the diagnosis of sarcopenia is confirmed by the presence of low muscle strength and low muscle quantity or quality; and severe sarcopenia is identified when low muscle strength, low muscle quantity or quality, and low physical performance are detected.1

 Muscle strength

Muscle strength was assessed through handgrip strength15 and the Five-Times-Sit-to-Stand Test.16 Handgrip strength was measured using a Jamar® mechanical dynamometer (Sammons Preston Rolyan, Bolingbrook, IL, USA) while the patient was seated with back support, without arm support, and with the elbow flexed at 90º.17 The test was repeated three times with the dominant hand, and the highest value of the three measurements was used.18 EWGSOP2 cutoff points were used (low muscle strength: values <27 kgf for men and <16 kgf for women).1

The Five-Times-Sit-to-Stand Test measures the amount of time it takes for an individual to stand up five times from a sitting position without using their arms. The participants were asked to fold their arms over their chest and rise from the chair once. If they performed the movement successfully, they were instructed to repeat the maneuver five times in a row as quickly as possible without stopping.16 The EWGSOP2 cutoff point was used (low muscle strength: test run time >15 seconds).1

 Muscle mass

Muscle mass was estimated using a predictive equation.19 To obtain electrical bioimpedance data, a Biodynamics BIA 450 Bioimpedance Analyzer (800mA, 50 kHz; Biodynamics Corporation, Seattle, Washington, USA) was used, following standard protocols.20 EWGSOP2 values were used to classify muscle mass (low muscle mass: Appendicular Skeletal Muscle Mass (ASMM) below 20 kg for men and below 15 kg for women). ASMM values were also adjusted for height (ASMM/height2), and low muscle mass was considered <7.0 kg/m2and <5.5 kg/m2for men and women, respectively.1

 Physical performance

Physical performance was evaluated with the 6-Meter Walk Test. The patient was timed while walking in his or her usual gait on a 6-meter course along a straight line marked on the floor.16 The test was applied twice. The fastest time of the two tests was used, and a cutoff point ≤0.8 m/s was considered low physical performance.1

 Physical activity level

The patients’ physical activity level was assessed and classified using the International Physical Activity Questionnaire-short version.21

 Functional capacity

Functional capacity was measured with the 6-minute walk test according to a standardized protocol.22 A distance of less than 300 meters was characterized as poor performance for HF patients.23

 Quality of life

Quality of life was evaluated using the validated Portuguese version of the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.24 The total score ranged from 0 to 105 points, with higher scores indicating a lower quality of life.

 Ethical approval

This study was approved by the institution’s Research Ethics Committee (81019917.1.0000.5327) on 03/07/2018, and followed the Declaration of Helsinki principles for research in human beings, with all participants providing written informed consent.

 Statistical analysis

The sample size calculation was performed using the WinPEPI (Programs for Epidemiologists for Windows), version 11.43, and based on the study by Onoue et al. (2016) and Harada et al. (2017).25 , 26 Considering a significance level of 5%, a power of 80%, a prevalence of sarcopenia estimated at 20% and a minimum effect size of 0.8 standard deviations between groups regarding the parameters of CRP, TNF-α, IGF-1, and testosterone, a minimum total of 90 patients was obtained.

Quantitative variables were described as mean and standard deviation (SD), or median and interquartile range, according to data normality. To evaluate normality, the Shapiro-Wilk test was used. Categorical variables were described as absolute and relative frequencies.

To compare means, the Student’s t -test for independent samples was applied. In case of asymmetry, the Mann-Whitney test was used. When comparing proportions, the Pearson chi-square or Fisher’s exact tests were applied. In the case of statistical significance, the adjusted residual analysis was used to locate the associations.

To control confounding factors, univariate and multivariate Poisson regression analysis was used. Variables with a p-value <0.10 in the univariate analysis were entered in the multivariate model. The significance level was set at 5% (p<0.05), and the analyses were performed in SPSS 21.0.

 Results

Ninety HF patients were included, 67.8% male, with a mean age of 69.4 ± 7.2 years. New York Heart Association functional classes I and II (77.8%) and non-ischemic etiology (71.1%) predominated, with a mean LVEF of 35.9 ± 11.9%. In relation to pharmacological treatment, 94.4% of patients were treated with beta-blockers and 93.3% were treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)/angiotensin receptor blockers (ARB) ( Table 1 ).

– Demographic, clinical, nutritional characteristics, physical activity level, and quality of life in heart failure patients with and without sarcopenia
All patients (n = 90) Without sarcopenia (n =68) With sarcopenia (n = 22) p
Male 61 (67.8) 46 (67.6) 15 (68.2) 1.000
Age (years) 69.4 ± 7.2 68.3 ± 6.5 73.1 ± 8.1 0.006
Race
White 70 (77.8) 50 (73.5) 20 (90.9)
Not white 20 (22.2) 18 (26.5) 2 (9.1) 0.139
Heart Failure Etiology
Ischemic 26 (28.9) 19 (27.9) 7 (31.8) 0.584
Non-ischemic 24 (26.7) 20 (29.4) 4 (19.2)
Hypertensive 40 (44.4) 29 (42.6) 11 (50.0)
LVEF (%) 35.9 ± 11.9 37.9 ± 12.1 29.9 ± 8.8 0.005
NYHA Classification
I and II 70 (77.8) 55 (80.9) 15 (68.2) 0.244
III and IV 20 (22.2) 13 (19.1) 7 (31.8)
HFrEF 80 (88.9) 59 (86.8) 21 (95.5) 0.441
HFpEF 10 (11.1) 9 (13.2) 1 (4.5)
Medications
ACEI/ARB 84 (93.3) 67 (98.5) 17 (77.3) 0.003
Beta-blocker 85 (94.4) 65 (95.6) 20 (90.9) 0.592
Digitalis 28 (31.1) 20 (29.4) 8 (36.4) 0.728
Diuretics 83 (92.2) 62 (91.2) 21 (95.5) 1.000
Weight (kg) 72.4 ± 14.5 76.9 ± 13.6 58.6 ± 5.8 <0.001
BMI (kg/m2) 26.9 ± 4.5 28.2 ± 4.2 23.1 ± 2.8 <0.001
BMI Classification
Low weight 13 (14.4) 5 (7.4) 8 (36.4)* <0.001
Eutrophic 31 (34.4) 20 (29.4) 11 (50.0)
Overweight 46 (51.1) 43 (63.2)* 3 (13.6)
CC Classification
<31 cm 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (13.6) 0.013
≥31 cm 87 (96.7) 68 (100) 19 (86.4)
AMC Classification
Malnutrition 13 (14.4) 3 (4.4) 10 (45.5) <0.001
Eutrophy 77 (85.6) 65 (95.6) 12 (54.5)
Comorbidities
SAH 63 (70.0) 50 (73.5) 13 (59.1) 0.309
Diabetes mellitus 33 (36.7) 25 (36.8) 8 (36.4) 1.000
Dyslipidemia 12 (13.3) 9 (13.2) 3 (13.6) 1.000
Physical activity level
Sedentary 22 (24.4) 16 (23.5) 6 (27.3) 0.931
Irregularly active A/B 56 (62.2) 43 (63.2) 13 (59.1)
Active 12 (13.3) 9 (13.2) 3 (13.6)
Six-minute walk test 366.7 ± 88.9 383.1 ± 78.9 316.4 ± 100.9 0.002
Quality of life
MLHFQ total score 23 (10 - 44) 19.5 (10 - 42.25) 37.5 (19.5 - 57.5) 0.033

Data were expressed as %, n (%), mean ± SD or median and interquartile range (P25-75). *Statistically significant association by the residual test adjusted to 5% significance. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; AMC: muscle circumference of the arm BMI: Body Mass Index; CC: calf circumference; IPAQ-s: International Physical Activity Questionnaire-short version; HFpEF: Heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: Heart failure with reduced ejection fraction; LVEF: Left ventricular ejection fraction; MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; NYHA: New York Heart Association; SAH: systemic arterial hypertension.

A risk of sarcopenia was identified in 35 (38.9%) patients, probable sarcopenia in 39 (43.3%), sarcopenia in 22 (24.4%), and severe sarcopenia in 4 (4.4%). The mean values for muscle mass, strength, and physical performance are shown in Figure 2 .

– Boxplot of diagnostic criteria for sarcopenia. (A) Appendicular skeletal muscle mass in patients without and with sarcopenia (21.44 kg (18.82-24.89) vs 17.47 kg (14.29-18.66) (B) Handgrip strength in patients without and with sarcopenia (26.50 kg (21.25-32) vs 15 kg 12.75-24), (C) Five-Times-Sit-to-Stand test in patients without and with sarcopenia (10 s (9.03-11.93) vs 12.12 s (10,38-14.33), (D) 6-meter walk test in patients without and with sarcopenia (1.42 s (1.14-1.72) vs 1.04 s (0.91-1.21).

In relation to humoral and inflammatory markers, there was no significant difference in means for serum levels of hs-CRP, IL-6, TNF-α, IGF-1, or total testosterone between the groups with and without sarcopenia ( Table 2 ).

– Sarcopenia and inflammatory and humoral markers in heart failure patients
Without sarcopenia (n = 68) With sarcopenia (n = 22) p
hs-CRP (mg/L) 3.23 (1.78 - 6.42) 1.42 (0.81 - 10.8) 0.467
IGF-1 (ng/ml) 143.3 (97.9 - 177.3) 111.5 (87.8 - 165.4) 0.134
Total testosterone (ng/ml)
Female 0.11 (0.04 - 0.19) 0.02 (0.02 - 0.13) 0.304
Male 4.02 ± 1.49 4.16 ± 1.71 0.757
IL-6 (pg/mL) 1.49 (0.85 - 2.32) 2.26 (0.92 - 3.78) 0.062
TNF-α (pg/mL) 0.62 (0.48 - 1.04) 0.72 (0.47 - 1.22) 0.538

Data expressed as mean±standard deviation or median and P25 - P75. IGF-1: insulin-like growth factor-1; IL-6: interleukin-6; mg/L: milligrams per liter; ng/ml: nanograms per milliliter; pg/mL: picograms per milliliter; TNF-α: tumor necrosis factor alpha; hs-CRP: high-sensitive C-reactive protein.

In the univariate analysis, sarcopenia was associated with serum IL-6 levels (p <0.001), as were the 6-minute walk test results (p = 0.012) ( Table 3 ). To control for multicollinearity, two multivariate models were performed, the model 1 containing interleukin-6 and other variables, and model 2 containing the 6-minute walk test and other variables. In the multivariate model 1, after adjusting for age, BMI, ethnicity, LVEF, and ACEI/ARB use, IL-6 remained associated with sarcopenia: for each 1 pg/mL increase in IL-6, there was an increase of 10% in sarcopenia prevalence. In multivariate model 2, after adjusting for age, BMI, ethnicity, LVEF, and ACEI/ARB use, the 6-minute walk test also proved to be significantly associated with sarcopenia, which demonstrates that having a low performance on this test leads to a 3-fold increase in the probability of having sarcopenia ( Table 3 ). In relation to BMI and LVEF, for each one unit increase, there was a 22% and 4% decrease, respectively, in sarcopenia prevalence in model 1. In model 2, only BMI remained statistically significant, whereas an increase of one unit resulted in a 23% reduction in the prevalence of sarcopenia.

– Univariate and multivariate analysis between sarcopenia and biomarkers, physical activity, and functional capacity (Poisson regression with a robust error estimator), through two multivariate models
Variables Univariate Model 1 Model 2
PR (95% CI) p PR adjusted (95% CI) p PR adjusted (95% CI) p
Age (years) 1.06 (1.02 – 1.11) 0.003 1.03 (0.98 – 1.09) 0.255 1.03 (0.98 – 1.08) 0.292
BMI (kg/m2) 0.79 (0.72 – 0.85) <0.001 0.78 (0.70 – 0.87) <0.001 0.77 (0.70 – 0.84) <0.001
Race (%)
White 2.86 (0.73 – 11.2) 0.132 - - - -
Not white 1.00
LVEF (%) 0.95 (0.92 – 0.98) 0.001 0.96 (0.94 – 0.99) 0.007 0.97 (0.94 – 1.00) 0.060
Use of ACEI/ARB 0.24 (0.14 – 0.42) <0.001 0.60 (0.30 – 1.18) 0.141 0.95 (0.39 – 2.35) 0.919
hs-CRP (mg/L) 0.99 (0.96 – 1.03) 0.751 - - - -
IGF-1 (mg/ml) 0.99 (0.98 - 1.00) 0.297 - - - -
Total testosterone (ng/ml) 1.02 (0.86 - 1.20) 0.852 - - - -
IL-6 (pg/mL) 1.15 (1.07 - 1.24) <0.001 1.10 (1.02 - 1.18) 0.009 - -
TNF-α (pg/mL) 1.08 (0.67 - 1.75) 0.752 - - - -
IPAQ-s
Sedentary 1.09 (0.27 - 4.36) 0.902 - -
Irregularly active B/A 0.93 (0.27 - 3.26) 0.908 - -
Active 1.00 - -
Six-minute walk test
Normal performance 1.00 - - 1.00
Low performance 2.97 (1.27 - 6.96) 0.012 - - 3.06 (1.50 – 6.26) 0.002

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; BMI: Body Mass Index; IGF-1: insulin-like growth factor-1; IL-6: interleukin-6; IPAQ-s: International Physical Activity Questionnaire-short version; LVEF: Left ventricular ejection fraction; TNF-α: tumor necrosis factor alpha; hs-CRP: high-sensitive C-reactive protein. Model 1: age, BMI, LVEF, ACEI/ARB, and interleukin-6; Model 2: age, BMI, LVEF, ACEI/ARB, and 6-minute walk test.

 Discussion

The main findings of this study refer to the association between sarcopenia and serum levels of IL-6, as well as with functional capacity in older HF patients ( Central illustration ).

: Sarcopenia: Inflammatory and Humoral Markers in Older Heart Failure Patients Summary of main results.

Sarcopenia, in addition to being highly prevalent, was associated with higher levels of interleukin-6 and decreased functional capacity.

The prevalence of sarcopenia was close to that of the SICA-HF study in ambulatory patients with HF,27 but was higher than the results of Canteri et al. (2019).28 Different methods of assessing ASMM, as well as different levels of physical activity, might have affected this difference. The present study reiterates the association between sarcopenia and age in HF patients found in other studies,29 , 28 as well as the association between sarcopenia and lower LVEF values.29

It is well-known that HF can induce sarcopenia through common pathophysiological pathways that influence each other.8 Inflammation is a central process in HF,30 given that patients with HF often have low levels of chronic systemic inflammation, which can have a sustained effect on skeletal muscles.3 High levels of inflammatory markers, such as TNF-α, hs-CRP, and IL-6, are related to a decline in muscle mass and strength,3 , 31 which suggests that inflammation, which is also involved in the pathogenesis of sarcopenia, represents a essential link between these two conditions.9

IL-6, one of the inflammatory markers related to sarcopenia in the present study, has already been proven to be associated with muscle strength and function,32 in addition to having already demonstrated an association with the prognosis of this population.30 In chronic diseases and in older adults, IL-6 seems to be deeply implicated in the pathophysiology of declining functional capacity, which leads to the hypothesis that its deregulation could be the first step in the development of sarcopenia.33 Increased levels of TNF-α and IL-6 following the onset of sarcopenia in community-dwelling older adults corroborate this hypothesis.34 However, this is still controversial in the literature,35 , 31 and given the cross-sectional design of the present study, only hypotheses can be speculated about the causal role of IL-6 in sarcopenia in HF patients.

The role of inflammatory markers may also be related to the decline in anabolic hormones described in sarcopenia. In this study, lower serum IGF-1 levels were not observed in sarcopenic patients, despite the association with IL-6. One of the mechanisms by which IL-6 is linked to sarcopenia is direct interference with insulin signal transduction and inhibition of the production and biological activity of IGF-1.36 In the present study, none of the endocrine system markers were associated with sarcopenia, which may suggest that due to common pathologies, the specific effects of sarcopenia on anabolic hormones may not be perceived. Another possible reason may be that IGF-1 and testosterone have been considered only as continuous variables in our study, whereas the presence of a testosterone deficiency and/or low IGF-1 syndrome have not been investigated.37

In addition to significant differences in mean values of individual sarcopenia components between patients with and without sarcopenia, the sarcopenia group also performed more poorly on the 6-minute walk test, a well-established exercise capacity parameter with prognostic value for mortality in stable HF patients.23 It is reported in the literature that deficits in muscle mass, strength, and exercise capacity contribute to decreased quality of life in HF patients.3 , 4 In the present study, the functional capacity was associated with sarcopenia, which indicates a probable synergistic effect between the two diseases and their effect on functional capacity.

Another important issue to be considered in studies regarding sarcopenia in HF patients is the pharmacological treatment. Some standard HF medications have shown potential benefits against muscle loss. In the present study, the vast majority of individuals (above 90%) had optimized pharmacological treatment in the general analysis, which may have impacted the prevalence of sarcopenia in the sample.

Moreover, the early identification of sarcopenia in this population and the implementation of therapeutic strategies aimed at recovering muscle mass and function can contribute to a better clinical management of these individuals in order to prevent negative health outcomes.

Limitations

One of the limitations of this study lies on the fact that patients with implantable cardioverter defibrillators/cardiac resynchronization therapy were not included because of some restrictions in the use of BIA, which, hypothetically, could have impacted the absence of greater associations with studied biomarkers. Moreover, the cross-sectional nature of the study limits conclusions about causality, although the multivariate analysis results, which were adjusted to important factors such as age, BMI, ethnicity, LVEF, and ACEI/ARB use, strengthen the idea that IL-6 could serve as a marker of sarcopenia in these patients. Another point is the limited number of patients with sarcopenia in this study. Another positive aspect of the study was the inclusion of several inflammatory and hormonal parameters, since the multifactorial nature of sarcopenia etiology in HF and the complex interaction between the two conditions most likely requires a multidimensional approach. This study also provides a precise and extensive assessment of sarcopenia in HF patients, which could help in the early detection and prevention of this condition, and guide key therapeutic approaches.

In view of the findings found in this study, the importance of including the assessment of sarcopenia in the clinical routine of this population is clear, since sarcopenia is directly related to the prognosis and progression of HF and becomes crucial for the management of these patients.

Our study aimed to evaluate sarcopenia and its association with inflammatory and humoral markers, quality of life, and functional capacity in older HF patients. Thus, we believe our results can contribute significantly toward a better understanding of this complex relationship, and can provide a preliminary basis for the prevention, diagnosis, and treatment of sarcopenia in patients with HF.

 Conclusions

In sum, this study demonstrated that sarcopenia is highly prevalent and is associated with higher levels of IL-6 and a reduction in functional capacity (according to the 6-minute walk test) in older HF patients. The results suggest that at least one of the studied inflammatory parameters may be related to a decline in strength and muscle mass in older HF patients.

 Acknowledgments

The authors would like to thank the Research and Events Incentive Fund of the Hospital de Clinicas de Porto Alegre and the Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (CAPES) for their funding to conduct this research.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Tamirys Delazeri Sangali, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre under the protocol number 81019917.1.0000.5327. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: This study was partially funded by Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).