Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC HwMMbhhpTwJ5fbv7ZvKmtzw S0066-782X2023000700303 00303 10.36660/abc.20220319 Artigo Original Insuficiência Tricúspide e Mortalidade em Pacientes Submetidos à Troca da Valva Aórtica Transcateter: Uma Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0002-9909-6756 Erbano Bruna Olandoski Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Schio Nicolle Amboni Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 Lopes Renato Delascio Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 0000-0002-3543-754X Bignoto Tiago Costa Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Olandoski Marcia Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de dados 2 0000-0002-4629-5938 Luz Raquel Silva Brito da Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 4 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 4 0000-0002-8061-8905 Erbano Lucas Henrique Olandoski Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-7180-5779 Ramos Auristela Isabel de Oliveira Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Feres Fausto Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-1397-0634 Faria José Rocha Neto Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-5822-6622 Baena Cristina Pellegrino Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0003-4903-5274 Siqueira Dimytri Alexandre de Alvim Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Programa de Pós-Graduação Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Programa de Pós-Graduação do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia associado à Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brasil Duke University Hospital Durham North Carolina EUA Duke University Hospital, Durham, North Carolina – EUA Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Bruna Olandoski Erbano • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Av. Dr. Dante Pazzanese, 500. CEP 04012-180, Vila Mariana, São Paulo, SP - Brasil E-mail: bruoe@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 07 08 2023 2023 120 7 e20220319 01 07 2022 17 02 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A extensão do dano cardíaco associada à estenose aórtica tem importantes implicações prognósticas após a substituição da valva aórtica transcateter (TAVR). Contudo, ainda não está claro qual é o papel da insuficiência tricúspide (IT) nesse cenário clínico.

 Objetivos

Explorar a associação entre IT e mortalidade em pacientes submetidos a TAVR e avaliar as alterações na gravidade da IT após a TAVR e sua relação com mortalidade de curto e médio prazo.

 Métodos

Foram feitas pesquisas em bases de dados relevantes de artigos publicados do início até agosto de 2020. Dos 414 estudos triados, selecionamos 24 que relataram o grau de IT pré- ou pós-TAVR. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas, e foram conduzidos modelos de metanálise de efeitos aleatórios (a um nível de significância de 5%).

 Resultados

Dezessete estudos relataram associações entre IT pré-TAVR e mortalidade por todas as causas (> 45.000 participantes), e 13 avaliaram a gravidade da IT pós-TAVR (709 participantes). A IT basal moderada/grave foi associada a maior mortalidade por todas as causas em 30 dias [razão de risco (RR) 1,65; intervalo de confiança (IC) 95% 1,20-2,29] e 1,2 ano (RR 1,56; IC95% 1,31-1,84). Após a TAVR, 43% dos pacientes apresentaram redução de pelo menos um grau na IT (30 dias, IC95% 30-56%), que se sustentou em 12,5 meses em 44% dos participantes (IC95% 35-52%).A persistência de IT significativa foi associada a um aumento de duas vezes na mortalidade por todas as causas (RR 2,12; IC95% 1,53-2,92).

 Conclusões

A IT significativa pré-TAVR está associada a maior mortalidade. Ainda que a gravidade da IT possa melhorar, a persistência de IT significativa após a TAVR está fortemente associada ao aumento da mortalidade. Nossos achados destacam a importância de uma avaliação detalhada da IT pré- e pós-TAVR e podem ajudar a identificar pacientes que possam se beneficiar de uma vigilância mais cuidadosa nesse cenário.

 Substituição da Valva Aórtica Transcateter Insuficiência da Valva Tricúspide Mortalidade Estenose da Valva Aórtica

: Insuficiência Tricúspide e Mortalidade em Pacientes Submetidos à Troca da Valva Aórtica Transcateter: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Introdução

Nas últimas duas décadas, a mortalidade após a substituição da valva aórtica transcateter (TAVR) diminuiu.1 Porém, nos 5 anos após a TAVR, taxa de mortalidade de quase 50% é atribuída a causas cardiovasculares.2 Conforme descrito por Généreux et al.,3 a extensão do dano cardíaco secundário à estenose aórtica (EA) tem importantes implicações prognósticas após a substituição da valva aórtica (AVR). Em relação a isso, tem-se estudado extensivamente a associação da gravidade da insuficiência mitral (IM) e de maiores taxas de mortalidade após a TAVR.4 Contudo, em um subgrupo de IM leve a moderada, a insuficiência tricúspide (IT) foi o fator proeminente associado a um pior prognóstico.5

Na verdade, a EA em conjunto com a IT moderada/grave e/ou hipertensão pulmonar está associada a 21,3% da mortalidade por todas as causas em 1 ano, independentemente do tratamento da EA.3 Contudo, um grande registro chegou à conclusão que a IT só foi preditiva de morte após a TAVR em pacientes com mais de 30% de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE),6 o que significa que a interação entre essas valvopatias permanece incerta. Porém, sabe-se pouco sobre as alterações na gravidade da IT ao longo do tempo após a TAVR. Os objetivos desta revisão sistemática e metanálise foram explorar a associação entre a IT e a mortalidade em pacientes submetidos a TAVR e avaliar as alterações na gravidade da IT após a TAVR e sua relação com mortalidade em curto e médio prazo.

 Métodos Estratégia de pesquisa

Este estudo foi conduzido de acordo com as recomendações do PRISMA ( Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses /Itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e metanálises),7 do MOOSE ( Meta-analyses of Observational Studies in Epidemiology /Metanálises de estudos observacionais em epidemiologia)8 e da Cochrane9 e foi considerado isento de aprovação por um conselho de revisão institucional. Artigos relevantes foram pesquisados em cinco bases de dados eletrônicas (MEDLINE/PubMed, SCOPUS, EMBASE, Web of Science e LILACS) usando os seguintes termos em inglês: TAVR OR AND tricuspid regurgitation AND prognosis/mortality (TAVR OU E IT E prognóstico/mortalidade) ( Material complementar 1 ). A busca foi realizada do início até agosto de 2020, sem restrições de idioma. A Figura 1 exibe o diagrama de fluxo do PRISMA. Dois pares de autores examinaram independentemente todos os títulos e resumos, e os registros relevantes foram selecionados para uma análise completa. As divergências foram resolvidas por consenso após consulta a um revisor sênior. As listas de referências dos artigos obtidos e revisões relevantes também foram triadas. A estatística Kappa foi usada para determinar o grau de concordância entre os revisores.

– Fluxograma do PRISMA. PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (Itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e metanálises). IT: insuficiência tricúspide; TAVR: substituição da valva aórtica transcateter.

Critérios de elegibilidade

Incluímos estudos que: (1) avaliaram pacientes com TAVR devido a EA; (2) relataram graus de IT por ecocardiografia (pré- ou pós-TAVR); (3) relataram mortalidade por todas as causas como desfecho primário, além de mortalidade cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca (ICa) como desfechos secundários, de acordo com o grau de IT. Excluímos estudos que: (1) incluíram exclusivamente pacientes com valva aórtica bicúspide e EA ou aqueles submetidos a procedimentos de valve-in-valve; (2) não avaliaram os graus de IT conforme recomendado pelas diretrizes de ecocardiografia;10 ou (3) apresentaram relatórios pouco claros sobre variáveis, desfechos de interesse ou desfechos combinados, impossibilitando a análise dos dados. Para a análise quantitativa, excluímos estudos que avaliaram exclusivamente populações de subgrupos que eram diferentes dos participantes da revisão. Em casos em que a mesma população de pacientes foi relatada em várias publicações, selecionamos o estudo com a maior amostra. Foram excluídos relatos de casos, resumos, revisões, editoriais e relatórios de conferências.

 Extração de dados

Os dados foram coletados por três autores usando uma planilha de extração de dados predefinida ( Material complementar 2 ), a qual incluía detalhes do estudo, dados demográficos basais do paciente, características clínicas e ecocardiográficas e desfechos de interesse. As divergências foram resolvidas por consenso após consulta a um autor sênior. Caso as características basais do paciente estivessem separadas por grupos, sempre que possível, agrupamos os dados atribuíveis a toda a população usando a média e desvio padrão (DP).11

 Mortalidade e gravidade da IT

O desfecho primário foi definido como a incidência de mortalidade por todas as causas de acordo com os graus basais de IT. Os desfechos secundários incluíram mortalidade cardíaca e hospitalização por ICa. Os estudos foram separados entre seguimento de curto prazo (desfechos avaliados até a alta ou 30 dias após a TAVR) e seguimento de médio prazo (desfechos avaliados mais de 30 dias após a TAVR).

Os graus de IT avaliados por ecocardiografia foram classificados como ausente/mínimo, leve, moderada ou grave. Nossas análises primárias compararam graus de IT moderada/grave com graus de IT ausente/mínimo/leve. A associação de graus incrementais de IT e sobrevida também foi examinada por meio da comparação do risco de mortalidade por IT ausente/mínimo com IT leve, moderada e grave (análise secundária). Um estudo12 comparou a IT grave com não grave, o que foi incluído na análise primária.

Para nossas análises adicionais, as melhoras no grau de IT foram definidas por alterações de pelo menos um grau desde a linha de base até o pós-TAVR. Metanálises também foram feitas separadamente por tempos de seguimento, e a mortalidade por todas as causas foi comparada entre pacientes cuja gravidade da IT melhorou após a TAVR e aqueles em que a IT piorou ou permaneceu inalterada.

 Avaliações de qualidade e de risco de viés

A escala de Newcastle-Ottawa13 foi usada para avaliar o risco de viés. Dois revisores independentes classificaram os estudos como apresentando risco de viés baixo (nove estrelas), médio (sete ou oito estrelas) ou alto (seis ou menos estrelas). Todas as divergências foram resolvidas por consenso.

 Análise estatística

Como apenas estudos observacionais foram incluídos, as estimativas agrupadas de mortalidade por todas as causas e intervalos de confiança (IC) de 95% dos estudos incluídos foram obtidas por metanálises de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird, com as estimativas de heterogeneidade obtidas do método Mantel-Haenszel).9 Foram extraídos de cada estudo, a razão de chances (RC) mais amplamente ajustada ou (quando não disponível) não ajustada, a razão de risco (RR) e os IC95% associados. Caso as estimativas de risco não estivessem disponíveis, obtivemos os dados relevantes: entrando em contato com os autores; fazendo o cálculo manualmente com base nas informações disponíveis; ou calculando a RR não ajustada com base nas curvas de Kaplan-Meier publicadas.14 Presumimos que a RR e a RC se aproximavam da mesma medida de risco.9 Em um caso,6 a RR correspondente a IT ausente/leve vs. moderada/grave foi calculada com base na RR de outras comparações (IT ausente/mínimo vs. leve, moderada e grave). As estimativas agrupadas das diferenças médias nas proporções pré- e pós-TAVR dos graus de IT moderada/grave foram calculadas para avaliar as mudanças na IT desde a linha de base até o seguimento. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com a estatística I2 e classificada como: < 25% indicava baixa heterogeneidade, e > 75% indicava alta heterogeneidade. As análises de sensibilidade foram realizadas por meio da análise leave-one-out , separando estimativas de risco ajustadas e não ajustadas. Análises de metarregressão foram usadas para testar covariáveis importantes para a influência de modificadores de efeito potencial. O viés de publicação foi avaliado pela simetria do gráfico de funil e pelo teste de Egger15 (o p-valor > 0,05 indicou que não havia viés significativo). Todas as análises foram realizadas usando o software estatístico Stata versão 14.1 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA).

 Resultados Seleção de estudo

As buscas eletrônicas resultaram em 414 estudos não duplicados; e dois estudos adicionais foram selecionados manualmente. Após a avaliação do título e do resumo, 88 estudos foram selecionados para avaliação do texto completo [Kappa = 0,86 (IC95% 0,79-0,92)]. Por fim, 24 relatórios foram considerados elegíveis e foram incluídos em nossa revisão sistemática: 17 avaliando o impacto da IT basal na mortalidade por todas as causas após a TAVR5 , 6 , 12 , 16 - 29 e 13 na análise adicional.17 , 20 , 22 - 24 , 29 - 36 Para as análises quantitativas, excluímos um artigo,5 que avaliava um subgrupo específico de pacientes com IM leve a moderada, porque ele considerava uma população divergente com uma proporção provavelmente maior de pacientes com IT primária. Um resumo dos 17 estudos selecionados é apresentado na Tabela 1 . Oito estudos relataram dados sobre desfechos de 30 dias, e 14 estudos relataram dados sobre seguimento de médio prazo (média de 1,2 ano).

– Principais características dos estudos incluídos
Primeiro autor, ano Região Número de Desenho Período N°. de participantes Tipo de Acesso Mortalidade
(N°. de ref.) centros do estudo de inclusão submetidos a TAVR valva (%) transfemoral (%) Gravidade da IT (%) Seguimento por todas as causas (%)*
Agasthi, 2020 EUA 3 Retrospectivo Janeiro de 2012 a 954 BEV 745 (78) 726 (76) < mod = 877 (92) 1 ano 135 (14)
(16) (Hospitais Mayo Clinic) Junho de 2017 SEV 209 (22) ≥ mod = 77 (8)
Amat-santos, 2018 Espanha 6 Retrospectivo Agosto de 2007 a 813 BEV 194 (24) 813 (100) < 2 = 602 (74) 6 meses 84 (10)
(5) Janeiro de 2015 SEV 608 (76) ≥ 2 = 208 (26)
Barbanti, 2015 Canadá 1 Retrospectivo Janeiro de 2007 a 518 BEV 483 (93) 343 (66) < mod = 439 (85) 30 dias e 118 (23)
(17) Agosto de 2012 SEV 35 (7) ≥ mod = 79 (15) 2 anos
Barvalia, 2017 EUA 1 Retrospectivo 2012 a 2015 460 BEV 280 (61) 330 (72) Leve = 352 (76) 30 dias 25 (5)
(18) (New Jersey) SEV 180 (39) Moderada = 32 (7)
Grave = 43 (9)
Gotzmann, 2011 Alemanha 1 Prospectivo Junho de 2008 a 145 SEV 145 (100) 140 (96) Leve = 43 (30) 6 meses 23 (16)
(19) (Bochum) Setembro de 2010 Moderada = 46 (32)
Grave = 17 (12)
Hutter, 2013 Alemanha 1 Prospectivo Junho de 2007 a 268 BEV 74 (28) 194 (72) < mod = 197 (78) 30 dias e 108 (40)†
(20) (Munique) Agosto de 2009 SEV 194 (72) ≥ mod = 54 (21) 2 anos
Kjonas, 2019 Noruega 2 Prospectivo Fevereiro de 2010 a 218 BEV 170 (78) 122 (56) < mod = 168 (77) 30 dias 19 (9)
(21) Junho de 2013 SEV 48 (22) ≥ mod = 45 (21)
Lindman, 2015 EUA e 57 Prospectivo Dezembro de 2011 a 507 BEV 507 (100) 507 (100) Leve = 372 (73) 1 ano 112 (22)
(22) Canadá Novembro de 2013 Moderada = 117 (23)
Grave = 18 (3)
McCarthy, 2018 EUA 365 Retrospectivo Novembro de 2011 a 34.576 nr nr Ausente/mínimo = 6.772 (19) Intra-hospitalar 3.993 (11)
(6) (Registro do STS) Março de 2015 Leve = 19.393 (56) e 1 ano
Moderada = 6.687 (19)
Grave = 1.724 (5)
Medvedofsky, 2020 EUA 1 Retrospectivo Maio de 2007 a 334 nr nr Não grave = 329 (98) 1 ano 80 (24)
(12) (Washington) Março de 2014 Grave = 5 (2)
Omar, 2020 EUA 1 Retrospectivo Agosto de 2014 a 174 BEV 76 (44) 166 (95) Leve = 124 (71) Intra-hospitalar 13 (7)
(23) (Flórida) Janeiro de 2017 SEV 98 (56) Moderada = 34 (19)
Grave = 16 (9)
Schwartz, 2016 Israel 1 Retrospectivo Março de 2009 a 519 nr nr Leve = 460 (89) 30 dias e 108 (21)
(24) Junho de 2014 Moderada = 44 (8) 1,5 ± 1,17 anos
Grave = 15 (3)
Schymik, 2015 Multicêntrico 99 Prospectivo Julho de 2010 a 2.688 BEV 2.688 (100) 1.685 (62) < mod = 2.089 (85) 1 ano 515 (19)
(25) (17 países) Novembro de 2011 ≥ mod = 343 (14)
Sultan, 2018 EUA 1 Retrospectivo Julho de 2011 a 457 BEV 369 (80) 337 (74) < mod = 387 (85) 23 ± 14 meses 103 (22)
(26) (Pittsburgh) Janeiro de 2016 SEV 87 (20) ≥ mod = 70 (15)
Veulemans, 2019 Alemanha 1 Retrospectivo 2009 a 2018 874 nr 737 (84) < mod = 723 (83) 1 ano 100 (11)
(27) (Düsseldorf) ≥ mod = 151 (17)
Wendler, 2017 Europa 80 Prospectivo Julho de 2014 a 1.946 BEV 1.946 (100) 1.694 (87) < mod = 1.470 (89) 1 ano 245 (13)
(28) Outubro de 2015 ≥ mod = 180 (11)
Worku, 2018 EUA 1 Prospectivo 2009 a 2014 369 BEV 359 (97) 230 (62) Leve = 311 (84) 30 dias e 74 (20)
(29) (New York) SEV 10 (3) Moderada = 28 (7) 610 dias (média)
Grave = 30 (8)

Os valores são média ± DP ou n (%). Todos os estudos consideraram valores < 0,05 para indicar a significância estatística. BEV: valva aórtica transcateter expansível por balão; mod: insuficiência tricúspide moderada; N°.: número; nr: não relatado; ref.: referência; IT: insuficiência tricúspide; SEV: valva aórtica transcateter autoexpansível; TAVR: substituição da valva aórtica transcateter. * Taxa de mortalidade por todas as causas relatada no seguimento mais longo. † Mortalidade por todas as causas em 1 ano de seguimento.

 População do estudo

Foram incluídos mais de 45.000 pacientes de aproximadamente 600 centros de saúde em todo o mundo. A idade média foi de 81,7 ± 8,5 anos, com 52% da população sendo do sexo feminino, e a pontuação média da Society of Thoracic Surgeons (STS) foi de 8,2 ± 6,0. Aproximadamente 22% dos pacientes apresentavam IT moderada ou grave na linha de base. As características clínicas e os parâmetros ecocardiográficos basais estão listados nas Tabelas 2 e 3 .

– Características clínicas dos pacientes incluídos
Primeiro autor, ano N°. de participantes Classe funcional do
(N°. de ref.) submetidos a TAVR Idade (anos) Feminino (%) Escore STS† HT (%) DM (%) DAC (%) AVC/AIT (%) FA (%) Marca-passo (%) NYHA III/IV (%)
Agasthi, 2020 954 80,9 ± 8,7 392 (41) 8,2 ± 5,2 810 (85) 337 (35) 226 (27)‡ 91 (9) 410 (43) 149 (16) 720 (75)
(16)
Amat-santos, 2018 813 81 ± 7 522 (64) 6,9 ± 5,1 660 (82) 306 (38) 327 (41) nr 201 (27) nr 431 (72)
(5)
Barbanti, 2015 518 81,5 ± 8,4 233 (45) 8,3 ± 5,2 402 (78) 156 (30) 173 (33)‡ 76 (15) 198 (38) 86 (17) 449 (87)
(17)
Barvalia, 2017 460 81,7 ± 8 251 (55) 7,6 ± 4,8 426 (97) 185 (40) 384 (84) nr nr nr nr
(18)
Gotzmann, 2011 145 79,1 ± 6,4 nr EuroSCORE logístico†: 127 (88) nr nr nr nr nr 138 (95)
(19) 21 ± 16,2
Hutter, 2013 268 80,9 ± 6,5 167 (62) 6,3 ± 4,2 nr nr 142 (53) 36 (13) 62 (23) nr 268 (100)
(20)
Kjonas, 2019 218 81,8 ± 7,1 98 (45) 5,6 ± 4,0 148 (68) 62 (28) 82 (38)‡ 52 (24) 100 (46) nr 187 (86)
(21)
Lindman, 2015 507 84,6 ± 8,5 253 (50) 10,5 ± 5,5 458 (90) 178 (35) 322 (63) nr 186 (37) 96 (19) 242 (48)§
(22)
McCarthy, 2018 34.576 81,7 ± 8,8 16.844 (49) 8,3 ± 6,0 30.737 (89) 12.842 (37) 23.873 (69) 4.240 (12) 14.199 (41) 5.702 (16) 28.129 (81)
(6)
Medvedofsky, 2020 334 83 ± 8,0 197 (59) 9,2 ± 5 314 (94) 110 (33) 63 (19)‡ 41 (13) 0 (0) 0 (0) 283 (88)
(12)
Omar, 2020 174 83,5 [78,4–88,0] 84 (48) 7,3 [4,7–13,6] 159 (91) 59 (34) 80 (46)‡ 18 (10) 75 (43) nr 158 (91)
(23)
Schwartz, 2016 519 85,6 ± 6 296 (57) EuroSCORE†: 452 (87) 182 (35) 311 (60) nr 85 (16) 54 (10) 483 (93)
(24) 20,5 ± 14
Schymik, 2015 2.688 81,4 ± 6,6 1.550 (58) 7,9 ± 6,6 2.175 (81) 791 (29) 1.188 (44) 345 (13) 685 (26) 304 (11) 2.057 (77)
(25)
Sultan, 2018 457 84,0 [52,0–97,0] 222 (49) 7,8 (1,0-38,0) 408 (89) 177 (39) 171 (37)‡ nr 206 (45) nr 444 (97)
(26)
Veulemans, 2019 874 80,5 ± 6,1 469 (54) 6,8 ± 6,6 819 (94) 283 (32) 645 (74) 174 (20) 285 (33) 112 (13) 616 (70)
(27)
Wendler, 2017 1.946 81,5 ± 6,7 934 (48) EuroSCORE logístico†: 1.591 (82) 575 (29) 1.002 (51) 376 (19) 424 (23) 230 (12) 1.378 (73)
(28) 13,96 [8,97, 22,78] – TF
17,83 [11,40, 29,25] – não TF
Worku, 2018 369 86,4 193 (52) 9,8 325 (88) 122 (33) 74 (20)‡ 82 (22) 142 (39) 67 (18) 234 (63)
(29)

Os valores são média ± DP ou mediana (mín-máx) ou [intervalo interquartil] ou n (%). AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; DAC: doença arterial coronariana; DM: diabetes mellitus; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; FA: fibrilação atrial; HT: hipertensão; N°.: número; nr: não relatado; NYHA: New York Heart Association; ref.: referência; STS: Society of Thoracic Surgeons; TAVR: substituição da valva aórtica transcateter; TF: acesso transfemoral; † STS e EuroSCORE são algoritmos baseados na presença de doenças coexistentes para prever a mortalidade operatória em 30 dias. ‡ Caso não claramente declarado, consideramos como evidência de DAC os pacientes com infarto do miocárdio (IM) prévio. § Incluiu apenas pacientes NYHA IV.

– Características ecocardiográficas dos pacientes incluídos
Primeiro autor, ano Gradiente AVA IM
(N°. de ref.) FEVE média (%) médio (mmHg) média (cm2) PSAP mod/grave (%) Disfunção do VD (%)
Agasthi, 2020 57,1 ± 13,1 43,2 ± 13,6 0,87 ± 0,33 42,3 ± 14,4† 46 (5) nr
(16)
Amat-santos, 2018 60 [52-70] – IT < 2 47 [39-56] – IT < 2 0,62 [0,5-0,8] – IT < 2 47,2 ± 16,8 – IT < 2 303 (40) ESPAT:
(5) 60 [50-65] – IT ≥ 2 44 [36-59] – IT ≥ 2 0,64 [0,5-0,8] – IT ≥ 2 49,8 ± 16,6 – IT ≥ 2 21 [19-23] – IT < 2
20 [17-22] – IT ≥ 2
Barbanti, 2015 53,9 ± 13,9 42,2 ± 16,3 0,7 ± 0,4 43,7 ± 17,8 208 (40) DDGVD:
(17) 39,9 ± 7,3
Barvalia, 2017 50,9 ± 14,9 47,6 ± 15,5 0,67 ± 0,24 nr 80 (17) nr
(18)
Gotzmann, 2011 55,8 ± 12,2 46,6 ± 13,7 nr 91 (63) – PSAP > 25 mmHg 83 (57) nr
(19)
Hutter, 2013 44 (16) – FEVE < 35% 48,7 ± 16,7 0,64 ± 0,18 62 (23) – PSAP > 60 60 (22) 45 (17)
(20)
Kjonas, 2019 110 (50) – FEVE ≥ 50% 51,6 ± 14,8 0,63 ± 0,2 21 (10) – PSAP > 60 45 (21) ESPAT:
(21) 79 (36) – FEVE 31-49% 1,6 ± 0,5
23 (10) – FEVE ≤ 30%
Lindman, 2015 51,2 ± 12,6 45,5 ± 13,7 0,34 ± 0,09* 40 (32-52) – ausente/leve IT 147 (29) 162 (34)
(22) 44 (35-58) – IT mod
43 (30-52) – IT grave
McCarthy, 2018 53,2 ± 14,1 44,2 ± 15,0 nr 46,2 ± 15,0† 10183 (29) nr
(6)
Medvedofsky, 2020 53 ± 14 49 ± 13 0,44 ± 0,09 45 ± 16 4 (1) 63 (19)
(12)
Omar, 2020 57,5 [43–65] 42 ± 15 0,69 ± 0,2 46,0 ± 15,3† nr nr
(23)
Schwartz, 2016 56,3 ± 9 46,9 ± 15 0,71 ± 0,18 42,5 ± 15 109 (21) 84 (16)
(24)
Schymik, 2015 54,4 ± 12,5 47,6 ± 16,2 0,7 ± 0,2 44,9 ± 14,9 519 (20) nr
(25)
Sultan, 2018 53,9 ± 13,4 48,0 ± 15,4 0,63 ± 0,18 44,1 ± 16,8 55 (12) DDGVD < 16:
(26) 139 (30)
Veulemans, 2019 51,4 ± 12,5 37,0 ± 16,4 0,7 ± 0,2 510 (58) – PSAP ≥ 25 mmHg 155 (18) nr
(27)
Wendler, 2017 100 (6) – FEVE < 30% 44,1 ± 16,0 0,73 ± 0,210 nr 249 (14) nr
(28)
Worku, 2018 51,6 45,6 0,7 59,4 78 (21) 31 (8)
(29)

Os valores são média ± DP ou mediana (mín-máx) ou [intervalo interquartil] ou n (%). AVA: área da valva aórtica; DDGVD: diâmetro diastólico final do ventrículo direito; ESPAT: excursão sistólica do plano anular tricúspide; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; mod: insuficiência tricúspide moderada; nr: não relatado; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; ref.: referência; IM: insuficiência mitral; IT: insuficiência tricúspide; VD: ventrículo direito. * Área da valva aórtica indexada à superfície corporal. † Na ausência da PSAP, foi relatada a pressão sistólica do VD.

 Estimativas de risco e avaliações de viés

A maioria dos estudos relatou comparações padrão (IT ausente/leve vs. moderada/grave) para a mortalidade por todas as causas. Em estudos com seguimento de curto prazo, as análises de RC não ajustada foram as mais relatadas, enquanto as comparações ajustadas por RR foram relatadas principalmente por estudos com seguimento de médio prazo. Embora altamente variáveis entre os estudos, as covariáveis clínicas e ecocardiográficas [idade, sexo, STS/EuroSCORE, hipertensão, diabetes, fibrilação atrial (FA), classe funcional da New York Heart Association (NYHA), FEVE, IM e pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP)] foram incluídas nos modelos ( Tabela complementar 1 ). O risco geral de viés foi baixo ou moderado em todos os estudos, com exceção de um5 (Kappa = 0.72 [95% CI, 0.54-0.89]) ( Tabela complementar 2 ).

 Análise primária: IT ausente/leve vs. IT moderada/grave

Aos 30 dias após a TAVR, a IT moderada/grave foi associada a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas quando comparada a IT ausente/leve (RR 1,65; IC95% 1,20-2,29; I2 = 25,7%; p = 0,224). Após um seguimento médio de 1,2 ano, a análise agrupada de 14 estudos também revelou que graus mais altos de IT foram associados a um pior prognóstico (RR 1,56; IC95% 1,31-1,84; I2 = 44,1%; p = 0,039) ( Figuras 2 e 3 ).

– Gráfico de floresta comparando a mortalidade por todas as causas (30 dias) entre pacientes com graus basais de IT ausente/leve e moderada/grave. IC: intervalo de confiança; mod: insuficiência tricúspide moderada; RC: razão de chances; RR: razão de risco; IT: insuficiência tricúspide.

– Gráfico de floresta comparando a mortalidade por todas as causas (1,2 ano) entre pacientes com graus basais de IT ausente/leve e moderada/grave. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: intervalo de confiança; mod: insuficiência tricúspide moderada; RC: razão de chances; RR: razão de risco; IT: insuficiência tricúspide.

Na análise de sensibilidade leave-one-out , as taxas de risco variaram de 1,20-3,0 (curto prazo) e 1,26-1,92 (médio prazo), indicando que a estimativa agrupada era robusta e não influenciada por um único estudo. A análise de subgrupo mostrou menos heterogeneidade [I2 = 0%; p = 0,489 (não ajustado) e I2 = 39,6%; p = 0,094 (ajustado)] quando os estudos foram agrupados de acordo com estimativas de risco univariadas/multivariadas. A análise de metarregressão revelou que a proporção de pacientes com IT significativa em cada estudo não alterou a associação entre a IT e a mortalidade por todas as causas (p = 0,676). Essas análises revelaram a ausência de viés de publicação, ou seja, gráficos de funil simétricos e p > 0,05 para todos os testes de regressão linear de Egger ( Figuras complementares 1–3 ).

 Análise secundária: mortalidade e gravidade da IT

No curto prazo, não observamos diferenças estatisticamente significativas na mortalidade por todas as causas entre pacientes com IT moderada e aqueles com IT ausente/leve (RR 4,14; IC95% 0,73-23,45), apesar da alta heterogeneidade (I2 = 93,1%; p < 0,001). No entanto, a IT grave foi associada a um aumento de 83% na mortalidade quando comparada à IT ausente/leve (RR 1,83; IC95% 1,47-2,28; I2 = 0%; p = 0,380) ( Figura 4 ).

– Gráfico de floresta comparando a mortalidade por todas as causas (30 dias) em pacientes com graus crescentes de IT. IC: intervalo de confiança; mod: insuficiência tricúspide moderada; RC: razão de chances; RR: razão de risco; IT: insuficiência tricúspide.

A médio prazo (média de 318 dias), ao comparar pacientes com IT ausente/mínimo com aqueles com IT leve (RR 0,88; IC95% 0,77-1,00) e IT moderada (RR 1,17; IC95% 0,91-1,51), não foram observadas diferenças nas taxas de risco de mortalidade. Porém, a IT grave foi associada a um risco significativamente aumentado de mortalidade por todas as causas quando comparada à IT ausente/mínimo (RR 1,57; IC95% 1,05-2,36), embora com heterogeneidade moderada (I2 = 66,1%; p = 0,031) ( Figura 5 ).

– Gráfico de floresta comparando a mortalidade por todas as causas (318 dias) em pacientes com graus crescentes de IT. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: intervalo de confiança; mod: insuficiência tricúspide moderada; RC: razão de chances; RR: razão de risco; IT: insuficiência tricúspide.

Outros desfechos

Os detalhes sobre a mortalidade cardiovascular e re-hospitalização por ICa são mostrados na Tabela complementar 3 . Em geral, as estimativas de risco mais alto de desfechos foram observadas em indivíduos com graus de IT mais altos.

 Análises adicionais: alterações na gravidade da IT após a TAVR

Treze estudos17 , 20 , 22 - 24 , 29 - 36 somando 709 pacientes relataram graus de IT pré- e pós-TAVR. Os detalhes dos estudos e as características dos pacientes são mostrados na Tabela complementar 4. Com exceção de dois estudos31 , 35 (que avaliaram apenas graus de IT graves), todos os outros relataram mudanças nos graus de IT moderada/grave pós-TAVR. Oito estudos reavaliaram os graus de IT no curto prazo (até 30 dias), e oito estudos revisitaram os graus de IT após 30 dias (média = 12,5 meses).

No dia 30 após a TAVR, a gravidade da IT diminuiu em pelo menos um grau em 43% dos pacientes (IC95% 0,30-0,56; I2 = 85,6%; p < 0,001). Em um seguimento médio de 12,5 meses, 44% dos pacientes apresentaram melhora nos graus de IT após a TAVR (IC95% 0,35-0,52; I2 = 61,6%; p = 0,01) ( Figuras 6 e 7 ). As análises de metarregressão revelaram que as melhorias nos graus da IT (a curto e médio prazo) não foram influenciadas pela proporção de pacientes com FA ou disfunção do ventrículo direito (VD)ou pelos valores de PSAP (p > 0,05 para todos).

– Alterações nos graus de IT moderada/grave 30 dias pós-TAVR. IC: intervalo de confiança; IT: insuficiência tricúspide; TE: tamanho do efeito.

– Alterações nos graus de IT moderada/grave em médio prazo pós-TAVR. IC: intervalo de confiança; IT: insuficiência tricúspide; TE: tamanho do efeito.

Na análise agrupada, a persistência dos graus de IT moderada/grave após um seguimento médio de 21 meses pós-TAVR foi associada à mortalidade por todas as causas (RR 2,12; IC95% 1,53-2,92; I2 = 0%, p = 0,901) ( Figura 8 ). Não foi detectada nenhuma alteração significativa no tamanho de efeito geral após a realização de uma análise de sensibilidade leave-one-out, e não foi registrada nenhuma evidência de viés de publicação entre os estudos ( Figuras complementares 4 e 5 ).

– Gráfico de floresta comparando a mortalidade por todas as causas entre pacientes com persistência e melhora dos graus de IT pós-TAVR. IC: intervalo de confiança; RC: razão de chances; RR: razão de risco.

Discussão

Esta metanálise com 23 estudos incluindo mais de 45.000 pacientes e avaliando a associação entre IT e desfechos clínicos após a TAVR tem três achados principais. Primeiro, a IT moderada ou grave na linha de base foi associada ao aumento da mortalidade por todas as causas, tanto em 30 dias quanto no médio prazo (1,2 ano); segundo, observou-se um gradiente entre a gravidade da IT e a mortalidade. Pacientes com IT grave tiveram pelo menos 57% de aumento no risco de morte no médio prazo (318 dias) quando comparados àqueles com IT ausente/mínimo. Em terceiro lugar, após a TAVR, a gravidade da IT melhorou em pelo menos um grau em > 40% dos pacientes. Pacientes sem melhora quanto à gravidade da IT após o procedimento apresentaram piores desfechos. Nossos resultados confirmam os principais achados de metanálises semelhantes nesse campo.37 - 39 De forma exclusiva, além de incluirmos dados de um registro recente e amplo da STS,6 avaliamos a associação entre alteração do grau de IT e mortalidade subsequente e demonstramos um gradiente com a maior mortalidade observada entre os pacientes com IT grave. Por fim, também analisamos as alterações na gravidade da IT após a TAVR e a associação entre IT significativa persistente e a sobrevida.

A relação entre IT concomitante e o prognóstico recebeu pouca atenção em estudos tradicionais de TAVR, com achados controversos sendo descritos. Embora vários relatos18 , 19 , 28 tenham sugerido aumento da mortalidade quando IT significativa foi detectada pré-procedimento, outros observaram que essa associação não era mais significativa após o ajuste multivariado20 , 21 , 24 , 25 , 29 ou que existia apenas quando a IT significativa persistia após a TAVR,22 , 24 , 29 , 36 independentemente da gravidade basal da IT.22 Ainda que os pacientes com IT moderada/grave tenham apresentado mais comorbidades e maiores riscos,6 , 17 , 20 , 22 , 24 , 29 depois de agrupar os resultados de todos os ajustes multivariados, na nossa metanálise, a presença de IT significativa permaneceu relacionada a um pior prognóstico após a TAVR.

Ainda não está claro se a IT representa um marcador substituto de doença tardia ou um fator de risco em si. A relação independente entre a IT e um pior prognóstico após a TAVR foi relatada em cenários de FEVE maior que 30 a 40%6 , 17 ou com graus menores de IM,5 , 22 possivelmente apontando para mecanismos orgânicos de IT não passíveis de AVR.29 De forma controversa, uma análise de subgrupo feita por Gotzmann et al.19 sugeriu que a etiologia subjacente da IT (orgânica ou funcional) não teve impacto incremental na mortalidade por todas as causas pós-TAVR. Embora não possamos garantir, uma vez que 44% dos pacientes com IT melhoraram em pelo menos um grau após a TAVR, é razoável supor que, na nossa metanálise, um número significativo de etiologias da IT foi secundário. Além disso, observamos mais do que o dobro de risco de mortalidade por todas as causas em pacientes com IT moderada/grave persistente após a TAVR.

Hipertensão pulmonar sustentada,24 , 29 FA,24 , 29 diâmetro do anel tricúspide24 e dilatação do VD29 são os principais fatores associados à não melhora da IT após a TAVR. A relação com a disfunção do VD é controversa,24 , 29 porque, talvez, a dilatação do VD reflita melhor a cronicidade e a gravidade da sobrecarga do VD do que a função ventricular.22 Talvez, mais importante do que a quantificação isolada dos parâmetros, seja a avaliação conjunta do acoplamento ventrículo direito-artéria pulmonar, integrando o desempenho da unidade à direita.26 , 40 Em nossa análise de metarregressão, as melhorias nos graus de IT não foram influenciadas pela proporção de pacientes com FA, disfunção do VD ou pelos valores da PSAP, mas vários critérios e métodos foram usados para definir essas variáveis.

Reconhecer a associação da IT e o pior prognóstico pós-TAVR ajuda no manejo clínico e influencia as decisões da equipe de cardiologia. A seleção apropriada do paciente é crucial para o sucesso do procedimento41 - 43 e, até o momento, além da FEVE reduzida, não há recomendações sobre a importância das consequências cardíacas anatômicas ou funcionais da EA como um componente do algoritmo de decisão para AVR.3 Nossos achados reforçam a necessidade de uma avaliação cuidadosa da IT antes da TAVR, incluindo melhores estratificações de risco que possam identificar subgrupos de pacientes nos quais seja esperado que a evolução clínica pós-TAVR seja pior. Essas recomendações evitam a futilidade relacionada à TAVR, a qual pode influenciar tanto a qualidade de vida quanto os custos com saúde.5

Como o uso da TAVR está aumentando rapidamente, são obrigatórias as avaliações dos benefícios antecipados de tratamentos cirúrgicos para doenças multivalvares.6 , 22 , 24 Para os candidatos à cirurgia, a inclusão de um reparo tricúspide à AVR cirúrgica (SAVR) de coração aberto pode levar a melhores desfechos do que a TAVR sem tratamento da IT ou posterior reparo cirúrgico isolado da IT.5 , 6 , 22 É interessante notar que, embora as diretrizes atuais forneçam recomendações de classe I para anuloplastia da valva tricúspide nesse cenário,41 - 43 os desfechos da cirurgia tricúspide podem não ser os ideais.44 Além disso, para a IT secundária à disfunção do VD, o reparo da valva tricúspide pode, potencialmente, precipitar a insuficiência VD grave secundária ao aumento da pós-carga do VD e, nesse caso, a TAVR pode ser preferível, em detrimento à SAVR.29 Por todos os motivos mencionados, a estratificação de risco adequada, a avaliação cuidadosa da valva tricúspide e os fatores associados que podem predizer a persistência de IT corroboram a decisão por TAVR em relação à SAVR e podem levar a estratégias alternativas de tratamento transcateter da IT, que devem ser testadas em estudos prospectivos randomizados.

Limitações do estudo

Em primeiro lugar, como este estudo se tratou de uma revisão sistemática e metanálise de estudos não randomizados, ele trouxe consigo as limitações inerentes da pesquisa observacional, apesar do rigor metodológico robusto e das análises de sensibilidade. Em segundo lugar, o número relativamente baixo de estudos limitou a análise de desfechos diferentes da mortalidade por todas as causas. Em terceiro lugar, a análise do grau de IT foi totalmente dependente de ecocardiogramas e, embora a maioria dos estudos realizasse avaliações de IT de acordo com as diretrizes padrão, alguns publicaram dados relatados no local.6 , 25 Em quarto lugar, reunir os graus de IT moderada e grave em um só grupo pode ter reunido pacientes com prognósticos diferentes. Por isso, avaliamos o risco incremental de cada grau de IT adicional e mostramos uma relação do tipo “dose-resposta” com a sobrevida. Além disso, é interessante ressaltar que, recentemente, foi proposta uma nova classificação para a IT,45 pois foi demonstrado que, mesmo em pacientes com IT significante, a mortalidade aumenta à medida que a IT se torna maciça ou torrencial.46 Portanto, em estudos futuros, também deve ser realizada uma análise que reestratifique pacientes com IT grave.

Apesar das limitações, a ampla coorte do nosso estudo e os achados robustos sugerem a necessidade de futuros ensaios clínicos randomizados dedicados a avaliar o impacto da IT no prognóstico da TAVR, incluindo a investigação de fatores relacionados à persistência da IT após a TAVR, o que, conforme demonstrado aqui, está associada a desfechos adversos.

 Conclusões

A presença de IT significativa pré-TAVR está associada a maior mortalidade. Ainda que, geralmente, a gravidade da IT melhore pós-TAVR, a persistência de IT significativa está fortemente associada ao aumento da mortalidade. Nossos achados destacam a importância da IT pré- e pós-TAVR e podem ajudar a identificar pacientes que possam se beneficiar de uma vigilância mais cuidadosa nesse cenário clínico.

 * Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui .

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Bruna Olandoski Erbano pelo Universidade de São Paulo / Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Tricuspid Regurgitation and Mortality in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement: A Systematic Review and Meta-Analysis 0000-0002-9909-6756 Erbano Bruna Olandoski Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Schio Nicolle Amboni Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 Lopes Renato Delascio Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 0000-0002-3543-754X Bignoto Tiago Costa Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Olandoski Marcia Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-4629-5938 Luz Raquel Silva Brito da Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 4 0000-0001-8587-875X Carvalho Guilherme Dagostin de Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 4 0000-0002-8061-8905 Erbano Lucas Henrique Olandoski Acquisition of data Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0001-7180-5779 Ramos Auristela Isabel de Oliveira Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Feres Fausto Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-1397-0634 Faria José Rocha Neto Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-5822-6622 Baena Cristina Pellegrino Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0003-4903-5274 Siqueira Dimytri Alexandre de Alvim Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Brazil Programa de Pós-Graduação do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia associado à Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brazil USA Duke University Hospital, Durham, North Carolina – USA Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Bruna Olandoski Erbano • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Av. Dr. Dante Pazzanese, 500. Postal Code 04012-180, Vila Mariana, São Paulo, SP - Brazil E-mail: bruoe@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The extent of cardiac damage associated with aortic stenosis has important prognostic implications after transcatheter aortic valve replacement (TAVR). However, the role of tricuspid regurgitation (TR) in this clinical setting is still unclear.

 Objectives

To explore the association between TR and mortality in patients undergoing TAVR and assess changes in TR severity post TAVR and its relationship with short and mid-term mortality.

 Methods

Relevant databases were searched for articles published from inception until August 2020. Out of 414 screened studies, we selected 24 that reported the degree of TR pre or post TAVR. The primary outcome was all-cause mortality, and random effects meta-analysis models were conducted (at a significance level of 5%).

 Results

Seventeen studies reported associations between pre-TAVR TR and all-cause mortality (> 45,000 participants) and thirteen accessed TR severity post TAVR (709 participants). Moderate/severe baseline TR was associated to higher all-cause mortality both at 30 days (HR 1.65; 95% CI, 1.20-2.29) and 1.2 years (HR 1.56; 95% CI, 1.31-1.84). After TAVR, 43% of patients presented a decrease of at least one grade in TR (30 days, 95% CI, 30-56%), sustained at 12.5 months in 44% of participants (95% CI, 35-52%). Persistence of significant TR was associated with a two-fold increase in all-cause mortality (HR 2.12; 95% CI, 1.53-2.92).

 Conclusions

Significant TR pre TAVR is associated with higher mortality. Although TR severity may improve, the persistence of significant TR post TAVR is strongly associated with increased mortality. Our findings highlight the importance of a detailed assessment of TR pre and post TAVR and might help identify patients who may benefit from more careful surveillance in this scenario.

 Transcatheter Aortic Valve Replacement Tricuspid Valve Insufficiency Mortality Aortic Valve Stenosis

: Tricuspid Regurgitation and Mortality in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement: A Systematic Review and Meta-Analysis

Introduction

In the past two decades, mortality after transcatheter aortic valve replacement (TAVR) has decreased.1 However, 5 years after TAVR, a mortality rate of almost 50% is attributed to cardiovascular causes.2 As described by Genereux et al.,3 the extent of cardiac damage secondary to aortic stenosis (AS) has important prognostic implications after AVR. In this regard, the association of mitral regurgitation (MR) severity and higher mortality rates after TAVR has been extensively studied.4 However, in a mild-to-moderate MR subgroup, tricuspid regurgitation (TR) was the prominent factor associated with a worse prognosis.5

Indeed, AS together with moderate/severe TR and/or pulmonary hypertension is associated with 21.3% of 1-year all-cause mortality regardless of AS treatment.3 However, a large registry concluded that TR was only predictive of death after TAVR in patients with more than 30% left ventricular ejection fraction (LVEF),6 meaning the interplay between these valvopathies remains unclear. Nonetheless, little is known about changes in TR severity over time after TAVR. The aims of this systematic review and meta-analysis were to explore the association between TR and mortality in patients undergoing TAVR, and to assess changes in TR severity post TAVR and its relationship with short- and mid-term mortality.

 Methods Search Strategy

This study was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA),7 Meta-analyses of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE),8 and Cochrane9 recommendations, and it was considered exempt from approval by an Institutional Review Board. Five electronic databases (MEDLINE/PubMed, SCOPUS, EMBASE, Web of Science, and LILACS) were searched for relevant articles using the following terms: TAVR OR AND tricuspid regurgitation AND prognosis/mortality ( Supplemental Material 1 ). The search was performed from inception to August 2020, with no language restrictions. Figure 1 displays the PRISMA flow diagram. Two pairs of authors independently screened all titles and abstracts, and relevant records were selected for full review. Disagreements were resolved by consensus after consulting a senior reviewer. The reference lists of the retrieved papers and relevant reviews were also screened. Kappa statistics were used to determine the degree of inter-reviewer agreement.

– PRISMA flowchart. PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. TAVR: transcatheter aortic valve replacement; TR: tricuspid regurgitation.

Eligibility Criteria

We included studies that: (1) evaluated patients with TAVR due to AS; (2) reported TR grades by echocardiography (pre or post TAVR); (3) reported all-cause mortality as the primary outcome and cardiovascular mortality and hospitalization for heart failure (HF) as secondary outcomes, according to TR grade. We excluded studies that: (1) exclusively included patients with a bicuspid aortic valve and AS or those who underwent valve-in-valve procedures; (2) did not evaluate TR grades as recommended by echocardiography guidelines;10 or (3) had unclear reporting of variables, outcomes of interest, or combined outcomes, making it impossible to analyze the data. For quantitative analysis, we excluded studies that exclusively evaluated subgroup populations that differed from participants in the review. We selected the study with the largest sample when the same patient population was reported in multiple publications. Case reports, abstracts, reviews, editorials, and conference reports were excluded.

 Data Extraction

Data were gathered by 3 authors using a pre-defined data extraction sheet ( Supplemental Material 2 ), which included study details, baseline patient demographics, clinical and echocardiographic characteristics, and outcomes of interest. Disagreements were resolved by consensus after consulting a senior author. If the baseline patient characteristics were separated by groups, wherever possible we pooled data attributable to the whole population using mean (SD).11

 Mortality and TR Severity

The primary endpoint was defined as the incidence of all-cause mortality according to baseline TR degrees. Secondary endpoints included cardiac mortality and HF hospitalization. Studies were divided based on short- (endpoints evaluated until discharge or 30 days after TAVR) or mid-term follow-up (endpoints evaluated more than 30 days after TAVR).

TR grades assessed by echocardiography were classified as none/trace, mild, moderate, or severe. Our primary analyses compared moderate/severe TR with none/trace/mild TR grades. The association of incremental TR grades and survival was also examined by comparing the risk of none/trivial TR mortality to mild, moderate, and severe TR (secondary analysis). One study12 compared severe versus non-severe TR, which were included in the primary analysis.

For our additional analyses, improvements in TR were defined by changes of at least one grade from baseline to post-TAVR. Meta-analyses were also conducted separated by follow-up times, and all-cause mortality was compared between patients whose TR severity improved after TAVR vs those whose TR worsened or remained unchanged.

 Quality and Risk of Bias Assessments

The Newcastle-Ottawa Scale13 was used to assess risk of bias. Two independent reviewers classified studies as having low (nine stars), medium (seven or eight stars), or high risk of bias (six or less stars). Any discrepancies were resolved by consensus.

 Statistical analysis

The pooled estimates of all-cause mortality and 95% CIs of the included studies were obtained by random effects meta-analyses (DerSimonian & Laird method, with heterogeneity estimates taken from the Mantel-Haenszel method), given only observational studies were included.9 The most comprehensively adjusted or (when unavailable) unadjusted odds ratios (OR), hazard ratios (HR), and associated 95% CIs were extracted from each study. If risk estimates were unavailable, we captured the relevant data by corresponding with authors, hand-calculating based on the available information, or calculating unadjusted HR based on published Kaplan–Meier curves.14 We assumed HR and OR to approximate the same measure of risk.9 In one case,6 the HR corresponding to none/mild versus moderate/severe TR was calculated based on the given HR of other comparisons (none/trace vs mild, moderate, and severe TR). Pooled estimates of mean differences in pre- and post-TAVR proportions of moderate/severe TR grades were calculated to assess changes in TR from baseline to follow-up. Between-study heterogeneity was assessed with I2 statistic and classified as: < 25% indicated low heterogeneity and > 75% indicated high heterogeneity. Sensitivity analyses were performed by leave-one-out analysis, separating adjusted and unadjusted risk estimates. Meta-regression analyses were employed to test important covariates for the influence of potential effect modifiers. Publication bias was evaluated by funnel plot symmetry and Egger’s15 test (p-value > 0.05 indicated no significant bias). All analyses were performed using Stata statistical software version 14.1 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA).

 Results Study selection

Electronic searches yielded 414 nonduplicate studies; 2 additional studies were selected manually. After title and abstract assessment, 88 studies were selected for full-text evaluation (Kappa = 0.86 [95% CI, 0.79-0.92]). Finally, 24 reports were deemed eligible and were included in our systematic review: 17 evaluating the impact of baseline TR on all-cause mortality after TAVR5 , 6 , 12 , 16 - 29 and 13 in the additional analysis.17 , 20 , 22 - 24 , 29 - 36 For quantitative analyses, we excluded 1 article5 which evaluated a specific subgroup of patients with mild to moderate MR because it considered a divergent population with a probably higher proportion of patients with primary TR. A summary of the 17 selected studies is provided in Table 1 . Eight studies reported data on 30-day outcomes, and 14 studies reported data on mid-term follow-up (mean of 1.2 years).

– Main characteristics of the included studies
First author, year Region Number of Study Inclusion No. of participants Valve Transfemoral All-cause
(Ref. No.) centers design period undergoing TAVR type (%) access (%) TR severity (%) Follow-up mortality (%)*
Agasthi, 2020 USA 3 Retrospective January 2012 to 954 BEV 745 (78) 726 (76) < mod = 877 (92) 1 year 135 (14)
(16) (Mayo Clinic Hospitals) June 2017 SEV 209 (22) ≥ mod = 77 (8)
Amat-santos, 2018 Spain 6 Retrospective August 2007 to 813 BEV 194 (24) 813 (100) < 2 = 602 (74) 6 months 84 (10)
(5) January 2015 SEV 608 (76) ≥ 2 = 208 (26)
Barbanti, 2015 Canada 1 Retrospective January 2007 to 518 BEV 483 (93) 343 (66) < mod = 439 (85) 30 days and 118 (23)
(17) August 2012 SEV 35 (7) ≥ mod = 79 (15) 2 years
Barvalia, 2017 USA 1 Retrospective 2012 to 2015 460 BEV 280 (61) 330 (72) Mild = 352 (76) 30 days 25 (5)
(18) (New Jersey) SEV 180 (39) Moderate = 32 (7)
Severe = 43 (9)
Gotzmann, 2011 Germany 1 Prospective June 2008 to 145 SEV 145 (100) 140 (96) Mild = 43 (30) 6 months 23 (16)
(19) (Bochum) September 2010 Moderate = 46 (32)
Severe = 17 (12)
Hutter, 2013 Germany 1 Prospective June 2007 to 268 BEV 74 (28) 194 (72) < mod = 197 (78) 30 days and 108 (40)†
(20) (Munich) August 2009 SEV 194 (72) ≥ mod = 54 (21) 2 years
Kjonas, 2019 Norway 2 Prospective February 2010 to 218 BEV 170 (78) 122 (56) < mod = 168 (77) 30 days 19 (9)
(21) June 2013 SEV 48 (22) ≥ mod = 45 (21)
Lindman, 2015 USA and 57 Prospective December 2011 to 507 BEV 507 (100) 507 (100) Mild = 372 (73) 1 year 112 (22)
(22) Canada November 2013 Moderate = 117 (23)
Severe = 18 (3)
McCarthy, 2018 USA 365 Retrospective November 2011 to 34576 nr nr None/trace = 6772 (19) Intrahospital 3993 (11)
(6) (STS registry) March 2015 Mild = 19393 (56) and 1 year
Moderate = 6687 (19)
Severe = 1724 (5)
Medvedofsky, 2020 USA 1 Retrospective May 2007 to 334 nr nr Non severe = 329 (98) 1 year 80 (24)
(12) (Washington) March 2014 Severe = 5 (2)
Omar, 2020 USA 1 Retrospective August 2014 to 174 BEV 76 (44) 166 (95) Mild = 124 (71) Intrahospital 13 (7)
(23) (Florida) January 2017 SEV 98 (56) Moderate = 34 (19)
Severe = 16 (9)
Schwartz, 2016 Israel 1 Retrospective March 2009 to 519 nr nr Mild = 460 (89) 30 days and 108 (21)
(24) June 2014 Moderate = 44 (8) 1.5 ± 1.17 years
Severe = 15 (3)
Schymik, 2015 Multicenter 99 Prospective July 2010 to 2688 BEV 2688 (100) 1685 (62) < mod = 2089 (85) 1 year 515 (19)
(25) (17 countries) November 2011 ≥ mod = 343 (14)
Sultan, 2018 USA 1 Retrospective July 2011 to 457 BEV 369 (80) 337 (74) < mod = 387 (85) 23 ± 14 months 103 (22)
(26) (Pittsburgh) January 2016 SEV 87 (20) ≥ mod = 70 (15)
Veulemans, 2019 Germany 1 Retrospective 2009 to 2018 874 nr 737 (84) < mod = 723 (83) 1 year 100 (11)
(27) (Düsseldorf) ≥ mod = 151 (17)
Wendler, 2017 Europe 80 Prospective July 2014 to 1946 BEV 1946 (100) 1694 (87) < mod = 1470 (89) 1 year 245 (13)
(28) October 2015 ≥ mod = 180 (11)
Worku, 2018 USA 1 Prospective 2009 to 2014 369 BEV 359 (97) 230 (62) Mild = 311 (84) 30 days and 74 (20)
(29) (New York) SEV 10 (3) Moderate = 28 (7) 610 days (mean)
Severe = 30 (8)

Values are mean ± SD or n (%). All studies considered values < 0.05 to indicate statistical significance. BEV: balloon-expandable transcatheter aortic valve; mod: moderate tricuspid regurgitation; No.: number; nr: not reported; Ref.: reference; SEV: self-expandable transcatheter aortic valve; TAVR: transcatheter aortic valve replacement; TR: tricuspid regurgitation. * All-cause mortality ratio reported at longest follow-up. † All-cause mortality at 1 year follow-up.

 Study population

More than 45 000 patients from approximately 600 health centers worldwide were included. The mean age was 81.7 ± 8.5 years, 52% of them were female, the mean Society of Thoracic Surgeons (STS) score was 8.2 ± 6.0. Approximately 22% of patients had moderate or severe TR at baseline. The clinical features and baseline echocardiographic parameters are listed in Tables 2 and 3 .

– Clinical characteristics of the included patients
First author, year No. of participants NYHA III/IV
(Ref. No.) undergoing TAVR Age (years) Female (%) STS score† HTN (%) DM (%) CAD (%) Stroke/TIA (%) AF (%) Pacemaker (%) functional class (%)
Agasthi, 2020 954 80.9 ± 8.7 392 (41) 8.2 ± 5.2 810 (85) 337 (35) 226 (27)‡ 91 (9) 410 (43) 149 (16) 720 (75)
(16)
Amat-santos, 2018 813 81 ± 7 522 (64) 6.9 ± 5.1 660 (82) 306 (38) 327 (41) nr 201 (27) nr 431 (72)
(5)
Barbanti, 2015 518 81.5 ± 8.4 233 (45) 8.3 ± 5.2 402 (78) 156 (30) 173 (33)‡ 76 (15) 198 (38) 86 (17) 449 (87)
(17)
Barvalia, 2017 460 81.7 ± 8 251 (55) 7.6 ± 4.8 426 (97) 185 (40) 384 (84) nr nr nr nr
(18)
Gotzmann, 2011 145 79.1 ± 6.4 nr Logistic EuroSCORE†: 127 (88) nr nr nr nr nr 138 (95)
(19) 21 ± 16.2
Hutter, 2013 268 80.9 ± 6.5 167 (62) 6.3 ± 4.2 nr nr 142 (53) 36 (13) 62 (23) nr 268 (100)
(20)
Kjonas, 2019 218 81.8 ± 7.1 98 (45) 5.6 ± 4.0 148 (68) 62 (28) 82 (38)‡ 52 (24) 100 (46) nr 187 (86)
(21)
Lindman, 2015 507 84.6 ± 8.5 253 (50) 10.5 ± 5.5 458 (90) 178 (35) 322 (63) nr 186 (37) 96 (19) 242 (48)§
(22)
McCarthy, 2018 34576 81.7 ± 8.8 16844 (49) 8.3 ± 6.0 30737 (89) 12842 (37) 23873 (69) 4240 (12) 14199 (41) 5702 (16) 28129 (81)
(6)
Medvedofsky, 2020 334 83 ± 8.0 197 (59) 9.2 ± 5 314 (94) 110 (33) 63 (19)‡ 41 (13) 0 (0) 0 (0) 283 (88)
(12)
Omar, 2020 174 83.5 [78.4–88.0] 84 (48) 7.3 [4.7–13.6] 159 (91) 59 (34) 80 (46)‡ 18 (10) 75 (43) nr 158 (91)
(23)
Schwartz, 2016 519 85.6 ± 6 296 (57) EuroSCORE†: 452 (87) 182 (35) 311 (60) nr 85 (16) 54 (10) 483 (93)
(24) 20.5 ± 14
Schymik, 2015 2688 81.4 ± 6.6 1550 (58) 7.9 ± 6.6 2175 (81) 791 (29) 1188 (44) 345 (13) 685 (26) 304 (11) 2057 (77)
(25)
Sultan, 2018 457 84.0 [52.0–97.0] 222 (49) 7.8 (1.0–38.0) 408 (89) 177 (39) 171 (37)‡ nr 206 (45) nr 444 (97)
(26)
Veulemans, 2019 874 80.5 ± 6.1 469 (54) 6.8 ± 6.6 819 (94) 283 (32) 645 (74) 174 (20) 285 (33) 112 (13) 616 (70)
(27)
Wendler, 2017 1946 81.5 ± 6.7 934 (48) Logistic EuroSCORE†: 1591 (82) 575 (29) 1002 (51) 376 (19) 424 (23) 230 (12) 1378 (73)
(28) 13.96 [8.97, 22.78] - TF
17.83 [11.40, 29.25] - non TF
Worku, 2018 369 86.4 193 (52) 9.8 325 (88) 122 (33) 74 (20)‡ 82 (22) 142 (39) 67 (18) 234 (63)
(29)

Values are mean ± SD or median (min-max) or [interquartile range] or n (%). AF: atrial fibrillation; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; HTN: hypertension; No.: number; nr: not reported; NYHA: New York Heart Association; Ref.: reference; STS: Society of Thoracic Surgeons; TIA: transient ischemic attack; TAVR: transcatheter aortic valve replacement; TF: transfemoral access. † STS and EuroSCORE are algorithms are based on the presence of coexisting illnesses in order to predict 30-day operative mortality. ‡ We considered as evidence of CAD, if not clearly stated, patients with previous myocardial infarction (MI). § Only included NYHA IV patients.

– Echocardiographic characteristics of the included patients
First author, year Mean Mean Mod/severe
(Ref. No.) Mean LVEF (%) gradient (mmHg) AVA (cm2) PASP MR (%) RV dysfunction (%)
Agasthi, 2020 57.1 ± 13.1 43.2 ± 13.6 0.87 ± 0.33 42.3 ± 14.4† 46 (5) nr
(16)
Amat-santos, 2018 60 [52-70] - TR < 2 47 [39-56] - TR < 2 0.62 [0.5-0.8] - TR < 2 47.2 ± 16.8 - TR < 2 303 (40) TAPSE:
(5) 60 [50-65] - TR ≥ 2 44 [36-59] - TR ≥ 2 0.64 [0.5-0.8] - TR ≥ 2 49.8 ± 16.6 - TR ≥ 2 21 [19-23] - TR <2
20 [17-22] - TR ≥ 2
Barbanti, 2015 53.9 ± 13.9 42.2 ± 16.3 0.7 ± 0.4 43.7 ± 17.8 208 (40) RVEDD:
(17) 39.9 ± 7.3
Barvalia, 2017 50.9 ± 14.9 47.6 ± 15.5 0.67 ± 0.24 nr 80 (17) nr
(18)
Gotzmann, 2011 55.8 ± 12.2 46.6 ± 13.7 nr 91 (63) - PASP > 25 mmHg 83 (57) nr
(19)
Hutter, 2013 44 (16) - LVEF < 35% 48.7 ± 16.7 0.64 ± 0.18 62 (23) - PASP > 60 60 (22) 45 (17)
(20)
Kjonas, 2019 110 (50) - LVEF ≥50% 51.6 ± 14.8 0.63 ± 0.2 21 (10) - PASP > 60 45 (21) TAPSE:
(21) 79 (36) - LVEF 31-49% 1.6 ± 0.5
23 (10) - LVEF ≤ 30%
Lindman, 2015 51.2 ± 12.6 45.5 ± 13.7 0.34 ± 0.09* 40 (32 - 52) - no/mild TR 147 (29) 162 (34)
(22) 44 (35-58) - mod TR
43 (30 - 52) - severe TR
McCarthy, 2018 53.2 ± 14.1 44.2 ± 15.0 nr 46.2 ± 15.0† 10183 (29) nr
(6)
Medvedofsky, 2020 53 ± 14 49 ± 13 0.44 ± 0.09 45 ± 16 4 (1) 63 (19)
(12)
Omar, 2020 57.5 [43–65] 42 ± 15 0.69 ± 0.2 46.0 ± 15.3† nr nr
(23)
Schwartz, 2016 56.3 ± 9 46.9 ± 15 0.71 ± 0.18 42.5 ± 15 109 (21) 84 (16)
(24)
Schymik, 2015 54.4 ± 12.5 47.6 ± 16.2 0.7 ± 0.2 44.9 ± 14.9 519 (20) nr
(25)
Sultan, 2018 53.9 ± 13.4 48.0 ± 15.4 0.63 ± 0.18 44.1 ± 16.8 55 (12) TAPSE < 16:
(26) 139 (30
Veulemans, 2019 51.4 ± 12.5 37.0 ± 16.4 0.7 ± 0.2 510 (58) - PASP ≥ 25 mmHg 155 (18) nr
(27)
Wendler, 2017 100 (6) - LVEF <30% 44.1 ± 16.0 0.73 ± 0.210 nr 249 (14) nr
(28)
Worku, 2018 51.6 45.6 0.7 59.4 78 (21) 31 (8)
(29)

Values are mean ± SD or median (min-max) or [interquartile range] or n (%). AVA: aortic valve area; LVEF: left ventricular ejection fraction; mod: moderate tricuspid regurgitation; MR: mitral regurgitation; nr: not reported; PASP: pulmonary artery systolic pressure; Ref.: reference; RV: right ventricle; RVEDD: right ventricular end diastolic diameter; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TR: tricuspid regurgitation. * Aortic valve area indexed to body surface. † In the absence of PASP, RV systolic pressure was reported.

 Risk Estimates and Bias Assessments

Most studies reported standard comparisons (none/mild versus moderate/severe TR) for all-cause mortality. In studies with short follow-up, unadjusted OR analyses were the most commonly reported, whilst HR-adjusted comparisons were mostly reported by studies with mid-term follow-up. Although highly variable between studies, clinical and echocardiographic covariates (age, sex, STS/EuroSCORE, hypertension, diabetes, atrial fibrillation [AF], NYHA functional class, LVEF, MR, and pulmonary artery systolic pressure [PASP] were included in the models ( Supplemental Table 1 ). The overall risk of bias was low or moderate in all but one5 study (Kappa = 0.72 [95% CI, 0.54-0.89]) ( Supplemental Table 2 ).

 Primary Analysis: None/Mild TR vs Moderate/Severe TR

At 30 days after TAVR, moderate/severe TR was associated with an increased risk of all-cause mortality when compared to none/mild TR (HR 1.65; 95% CI, 1.20-2.29; I2= 25.7%; p = 0.224). After a mean follow-up of 1.2 years, the pooled analysis of 14 studies also revealed that higher grades of TR were associated with a worse prognosis (HR 1.56; 95% CI, 1.31-1.84; I2= 44.1%; p = 0.039) ( Figures 2 and 3 ).

– Forest plot comparing all-cause mortality (30 days) between patients with none/mild and moderate/severe TR baseline grades. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; mod: moderate tricuspid regurgitation; OR: odds ratio; TR: tricuspid regurgitation.

– Forest plot comparing all-cause mortality (1.2 years) between patients with none/mild and moderate/severe TR baseline grades. CI: confidence interval; LVEF: left ventricular ejection fraction; HR: hazard ratio; mod: moderate tricuspid regurgitation: OR: odds ratio: TR: tricuspid regurgitation.

In the leave-one-out sensitivity analysis, risk ratios ranged from 1.20-3.0 (short term) and 1.26-1.92 (mid term), indicating that the pooled estimate was robust and not influenced by a single study. Subgroup analysis showed less heterogeneity (I2= 0%; p = 0.489 [unadjusted] and I2= 39.6%; p = 0.094 [adjusted]) when studies were pooled according to univariate/multivariate risk estimates. Meta-regression analysis revealed that the proportion of patients with significant TR in each study did not change the association between TR and all-cause mortality (p = 0.676). These analyses revealed the absence of publication bias, ie, symmetrical funnel plots and p > 0.05 for all Egger’s linear regression tests ( Supplemental Figures 1-3 ).

 Secondary Analysis: Mortality and TR Severity

At short term, we observed no statistically significant differences in all-cause mortality between patients with moderate TR and those with no/mild TR (HR 4.14; 95% CI, 0.73-23.45) despite a high heterogeneity (I2= 93.1%; p < 0.001). However, severe TR was associated with 83% increased mortality when compared to no/mild TR (HR 1.83; 95% CI, 1.47-2.28; I2= 0%; p = 0.380) ( Figure 4 ).

– Forest plot comparing all-cause mortality (30 days) in patients with increasing TR grades. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; mod: moderate tricuspid regurgitation; OR: odds ratio; TR: tricuspid regurgitation.

At mid term (mean 318 days), when comparing patients with no/trace TR to those with mild TR (HR 0.88; 95% CI, 0.77-1.00) and moderate TR (HR 1.17; 95% CI, 0.91-1.51), no differences in mortality risk ratios were observed. However, severe TR was associated with a significantly increased risk of all-cause mortality when compared to no/trace TR (HR 1.57; 95% CI, 1.05-2.36), albeit with moderate heterogeneity (I2= 66.1%; p = 0.031) ( Figure 5 ).

– Forest plot comparing all-cause mortality (318 days) in patients with increasing TR grades. CI: confidence interval; LVEF: left ventricular ejection fraction; HR: hazard ratio; mod: moderate tricuspid regurgitation; OR: odds ratio; TR: tricuspid regurgitation.

Other outcomes

Details of cardiovascular mortality and rehospitalization for HF are shown in Supplemental Table 3 . Overall, higher risk estimates of outcomes were observed in individuals with higher TR grades.

 Additional Analyses: Changes in TR Severity After TAVR

Thirteen studies17 , 20 , 22 - 24 , 29 - 36 comprising 709 patients reported TR pre- and post-TAVR grades. Study details and patient characteristics are shown in Supplemental Table 4 . Except for two studies31 , 35 (which evaluated only severe TR grades), all studies reported changes in moderate/severe TR grades post-TAVR. Eight studies reevaluated TR grades in the short term (up to 30 days) and eight studies revisited TR grades after 30 days (mean = 12.5 months).

By day 30 after TAVR, TR severity reduced by at least one grade in 43% of patients (95% CI, 0.30-0.56; I2= 85.6%; p < 0.001). At a mean follow-up of 12.5 months, 44% of patients showed improvements in TR grades post TAVR (95% CI, 0.35-0.52; I2= 61.6%; p = 0.01) ( Figures 6 and 7 ). Meta-regression analyses revealed that improvements in TR grades (at short and mid terms) were not influenced by the proportion of patients with AF or RV (right ventricular) dysfunction, or by PASP values (p > 0.05 for all).

– Changes in moderate/severe TR grades at 30 days post TAVR. CI: confidence interval; ES: effect size; TR: tricuspid regurgitation.

– Changes in moderate/severe TR grades at mid term post TAVR. CI: confidence interval; ES: effect size; TR: tricuspid regurgitation.

In the pooled analysis, the persistence of moderate/severe TR grades after a mean follow-up of 21 months post TAVR was associated with all-cause mortality (HR 2.12; 95% CI, 1.53-2.92; I2= 0%, p = 0.901) ( Figure 8 ). No significant changes were detected in the overall effect size after performing a leave-one-out sensitivity analysis, and no evidence of publication bias across studies was recorded ( Supplemental Figures 4 and 5 ).

– Forest plot comparing all-cause mortality between patients with persistence and improvement of TR grades post TAVR. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; OR: odds ratio.

Discussion

This meta-analysis of 23 studies including more than 45 000 patients and evaluating the association between TR and clinical outcomes after TAVR has three main findings. First, moderate or severe TR at baseline was associated with increased all-cause mortality, both at 30 days and at mid term (1.2 years); second, a gradient was seen between TR severity and mortality. Patients with severe TR had at least a 57% increased risk of death in the mid term (318 days) when compared to those with none/trivial TR. Third, after TAVR, TR severity improved by at least one grade in > 40% of patients. Patients without improvements in TR severity post procedure presented worse outcomes. Our results confirm the main findings of similar meta-analyses in this field.37 - 39 Uniquely, besides including data from a recent and large registry from the STS,6 we evaluated the association between change in TR degree and subsequent mortality and have demonstrated a gradient with the highest mortality seen among patients with severe TR. Finally, we also analyzed changes in TR severity after TAVR and the association between persistent significant TR and survival.

The relationship between concomitant TR and prognosis has received limited attention in mainstream TAVR studies, and controversial findings have been described. While several reports18 , 19 , 28 have suggested increased mortality when significant TR was detected pre-procedure, others observed that this association was no longer significant after multivariable adjustment20 , 21 , 24 , 25 , 29 or that it existed only when significant TR persisted following TAVR,22 , 24 , 29 , 36 regardless of baseline TR severity.22 Although patients with moderate/severe TR had more comorbidities and higher risks,6 , 17 , 20 , 22 , 24 , 29 after pooling the results of all multivariable adjustments, the presence of significant TR remained related to worse prognosis after TAVR in our meta-analysis.

Whether TR represents a surrogate marker of late disease or a risk factor itself remains unclear. The independent relationship between TR and worse prognosis after TAVR was reported in scenarios of LVEF greater than 30-40%6 , 17 or lower MR grades,5 , 22 possibly pointing to organic TR mechanisms not amenable to AVR.29 Controversially, a subgroup analysis by Gotzmann et al.19 suggested that the underlying etiology of TR (organic or functional) had no incremental impact on all-cause mortality post TAVR. Although we cannot assure it, since 44% of patients with TR improved by at least one grade post TAVR, it is reasonable to assume that a significant number of TR etiologies in our meta-analysis were secondary. Moreover, we observed more than twice the risk of all-cause mortality in patients with persistent moderate/severe TR after TAVR.

Sustained pulmonary hypertension,24 , 29 AF,24 , 29 tricuspid annulus diameter,24 and RV dilation29 are the main factors associated with a lack of improvement in TR after TAVR. The relationship with RV dysfunction is controversial,24 , 29 since perhaps RV dilation better reflects the chronicity and severity of RV overload rather than ventricular function.22 More important than the isolated quantification of parameters may be the combined evaluation of right ventricular-pulmonary arterial coupling, integrating the performance of the right-side unit.26 , 40 In our meta-regression analysis, improvements in TR grades were not influenced by the proportion of patients with AF, RV dysfunction, or by PASP values, however several criteria and methods were used to define these variables.

Recognizing the association of TR and worse prognosis post TAVR aids in clinical management and influences heart team decisions. Proper patient selection is crucial to procedure success41 - 43 and to date, other than reduced LVEF, there are no recommendations regarding the importance of anatomical or functional cardiac consequences of AS as a component of the AVR decision algorithm.3 Our findings reinforce the requirement for a careful assessment of TR before TAVR, including better risk stratifications that can identify patient subgroups where post-TAVR clinical courses are expected to be worse. These recommendations avoid TAVR-related futility, which may influence both quality of life and health care costs.5

As the use of TAVR is rapidly expanding, assessments of the anticipated benefits of surgical treatments for multivalvular diseases are mandatory.6 , 22 , 24 For surgical candidates, the addition of a tricuspid repair to open-heart surgical AVR (SAVR) may lead to better outcomes than TAVR accompanied by no TR treatment, or later isolated TR surgical repair.5 , 6 , 22 It is worth noting that, while current guidelines provide class I recommendations for tricuspid valve annuloplasty in this scenario,41 - 43 outcomes from tricuspid surgery may not be ideal.44 Additionally, for TR secondary to RV dysfunction, tricuspid valve repair may potentially precipitate severe RV failure secondary to increased RV afterload, in which case TAVR may be preferable to SAVR.29 For all reasons mentioned, proper risk stratification, careful evaluation of the tricuspid valve, and associated factors that may predict TR persistence support the TAVR versus SAVR decision and could lead to alternative transcatheter strategies of TR treatment to be tested in prospective randomized studies.

Study limitations

Firstly, as this study was a systematic review and meta-analysis of non-randomized studies, it carried the inherent limitations of observational research, despite robust methodological rigor and sensitivity analyses. Secondly, the relatively low number of studies limited the analysis of other outcomes, rather than all-cause mortality. Thirdly, TR grade analysis was fully dependent on echocardiograms, and while most studies performed TR evaluations according to standard guidelines, others published site-reported data.6 , 25 Fourthly, pooling moderate and severe TR grades into one group may have combined patients with different prognoses. For this reason, we evaluated the incremental risk of each additional TR degree and showed a “dose-response” type of relationship with survival. Furthermore, it is worth mentioning that a new classification was recently proposed for TR,45 as it has been demonstrated that, even within patients with significant TR, mortality increases as TR becomes massive or torrential.46 Therefore, an analysis restratifying patients with severe TR should be addressed as well in future studies.

Despite limitations, our large study cohort and robust findings suggest the need for future randomized trials dedicated to evaluating the impact of TR on TAVR prognosis, including the investigation of factors related to TR persistence post TAVR, which as demonstrated here is associated with adverse outcomes.

 Conclusions

The presence of significant TR pre TAVR is associated with higher mortality. Although TR severity may commonly improve post TAVR, the persistence of significant TR is strongly associated with increased mortality. Our findings highlight the importance of TR pre and post TAVR and might help identify patients who may benefit from more careful surveillance in this clinical setting.

 * Supplemental Materials

For additional information, please click here .

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Bruna Olandoski Erbano, from Universidade de São Paulo / Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.