A construção de uma diretriz de condutas médicas traz uma oportunidade pouco apreciada: a da reflexão a respeito da racionalidade que permite a tradução do paradigma científico para a decisão clínica. Esse tipo de reflexão tem o potencial de fazer evoluir estratégias que reduzam a atrição entre evidência e recomendação.

Evidências científicas possuem duas funções primordiais: a epistemológica (contrafactual), relativamente à construção do conhecimento de causalidade, e a pragmática, que influencia o processo de decisão (consequencialista). Na primeira função, evidências de caráter “exploratório”, de qualidade satisfatória, têm valor em sugerir os caminhos da ciência. Na segunda função, a de influenciar decisões, a utilização de evidências com alto risco de viés ou imprecisão estatística serve mais para justificar o desejo de agir do que para aumentar a probabilidade de a ação representar a melhor escolha para o paciente ou a população. É o desejo intuitivo buscando justificativa científica.

As diretrizes, de modo geral, fazem recomendações clínicas baseadas na qualidade das evidências encontradas, após processo de busca pormenorizada. Vários sistemas têm sido propostos para classificar as evidências e também para categorizar a “força” da recomendação clínica, como o GRADE, CEBM, SIGN, NZGG, SORT, USPSTF, ACCF/AHA/ESC, ACCP, IDSA e NICE. ²⁹ A força de recomendação está geralmente ligada ao nível de evidência. Para esta diretriz, resolvemos adotar uma classificação simples, baseada no sistema GRADE ( Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations ), ²⁷ mas com algumas modificações, agrupando os estudos em apenas 3 níveis de evidências (A=alto nível; B=nível moderado; e C=nível baixo), de onde derivam 2 graus de recomendações (1=FORTE; e 2=PONDERADA ou CONDICIONAL). O ponto de partida na avaliação da qualidade da evidência deve ser o tipo de delineamento de pesquisa utilizado. Evidências provenientes de estudos analíticos experimentais, como os ensaios clínicos randomizados (ECR), e de revisões sistemáticas com meta-análises desses estudos estão menos propensas a vieses e, consequentemente, são consideradas de melhor qualidade, ou seja, de alto nível (A). Por outro lado, evidências provenientes de estudos analíticos observacionais (caso-controle, transversal e coorte) são consideradas de nível moderado (B) e aquelas oriundas de estudos observacionais descritivos (sem grupo comparativo), como as séries de casos, de qualidade inferior ou nível baixo (C).

No caso específico da CDC, devido à constatação de que não se dispõe, habitualmente, de evidências de qualidade por meio de ECR ou, em algumas situações, nem mesmo por meio de estudos observacionais com resultados substanciais para gerar recomendações avalizadas, existe uma tendência natural de se recorrer à livre “opinião de especialistas” ou “consenso”, palavras abstratas de significado e consequências incertas, que não devem ser formalmente caracterizadas como evidências. ³⁰ Uma das soluções para essa questão está no reconhecimento do valor de evidências indiretas, a partir de resultados de ECR realizados em outras cardiopatias, e no entendimento da diferença entre amostra representativa e amostra generalizável. ²⁷

Em estudos observacionais descritivos, é essencial a representatividade da amostra. Por exemplo, se o intuito é descrever o prognóstico de um paciente com insuficiência cardíaca (IC), o que é observado em cardiomiopatia isquêmica (CMI) pode não ser aplicável à CDC. Por outro lado, em estudos analíticos, observacionais ou experimentais (de causalidade), uma amostra não representativa pode vir a ser generalizável. Para que a generalização se justifique, é necessário ausência de interação (modificação de efeito) entre as diferenças das populações e o efeito de um fator de risco ou conduta médica.

Como interação biológica é um fenômeno raro, normalmente amostras não representativas geram conceitos generalizáveis para diferentes tipos de pacientes. Isso justifica boa parte das recomendações para idosos ou crianças, subgrupos em geral não representados adequadamente no âmbito de ECR. Prescrever, por exemplo, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) para um paciente com CDC e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) reduzida não é uma conduta baseada em vontade ou uso de evidência de baixa qualidade nesse tipo de população. É uma conduta baseada em evidência de alta qualidade em outras doenças cursando com IC, alinhada à percepção de que “modificação de efeito” pela etiologia da cardiomiopatia (interação) é improvável. Assim se constrói o conhecimento científico. Por exemplo, a teoria que embasa o conhecimento de que a velocidade da luz é constante não derivou da medida desse parâmetro em todos os ambientes e circunstâncias. Apenas algumas medidas, em linha com a noção de baixa probabilidade de interação entre o ambiente e a velocidade da luz, permitem generalizar que essa velocidade seja, de fato, constante.

No exercício da generalização, devemos nos questionar se há característica na população de interesse que mudaria o resultado do estudo. Por exemplo, há alguma característica do paciente com CDC com alto potencial de modificar o efeito (interação) benéfico da terapia vasodilatadora, comprovado em CMI ou em cardiomiopatia dilatada (CMD)? Provavelmente não.

Na ausência de evidências experimentais diretas, ou seja, aquelas obtidas a partir de resultados de ECR realizados na CDC (nível A), e de evidências indiretas, obtidas por extrapolação de resultados de ECR realizados em outras cardiopatias (nível B), optamos também por valorizar resultados obtidos a partir de estudos observacionais analíticos (nível B) ou de estudos observacionais descritivos (nível C), ambos realizados na CDC, e ainda adotamos o princípio da plausibilidade extrema e o princípio da assimetria como níveis C de evidências.

Vale lembrar que decisões que dispensam evidências empíricas são comuns em Medicina. Na ausência essencial de equipoise , as decisões não derivam de dados experimentais, mas de dados naturais. Existem situações que não requerem “julgamento” (mensuração mental de probabilidades) e seria antiético realizar um experimento com grupo controle. Um dos exemplos é o uso de diurético em IC com congestão pronunciada, cujo benefício nunca foi especificamente mensurado por ensaio clínico placebo-controlado, devido ao seu caráter quase determinístico. Se o fosse, teríamos um número necessário a tratar (NNT) de 1 para melhora de sintomas e possivelmente um NNT também muito relevante para redução de mortalidade.

A incompreensão dessa afirmação pela comunidade médica posiciona o diurético em um nível inferior de benefício devido à falta de comprovação experimental de redução de mortalidade. Sendo assim, na presença de IC com congestão sistêmica e/ou pulmonar, a prescrição (criteriosa) de diurético deve ser considerada embasada em evidência essencial, o que leva à sua forte recomendação. Para situações desse tipo, costuma-se utilizar a metáfora do paraquedas como estratégia para reduzir mortalidade de pessoas em queda livre. ³¹ Essa é outra circunstância onde o nível de evidência C deve ser aplicado: ausência de evidência experimental, mas forte evidência natural. Isso deve ser enfaticamente diferenciado do paradigma da vontade, contido no “consenso”, pois as evidências a respeito do uso de paraquedas não requerem consenso. São indiscutíveis.

Outro princípio que será utilizado como nível C de evidência é o da assimetria de efeito, que pode ser aplicado em situações em que, apesar de não existir ainda comprovação de eficácia de determinada intervenção, há grande assimetria entre a magnitude de um potencial benefício e a magnitude de um eventual malefício, em prol do primeiro, como, por exemplo, uso de máscaras no controle da COVID-19 e tratamento etiológico em adultos com a forma indeterminada da DC (FIDC).

Uma vez resolvidas as situações de plausibilidade extrema e assimetria (nível C), devemos partir para resolver as indicações baseadas em nível B de evidências. Esse nível não deve ser representado por evidência de qualidade duvidosa. A qualidade da evidência deve ser de baixo risco de viés e alta precisão, estando aqui representadas as evidências indiretas de alto nível e as diretas de qualidade satisfatória.

Enquanto a classificação do nível de evidência faz parte da dimensão científica, a força de recomendação envolve e traduz mais a dimensão do pensamento clínico: da probabilidade individual de benefício (tamanho de efeito) versus risco (dano/prejuízo), da dúvida quanto à factibilidade (efetividade) ou até mesmo sobre questões de custo-efetividade (impacto no sistema de saúde).

Assim, fazendo um paralelo com o sistema de classificação adotado pelo ACC/AHA, denominaremos o grau de recomendação I e, na maioria das vezes, também o grau de recomendação IIa, como “fortes”, devendo ser aplicados àquelas situações em que há pouca ou nenhuma dúvida quanto ao processo de “prescrição”, que se torna quase uma regra, salvo contraindicações específicas. Por exemplo, prescrever tratamento etiológico em casos de reativação da DC (RDC). Por outro lado, será considerado recomendação “ponderada” ou “condicional” o grau IIb (e, eventualmente, também o IIa), cuja decisão depende de uma análise clínica individualizada em sua magnitude de benefício e risco, valores e preferências do paciente (decisão compartilhada) e de aspectos atinentes ao sistema de saúde ( Quadro 1.2 ).

Quadro 1.2

PÚBLICO-ALVO	GRAUS DE RECOMENDAÇÃO		NÍVEIS DE EVIDÊNCIA
	(1) FORTE	(2) PONDERADA (CONDICIONAL)	A	Evidência direta de boa/ótima qualidade (ECR sem limitações importantes ou estudos observacioais com resultados inquestionáveis e expressivos realizados na CCDC).
Gestores	A intervenção deve ser adotada como política de saúde coletiva.	A intervenção pode ser adotada como política de saúde em alguns contextos específicos, levando em consideração o balanço entre benefícios e riscos desta e de outras intervenções alternativas e as prioridades em saúde.
Profissionais de saúde	Médicos estão seguros e convictos em recomendar a intervenção.	Diferentes escolhas podem ser adotadas pelos médicos e o processo de tomada de decisão compartilhada e informada deve também levar em consideração os valores e as preferências dos pacientes.	B	Evidência indireta de boa/ótima qualidade (extrapolação de resultados de ECR sem limitações importantes ou de estudos observacionais com resultados inquestionáveis e expressivos realizados em outras cardiopatias) ou Evidência direta de moderada qualidade (ECR com limitações, subanálises de ECR incluindo pacientes com CCDC, estudos observacionais com resultados satisfatórios realizados na CCDC)
Pacientes	A maioria dos pacientes, quando bem informados, desejaria a intervenção; apenas uma minoria não a desejaria.	A maioria dos pacientes, quando bem informados, desejaria a intervenção, mas muitos não a desejariam.	c	Ausência de evidência empírica (séries de casos, plausibilidade extrema e princípio da assimetria).

CCDC: cardiomiopatia crônica da doença de Chagas; ECR: ensaios clínicos randomizados.

Em paralelo à organização do pensamento científico aplicado à recomendação sobre conduta terapêutica, tema que predomina em qualquer diretriz, devemos ampliar a discussão para recomendação de testes diagnósticos, visto que também temos capítulos que abordam essas dimensões da decisão médica.

Para o contexto do diagnóstico, o conceito científico a alicerçar o nível de evidência não é o de eficácia, como ocorre em tratamento. Aqui se trata do conceito de acurácia, a capacidade de discriminar entre doentes (sensibilidade) e saudáveis (especificidade). Portanto, a questão não é a de prova conceitual de causalidade, nem da necessidade de estudos experimentais randomizados para minimização de fatores de confusão. A necessidade é de demonstração de acurácia suficiente para que a nova informação trazida pelo exame solicitado incremente de forma significativa a probabilidade diagnóstica pré-teste, dentro de uma estrutura de pensamento bayesiano.

Nesse caso, o melhor nível de evidência para acurácia diagnóstica deriva de estudos transversais, com metodologia adequada de seleção de pacientes, execução e leitura dos exames pré-definidos e realizados de forma a reduzir erros sistemáticos. Deve-se salientar que estudos de acurácia diagnóstica são muito sensíveis a vieses provocados por observações retrospectivas de bancos de dados (viés de seleção, viés de espectro, viés de observação não cega e não padronizada).

Portanto, a qualidade da evidência é essencial, evitando-se a recomendação baseada em informações preliminares. Sendo assim, à semelhança do utilizado para tratamento, a atual diretriz classifica como nível de evidência diagnóstica A e B aquelas com precisão satisfatória e baixo risco de viés, sendo que o nível B se refere à evidência indireta com alto potencial de generalização ou à evidência direta de qualidade satisfatória. O nível de evidência C fica reservado para situações que não requerem evidência empírica, situações incontroversas. Por exemplo, acurácia do eletrocardiograma (ECG) para definir o ritmo cardíaco de base.

Quanto à força de recomendação, essa tem na acurácia observada uma condição necessária, porém não suficiente. Um exame acurado não é, obrigatoriamente, de forte indicação. Para tanto, três condições são essenciais: primeiro, o diagnóstico deve ter utilidade clínica, ou seja, implicar em condutas que, em sucessão, beneficiem o paciente; segundo, a informação adicional do teste deve ser necessária e suficiente para incrementar uma probabilidade pré-teste diagnóstica antes indefinida; e terceiro, opções menos complexas, menos invasivas, de menor risco, ou menos custosas devem estar ausentes. Por exemplo, embora a ressonância magnética cardíaca (RMC) seja um teste de melhor acurácia para avaliação de função sistólica, ela não é fortemente recomendada, pois, na grande maioria das vezes, a acurácia do ecocardiograma (ECO) já é suficiente e o método encontra-se largamente disponível, ao contrário da RMC.

Essa análise da necessidade e do impacto de um determinado teste diagnóstico é o que norteia sua força de recomendação e, em boa parte das vezes, tem sua definição baseada em racionalidade clínica. Por exemplo, no caso de paciente sintomático, a descoberta de um problema definido é de óbvia utilidade, se houver uma solução específica. A utilidade diagnóstica fica mais duvidosa, no entanto, no caso de rastreamentos, em que há forte equipoise entre as consequências intencionais do diagnóstico precoce e a probabilidade de dano. Nessas circunstâncias mais duvidosas, propõe-se a realização de exames diagnósticos por meio de ECR para concretização do esforço diagnóstico.

Finalmente, destacamos que o racional descrito para diagnóstico também se aplica, de forma análoga, à definição do nível de evidência e força de recomendação para marcadores e modelos prognósticos.

A DC (tripanossomíase americana) é entidade mórbida transmissível, potencialmente fatal, causada pelo protozoário parasita T. cruzi e que integra o grupo de doenças tropicais negligenciadas (DTN) da Organização Mundial da Saúde (OMS). ^{32 - 36} Descoberta por Carlos Ribeiro Justiniano Chagas em 1909, ³⁷ segue no século XXI acometendo principalmente pessoas com maior vulnerabilidade social, podendo gerar graves impactos físicos (em especial morte e incapacitação permanente), psicológicos (como medo e estigma) e socioeconômicos também muito ominosos, com reflexos diretos e indiretos na qualidade de vida. ^{1 , 2 , 36 , 38 - 43}

Fatores político-institucionais, econômicos, ambientais (degradação ambiental, alterações climáticas - particularmente o aumento da temperatura) e sociais (migrações humanas nacionais e internacionais e precariedade de condições socioeconômicas, habitação, educação, saneamento, renda, dentre outras) inserem-se igualmente como elementos centrais na determinação do impacto global da transmissão de T. cruzi à espécie humana. ^{2 , 34 , 36 , 42 , 44}

Para análise mais aprofundada sobre a DC, torna-se fundamental a identificação de cenários epidemiológicos e sua dinâmica de transmissão, envolvendo desde pessoas infectadas ou sob risco de infecção até diferentes “cepas” de T. cruzi , espécies do vetor e reservatórios do agente etiológico, ² em uma perspectiva de Saúde Única - One Health . ⁴⁵

T. cruzi é parasito hemoflagelado, transmitido principalmente pelo contato com dejetos de diferentes espécies da ordem Hemiptera , família Reduviidae , subfamília Triatominae , cujo habitat se estende da Argentina e Chile até a metade sul dos Estados Unidos da América (EUA), contaminadas ao sugarem o sangue de pessoas ou animais infectados. ^{2 , 36 , 38 , 39}

A transmissão também pode ocorrer pelos meios a seguir mencionados: 1- ingestão de alimentos ou bebidas contaminados com triatomíneos ou seus dejetos; 2- via transplacentária, da mãe infectada para seu feto ou recém-nascido durante a gestação ou o parto; 3- transfusão de sangue ou hemocomponentes de pessoas candidatas à doação, infectadas por T. cruzi ; 4- transplantes de órgãos sólidos a partir de doadores infectados; e 5- acidentes com materiais biológicos, particularmente em laboratórios, além de compartilhamento de agulhas/seringas contaminadas por pessoas em uso de drogas ilícitas. ^{2 , 32 , 34 , 36 , 38 , 39} Nessa perspectiva, as ações de prevenção e controle da DC estão diretamente relacionadas às modalidades de transmissão de T. cruzi . ^{34 , 44}

A DC é multissistêmica e sua história natural é caracterizada por uma fase aguda, que pode durar até algumas semanas ou meses, geralmente com expressão clínica leve ou assintomática, e uma fase crônica. ^{1 , 38 , 44 , 46 - 48} Caso não seja adequadamente tratada, a infecção por T. cruzi pode seguir por toda a vida. ⁴⁶ Estima-se que 30-40% das pessoas infectadas não tratadas desenvolvem síndromes clínicas graves na fase crônica, às vezes fatais, ao longo de suas vidas. Essas lesões estão associadas a acometimento de órgãos-alvo, levando a manifestações cardíacas, digestivas, neurológicas ou mistas, que podem exigir tratamento etiológico. ^{2 , 32 , 44} Esse aspecto reforça a importância do diagnóstico oportuno, em ciclos de vida ainda iniciais, particularmente em pessoas oriundas de comunidades em condição de pobreza e vulnerabilidade social. ^{2 , 42 , 44 , 49}

A carga econômica gerada pela DC nos sistemas nacionais de saúde e para a sociedade é expressiva, igualando-se ou superando a de outras doenças, como infecção por rotavírus ou câncer de colo de útero, mesmo em áreas não endêmicas. ^{36 , 50 , 51} Uma proporção substancial da carga econômica é consequente à perda de produtividade pela morbimortalidade precoce induzida, particularmente, pela cardiomiopatia crônica. ^{34 , 50 , 51} Globalmente, a carga anual é de US$ 627,46 milhões em custos de saúde, com valor líquido global atual de US$ 24,73 bilhões (custos anuais por pessoa de US$ 4.660 e, ao longo da vida, por pessoa, de US$ 27.684). Os custos globais alcançam níveis de US$ 7,19 bilhões por ano e de US$188 bilhões ao longo da vida. Ressalta-se que aproximadamente 10% desses custos associam-se a áreas onde a DC não é endêmica, como EUA e Canadá. ⁵⁰ Assim, superar as barreiras de acesso a diagnóstico e tratamento com a adequada implementação da atenção integral às pessoas com DC reduziria a ocorrência de complicações crônicas e os custos associados aos sistemas nacionais de saúde [por exemplo, para implantes de marca-passo (MP) e cirurgias corretivas], com impacto benéfico para toda a sociedade. ^{34 , 44 , 50 , 51}

Nessa perspectiva, uma avaliação econômica abrangente relativa a medidas destinadas à ampliação do acesso ao diagnóstico e tratamento da doença indicou a importância da triagem sorológica de candidatos (as) à doação de sangue e de gestantes, como estratégias de saúde pública com melhor custo-efetividade. ^{52 , 53} Políticas mais abrangentes, que reconheçam as diferentes dimensões de determinação social, são fundamentais para redução dessa carga, demandando o envolvimento de outras áreas que ultrapassem o setor saúde. ^{2 , 33 , 45 , 54} A agenda trazida pelos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) integra a DC em seu terceiro objetivo: “assegurar uma vida saudável e promover o bem-estar para todos, em todas as idades”, na meta de “acabar com as epidemias de AIDS, tuberculose, malária e doenças tropicais negligenciadas, e combater a hepatite, doenças transmitidas pela água e outras doenças transmissíveis” até 2030. ^{33 , 34 , 55}

Apesar da alta carga de morbimortalidade da DC e dos elevados custos para os sistemas nacionais de saúde e, sobretudo, para a sociedade, registra-se que 70-90% das pessoas com a doença desconhecem o seu diagnóstico e somente 1% recebe, efetivamente, o tratamento etiológico adequado no século XXI. ^{49 , 54 , 56} Há evidências contundentes de que o diagnóstico e o tratamento etiológico adequado da DC resultam em muitos benefícios, incluindo a prevenção da transmissão congênita futura em mães tratadas, cura sorológica em bebês e crianças e redução da progressão para formas clínicas avançadas da doença nas pessoas aguda e cronicamente infectadas. ^{1 , 2 , 7 , 8 , 41 , 44 , 56 - 60} No entanto, uma vez que a doença tenha progredido para uma fase clínica mais avançada, com comprometimento cardíaco grave, o tratamento etiológico não parece trazer benefícios clínicos. ^{1 , 2 , 7 , 8 , 44 , 46 , 60} Esse fato reforça a necessidade de potencializar o desenvolvimento de métodos diagnósticos mais aprimorados nos cenários locais dos serviços de saúde para garantia de acesso a tratamento precoce, seguro e eficaz. ^{8 , 53 , 54 , 56 , 57 , 60}

Além dos complexos desafios políticos, geográficos, socioeconômicos, culturais, tecnológicos e jurídicos inerentes aos territórios de maior endemicidade para a DC, reconhece-se a persistência de barreiras que limitam o acesso a diagnóstico, tratamento e cuidado longitudinal. ^{44 , 54} Essas barreiras incluem: incompletude e inconsistência de dados sobre a doença; limitação de ações integradas de vigilância, controle e cuidado na rede de Atenção Primária à Saúde (APS); distância geográfica aos serviços de saúde, fluxograma e processo de diagnóstico muitas vezes complicados (sistemas de referência e contrarreferência), demorados e com custos elevados; limitada integração de políticas e ações para saúde reprodutiva, materna, neonatal e infantil; impacto desproporcional da doença em populações mais vulneráveis; conhecimento limitado sobre a doença, tanto na população em geral quanto entre profissionais de saúde; limitado interesse da mídia e da indústria farmacêutica; reduzidas iniciativas de educação em saúde; disponibilidade limitada de ferramentas e materiais nos centros de saúde; medo; estigma e discriminação contra pessoas acometidas; baixa capacidade de mobilização social e protagonismo político limitado das pessoas com maior risco. ^{2 , 40 , 41 , 44 , 45 , 49 , 61}

Ressalta-se que o limitado conhecimento dos profissionais de saúde sobre a DC representa um dos fatores críticos para que os sistemas nacionais de saúde possam garantir amplo acesso a diagnóstico e tratamento adequados. ^{2 , 61} Ademais, há ainda clara necessidade de superar barreiras de acesso relacionadas ao tratamento etiológico, limitado a dois medicamentos eficazes apenas - benznidazol e nifurtimox - que requerem períodos de administração relativamente longos e que podem estar associados a reações adversas que podem complexificar o tratamento, demandando monitoramento clínico e laboratorial. ^{1 , 41 , 49 , 54 , 56 , 58 , 60} Deve-se frisar também que os medicamentos para tratamento etiológico têm limitação de uso em mulheres durante a gestação ou em casos de estágio avançado da doença com comprometimento cardíaco ou cardiodigestivo. ² Entretanto, em gestantes, diante de quadro clínico agudo e grave de DC (por exemplo, miocardite ou meningoencefalite), ⁸ a decisão desse dilema ético relativo ao tratamento etiológico, no contexto da gravidez, impõe-se. ²

Como forma de enfrentamento, no dia 24 de maio de 2019, durante a 72ª sessão da Assembleia Mundial da Saúde, foi instituído o Dia Mundial da Doença de Chagas, em uma das 11 campanhas globais de saúde pública da OMS. ³⁶ Além disso, a OMS, em seu documento-guia para DTN, identificou três ações estratégicas para alcançar a eliminação da doença: ação 1 – advogar junto a instituições/órgãos públicos que executam ações de prevenção e controle dos países (ministérios da saúde) para que reconheçam a DC como problema de saúde pública e estabeleçam políticas e ações de prevenção, controle, atenção e vigilância eficazes em todos os territórios endêmicos; ação 2 – qualificar a atenção médica, desde educação permanente em serviço até a integração das ações em toda a rede de atenção; e ação 3 – garantir que os países onde a transmissão vetorial domiciliar/peridomiciliar ainda é registrada possam cumprir com os protocolos de prevenção, controle e vigilância. ⁶²

Ressalta-se nesse enfrentamento a crescente participação social, com engajamento e protagonismo de movimentos sociais em DC globalmente, com mobilização articulada a outros movimentos voltados para DTN, visando a garantia de direitos fundamentais como o de acesso à saúde. ^{2 , 34} Esses movimentos unem-se inclusive em um Fórum Social mais amplo para enfrentamento de DTN no Brasil. ⁴⁹ Além disso, esses movimentos para DC compõem uma federação internacional (FINDECHAGAS – Federação Internacional de Associações de Pessoas Afetadas pela Doença de Chagas [https://findeChagas.org/home-po/]) representativa de países endêmicos e não endêmicos. ^{2 , 34}

A DC no século XXI mantém padrão epidemiológico de endemicidade em 21 países da região da América Latina, com aproximadamente 70 milhões de pessoas sob risco de exposição à infecção por T. cruzi . Há relativa dificuldade no estabelecimento de estimativas mais precisas dentro do contexto de uma DTN, o que traz incertezas. Entretanto, as estimativas atualmente disponíveis têm sido fundamentais para subsidiar agendas para controle da doença. A OMS estima que 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas, a maioria na América Latina, traduzindo uma redução de aproximadamente 65% em comparação a 1980 (17 milhões).

Cerca de 63% desses casos estão em países da Iniciativa de Países do Cone Sul, com destaque para Argentina (1,5 milhão), Brasil (1,2 milhão), México (880 mil) e Bolívia (610 mil). ^{38 , 39 , 63} O Quadro 2.1 apresenta os diferentes padrões de indicadores epidemiológicos da DC na América Latina em diferentes momentos.

Quadro 2.1

PARÂMETROS - ESTIMATIVAS	1980–1985	2005	2010
Número de mortes/ano	>45.000	12.500	12.000
Número e percentual de pessoas infectadas	17.395.000 (4,3%)	7.694.500 (1,4%)	5.742.167 (1,1%)
Casos novos/ano – total	700.000	55.585	38.593
Casos novos/ano – transmissão vetorial	>500.000	41.200	29.925
Casos novos/ano – transmissão congênita	7.000 - 49.000	14.385	8.668
Número e percentual da população total sob risco	92.895.000 (25,0%)	108.595.000 (20,4%)	70.199.360 (12,9%)

Fonte: Adaptado de Dias et al., 2016; ² WHO, 2002; ³⁸ PAHO, 2006; ³⁹ e WHO, 2015. ⁶³

Entretanto, esses dados globais divergem das estimativas individualizadas em vários países, o que dificulta o estabelecimento exato da prevalência da doença nas Américas. ² A subnotificação de casos e o não registro de óbitos por DC também representam críticos obstáculos, pois impedem a adoção de medidas de controle mais ajustadas às realidades locais, a partir da vigilância epidemiológica. ^{34 , 64 , 65}

Não obstante essa dificuldade, a expressiva redução da prevalência global está associada ao desenvolvimento de iniciativas regionais, coordenadas com o objetivo de interromper a transmissão de T. cruzi . ^{2 , 34 , 66 , 67} A consecução de metas pactuadas de eliminação da transmissão vetorial pela principal espécie ( Triatoma infestans ) e por transfusões de sangue foi alcançada por vários países a partir de iniciativas desde a década de 1990, com significativa redução do número de casos novos, persistindo, entretanto, algumas áreas críticas de transmissão na atualidade. ^{2 , 66 , 68 , 69}

Os atuais desafios são ainda muito vultosos. Apenas cerca de 10%-30% das pessoas acometidas por DC sabem do seu diagnóstico, o que contribui para que somente 1% daquelas que necessitam de tratamento etiológico tenha acesso de fato, mantendo o elevado impacto de morbimortalidade e de custo social, com limitação da qualidade de vida. ^{36 , 43 , 54 , 56 , 60} Acresce que, na maioria das áreas onde foi alcançada a interrupção vetorial ou redução da transmissão, ocorre um processo de envelhecimento da população acometida, ampliando a carga de morbimortalidade pela coexistência com doenças crônico-degenerativas, em grande parte cardiovasculares. ^{41 , 66 , 70 - 72} Na população mais idosa, a CDC mantém-se como forte fator preditor de maior risco para morte. ⁷⁰

Apesar da significativa redução registrada na prevalência, aproximadamente 10 a 15 mil mortes relacionadas à DC ainda são registradas a cada ano. ^{2 , 36 , 59} Em relação à mortalidade específica, também tem sido verificada significativa redução, considerando-se o registro de mais de 45 mil mortes anuais nos anos 1980. No entanto, a mortalidade mantém-se em patamares elevados, ^{63 , 65 , 70 , 73} o que contribui para sustentar a DC como problema de saúde pública. ^{44 , 70 , 74 , 75}

Para além das áreas classicamente endêmicas da América Latina, a DC tem sido progressivamente registrada em países não endêmicos (alguns países da Europa, EUA, Austrália e Japão), em virtude de movimentos migratórios associados a crises político-institucionais, sanitárias, ambientais e econômicas nos países de origem. ^{2 , 42 , 67 , 76 - 81}

Essas estimativas globais são corroboradas por dados recentes oriundos, por exemplo, de um país como a Espanha, onde a doença não é endêmica, mas há pesquisa ativa e foco em medidas de saúde pública para controle. Nesse país, estimou-se que, para 2018, mais de 55 mil dos quase 2,6 milhões de migrantes originários de países endêmicos (54% da Bolívia) vivam com a DC, uma prevalência estimada de 2,1%. Aproximadamente 70% das pessoas migrantes não tinham o diagnóstico estabelecido e a maioria não foi tratada, 83% maiores de 15 anos de idade e 60% crianças. ⁸²

Essas populações também apresentam condições muito precárias de vida, com alta vulnerabilidade social por restrições sociais e econômicas que complicam o acesso à atenção à saúde, inclusive pela baixa experiência profissional no setor específico de saúde. ^{42 , 61 , 67 , 77 , 80 , 81} Destaque-se ainda que o T. cruzi também pode atuar como microrganismo oportunista em pessoas com outras patologias associadas a imunossupressão, desencadeando síndromes clínicas potencialmente fatais pela RDC. ^{1 , 83 , 84}

Nesses novos contextos não endêmicos, a possibilidade de transmissão transfusional de T. cruzi tem sido cada vez mais reconhecida. Embora a DC raramente seja definida como um problema de saúde pública em países não endêmicos, muitos hemocentros têm implementado nos últimos 10 anos medidas para mitigar o risco relativo à segurança sanguínea com base no reconhecimento de fatores de risco epidemiológico associados a imigrantes latino-americanos e na adoção de testes sorológicos de triagem. ^{42 , 79}

Em contextos endêmicos, o controle de outros modos de transmissão (particularmente vetorial e transfusional) coloca em perspectiva de realce a congênita, responsável por quase um terço das novas infecções em 2010. ^{41 , 63 , 69 , 85 - 87} Estima-se, em regiões endêmicas, que 1,12 milhão de mulheres em idade reprodutiva estejam infectadas ⁵⁹ e que a taxa média de transmissão congênita estimada seja de cerca de 5%, principalmente em áreas endêmicas de alto risco. ^{59 , 88} Como o acesso ao diagnóstico da infecção por T. cruzi em mães ou crianças recém-nascidas é limitado na maioria das áreas endêmicas, a prevalência em mulheres grávidas e recém-nascidos pode estar subestimada. ^{59 , 88} Mesmo com essas limitações, a incidência estimada é de 8.000 a 15.000 casos de transmissão congênita por ano na América Latina. ⁸⁵ Por outro lado, essa modalidade de transmissão tem representado um papel central como principal modo de manutenção de T. cruzi em áreas não endêmicas. ^{59 , 63 , 86 , 87} Assim, a ocorrência de infecção congênita pode sustentar a transmissão de T. cruzi indefinidamente, mesmo em países sem a modalidade vetorial clássica. ^{86 , 88}

Para que seja alcançada a prevenção da transmissão congênita em áreas endêmicas, é fundamental garantir acesso a diagnóstico e tratamento etiológico de meninas e mulheres em idade fértil antes da gravidez. ^{57 , 59 , 89} Além disso, o diagnóstico da infecção por T. cruzi em grávidas durante o pré-natal, oportunizando o rastreamento precoce de infecção no recém-nascido, e o diagnóstico da infecção em crianças nascidas de mães infectadas, possibilitando a implementação de tratamento etiológico, seriam medidas altamente eficazes e seguras. ^{41 , 57 , 59 , 85 , 86 , 88 , 89}

A transmissão oral, por sua vez, tem sido registrada particularmente na região amazônica e nos Andes subtropicais, ⁹⁰ tendo papel relevante na geração de casos agudos na Amazônia brasileira e na Venezuela. ^{2 , 48 , 90} Nesses cenários, verifica-se maior mortalidade durante a fase aguda, quando se compara ao que ocorre em casos agudos causados por transmissão vetorial clássica. ^{2 , 47 , 48} A DC aguda transmitida por via oral tem letalidade considerável ao longo do primeiro ano após a infecção, ⁴⁸ como discutido em outro capítulo desta diretriz.

É inequívoca a importância de se sustentar no século XXI a vigilância e o controle da DC em todas as suas fases clínicas evolutivas, considerando-se como critérios a magnitude, o potencial de disseminação, a transcendência, a vulnerabilidade e os compromissos internacionais do Brasil. ^{2 , 34 , 69 , 91} Como país de dimensões continentais, vem passando ao longo deste século por transformações demográficas, sociais, econômicas e ambientais, sem que se consigam superar as críticas desigualdades socioeconômicas e regionais. ^{2 , 33 , 52}

Por outro lado, o país possui o Sistema Único de Saúde (SUS), de caráter público, universal e de base democrática, que deve avançar em constante aprimoramento de sua qualidade, com a finalidade de estabelecer a garantia ao direito à saúde para todas as pessoas, o qual foi consagrado na Constituição Federal de 1988. ^{2 , 33 , 49 , 92}

Nesse contexto, a DC mantém-se como a DTN com maior carga de morbimortalidade, particularmente entre homens idosos e residentes no passado em importantes áreas endêmicas para transmissão vetorial. ^{73 , 74 , 75} Tendo em vista a extensão e diversidade do território do país, com implicações nas dinâmicas ecológica, demográfica, social e econômica das regiões, verificam-se múltiplos cenários clínicos, epidemiológicos e operacionais para o controle da doença. ^{2 , 34}

O controle vetorial em áreas endêmicas teve impacto considerável também em relação às transmissões transfusional e congênita, ^{64 , 69 , 87} mas preocupa o cenário atual de fragilização das operações da vigilância entomológica nos municípios endêmicos do país. A “Certificação da Interrupção da Transmissão da Doença de Chagas pelo principal vetor domiciliado, T. infestans ”, foi concedida em 2006 pela Organização Panamericana da Saúde (OPAS), dentro da Iniciativa dos Países do Cone Sul. ^{2 , 34} A despeito dos avanços, o risco de transmissão vetorial da DC persiste e tem sido avaliado sob diferentes perspectivas, em decorrência de diversos fatores, entre os quais a existência de espécies de triatomíneos autóctones com elevado potencial de colonização, a presença de reservatórios silvestres e domésticos de T. cruzi , a aproximação cada vez mais frequente das populações humanas a esses ambientes, além de persistência de focos residuais de T. infestans , mesmo em áreas específicas do estado da Bahia, e a limitação das ações de vigilância entomológica. ^{2 , 34}

No Brasil, em 1980-1985, a estimativa era de 6.180.000 (4,2%) pessoas infectadas por T. cruzi , passando para 1.900.000 (1,0%) em 2000. ^{38 , 39} As estimativas mais recentes da OMS indicam infecção em 2010 de 1.156.821 pessoas por T. cruzi (0,6%). ⁶³ Entretanto, a limitação de estudos de base populacional dificulta avaliações mais realistas da magnitude da DC no país. ⁶⁴ Assim, alguns estudos com base em revisões sistemáticas e meta-análises de dados disponíveis no Brasil estimaram o número de pessoas infectadas variando de 1,9 a 4,6 milhões, provavelmente cifras mais próximas atualmente à variação de 1,0% a 2,4% da população. ^{2 , 64} Com base nessas proporções, estimou-se para 2020 entre 1.365.585 e 3.213.142 o número de brasileiros infectados por T. cruzi , sendo 136.559 a 321.314 pessoas com a forma crônica digestiva e 409.676 a 963.943 com a forma crônica cardíaca. Por outro lado, a população estimada com infecção por T. cruzi na FIDC variou de 819.350 a 1.927.885 pessoas. ² O Quadro 2.2 apresenta as projeções do número de infectados por T. cruzi e o número de casos com DC na fase crônica com formas cardíaca e digestiva no Brasil de 2020 a 2055.

Quadro 2.2

ANO	ESTIMATIVA DA POPULAÇÃO BRASILEIRA	FAIXA ETÁRIA DE REFERÊNCIA			ESTIMATIVA DO NÚMERO DE PESSOAS INFECTADAS		ESTIMATIVA DE CASOS COM A FORMA DIGESTIVA		ESTIMATIVA DE CASOS COM A FORMA CARDÍACA
		FAIXA ETÁRIA	POPULAÇÃO	%	INFECÇÃO 1,02%	INFECÇÃO 2,4%	INFECÇÃO 1,02%	INFECÇÃO 2,4%	INFECÇÃO 1,02%	INFECÇÃO 2,4%
2020	212.077.375	≥ 25	133.880.929	63,1	1.365.585	3.213.142	136.559	321.314	409.676	963.943
2025	218.330.014	≥ 30	127.334.466	58,3	1.298.812	3.056.027	129.881	305.603	389.644	916.808
2030	223.126.917	≥ 35	120.096.221	53,8	1.224.981	2.882.309	122.498	288.231	367.494	864.693
2035	226.438.916	≥ 40	112.013.898	49,5	1.142.542	2.688.334	114.254	268.833	342.763	806.500
2040	228.153.204	≥ 45	102.983.115	45,1	1.050.428	2.471.595	105.043	247.160	315.128	741.479
2045	228.116.279	≥ 50	92.984.144	40,8	948.438	2.231.619	94.844	223.162	284.531	669.486
2050	226.347.688	≥ 55	82.097.220	36,3	837.392	1.970.333	83.739	197.033	251.218	591.100
2055	222.975.532	≥ 60	70.485.475	31,6	718.952	1.691.651	71.895	169.165	215.686	507.495

*Para taxas de infecção de 1,02% e 2,4% e, considerando-se, 30% dos pacientes com a forma cardíaca e 10% com a forma digestiva da doença de Chagas. Fonte: Adaptado de Dias et al., 2016. ²

Estimou-se para o país, em 2010, prevalência de infecção por T. cruzi em gestantes de 1,1% (34.629 mulheres), com média de 589 crianças nascendo com infecção congênita (taxa de transmissão de 1,7%), ⁸⁷ semelhante às estimativas da OMS (571 casos). ⁶³ A taxa de transmissão congênita é menor (1,5-2,0%) quando comparada à média de 5% verificada em outros países do Cone Sul, como Argentina, Paraguai e Bolívia. Esses achados sugerem que a presença de TcII se associa a menor transmissão quando comparada a TcV, que predomina na região Sul do Brasil e naqueles países. ^{2 , 57}

Com base nos dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), a ocorrência de casos de DC aguda tem sido alvo da vigilância epidemiológica, segundo a definição de “caso” do Ministério da Saúde do Brasil. Entre 2007 e 2019, foram confirmados 3.060 casos de DC aguda (média de 222 casos/ano) em 219 municípios. ³⁴ Já em 2020, foram confirmados 146 casos, principalmente na região Norte, com letalidade de 2% (3/146 - todos os óbitos no estado do Pará). A forma de transmissão mais frequentemente notificada no país nos últimos 15 anos em casos de DC aguda tem sido a via oral, ^{34 , 93} fato revelador de limitações operacionais do processo de vigilância no país, que têm induzido mudanças do perfil epidemiológico da doença na última década. ^{2 , 90}

A carga da mortalidade relacionada à DC no Brasil persiste em níveis significativamente elevados, a despeito das ações de controle empreendidas. A mortalidade é reconhecidamente mais expressiva para idades de 50 a 64 anos e coortes mais idosas, provavelmente relacionada aos efeitos do período de intensificação de ações de controle vetorial, além de mudanças demográficas. ^{35 , 75} As diferenças que têm sido observadas entre as regiões, em especial com maior carga no Centro-Oeste e Sudeste, indicam iniquidades socioeconômicas e o padrão diferencial de acesso aos serviços de saúde no SUS. ^{35 , 73} Registra-se que a região Sul também apresenta redução da tendência de mortalidade, mas com aumento na região Norte, enquanto a região Nordeste não tem tendência definida. ^{35 , 74}

Destaca-se de novo que é justamente a região Norte que concentra a grande maioria dos casos novos notificados no país. ^{34 , 47 , 93} Além da provável subnotificação de casos não associados à transmissão vetorial domiciliar, essa região obteve pouco impacto resultante das ações sistemáticas de controle triatomínico. Esse fato justifica-se uma vez que o ciclo local de transmissão de T. cruzi não envolve vetores com capacidade de domiciliação, mas se sustenta em um ciclo enzoótico, com vetores silvestres, implicados nos casos associados à transmissão oral ou vetorial extradomiciliar. ^{2 , 47 , 48 , 60 , 73} É razoável estimar, portanto, que o acúmulo de centenas ou mesmo milhares de casos de infecção por T. cruzi ao longo do tempo, na região amazônica, possa estar contribuindo para esse padrão epidemiológico específico. ⁴⁷

A DC segue tendo forte impacto na Previdência Social e nos Serviços do Instituto Nacional do Seguro Social (INSS) nos estados brasileiros com maior prevalência, ³⁴ particularmente com o envelhecimento da população acometida. ^{2 , 72} A análise global para o período de 2030 a 2034 indica declínio progressivo na mortalidade (mais de 75% em comparação a 2010-2014), principalmente entre os mais jovens, variando de 86%, na faixa etária entre 20 e 24 anos, a 50% naqueles com 80 anos ou mais. ⁷⁵ Registra-se ainda o significativo impacto com a redução da qualidade de vida das pessoas com a doença e de suas famílias. ⁴³

A integração das ações de atenção, vigilância e controle da DC na APS tem sido disposta como fundamental e estratégica para a redução da carga de morbimortalidade, sobretudo em territórios endêmicos, para se ampliar acesso a diagnóstico e tratamento etiológico. ^{2 , 34 , 44 , 58 , 75} O documento da OPAS “Cuidados crônicos para doenças infecciosas negligenciadas: hanseníase, filariose linfática, tracoma e doença de Chagas – Um guia para manejo da morbidade e prevenção de incapacidade para serviços de atenção primária à saúde” é um verdadeiro marco, pois assinala vários aspectos fundamentais no cuidado de pessoas acometidas por DC, com vistas a instrumentalizar as equipes de APS e reforçar a importância da integração com as ações de vigilância. ⁴⁴

A vigilância epidemiológica da DC engloba ações necessariamente integradas, que envolvem a abordagem de casos humanos, vetores e reservatórios, com interface estreita com a rede de atenção à saúde e especial realce para o papel da APS. ^{2 , 34 , 91 , 93}

As ações de vigilância epidemiológica da DC no Brasil têm os seguintes objetivos principais: 1) detectar precocemente casos de DC aguda para tratamento etiológico adequado, bem como para aplicação de medidas de prevenção de ocorrência de novos casos; 2) proceder à investigação epidemiológica de todos os casos agudos, visando identificar a forma de transmissão e adotar medidas adequadas de controle; 3) monitorar a infecção por T. cruzi na população humana, por meio de programas de rastreamento na APS, inquéritos sorológicos periódicos em populações estratégicas e análise do processo de triagem de candidatos à doação de sangue em hemocentros; 4) monitorar o perfil de morbimortalidade da DC, delineando ações para fortalecimento da rede de atenção à saúde às pessoas infectadas; 5) manter eliminada a transmissão vetorial por T. infestans e sob monitoramento/controle as outras espécies importantes; e 6) integrar ações de vigilância sanitária, ambiental, de vetores e reservatórios às ações de vigilância epidemiológica. ^{2 , 93}

Os dados disponíveis relativos à vigilância epidemiológica de casos humanos não permitem estimar a magnitude nosológica da tripanossomíase americana. Estima-se que somente 10-20% dos casos de DC aguda sejam de fato notificados. ^{2 , 47} Até maio de 2020, quando foi instituída a inclusão da fase crônica da DC também como evento de interesse para fins de vigilância epidemiológica, por meio da notificação compulsória de casos (Portaria nº 1.061, de 18 de maio de 2020), somente a tradicional vigilância de casos na fase aguda era realizada e estava incluída na Lista Nacional de Doenças de Notificação Compulsória e Imediata. ^{34 , 93} Essa ampliação no escopo da vigilância configura ação de grande importância para o país no sentido de se alcançar o reconhecimento nacional de padrões de ocorrência da doença e pode ser seguida por outros países endêmicos. Há uma expectativa de que esse novo processo de vigilância epidemiológica no Brasil esteja implantado em todo o território a partir de 2022.

Mais recentemente, para o reconhecimento da magnitude da DC crônica no país, tem sido discutida a importância de se rearticular e integrar as ações de vigilância em saúde, buscando o desenvolvimento de uma ampla rede hierarquizada de serviços de saúde nos vários territórios geográficos, para garantir acesso a milhões de pessoas infectadas por T. cruzi . ^{44 , 91 , 94} Com vistas a elaborar um modelo de priorização de municípios para vigilância da DC crônica, uma equipe do Ministério da Saúde realizou análise multicritério preliminar baseada em três índices construídos a partir dos seguintes indicadores: (a) epidemiológicos, diretamente relacionados à DC crônica; (b) decorrentes da evolução da DC crônica; e (c) relacionados ao acesso aos serviços de saúde. O modelo definido como o mais adequado era composto por 1.345 municípios de média prioridade, 1.003 de alta e 601 de muito alta prioridade para DC crônica, principalmente no Sudeste e Nordeste do país. ⁹⁴

Posteriormente, o Ministério da Saúde propôs a elaboração de um índice de vulnerabilidade para DC crônica, com objetivo de evidenciar áreas com maior risco para morbimortalidade nessa fase da doença, levando em consideração contextos de limitação de acesso à rede de serviços de saúde, com baixa suspeição diagnóstica e detecção de casos e com limitação da qualidade de vida das pessoas acometidas. ⁹¹ Para tanto, foram desenvolvidos três subíndices a partir dos três indicadores integrados na análise anterior. ^{91 , 94} O valor do índice pode variar no intervalo entre 0 e 1, sendo que quanto mais próximo do valor ‘1’, maior a vulnerabilidade para DC crônica ( Figura 2.1 ). ⁹¹

Figura 2.1 Fonte: CGZV/Deidt/SVS

Uma perspectiva adicional da vigilância da DC no Brasil remete à recomendação para que toda pessoa com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tenha, à disposição, a solicitação de teste de anticorpos anti- T. cruzi, com base na existência de antecedente epidemiológico. Essa recomendação também tem sido debatida mais recentemente em outros países, como nos EUA. ⁹⁵ Ressalta-se que, desde 2004, o Brasil inseriu a RDC na lista de doenças indicativas de AIDS, na vigência de infecção por HIV, para fins de vigilância epidemiológica a partir do diagnóstico definitivo de meningoencefalite e miocardite associadas à DC. ^{2 , 83 , 84}

A emergência da COVID-19, causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), trouxe desafios críticos e sem precedentes globalmente para os sistemas nacionais de saúde e para a humanidade em geral. ^{42 , 80 , 96 , 97} O caráter pandêmico foi amplificado em pouco tempo por sua alta infectividade, mesmo em fases assintomáticas da doença, fato que levou à sua rápida disseminação. ^{98 , 99}

À medida que a pandemia global da COVID-19 avança, impacta desproporcionalmente cada vez mais as populações com elevada vulnerabilidade social, ^{80 , 98 , 99} que já carregam uma carga de morbimortalidade considerável para DTN. Dessa forma, a análise do atual contexto de DTN oferece possibilidades relevantes para abordar lacunas do controle da COVID-19, pois representa referencial importante para o progresso na resposta às necessidades das populações mais vulneráveis. O sucesso na resposta ao controle da COVID-19, sem estar acompanhado por redução da carga de DTN, sinaliza falhas na sustentabilidade dos sistemas nacionais de saúde para manter esse controle. ⁹⁷

A concomitância de DC é particularmente preocupante por causar, potencialmente, complicações cardíacas, gastrointestinais, neurológicas e outras, ampliando a suscetibilidade à COVID-19. ^{71 , 100 - 102} De fato, a maior prevalência de comorbidades parece estar relacionada a um pior prognóstico na coinfecção. ¹⁰² Desde o surgimento da pandemia causada pelo SARS-CoV-2, o envolvimento cardiovascular tem sido identificado como complicação frequente da COVID-19. ^{96 , 100} Entretanto, há ainda poucas evidências sobre os efeitos da COVID-19 em pessoas acometidas pela DC. ^{100 , 102 - 104} Alguns estudos indicam que a COVID-19 pode trazer novos desafios relativos à garantia de acesso à atenção integral (diagnóstico e tratamento, assim como longitudinalidade do cuidado) a essas pessoas, bem como ao necessário desenvolvimento de novas pesquisas no futuro para análise das implicações da coinfecção com SARS-CoV-2. ^{97 , 103}

Em adição, verifica-se que as duas doenças apresentam semelhanças relativas à suscetibilidade e aos fatores de risco, padrões moleculares associados ao patógeno, reconhecimento de glicosaminoglicanos, processo de inflamação, hipercoagulabilidade vascular, microtrombose e endoteliopatia, podendo, assim, requerer tratamentos com princípios semelhantes. ¹⁰⁵ Entretanto, ressalta-se a importância de se considerarem as diversas formas clínicas da doença e os mecanismos fisiopatológicos específicos a elas associados. ¹⁰² Assim, não obstante alguma similaridade quanto à fisiopatologia, que envolve risco elevado de tromboembolismo na COVID-19 e na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCDC), demanda-se cautela quanto à recomendação de tratamento imediato da DC com fármacos anticoagulantes, restringindo-se o benefício potencial dessa conduta a cenários clínicos em que uma adequada relação de riscos de hemorragia versus trombose seja individualizadamente favorável ao uso desses fármacos. Tais princípios são discutidos de forma pertinente em outro capítulo desta diretriz.

Alguns estudos têm apontado para altos níveis de comorbidades em casos com DC associada a formas graves de COVID-19. É importante ressaltar que essas comorbidades também refletem a idade mais avançada das populações que são especialmente impactadas pela DC e pela COVID-19. ^{71 , 100 - 102} Embora mais de 80% dos casos de COVID-19 sejam leves ou assintomáticos, casos graves têm sido mais frequentes entre pessoas idosas e com comorbidades, enquanto que, para a DC, pessoas idosas com cardiomiopatia crônica apresentam maior risco de morte, justificado, em parte, pela associação com idade ou outras condições crônicas, mas também pela condição de pobreza social. ^{71 , 100}

Embora a coinfecção possa estar associada a maior risco potencial de complicações, com pior prognóstico clínico, achados de um estudo multicêntrico prospectivo com 37 hospitais em 17 municípios de 5 estados brasileiros (Minas Gerais, Pernambuco, Rio Grande do Sul, Santa Catarina e São Paulo) indicam não ter havido diferenças significativas na apresentação clínica e nos desfechos de casos com DC em comparação a controles, a despeito da evidência no início do estudo de maior frequência de IC crônica e fibrilação atrial (FA). Além disso, nesse estudo foi observado nível mais baixo de proteína C reativa entre participantes com DC. ¹⁰⁴

A maior vulnerabilidade social de pessoas acometidas por DC em contexto de pobreza pode ser ainda mais ampliada com a COVID-19, por seus impactos político-econômicos. ^{80 , 97 - 99} O significativo aumento da pobreza extrema globalmente na última década traz consigo a ameaça de tornar o acesso à saúde ainda mais crítico para pessoas acometidas por DC. ^{71 , 101 , 106}

Por outro lado, pessoas acometidas pela DC podem ter receio de procurar atendimento por medo de exposição à COVID-19, retardando a busca de solução para complicações relacionadas à doença e ampliando a carga emocional da doença pelas preocupações associadas. Acresce-se o cenário de enfraquecimento, desestruturação e sobrecarga dos sistemas nacionais de saúde. ⁷¹

O Brasil é um dos países com maior carga de morbimortalidade por COVID-19 e tem se destacado negativamente no cenário internacional pela falta de coordenação e liderança das ações de vigilância e controle da COVID-19. ^{92 , 99 , 107} Por outro lado, a desigualdade na expressão da COVID-19 no país tem sido demarcada, por exemplo, pelo excesso de mortalidade entre negros/pardos em todas as faixas etárias dessa população. ^{99 , 108} Essas disparidades raciais podem ser justificadas por condições socioeconômicas historicamente determinadas, que muitas vezes definem quem é capaz de se manter em distanciamento social e evitar a exposição ao SARS-CoV-2. ^{71 , 99 , 108}

Verificou-se ainda forte gradiente para o risco de morte por COVID-19 durante os estágios iniciais da pandemia, ampliando a vulnerabilidade de áreas periféricas, onde se encontram comunidades mais vulneráveis, colocando em risco a capacidade de resposta do sistema de saúde e aumentando as desigualdades em atenção à saúde. ^{99 , 106}

Por intermédio da nota informativa nº 9 de 2020 (CGZV/DEIDT/SVS/MS) foram estabelecidas no Brasil recomendações do Ministério da Saúde para adequações das ações de vigilância e atenção às pessoas acometidas por DC frente à situação epidemiológica da COVID-19. ¹⁰⁹ A despeito dessas orientações, a possibilidade de ocorrência de impacto da pandemia por COVID-19 frente ao perfil de morbimortalidade e às ações de vigilância da doença no país foi levantada como hipótese em Boletim Epidemiológico específico do Ministério da Saúde. ⁹³

Nesse documento, são trazidas evidências que apontam as doenças cardiovasculares como fatores de risco críticos para maior gravidade da síndrome clínica associada à COVID-19. Com base nesses aspectos, ressalta-se o fato de que as pessoas acometidas por DC devam ser consideradas também como população com maior risco para pior evolução clínica da COVID-19, demandando maior cuidado e atenção pelo SUS no contexto pandêmico. ⁹³

Ainda em caráter preliminar, considerando-se o período de março a agosto de 2020, aquele boletim epidemiológico indica que foram registrados no país 1.746 óbitos em que a DC foi inserida como causa básica (dados oriundos do Sistema de Informação sobre Mortalidade), dos quais 29 mencionam a COVID-19 ou Síndrome Respiratória Aguda Grave como condição que agravou ou contribuiu direta ou indiretamente na cadeia causal do óbito (partes I e II da Declaração de Óbito), com maior proporção nas regiões Sudeste e Nordeste. ⁹³ Naquele mesmo período, foram registrados 125.691 óbitos por COVID-19, dos quais em 207 (0,2%) havia menção à DC como condição que contribuiu para a morte (parte II da Declaração de Óbito), com maior proporção nas regiões Sudeste e Nordeste. A maioria desses óbitos ocorreu em pessoas do sexo feminino (52,7%), de raça/cor parda (42,0%), com média de 74 anos de idade (DP±11,36) e faixa etária acima de 75 anos (53,0%). ⁹³

Existem hipóteses que apontam a coinfecção T. cruzi e SARS-CoV-2 como importante binômio causal não investigado de morte em regiões endêmicas para a DC. ¹⁰¹

A análise de tendência temporal regionalizada no país, de 2009 a 2019, revela propensão a redução estatisticamente significativa quanto ao coeficiente de mortalidade específica pela doença. Entretanto, verificou-se tendência de aumento do coeficiente de incidência de casos na fase aguda, estatisticamente significativa para a região Norte; contudo, em 2020, o número de casos registrados foi inferior ao previsto. ⁹³

Em termos de diagnóstico, verificou-se redução de 24% no número de requisições de exames laboratoriais para diagnóstico da DC que foram processadas nesse período de 2020, em comparação com a média verificada de 2017 a 2019. ⁹³ Esse cenário de redução também foi verificado em relação ao tratamento, avaliado por meio da redução da distribuição do benznidazol, e também pela avaliação da vigilância entomológica junto a coordenações estaduais, ⁹³ indicando possível redução da sensibilidade da rede de atenção e vigilância em saúde, provavelmente relacionada ao direcionamento de esforços municipais e estaduais para o enfrentamento da pandemia por COVID-19.

Mesmo com as orientações acerca da necessidade de readaptação das atividades de vigilância entomológica no contexto da COVID-19, ¹⁰⁹ os relatos e informes de representantes estaduais indicam que em muitos territórios não foi possível realizar, mesmo que parcialmente, as atividades de controle previstas para o ano de 2020. ⁹³

Finalmente, como há evidências recentes de que persistam a longo prazo sequelas cardiovasculares em pessoas acometidas pela COVID-19, ¹¹⁰ isso poderá ser ainda mais ominoso no contexto daquelas já afligidas pela CCDC ao se infectarem pelo SARS-CoV-2.

Publicações recentes, tanto por investigadores e gestores de países não endêmicos ^{111 , 112} como por aqueles onde a DC ainda é endêmica, ^{113 , 114} indigitam a premente necessidade de se adotarem políticas abrangentes em termos de saúde pública para controle eficaz da transmissão inter-humanos da infecção pelo T. cruzi e se alcançar um nível otimizado de atendimento aos indivíduos já infectados, com foco em oportunização tanto diagnóstica como terapêutica.

A patogênese da CCDC ainda é objeto de intenso debate. Enquanto na fase aguda da DC o intenso parasitismo tissular foi sempre reconhecido como mecanismo essencial, na fase crônica isso não ocorreu e outras hipóteses patogenéticas predominaram durante a segunda metade do século XX. Foi somente a partir dos anos 2000 que se consolidou a noção de que a persistência parasitária no miocárdio seja o mecanismo primordial também para que se instale a CCDC. Isso resgatou o conceito da DC como verdadeira entidade infecciosa e da CCDC como causada por processo inflamatório focal de baixa intensidade, porém virtualmente incessante. A agressão tissular, causando necrose e fibrose reativa e reparativa, por sua vez, é diretamente estimulada pelo T. cruzi e por reação imune adversa à persistência parasitária.

Entre outras noções, deve-se reconhecer que o prognóstico da CCDC é em geral mais ominoso do que o das cardiomiopatias não inflamatórias. A identificação dos fatores prognósticos e dos alvos terapêuticos é criticamente dependente desse conhecimento. A lise direta das células infectadas é relevante principalmente durante a fase aguda da infecção, quando os parasitas intracelulares são abundantes e a miocardite costuma ser difusa e intensa. Já os indivíduos cronicamente infectados apresentam progressão nitidamente diferencial da doença. Décadas após a infecção, cerca de 60% dos indivíduos infectados permanecem livres de manifestações clínicas da doença por toda a vida (estágio A - FIDC), 10% desenvolvem doença gastrointestinal e 30% desenvolvem CCDC, que pode apresentar estágios B1/B2 (cardiomiopatia menos avançada) ou C/D (cardiopatia grave), conforme será visto em outro capítulo desta diretriz.

As principais hipóteses patogênicas propostas para explicar o início e a progressão da CCDC incluem: 1) danos diretos aos tecidos induzidos por parasitas; 2) danos indiretos inflamatórios/imunológicos aos tecidos; 3) distúrbios neurogênicos; 4) distúrbios microvasculares. A hipótese neurogênica foi embasada na depleção neuronal intracardíaca e na consequente disautonomia, mas há obstáculos incontornáveis para a postulada cardiopatia “parassimpaticopriva”. As evidências em modelos experimentais e na doença humana indicam que os infiltrados inflamatórios são os principais causadores de dano ao tecido cardíaco. Mas, também, evidências mais recentes mostram que a suscetibilidade genética e os danos mitocondriais são partes importantes da patogênese da CCDC. Foram relatadas lesões microcirculatórias cardíacas na CCDC, mas a isquemia microvascular pode ser consequência da ação de mediadores inflamatórios e constituir mecanismo de feedback positivo, potencializando os danos inflamatórios e mitocondriais, como discutido a seguir.

Na fase aguda da infecção, que tem sido investigada mais detalhadamente em modelos murinos, a parasitemia e o parasitismo intenso dos tecidos desencadeiam forte resposta imunológica. Ocorre inicialmente resposta imune inata, logo seguida pela que depende de linfócitos T citotóxicos e linfócitos T produzindo citocinas inflamatórias como interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), juntamente com anticorpos anti- T. cruzi específicos que controlam parcialmente o parasitismo, estabelecendo infecção persistente embora de baixo grau. ^{115 , 116}

Observa-se que diferentes linhagens de camundongos infectados com a mesma linhagem de T. cruzi mostram graus distintos de gravidade de CCDC, caracterizados por alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas, associadas a variados níveis séricos de TNF-α e óxido nítrico, sugerindo que variações na genética do hospedeiro possam condicionar a gravidade da doença crônica. ^{117 , 118}

A estimulação parasitária persistente induz produção sistêmica de IFN-γ e TNF-α em indivíduos com DC crônica, que é particularmente intensa naqueles com CCDC em comparação aos que apresentam a FIDC. ^{119 , 120} Propõe-se existir relação entre a intensidade da fase aguda e a gravidade da fase crônica da infecção por T. cruzi . Pacientes com CCDC apresentam miocardite difusa (rica em macrófagos, linfócitos citotóxicos CD8+ e linfócitos CD4+ T) com fibrose e hipertrofia. A miocardite é devida tanto aos linfócitos T. cruzi específicos como aos linfócitos T autoimunes, que produzem grandes quantidades de IFN-γ e TNF-α. IFN-γ desempenha papel patogênico central na CCDC ao induzir danos celulares por vários mecanismos, enquanto outros mediadores inflamatórios também atuam relevantemente.

Recente revisão sobre alterações imunológicas sistêmicas e específicas do coração revelou que os pacientes com CCDC apresentam característico perfil inflamatório de citocinas. ¹¹⁵ Foram observados efeitos imunológicos sistêmicos significativos no sangue periférico de pacientes com DC crônica, que estão associados com as distintas formas clínicas. É importante notar que diferenças qualitativas são claramente observadas nas respostas celulares sistêmicas de pacientes com formas clínicas indeterminada e cardíaca. Essas diferenças estão sob a influência de uma rede imunorreguladora de citocinas, que orquestra a resposta imunológica. Enquanto os indivíduos com a FIDC apresentam perfil imunorregulatório equilibrado e modulado pela produção de interleucina (IL)-10, ¹²¹ os pacientes com CCDC apresentam frequência aumentada de CD4+ e CD4-CD8- células T produtoras de IFN-γ, assim como de níveis aumentados de TNF-α circulantes no sangue periférico. ¹²²

Além disso, a expressão de IFN-γ é aumentada em pacientes com a forma de CMD na DC em comparação com CCDC ainda com a forma não dilatada. ^{123 , 124} Por outro lado, os pacientes com CCDC apresentam frequências reduzidas de células T Th17 circulantes ^{125 , 126} e de monócitos produtores de IL-10, ¹²⁷ células T reguladoras CD4+CD25+ (Tregs), ^{128 - 132} bem como níveis reduzidos de Ebi/IL-27p28 ¹³³ em comparação a indivíduos com a FIDC ( Figura 3.1 ). Essas alterações imunorregulatórias correlacionam-se à depressão contrátil, já que a alta frequência de células produtoras de IFN-γ e TNF-α está associada à baixa FEVE. ^{134 , 135}

Figura 3.1

Por outro lado, uma maior frequência de células produtoras de IL-17 e IL-10 está associada à preservação de valores normais da FEVE. ^{136 - 138} Células B autorreativas ¹³⁹ e subpopulações de células B associadas a respostas potencialmente protetoras ou patogênicas foram identificadas em pacientes com DC. ¹⁴⁰ Além disso, a produção de anticorpos líticos antiparasitários foi proposta como um mecanismo de controle de parasitas. ¹⁴¹ A ativação de monócitos, ^{127 , 142 , 143} células T CD4+ com receptores específicos de células T, ^{136 - 138} células T CD8+ ^{144 - 147} e outras populações de células T menos numerosas, mas muito ativas, tais como CD4-CD8- células T, foi demonstrada em pacientes com DC. ^{135 , 148}

A resposta Th1 exacerbada no sangue periférico de pacientes com CCDC reflete-se no infiltrado inflamatório rico em Th1 predominantemente secretando IFN-γ e TNF-α, com menor produção de IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, IL-18, como evidenciado por estudos de imuno-histoquímica e expressão de mRNA. ^{123 , 149 - 153} De fato, IFN-γ é a citocina mais up-regulada no tecido cardíaco do paciente com CCDC. Assim, observa-se a expressão significativa do T-bet, o fator de transcrição Th1, no miocárdio desses pacientes com CCDC. ¹⁵⁴

Além disso, encontra-se correlação positiva entre a expressão de T-bet e a dilatação do ventrículo esquerdo (VE), corroborando o papel patogênico das células T produtoras de IFN-γ. Em contrapartida, a expressão de RNAm do GATA3, RORγT e FoxP3, subconjunto de células T que define fatores de transcrição das populações Th1-antagonizante Th2, Th17 e Treg, juntamente com suas assinaturas de citocinas IL-4, IL-13, IL-17, IL-10 e marcadores moleculares (FoxP3 e CTLA4), era baixa ou indetectável. ¹⁵⁴

As células T Th1 CCR5+ CXCR3+ produtoras de IFN-γ são mais abundantes em pacientes com CCDC do que naqueles com a FIDC, ¹⁵⁵ e as mesmas células foram identificadas no tecido cardíaco de pacientes com CCDC, juntamente com seus ligantes de quimiocinas (CCL3-5, CXCL9 e CXCL10, respectivamente). CCL5 e CXCL9 foram as quimiocinas mais expressas e a intensidade da inflamação miocárdica foi positivamente correlacionada com a expressão do RNAm de CXCL9. ^{151 , 156}

Em modelos animais de CCDC, nas fases aguda e crônica da infecção pelo T. cruzi , CCL3, CCL4 e CCL5, agindo via CCR1 ou CCR5, controlam a migração das células T e macrófagos para o tecido cardíaco, levando à lesão cardiomiocitária, anomalias de condução e disfunção ventricular. ^{157 , 158} Em conjunto, isso sugere que as quimiocinas quimioatrativas Th1 produzidas localmente desempenhem papel significativo no acúmulo seletivo de células T Th1 no coração com CCDC. Além disso, indica essencialmente não haver regulação por células T ou citocinas reguladoras no miocárdio infiltrado por Th1 de pacientes com CCDC.

Por sofrer pouca regulação, isso poderia explicar a destrutividade do infiltrado inflamatório, muito provavelmente devido aos danos colaterais excessivos causados pelas células T produtoras de IFN-γ. Acredita-se que a ação não antagônica ao IFN-γ no paciente com CCDC esteja ligada ao fato de que as células T produtoras de IL10, Ebi/IL27R e reguladoras, todas capazes de suprimir a produção do IFN-γ e/ou a diferenciação das células T Th1, encontram-se diminuídas.

Wan et al . foram os primeiros a implicar disfunção mitocondrial miocárdica e estresse oxidativo na patogênese da CCDC em modelos murinos. ^{115 , 158} A notável semelhança entre os distúrbios cardíacos, digestivos e autonômicos nas mitocondriopatias (15% desenvolvem distúrbios de motilidade gastrointestinal e 40% desenvolvem cardiomiopatia e arritmia), ^{159 , 160} bem como o amplo espectro clínico da DC sintomática, ¹⁶¹ sugerem que a patogênese da CCDC possa ter como componente fundamental a disfunção mitocondrial.

De fato, o miocárdio na CCDC apresenta sinais de redução da atividade mitocondrial e da produção de energia. Redução do RNA ribossomal mitocondrial ¹⁵¹ e do DNA mitocondrial, ¹⁶² assim como outras observações (não publicadas) e produção in vivo de adenosina trifosfato (ATP), ¹⁶³ foram descritas no miocárdio do paciente com CCDC.

Os níveis miocárdicos e a atividade das enzimas do metabolismo energético mitocondrial ATP-sintase e creatina-quinase são ainda mais baixos do que em outras cardiomiopatias, ¹⁶⁴ o que poderia contribuir para o pior prognóstico associado à CCDC. A descoberta da associação de CCDC com variantes raras de genes mitocondriais, descritas com mais detalhes abaixo neste capítulo, corrobora o papel da disfunção mitocondrial no dano miocárdico do paciente com CCDC e pode ser um mecanismo para perpetuação da inflamação e dano cardiomiocitário. ^{115 , 161}

Estudos recentes mostraram a modulação da expressão de alguns microRNAs (miRNAs), moléculas que controlam especificamente a tradução do RNAm, no tecido cardíaco de pacientes com CCDC ^{165 , 166} e na infecção murina aguda por T. cruzi . ¹⁶⁷

As descobertas em camundongos infectados com T. cruzi geneticamente deficientes em microRNA-155 também apoiam a relação do miRNA com o controle da infecção e a produção de citocinas inflamatórias. ¹⁶⁸

A verificação de que apenas cerca de 30% dos pacientes com DC desenvolvem a cardiomiopatia crônica, bem como a agregação familiar de casos de CCDC, ¹⁶⁹ sugeriu a participação de fatores genéticos na progressão diferencial da doença. Os pacientes com CCDC apresentam resposta inflamatória mais intensa do que aqueles com FIDC, que parecem ter resposta imunológica mais bem regulada.

Dada a importância dos mecanismos inflamatórios na patogênese da CCDC, muitos estudos focaram nos polimorfismos “comuns” ou frequentes nos genes relacionados às respostas inflamatórias e imunológicas, que assim acarretariam importantes variações na expressão de citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas na patogênese da doença. Cada polimorfismo comum ou frequente é tipicamente responsável por pequenos efeitos fenotípicos (cerca de 10% da população/fenótipo).

Revisão recente revelou 145 estudos de associação abordando polimorfismos candidatos em 76 genes, encontrando 62 polimorfismos de nucleotídeos simples (SNP) de 44 genes a serem associados ao fenótipo da CCDC. ¹¹⁵ Desses, SNP em 8 genes foram associadas com a gravidade da CCDC: SNP nos genes IL17a, IL18, IL27b/Ebi3, CCR2, CXCL9, CXCL10 e MICA foram mais frequentes entre os pacientes CCDC com disfunção ventricular esquerda significativa (FEVE < 40%) em comparação aos demais pacientes com CCDC.

Foram realizados dois estudos de associação do genoma utilizando a técnica GWAS ( Genome Wide Association Study ), comparando CCDC e FIDC, um em 2013 ¹⁷⁰ envolvendo 600 pacientes com DC e outro em 2021 envolvendo 3413 indivíduos; ¹⁷¹ apenas esse último revelou uma única variante significativa para todo o genoma (p < 10 ^-8 ) perto do gene SAC3D1.

Estudo recente abordou o papel de variantes genéticas raras na progressão para CCDC em famílias nucleares com múltiplos casos de DC usando sequenciamento de exomas inteiros. ¹⁷² Nas seis famílias estudadas, foram encontradas 22 variantes patogênicas heterozigotas raras e não sinônimas de alto impacto, associadas à CCDC, localizadas em 20 genes. Somente indivíduos soropositivos e portadores das variantes genéticas patogênicas desenvolveram CCDC, mas não pacientes soropositivos não portadores das variantes genéticas, nem irmãos soronegativos portadores da variante patogênica. Um acúmulo impressionante de variantes específicas da CCDC (86%) ocorreu em genes mitocondriais ou relacionados à inflamação e todas as famílias estudadas apresentaram pelo menos um gene de variante associada à CCDC pertencente a essas vias. Os resultados desse estudo indicaram que a contribuição genética para causar CCDC é poligênica e mediada por diversas variantes raras em genes que diferem entre famílias, mas que estão relacionados com alterações em mitocôndrias e com inflamação.

Os resultados implicam que a disfunção e inflamação mitocondrial, processos-chave na fisiopatologia da CCDC, sejam, pelo menos em parte, determinados geneticamente. Isso pode ser dependente de mecanismo de dupla agressão. Dessa forma, o IFN-γ e citocinas pró-inflamatórias induzidas por infecção crônica desencadeariam disfunção mitocondrial e doença clínica em pacientes com variantes que causam comprometimento subclínico da função mitocondrial em órgãos de alta demanda metabólica, como coração e células neuronais ganglionares mioentéricas. Lesão mitocondrial pode constituir mecanismo de perpetuação de alterações inflamatórias tissulares visto que há liberação de componentes internos por mitocôndrias danificadas pela resposta imune inata. A Figura 3.2 mostra os destaques dos pontos-chave inflamatórios associados à progressão da CCDC.

Figura 3.2

Há evidências crescentes, no campo tanto clínico como experimental, da participação das anormalidades microvasculares coronárias como mecanismo patogênico da CCDC. Vários estudos indicam que a lesão miocárdica possa ser consequente a alterações microvasculares, fundamentalmente associadas a inflamação e que levam a isquemia e necrose miocárdica, com eventual fibrose reparadora. ^{173 - 176}

A primeira evidência de que distúrbios da microcirculação coronária possam participar dos mecanismos de lesão miocárdica na DC em humanos foi obtida em estudos necroscópicos descrevendo alterações vasculares intensas, com hiperproliferação intimal, espessamento parietal e obstrução de pequenas arteríolas coronárias intramurais em corações de pacientes com CCDC. ^{177 , 178} Além disso, as fibras miocárdicas nas proximidades das lesões vasculares apresentavam necrose miocitolítica, uma lesão celular intimamente relacionada a isquemia miocárdica.

Em estudo mais recente, Higuchi et al . descreveram alterações estruturais intensas da microcirculação coronária com dilatação vascular e rarefação em corações de pacientes com CCDC, que eram diversas das geralmente observadas em pacientes com CMD idiopática. ¹⁷⁹

Assim, as observações necroscópicas sugerem fortemente a participação da isquemia microvascular na gênese dos focos inflamatórios e da miocitólise, que levam a fibrose reparadora e que são as características histopatológicas fundamentais da CCDC.

No cenário clínico, estudos utilizando cintilografia de perfusão miocárdica mostraram elevada prevalência (30% a 50%) de defeitos perfusionais em pacientes com CCDC e artérias coronárias angiograficamente normais, sugerindo fortemente a presença de disfunção microvascular coronária. ^{180 - 183} Vários estudos também mostraram que os defeitos de perfusão miocárdica estavam topograficamente relacionados ao comprometimento do movimento da parede regional do VE, ocorrendo em pacientes em fases iniciais da CCDC e sem outras evidências de envolvimento cardíaco, ¹⁸³ sugerindo que a isquemia microvascular seja distúrbio precoce na evolução da doença, precedendo a disfunção ventricular regional e possivelmente relacionado à indução de hibernação ou atordoamento miocárdico. Resultados similares foram obtidos por estudos com doppler-ecocardiografia, mostrando diminuição da reserva vasodilatadora coronária, um índice de disfunção microvascular, em pacientes com FIDC quando comparados a controles normais. ¹⁸⁴

Também os resultados de estudo retrospectivo longitudinal utilizando cintilografia de perfusão miocárdica em pacientes com CCDC mostraram que a isquemia microvascular está topograficamente relacionada com áreas que, em última instância, desenvolvem fibrose miocárdica durante a progressão da doença. Esses resultados corroboram a hipótese de que a isquemia microvascular possa estar diretamente envolvida no mecanismo que leva à fibrose regional e à progressão da disfunção sistólica do VE na CCDC. ¹⁸¹

Estudos mais recentes em modelo experimental de hamsters sírios cronicamente infectados por T. cruzi mostraram estreita relação topográfica entre defeitos de perfusão miocárdica em repouso, utilizando cintilografia de perfusão miocárdica de alta resolução in vivo , com inflamação histologicamente verificada e disfunção sistólica ventricular esquerda regional/global. ¹⁸⁵ Além disso, a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET/TC) com ¹⁸ F-fluordesoxiglicose ( ¹⁸ F-FDG) confirmou que as regiões com hipoperfusão miocárdica em repouso correspondiam às áreas com miocárdio viável e inflamação em outra investigação nesse modelo experimental. ¹⁸⁶

Ainda outro estudo recente no mesmo modelo de hamsters cronicamente infectados pelo T. cruzi mostrou que o uso prolongado do dipiridamol, um agente vasodilatador da microcirculação coronária, estava associado à redução significativa dos defeitos de perfusão miocárdica de repouso, apoiando indiretamente a presença de miocárdio viável, mas hipoperfundido, causado pela disfunção da microcirculação coronária na CCDC experimental. ¹⁸⁷

Os mecanismos potencialmente envolvidos na gênese de disfunção microvascular coronariana na CCDC são: 1. Alterações funcionais na árvore coronária, com aumento da vasorreatividade e espasmo dos pequenos ramos arteriais intramurais; ^{188 , 189} 2. Lesões endoteliais causadas diretamente pela agressão parasitária; ¹⁹⁰ 3. Alterações funcionais e estruturais induzidas por substâncias secretadas pelo infiltrado inflamatório no tecido miocárdico próximo aos microvasos coronários, principalmente endotelina e citocinas. Esse mecanismo tardio é ainda apoiado por estudos que evidenciam que as alterações da inflamação miocárdica estão associadas à ocorrência de plugs plaquetários, à proliferação obstrutiva da íntima vascular e a espasmo microarteriolar. ¹⁹¹

A denervação autonômica cardíaca é característica proeminente da CCDC e foi descrita pela primeira vez em estudos de autópsia em humanos mostrando intenso despovoamento neuronal intramural, superior ao observado em qualquer outra doença cardiovascular. ^{192 , 193} Essas descobertas foram corroboradas por estudos em animais experimentalmente infectados com o T. cruzi , que demonstraram parasitismo neuronal cardíaco associado com periganglionite e anormalidades degenerativas em células de Schwann e fibras nervosas. ^{194 , 195} Importante enfatizar que essa despopulação neural também acomete os gânglios intramurais de vários órgãos do sistema digestório, entre os quais avultam o esôfago e o cólon, sendo esse fato claramente incriminado na fisiopatologia do megaesôfago e do megacólon da DC.

Postulou-se que a despopulação neuronal na CCDC ocorra durante a fase aguda da infecção, secundária ao parasitismo direto dos neurônios, degeneração causada pela inflamação periganglionar e reação autoimune antineuronal. ^{196 , 197} Há também indícios de que o dano pode prosseguir na fase crônica devido a inflamação localizada.

Diversas anormalidades funcionais do controle autonômico reflexo da frequência cardíaca (FC) em pacientes com CCDC foram descritas como consequência da denervação autonômica cardíaca anatomicamente detectada. ^{198 - 201} Pacientes com CCDC apresentam privação da ação inibitória tônica do sistema parassimpático no nó sinusal e falta do mecanismo vagalmente mediado para responder com bradicardia rápida ou taquicardia a mudanças transitórias na pressão sanguínea ou no retorno venoso. ²⁰² A disautonomia em pacientes com CCDC pode ser detectada antes do desenvolvimento da disfunção ventricular, bem como em estágio precoce da fase crônica e mesmo nas formas indeterminada e digestiva da DC. ^{203 , 204}

Mais recentemente, a cintilografia miocárdica com meta-iodo-benzil-guanidina marcado com iodo-123 ( ¹²³ I-MIBG) foi empregada em pacientes com CD para fornecer informações precisas sobre a integridade das fibras nervosas simpáticas na intimidade do miocárdio ventricular esquerdo. ¹⁸³ Nesse estudo, 37 pacientes foram investigados com imageamento por ¹²³ I-MIBG e os resultados foram correlacionados com a perfusão miocárdica e a perda regional de mobilidade parietal do VE. Defeitos de captação de ¹²³ I-MIBG foram observados na maioria dos pacientes: em 33% daqueles sem evidência de cardiopatia ao ECG e ECO e em 77% daqueles com distúrbio regional da movimentação parietal ventricular. Além disso, os pacientes com disfunções ventriculares mais graves tinham também maior prevalência de defeitos de captação do ¹²³ I-MIBG (92%). Notavelmente, havia nítida correlação topográfica entre áreas de denervação simpática miocárdica, defeitos de perfusão miocárdica e anormalidades parietais segmentares do VE.

Outro estudo demonstrou forte concordância topográfica entre áreas de denervação miocárdica simpática utilizando cintilografia com ¹²³ I-MIBG e áreas de miocárdio com hipoperfusão durante estresse. ²⁰⁵ Esses resultados indicaram que a denervação simpática é distúrbio precoce na fisiopatologia da CCDC, antes do desenvolvimento de anormalidades regionais de contração do VE ou de disfunção contrátil global. Essa hipótese foi corroborada pelos resultados de estudo independente evidenciando a absorção anormal de ¹²³ I-MIBG na maioria dos pacientes com DC sem sinais de envolvimento cardíaco. ²⁰⁶

Estudos clínicos também documentaram relação quantitativa entre a extensão da denervação miocárdica, usando imageamento com ¹²³ I-MIBG, e o risco de arritmias ventriculares malignas. Esse aspecto, clinicamente muito relevante, por associar a presença e extensão da denervação simpática com a arritmia grave em pacientes com CCDC, é potencialmente implicado como mecanismo de morte súbita. ^{207 , 208}

Apesar de extensa documentação da conspícua denervação autonômica em estágios iniciais da DC e da recente demonstração de sua participação potencial em mecanismo que desencadeia arritmias ventriculares graves, a “teoria neurogênica” ainda carece de demonstração fundamental dos elos fisiopatológicas que ligam esses fenômenos às lesões miocárdicas essenciais da CCDC.

Também foi proposto que a denervação autonômica poderia se associar a espasmo microvascular coronário e desencadear isquemia miocárdica, levando eventualmente a necrose miocárdica. No entanto, esse mecanismo também aguarda por evidenciação mais claramente fundamentada. A Figura 3.2 mostra a interação da inflamação com os mecanismos microvasculares e neurogênicos.

A patogênese da CCDC ainda constitui enigma composto por inúmeros aspectos entrelaçados, de natureza complexa, ligados à variabilidade de patógenos e à genética e ao sistema imunológico do hospedeiro, como exposto nas Figuras 3.1 e 3.2 . Há também indícios recentemente aventados de que várias lacunas no conhecimento do próprio ciclo vital do parasito no hospedeiro humano e no vetor transmissor devam ser revisitadas e esclarecidas, permitindo que alvos mais apropriados para terapêuticas mais eficazes sejam delineados e aproveitados em pesquisas assim dirigidas. ²⁰⁹

A fisiopatologia essencial da CDC pode ser assim resumidamente descrita: na fase aguda, a grande maioria dos indivíduos infectados pelo T. cruzi pode cursar com miocardite difusa, mas de intensidade baixa, que não se associa a graves distúrbios cardiovasculares e nem sequer é diagnosticada. Em raros pacientes, a inflamação aguda pode levar à perda significante da contratilidade miocárdica, com dilatação de câmaras e IC, com redução de fração de ejeção biventricular, às vezes, com distúrbios elétricos concomitantes (bloqueios de condução, extrassístoles) e derrame pericárdico. Tais alterações costumam ser autolimitadas em curso de poucas semanas, não causando, em geral, sequelas clinicamente manifestas.

Já o dano cardíaco na CCDC resulta das alterações fundamentais (inflamação, necrose e fibrose) que o T. cruzi provoca, direta ou indiretamente, no tecido especializado de condução, no miocárdio contrátil e no sistema autonômico intramural.

O frequente comprometimento do nó sinusal, do nó atrioventricular e do feixe de His, por alterações inflamatórias, degenerativas e fibróticas, leva à disfunção sinusal e a bloqueios variados atrioventriculares e intraventriculares. Por serem estruturas mais individualizadas, o ramo direito e o fascículo anterior-superior esquerdo são mais vulneráveis e mais frequentemente lesados. Focos inflamatórios e áreas de fibrose no miocárdio ventricular, especialmente em regiões apical, posterior-lateral e inferior-basal, podem produzir alterações eletrofisiológicas e favorecer o aparecimento de reentrada, principal mecanismo eletrofisiológico das taquiarritmias ventriculares malignas, que acarretam morte súbita mesmo em pacientes sem IC pregressa e sem grave disfunção sistólica de VE.

Outra consequência bastante comum das lesões miocárdicas é a disfunção biventricular, característica da CCDC. Inicialmente, há comprometimento regional, assemelhando-se ao que ocorre na cardiopatia por obstrução coronária, mas, paulatinamente, verifica-se dilatação e hipocinesia generalizada, em geral de ambos os ventrículos, conferindo padrão hemodinâmico de CMD à CCDC. Em fases mais avançadas da história natural, observa-se dilatação cardíaca global e notável aumento da massa do coração, o que se deve à combinação de hipertrofia miocárdica e fibrose em graus variáveis de paciente a paciente.

Desde as fases mais precoces, dissinergias ou aneurismas ventriculares predispõem a complicações tromboembólicas. Em estágios avançados, a dilatação global, a estase venosa e a FA são fatores adicionais que propiciam a formação de trombos e a consequente embolização pulmonar e sistêmica, como no sistema nervoso central, onde provocam o acidente vascular cerebral (AVC). Esse aspecto confere à CCDC, além das predominantes características de provocar arritmias malignas e IC refratária, a de ser precipuamente embolizante tanto no circuito pulmonar como em diversos órgãos sistêmicos, com infartos renais, esplênicos, mesentéricos ou nas artérias de membros, por exemplo.

Tais características da fisiopatologia própria da CCDC podem ser entendidas, em grande parte, como consequentes a importantes mecanismos patogênicos, como os abordados no capítulo específico da patogênese, e com ênfase adicional nos aspectos descritos a seguir.

A DC, moléstia infecto-parasitária causada pelo protozoário T. cruzi , tem sua história natural dividida em fases aguda e crônica. ^{37 , 46} A fase aguda é usualmente oligossintomática e com sintomas inespecíficos, mas pode cursar com sintomas mais expressivos em cerca de 5-10% dos casos, quando há intensa parasitemia, ²¹⁰ acompanhada por febre e lesão no local de inoculação do patógeno, e se complicar por meningoencefalite, miocardite, entre outras manifestações.

Cerca de quatro a oito semanas após a infecção, quando a parasitemia cai para níveis indetectáveis e os sintomas da fase aguda desaparecem, surge a fase crônica, que costuma durar várias décadas. Na fase crônica, cerca de 60-70% dos indivíduos não apresentam sintomas e os exames complementares de rotina, relacionados ao coração e ao aparelho digestivo, não demonstram alterações. Quando isso ocorre, configura-se para tais indivíduos a FIDC. ²¹¹ O restante dos pacientes cronicamente infectados desenvolve as formas determinadas, com acometimento cardíaco e/ou digestivo. ^{46 , 212}

A miocardite aguda da DC tem incidência variável decorrente da carga e cepa parasitária, do hospedeiro e da via de infecção (oral ou vetorial clássica, principalmente). Dependendo da ferramenta utilizada para o diagnóstico, a detecção de miocardite pode variar de 40% a 100% na fase aguda da infecção pelo T. cruzi . ^{278 - 281}

Conforme amplamente discutido no capítulo sobre a patogênese da DC, a anatomopatologia na fase aguda está diretamente relacionada ao parasitismo das células cardíacas, à reação inflamatória imediatamente suscitada pelo processo infeccioso e à perturbação microcirculatória consequente. ²⁸² Há lesões inflamatórias no miocárdio, endocárdio, pericárdio e sistema nervoso autônomo intramural do coração e de vários outros órgãos, à semelhança do verificado em miocardites virais. Nas colorações com hematoxilina-eosina e Giemsa, podem-se evidenciar, com certa facilidade, formas amastigotas do parasito. ^{283 , 284}

De característico, podem-se encontrar pequenos nódulos enfileirados com aspecto de contas de rosário, aos quais se denomina epicardite moniliforme. Conquanto ocorra verdadeira pancardite, frequentemente há preservação das valvas cardíacas, estruturas tipicamente avasculares. As lesões cardíacas têm intensidade bastante influenciada pela via de infecção (oral ou vetorial clássica), podendo cursar, na maioria dos casos, de forma muito benigna, virtualmente oligossintomática, ou, ao contrário, muito grave, acarretando inclusive a morte do paciente. ^{283 - 285}

Os aspectos clínicos têm sido mais focados recentemente no que respeita à miocardite provocada pelo T. cruzi após transmissão oral (por ingestão de alimentos não preparados higienicamente e contaminados por barbeiros macerados ou seus dejetos junto com o material alimentar), verificando-se com muita frequência aspectos subclínicos. A inflamação aguda pode ter início pouco antes do desaparecimento da febre, o que ocorre em média cerca de 15 a 20 dias do início da doença. ²

Alguns pacientes, à semelhança do que ocorre nas miocardites virais, podem manifestar sintomas de dor precordial, dispneia e palpitações, às vezes simulando quadros de doença arterial coronária. ²⁸⁶ Comumente, encontra-se taquicardia e, nos casos mais graves, sintomas e sinais de IC aguda em que alguns pacientes apresentam o perfil hemodinâmico C (má perfusão tissular e congestão pulmonar e/ou sistêmica). ²⁸⁷ No ECG, registram-se alterações inespecíficas da repolarização ventricular, complexos QRS de baixa voltagem, extrassístoles supra ou ventriculares, podendo inclusive ocorrer supradesnivelamento mantido do segmento ST. Os distúrbios de condução atrioventricular ou mesmo intraventricular, comuns na fase crônica, são menos frequentes na miocardite da fase aguda. ^{279 , 288}

O ECO detecta frequentemente derrame pericárdico de proporções variáveis, com hipocontratilidade difusa de ambos os ventrículos, sendo um apanágio dos casos de miocardite mais graves. ²⁸⁹

A hipótese mais aceita para evolução fatal em porcentagem mais significativa de pacientes em que a transmissão foi por via oral deve-se a que um grande inóculo, com elevada carga parasitária ingerida, ocorreu, além de facilitada pela intensa penetração do parasita através da mucosa gastrointestinal, muito permeável ao T. cruzi . ^{48 , 290} Em estudo envolvendo 126 indivíduos com idade < 18 anos, nos quais a forma aguda foi diagnosticada em sua maioria (68,3%) após transmissão oral e seguidos por 10,9 anos, a evolução foi considerada benigna, embora 2,4% tivessem persistido com alterações cardíacas. ²⁹¹

A história natural da fase aguda da DC causada por transmissão vetorial clássica (dejetos do inseto hematófago) inclui elevada fração de indivíduos cuja infecção não é sequer diagnosticada por serem assintomáticos ou oligossintomáticos e que evoluem para remissão praticamente espontânea dos escassos sintomas. Em reduzida proporção dos casos, a infecção aguda pelo T. cruzi pode ser fatal (estimativa de 3-5% dos casos sintomáticos, por miocardite e/ou meningoencefalite fulminante).

A história natural da miocardite da fase aguda causada por transmissão vetorial clássica ^{292 , 293} é menos esclarecida do que a registrada em micro surtos recentemente verificados após transmissão oral. Entretanto, é patente que casos mais sintomáticos se associam a desfechos desfavoráveis pela óbvia razão de ocorrerem em condições de miocardite aguda mais intensa. ²⁹⁴ Todavia, de forma geral, a grande maioria dos indivíduos agudamente infectados pelo T. cruzi evoluem para a fase crônica e são caracterizados como tendo inicialmente a FIDC.

A história natural da miocardite aguda da DC e da FIDC ainda apresenta aspectos obscuros e controversos. Alguns estudos avaliaram de forma adequada essa evolução. Entretanto, diversas influências podem enviesar os resultados, tais como, faixa etária da população acometida, via de transmissão, carga e cepa parasitária, tempo de acompanhamento, além do tratamento etiológico pregresso, o que, aliás, tem o potencial de descaracterizar completamente - em sentido benéfico - a história natural.

Em estudo transversal realizado no município de Bambuí (MG), nas décadas de 1940-1950, a partir de fase aguda da DC diagnosticada após transmissão vetorial clássica, foi descrita 8,3% de letalidade na fase aguda de crianças < 10 anos. De 130 indivíduos acompanhados entre 1 e 3 anos após a fase aguda, 71,5% não apresentaram alterações no ECG e 30% tinham a área cardíaca normal. Após 3 a 5 anos, esses números foram, respectivamente, 65,7% e 87,5%. Deve-se lembrar que essa amostra populacional era basicamente composta de crianças em época pós-segunda guerra mundial e que não receberam tratamento etiológico. ^{293 , 295 , 296}

Em outro enfoque, mais recente, sobre história natural da DC, em dois grupos distintos de pacientes, o primeiro acompanhado desde o diagnóstico da fase aguda e o segundo, a partir da FIDC, avaliou-se o risco de desenvolvimento de cardiomiopatia crônica, por meio de revisão sistemática e meta-análise de 32 estudos. Considerou-se como diagnóstico de cardiomiopatia crônica o aparecimento de arritmias ou alterações no ECG, evidências de anormalidades na contração ventricular ao ECO ou mortalidade associada com a DC. Após a fase aguda, o risco estimado anual de evoluir para cardiopatia crônica foi elevado, de 4,6% (IC 95%, 2,7%-7,9%; I2 = 86,6%; τ2 [ ln scale ] = 0,4946). Já nos indivíduos acompanhados a partir da FIDC, esse risco foi de 1,9% (IC 95%, 1,3%-3,0%; I2 = 98,0%; τ2 [ ln scale ] = 0,9992). ²⁹⁷

Estudos observacionais caracterizam a miocardite como potencial causa subdiagnosticada de IC aguda, que poderia evoluir para morte súbita, ou, mais tardia e comumente, como CMD. O prognóstico é considerado bom a curto prazo para o grupo de indivíduos que não expressam manifestações clínicas de acometimento cardíaco, ou quando há plena remissão da depressão miocárdica biventricular. Não há comprovação de quantos pacientes com miocardite clinicamente detectada na fase aguda recuperam a função ventricular, mas, a longo prazo, venham a apresentar CMD. Entretanto, observações bastante antigas relatam que o prognóstico de pacientes em que a fase aguda foi manifesta e a doença diagnosticada seja consideravelmente mais adverso do que quando a miocardite aguda passou sem percepção clínica. ^{293 , 295 , 296}

Há evidência por casos anedóticos e registros da OMS referindo que alguns indivíduos com miocardite aguda evoluem diretamente para a fase crônica com graves manifestações clínicas, sem passar pelo caracteristicamente longo período da FIDC. ³⁸ Finalmente, como ocorre com outras etiologias potenciais de miocardite, explora-se o acesso atual a ferramentas diagnósticas que sejam de baixo custo, no sentido de prever o risco de eventos cardiovasculares e guiar a terapêutica. Nesse contexto, além da restrição logística de acessibilidade, permanece por se determinar o real papel da biópsia miocárdica e da RMC para abordagem de pacientes com suspeita de miocardite aguda de etiologia da DC. ²⁹⁸

O ECG é o exame cardiovascular inicial mais importante para avaliação de pacientes com DC, permitindo a classificação da forma clínica da doença. ^{330 , 404} Assim, alterações eletrocardiográficas bem definidas no indivíduo infectado indicam a presença de cardiomiopatia. ³³⁴ As alterações mais frequentes e definidas são retardos da condução atrioventricular, da condução no ramo direito e no fascículo anterossuperior, alterações da repolarização ventricular e ectopias ventriculares. Praticamente todas as anormalidades eletrocardiográficas podem ser encontradas na DC, com predomínio de alterações na formação e condução da atividade elétrica cardíaca.

O BRD, completo ou incompleto, é o distúrbio de condução mais comum na DC, sendo encontrado em 10% a 50% dos pacientes infectados, dependendo das características da amostra estudada. ^{330 , 404 , 405} O BRD está frequentemente associado ao BDASE, a mais comumente encontrada combinação na CCDC. O bloqueio do ramo esquerdo (BRE) é raro e apresenta pior prognóstico.

Os BAV são também comuns, apresentam-se de graus variados e podem ser a primeira manifestação da doença. Os BAV avançados são decorrentes de lesões extensas do nó atrioventricular e sistema de His-Purkinje, podem evoluir com quadros sincopais e necessidade de implante de MP artificial definitivo e predispõem a morte súbita por assistolia.

A disfunção do nó sinusal frequentemente se expressa por bradicardia e pode ocasionar episódios de bloqueio sinoatrial e paradas sinusais. Quando a disfunção dessa estrutura é acompanhada por sintomas de hipofluxo cerebral, caracteriza-se a doença do nó sinusal, que, em alguns pacientes, tipicamente alterna a bradicardia com episódios de taquicardia.

A FA na CCDC constitui alteração mais tardia, encontrada em até 5% dos traçados eletrocardiográficos. ^{330 , 332 , 404} Em geral, a FA está associada a dano miocárdico mais pronunciado e extenso, envolvimento difuso do sistema de condução, arritmias ventriculares e AVC.

As arritmias ventriculares, como as EV polimórficas e a taquicardia ventricular (TV), são preditoras de síncopes e de morte súbita cardíaca por FV. Ondas Q patológicas ou perda de progressão de ondas R de V1 a V3-V4 traduzem áreas elétricas inativas e são decorrentes de fibrose miocárdica. Já os transtornos difusos da condução e a baixa voltagem de QRS geralmente estão associados a disfunção ventricular acentuada. ³³²

A associação de duas ou mais anormalidades no mesmo traçado eletrocardiográfico constitui uma das características de cardiopatia grave. A mais frequente é a presença de distúrbios de condução associados a arritmias ventriculares. A coexistência de ondas Q patológicas também indica comprometimento mais significativo da função ventricular. Dessa forma, quanto maior for o número de alterações eletrocardiográficas apresentadas pelo paciente, pior será seu prognóstico.

Os tradicionais estudos epidemiológicos, avaliando as alterações eletrocardiográficas na DC, foram realizados no contexto predominante de infectados por transmissão vetorial clássica, incluindo indivíduos mais jovens. ^{334 , 404} Com o atual controle mais abrangente da transmissão vetorial e o envelhecimento da população infectada pelo T. cruzi , doenças crônicas, como a cardiopatia hipertensiva e a cardiopatia isquêmica, podem coexistir com a CCDC e anormalidades típicas dessas condições podem se sobrepor às típicas da DC. ³³² Além disso, embora existam anormalidades típicas na CCDC, nenhuma delas é específica para essa etiologia, tampouco aparece em todos os casos.

Corroborando a conotação apontada acima sobre o efeito prognóstico das anormalidades eletrocardiográficas, recentes investigações por grupos independentes de pesquisadores destacam a potencial contribuição da análise de alterações no ECG, inclusive usando recursos de inteligência artificial e aprendizado de máquina, para se prever a detecção de disfunção ventricular e fibrose miocárdica, dois prognosticadores fundamentais na DC. ^{406 , 407}

O ECG deve ser realizado quando se suspeita ou se confirma o diagnóstico da DC, devendo ser repetido regularmente para se avaliar o aparecimento ou evolução de anormalidades. Nos indivíduos com ECG normal, novas alterações indicam progressão para a forma cardíaca, o que implica na realização de exames adicionais. ^{5 , 7} Para pacientes com sintomas sugestivos de arritmias cardíacas, como palpitações, lipotimia, síncope e morte súbita recuperada, um ECG de repouso é obrigatório antes da realização de novos testes, como Holter, ECG de estresse ou estudo eletrofisiológico (EEF) intracardíaco.

A radiografia de tórax, dada sua ampla disponibilidade, é um dos exames utilizados no diagnóstico de comprometimento cardiovascular e, principalmente, na avaliação de congestão pulmonar. Mesmo em pacientes sintomáticos, é comum encontrar-se aumento de área cardíaca com campos pulmonares pouco congestos. Os sinais de aumento do VD em projeções póstero-anterior e perfil também são comuns e significativos, assim como pode haver sinais de derrame pleural à direita, secundários à congestão sistêmica. O aumento do ICT é fator preditor independente de morte em indivíduos com CCDC. ⁴⁰⁸ Estudo recente demonstrou que a presença de cardiomegalia pelo ICT é adequadamente identificada pelo aumento do DDVE, medido pela ecocardiografia. ³³⁷

O ECO é o exame de imagem mais utilizado na avaliação inicial e no seguimento de pacientes com DC. ³³⁹ Os sinais ecocardiográficos podem variar desde alterações localizadas de contração segmentar nos estágios iniciais da cardiopatia até dilatação importante das câmaras cardíacas com disfunção biventricular nos estágios mais avançados. A presença e a gravidade das alterações ao ECO, associadas aos dados clínicos, são critérios empregados para a classificação da DC em estágios de A a D, com valor prognóstico intrínseco, como exposto em outro capítulo desta diretriz.

6.2.3.1. Função Sistólica do Ventrículo Esquerdo

A CMD da DC caracteriza-se pelo aumento ventricular esquerdo e por hipocinesia segmentar e/ou difusa, sendo a disfunção sistólica dessa câmara o mais importante preditor de morte. ⁴⁰⁸ Em razão da presença de alterações geométricas e segmentares, o modo M não é recomendado para a avaliação das dimensões e da função sistólica do VE. Essa análise deve ser realizada preferencialmente pelo modo bidimensional, por meio da estimativa de volumes, com o método biplanar (Simpson). Assim como em outras cardiomiopatias, a ecocardiografia tridimensional é superior à bidimensional para a avaliação dos volumes e da fração de ejeção, principalmente quando há suspeita de encurtamento da imagem apical do VE ou quando há anormalidades na contração segmentar com distorção da geometria, como nos aneurismas frequentemente visibilizados com o método.

A ecocardiografia com rastreamento de pontos, ou STE, permite o diagnóstico precoce de disfunção sistólica pela avaliação da deformação miocárdica em pacientes com DC. A deformação sistólica nos eixos longitudinal, radial e circunferencial já foi avaliada em pacientes com FIDC ou com cardiopatia em vários estudos. Os resultados mais consistentes avaliaram o GLS, assim como em outras cardiomiopatias não isquêmicas. Mesmo em pacientes nos estágios mais precoces da cardiopatia, como aqueles com fração de ejeção preservada (estágio B1) ou ainda aqueles com a FIDC (estágio A), alterações regionais na deformação miocárdica são observadas. Nos pacientes com a FIDC, as alterações regionais descritas pela STE ocorrem principalmente em segmentos inferiores e ínfero-laterais de VE. ^{313 , 409 , 410} O valor prognóstico dessas alterações regionais precoces em pacientes na FIDC ainda não está definido. Estudo recente, incluindo 144 pacientes com DC, porém sem evidências de acometimento cardíaco, mostrou que o strain radial avaliado pelo STE foi preditor de desenvolvimento de cardiomiopatia. ⁴¹¹ Em pacientes com FEVE reduzida e CCDC ou CMD idiopática, o GLS reduzido foi preditor de desfechos combinados independentemente da FEVE. ⁴¹²

6.2.3.2. Alterações Segmentares da Contratilidade Ventricular

As alterações segmentares podem estar presentes em 10% dos pacientes no estágio inicial da doença e em até 50% quando há dilatação e disfunção sistólica. Essas alterações regionais de mobilidade parietal, quando incipientes, identificam indivíduos sob risco de evolução para disfunção ventricular global e surgimento de arritmias. ^{341 , 413} Em pacientes com CCDC, o índice de escore de mobilidade segmentar alterado em repouso (> 1) foi capaz de identificar aqueles com maior risco para desfechos clinicamente relevantes, inclusive mortalidade global, apesar de função ventricular global inicialmente preservada. ³⁴² As alterações segmentares são encontradas mais frequentemente nas paredes inferior e inferolateral, além de nos segmentos apicais. O padrão regional de acometimento, não relacionado ao território coronariano, é característica dessa cardiomiopatia.

Os aneurismas ventriculares apresentam-se de forma variável, desde tamanho diminuto, com conformação digitiforme (em “dedo de luva”), até grandes aneurismas apicais (“saculares”), que podem ser difíceis de diferenciar dos encontrados na cardiopatia isquêmica. ³³⁹ A prevalência média de aneurisma apical nas diferentes séries ecocardiográficas foi de 8,5% (variando de 1,6% a 8,6%) em pacientes assintomáticos ou com cardiopatia leve e de até 55% (variando de 47% a 64%) em pacientes com moderada a importante disfunção sistólica de VE. ³³⁹ Os aneurismas não são limitados ao ápice ou à parede inferolateral, podendo ser encontrados no septo, na parede ântero-lateral e no VD. ³⁴⁰ Trombos intraventriculares podem estar associados a esses aneurismas e são considerados fator de risco importante para eventos embólicos.

Apesar de o exame ecocardiográfico transtorácico em repouso ser de fundamental importância na avaliação da CCDC, pois permite identificar alterações segmentares, principalmente os aneurismas apicais, sua execução pode ser tecnicamente desafiadora. O uso de inspiração profunda e de incidências ecocardiográficas não convencionais, como corte intermediário entre apical de 4 e 2 câmaras, com angulação posterior do transdutor, pode ser necessário, assim como o uso complementar de imageamento com contraste ultrassonográfico.

6.2.3.3. Função Diastólica do Ventrículo Esquerdo

A alteração do relaxamento miocárdico é a primeira a surgir, podendo estar presente mesmo em pacientes com a FIDC. Com a progressão da cardiomiopatia, a disfunção diastólica pode agravar-se e apresentar padrão restritivo típico. ^{414 , 415} A análise da função diastólica pode ser desafiadora, por fatores de confundimento, em razão da presença eventual de FA e de MP em câmaras direitas. O aumento gradual da relação E/e’ ocorre a partir da FIDC e um valor maior que 15 é preditor de pior desfecho em pacientes com disfunção sistólica apenas discreta a moderada. ⁴¹⁶ Há evidências de que a relação E/e’ se correlaciona, de forma independente, com os níveis sanguíneos de peptídeo natriurético do tipo B (BNP). ⁴¹⁷

A disfunção diastólica contribui decisivamente para o remodelamento atrial, que pode ter seu volume aumentado em qualquer estágio da CCDC. ⁴¹⁸ O volume do átrio esquerdo correlaciona-se, de forma independente, com a mortalidade. ^{342 , 415 , 419} A função atrial esquerda na CCDC está mais comprometida do que em outras etiologias, como na CMD idiopática, provavelmente devido a um acometimento miopático atrial intrínseco associado. ⁴²⁰ Quando avaliada pelo strain , a função atrial esquerda também se mostrou preditor independente de eventos clínicos em pacientes com a DC. ⁴¹⁸ De forma semelhante, índices de disfunção do átrio esquerdo avaliados pela ecocardiografia tridimensional e pelo strain foram preditores independentes para o surgimento de FA de início recente no seguimento desses pacientes. ⁴²¹

6.2.3.4. Avaliação do Ventrículo Direito

A avaliação de VD pela ecocardiografia convencional, usando projeções dedicadas, permite a quantificação de suas dimensões, volumes (ECO 3D) e função contrátil, e deve ser realizada em todos os pacientes com CCDC. Embora frequentemente associado à disfunção de VE, ³⁴⁸ o comprometimento do VD pode, mais raramente, ocorrer de forma primária e prematuramente em relação ao acometimento do VE. ³⁴⁵ A disfunção sistólica de VD, avaliada por meio de parâmetros ecocardiográficos convencionais, como o índice de Tei, foi preditor independente de mau prognóstico na CCDC. ³⁵⁰ O estudo da função sistólica de VD pela técnica de STE, em especial na parede livre da câmara, apresentou acurácia satisfatória, correlacionando-se com outros métodos, como a RMC. ³⁴⁷ A ecocardiografia tridimensional também constitui ferramenta promissora na avaliação da função sistólica do VD.

6.2.3.5. Ecocardiograma sob Estresse

O ECO sob estresse farmacológico (ou talvez também com esforço físico) pode demonstrar a presença de reserva contrátil bifásica nesses pacientes, que tipicamente apresentam coronárias subepicárdicas sem obstruções. ⁴²² Embora o exame farmacológico use comumente a dobutamina, provida de potencial arritmogênico, evidenciou-se segurança do método na CCDC, sendo o índice de contração segmentar alterado em repouso um preditor independente para o surgimento de arritmias durante o exame. ⁴²³

Embora a RMC não seja exame de avaliação inicial da DC, o método tem se mostrado útil no diagnóstico e estratificação de risco da CCDC. Pacientes em investigação de cardiomiopatia e sem suspeita específica de DC e que não vivem em área endêmica frequentemente não são submetidos a testes sorológicos para DC. Nesses casos, um padrão de disfunção sistólica global ou regional típico, associado a padrão e localização específica da fibrose miocárdica pela RMC, pode levantar a suspeita e indicar a necessidade de se desencadear o teste sorológico específico.

Além disso, a RMC é capaz de estimar o prognóstico. A quantidade de fibrose miocárdica correlaciona-se fortemente com marcadores de gravidade da doença, arritmias ventriculares, eventos cardiovasculares graves e mesmo morte. ^{311 , 424} A RMC pode ainda ser útil para detectar envolvimento miocárdico precoce na DC, principalmente na FIDC, quando, em geral, todos os outros exames são normais. ^{310 , 311}

À RMC, novas ferramentas não invasivas podem identificar atividade inflamatória miocárdica (edema e hiperemia miocárdica) em estágio inicial antes do desenvolvimento de lesões irreversíveis, como necrose e fibrose, e eventualmente auxiliar na estratificação de risco e, quiçá, na decisão terapêutica. ^{310 , 425}

O imageamento por RMC provou ainda ser útil para detectar trombos intracardíacos em pacientes selecionados, especialmente aqueles com imagens ecocardiográficas limitadas e sem indicação de angiocardiografia invasiva. ^{310 , 311 , 426 , 427}

Investigações recentes indicam ter a RMC bom potencial para avaliar o prognóstico de pacientes com CCDC, independentemente do já provido pelo escore de RASSI, talvez permitindo a reestratificação daqueles com risco baixo ou intermediário de morte. ^{428 , 429} Esse potencial prognóstico da RMC na CCDC muito provavelmente dependerá de confirmação por estudos em andamento e deverá corroborar a amplificação dos métodos de estratificação de risco já empregados. ⁴³⁰

O exame de RMC deve incluir avaliação da função sistólica biventricular por técnicas de SSFP ( steady-state free precession ), imagens ponderadas em T2 e/ou mapa T2 para avaliação de edema miocárdico e obrigatoriamente o emprego de gadolínio para detectar pelo realce tardio miocárdico a fibrose miocárdica regional macroscópica. É ainda oportuno que seja incluída a técnica de mapa T1 miocárdico pré (nativo) e pós-contraste para cálculo do volume extracelular do miocárdio, que é uma medida de fibrose intersticial e difusa, que pode estar presente nessa cardiomiopatia, mesmo em regiões miocárdicas sem realce tardio evidente. O realce global ponderado em T1 antes e depois do contraste (técnica de spin-echo rápido, semelhante ao critério de Lake Louise, original para miocardite viral) ou o realce precoce com gadolínio pode ser útil para a detecção de hiperemia/inflamação. A aquisição de realce tardio com um tempo de inversão longo (~ 600ms) também deve ser usada, especificamente na suspeita de trombo intracavitário, para aumentar a sensibilidade de sua detecção.

Para avaliação de insuficiência mitral ou tricúspide, usualmente presentes na cardiomiopatia avançada da DC, cine-ressonância e cine com contraste de fase (mapa de fluxo) são as técnicas utilizadas.

Merece relato o exemplo clássico de CCDC pela RMC, que envolve os segmentos ínfero-laterais basais e médio e o ápice do VE, com alterações contráteis típicas pela cine-ressonância e fibrose miocárdica de padrão e distribuição característicos pelo realce tardio. Um aneurisma apical típico de VE com morfologia “dedo em luva” pode ser claramente visto nas imagens de cine-ressonância e no realce tardio.

Recente posicionamento científico sobre DC da American Heart Association recomendou a RMC em pacientes selecionados com cardiopatia para avaliar a extensão da fibrose e até mesmo exames seriados de RMC para indivíduos com arritmias ventriculares complexas, especialmente TVNS. ⁷

Em outro documento de consenso sobre imageamento em DC da European Association of Cardiovascular Imaging e do Departamento de Imagem Cardiovascular da SBC, foi recomendado que a RMC deva ser indicada em pacientes selecionados com arritmias ventriculares graves para quantificar a extensão da fibrose miocárdica e avaliar o risco de morte súbita com potencial impacto na indicação de implante de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI). Ainda, a RMC deveria ser indicada para avaliação da FEVE quando a ecocardiografia básica for considerada insatisfatória e não estiver disponível a ecocardiografia com contraste ou a tridimensional.

É modalidade de imageamento não invasiva, mas que requer uso de radiação. No caso da DC, o exame pode ser utilizado para a análise da função biventricular como alternativa à RMC e para analisar a perfusão miocárdica diante da suspeita de coronariopatia em nível subepicárdico ou microvascular, além de para avaliar a inervação cardíaca simpática. ²⁰⁵

6.2.5.1. Ventriculografia Radioisotópica

A medicina nuclear é opção para a análise da função sistólica de ambos os ventrículos, em especial nos pacientes que mostram impedimento ou contraindicação à realização de RMC e nos raros casos em que a ecocardiografia se mostra inexequível tecnicamente. Poderia ser considerado o método padrão-ouro para mensuração da fração de ejeção de ambos os ventrículos por permitir amostragem integrada de muitos ciclos cardíacos, assim minimizando a variabilidade ocasional que limita, em algumas circunstâncias, a confiabilidade de métodos que analisam apenas poucos ciclos, e para determinação dos volumes diastólico e sistólico, sem recorrer a pressupostos de ordem geométrica. Também fornece informações relacionadas à contratilidade regional e à presença de aneurismas ventriculares, tão característicos dessa entidade.

A avaliação da função diastólica, cuja alteração pode ser uma das manifestações mais precoces na DC, é feita, mas com limitações, pela ventriculografia radioisotópica. Por outro lado, a disfunção ventricular direita, que também pode ser um sinal precoce dessa cardiopatia, pode ser avaliada com precisão por meio das técnicas de medicina nuclear, mas seu emprego em pacientes com CCDC ainda é limitado logisticamente. ^{205 , 431}

6.2.5.2. Perfusão Miocárdica

A prevalência de doença coronária obstrutiva não costuma ser elevada em pacientes com CCDC, mesmo quando apresentam dor precordial. Por outro lado, há relatos independentes, por vários investigadores, de que ocorra disfunção da microcirculação coronária nesses pacientes e a presença de defeitos de perfusão tem valor prognóstico, pois pode preceder o desenvolvimento de disfunção contrátil miocárdica.

A existência de alterações cintilográficas em pacientes com CCDC pode traduzir o mecanismo inflamatório pelo qual, ao menos em parte, há destruição de músculo cardíaco nessa entidade e sua substituição por tecido fibrótico. A cintilografia miocárdica de perfusão baseada em tomografia computadorizada empregando radiotraçadores emissores de fótons singulares ( SPECT-CT ) é eficaz para detectar distúrbios da irrigação no músculo cardíaco, mesmo diante da ausência de lesões nas artérias coronárias epicárdicas. ¹⁸²

Com menor disponibilidade logística, o PET/TC é alternativa para estudo de alterações inflamatórias, de perfusão e de perda ou preservação de viabilidade miocárdica em áreas ventriculares exibindo déficit contrátil, como exame adequado para o estudo da microcirculação. ⁴³¹

6.2.5.3. Avaliação da Inervação Simpática

A depressão da inervação simpática do miocárdio em nível ventricular ocorre precocemente na DC e talvez em maior intensidade do que em outras cardiopatias. Isso pode estar associado com a perda do controle autonômico reflexo e mesmo anteceder qualquer outro comprometimento cardíaco. A medicina nuclear, utilizando cintilografia com I-MIBG, ¹²³ permite detectar defeitos da inervação simpática ventricular, em especial nas paredes inferior, póstero-lateral e apical, muito antes de haver defeito contrátil nesses segmentos. ¹⁸³ É possível que essas alterações de inervação miocárdica estejam associadas a maior risco de ocorrer TVS e a pior prognóstico evolutivo. ^{205 , 208}

Esse método diagnóstico, à semelhança do que ocorre com a angiocardiografia invasiva baseada em cateterismo cardíaco, também emprega radiação ionizante e meio de contraste iodado, sendo primariamente utilizado para o estudo não invasivo da anatomia coronária em diversos contextos clínicos.

Na DC, a experiência com essa abordagem na prática clínica ainda é limitada e aplica-se mais a pacientes que apresentam contraindicação para outros métodos de imagem, tais como a RMC e a cintilografia do miocárdio, e nos quais o estudo ecocardiográfico mostra limitações técnicas. ⁴³² Seu emprego, em termos gerais, talvez seja mais indicado quando a probabilidade de doença coronária obstrutiva subepicárdica é baixa, mas deve ser descartada em pacientes com CCDC apresentando precordialgia atípica.

Experiência preliminar com o método demonstrou que pacientes brasileiros com DC têm prevalência reduzida de doença coronária obstrutiva em nível subepicárdico, assim corroborando evidências mais antigas, lastreadas em estudos angiográficos invasivos. ²⁶⁹

A CCDC possui patogênese complexa, multifatorial, que inclui agressão tecidual pelo parasita e resposta imunológica exacerbada, levando a reação inflamatória, acometimento do sistema nervoso autônomo e comprometimento de microcirculação. O resultado final desses mecanismos patogenéticos é a necrose celular e sua substituição por áreas localizadas de fibrose miocárdica.

As zonas de fibrose apresentam predileção pelo sistema excito-condutor (nó sinusal, nó atrioventricular, ramos e fascículos do sistema His-Purkinje), ⁴³³ sendo, frequentemente, manifestação primordial do acometimento cardíaco. A combinação de áreas de fibrose, disfunção autonômica e comprometimento do sistema excito-condutor favorece a ocorrência tanto de bradiarritmias quanto de taquiarritmias, muitas vezes antes que alterações estruturais cardíacas sejam detectadas por exames de imagem, como o ECO. Essa manifestação precoce das arritmias na CCDC caracteriza a doença como uma forma de miocardiopatia arritmogênica, ⁴³⁴ podendo ser a morte súbita sua primeira manifestação clínica. ³⁵³ De fato, a morte súbita cardíaca é a principal causa de morte na doença, sendo responsável por cerca de 60% dos óbitos. ³⁵²

A detecção de arritmias cardíacas pelo Holter ou durante teste ergométrico é parte essencial da avaliação rotineira de pacientes com CCDC, possibilitando diagnosticar disfunção do nó sinusal, distúrbios na condução atrioventricular, ectopias e taquiarritmias supraventriculares, ectopias ventriculares e TVNS ou TVS.

Estudo avaliando a ocorrência das ectopias ventriculares pelo Holter em pacientes com CCDC evidenciou que o comportamento aparentemente aleatório dessa arritmia em gravações de 24 horas deixa de existir quando se analisam períodos mais longos, de 7 dias, sugerindo que gravações mais longas de Holter seriam mais adequadas nesse contexto. ⁴³⁵

A presença de TVNS no Holter é preditor independente de mortalidade geral em pacientes com CCDC. ^{408 , 436} No escore de RASSI, a identificação de TVNS ao Holter soma 3 pontos de um total de 18 ou 20 pontos possíveis (mulheres e homens, respectivamente). Além da estratificação de risco, o Holter permite a avaliação de sintomas como palpitações, lipotimias e síncopes, frequentes nesses pacientes e, em muitos casos, decorrentes das diversas formas de arritmia encontradas.

O Holter também possibilita a avaliação do sistema nervoso autônomo por meio de análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Vários estudos demonstraram alterações autonômicas em diferentes estágios e formas da DC. ^{437 , 438} Há disfunção parassimpática predominante, mas também acometimento simpático (menor intensidade), ²⁰⁴ e indícios preliminares, em estudo retrospectivo, de que tais alterações, refletindo-se em diversos parâmetros de VFC, possam sinalizar risco de morte súbita. ⁴³⁹ A VFC avaliada durante registros curtos de Holter e com emprego de técnica de aprendizado de máquina também mostrou capacidade de predição de alterações ecocardiográficas ⁴⁴⁰ e pôde ser correlacionada ao escore de RASSI, o mais avalizado prognosticador do risco de mortalidade, em cardiomiopatas com ou sem envolvimento digestivo associado. ⁴⁴¹

Na CCDC ocorrem substratos arritmogênicos reentrantes relacionados às áreas de fibrose e o EEF permite a indução de TVS ou mesmo FV que, em alguns contextos, passam a ter conotação prognóstica. ⁴⁴² O EEF permite também avaliar o nó sinusal e a condução atrioventricular, além de definir com precisão se o distúrbio dromotrópico localiza-se no nó atrioventricular, no feixe de His ou é infra-hissiano. A frequente ocorrência paroxística de BAVT pelo acometimento do sistema His-Purkinje, consequente ao seu conhecido comportamento de condução na forma “tudo ou nada” (ou conduz ou não conduz, sem apresentar estágios intermediários de mau funcionamento), faz com que, em determinados casos, apenas a investigação invasiva com EEF permita o diagnóstico preciso e o tratamento adequado do paciente. ⁴⁴²

O teste de esforço máximo convencional e o de avaliação cardiopulmonar podem detectar alterações importantes, incluindo arritmias ventriculares induzidas pelo exercício e incompetência cronotrópica. ^{405 , 443} No entanto, a aplicabilidade clínica geral dos testes de exercício não está bem estabelecida, embora o cardiopulmonar, com medida direta do consumo de oxigênio (VO ₂ máximo), possa ser considerado o padrão-ouro para avaliação da capacidade funcional e eficácia dos programas de reabilitação. ⁴⁴⁴

Arritmias ventriculares induzidas pelo esforço constituem um marcador de risco de morte cardiovascular em pacientes com DC. ⁴⁴³ Como essas arritmias também ocorrem em pacientes sem cardiopatia aparente, o teste de exercício máximo convencional é clinicamente relevante para estratificação de risco na população com DC, especialmente para orientações trabalhistas.

Poucos estudos verificaram a eficácia das variáveis avaliadas por meio dos testes de exercício na predição de sobrevida dos pacientes com CCDC. O VO ₂ pico é critério importante para o TC em pacientes com formas avançadas de cardiopatia. Entretanto, seu valor prognóstico deve ser mais bem compreendido no contexto de estratégias preventivas, estratificação de risco e diagnóstico precoce. Além disso, é necessário estabelecer pontos de corte para serem empregados especificamente na CCDC.

Conforme apontado acima, pacientes com CCDC frequentemente apresentam dor torácica atípica e anormalidades eletrocardiográficas, como alterações no segmento ST e ondas Q patológicas, além de distúrbios regionais de contratilidade e de perfusão miocárdica que mimetizam doença coronária aterosclerótica. Na maioria desses casos, a avaliação das coronárias epicárdicas demonstra ausência de doença aterosclerótica obstrutiva subepicárdica, atribuindo-se essas alterações à disfunção microvascular coronariana. ^{336 , 445}

Estudos recentes evidenciaram que a disfunção ventricular associada à doença microvascular de etiologia da DC é mais proeminente do que a verificada quando esse distúrbio microcirculatório decorre de outras etiologias. ⁴⁴⁶ Além disso, esses investigadores relataram melhora sintomática e da perfusão miocárdica quando os pacientes com CCDC foram tratados com inibidor plaquetário e vasodilatador microvascular, a primeira demonstração de benefício alcançado nesse contexto. ⁴⁴⁷

O cateterismo cardíaco pode ser empregado, portanto, quando pacientes com média ou alta probabilidade de doença arterial coronariana obstrutiva apresentam dor anginosa típica e/ou múltiplos fatores de risco para doença aterosclerótica ou têm grande área isquêmica demonstrada em exames não invasivos. Durante o estudo hemodinâmico, a ventriculografia de contraste radiológico, por sua elevada resolução temporal e espacial, pode indigitar pequenos aneurismas apicais e/ou outras alterações segmentares na contração ventricular, que poderiam não ser detectadas por outros métodos de imageamento. ³³⁶ O cateterismo cardíaco também pode ser realizado em pacientes candidatos a TC por IC avançada para avaliar a resistência vascular pulmonar. Além disso, possibilita a biópsia endomiocárdica pós-transplante, quando a diferenciação de rejeição versus reativação da infecção por T. cruzi se torna mandatória em alguns pacientes.

Assegurar acesso a tratamento etiológico antiparasitário (tripanocida) eficaz, eficiente e seguro para a infecção por T. cruzi persiste como um desafio crítico ao se analisarem os avanços ao longo dos últimos 50 anos. ^{2 , 3 , 38 , 44 , 56 , 58 , 112 , 113 , 529} É inequívoca a importância da realização dessa modalidade de tratamento da DC para tanto as pessoas acometidas, quanto, de modo mais amplo, suas famílias e comunidades. Trata-se de questão central para os sistemas nacionais de saúde e barreiras devem ser superadas para que todos os pacientes possam ter acesso a diagnóstico e tratamento adequados. ^{2 , 5} Esse dilema ético depende da atuação mais proativa de gestores, profissionais de saúde (particularmente profissionais da Medicina, incluindo a Cardiologia como especialidade), movimentos sociais e todas as demais pessoas interessadas.

A DC insere-se no extenso grupo de DTN, em que falhas críticas da ciência, do ambiente mercadológico e da saúde pública, tornam esse desafio ainda maior. ^{49 , 52 , 530} Apesar dos avanços, esses ainda têm sido insuficientes para uma resposta consistente em saúde pública, com vista ao controle da doença na rede de serviços locais de saúde nos diversos países. ^{44 , 54 , 94 , 531 - 533} Em muitos cenários locorregionais, métodos para diagnóstico complementar e medicamentos para tratamento não estão disponíveis e as populações locais não estão suficientemente informadas de sua factibilidade.

Nessas últimas cinco décadas, ainda se registra gritante limitação de opções para tratamento etiológico, havendo disponibilidade apenas de dois medicamentos comprovadamente eficazes, o benznidazol (1971) e o nifurtimox (1965). ^{1 , 2 , 5 , 8 , 44 , 54 , 377 , 534 - 536} Em linhas gerais, há evidências contundentes de que ambos são efetivos em reduzir a duração e a gravidade clínica da doença, ao possibilitarem a eliminação de parasitos quando do tratamento precoce na história natural da doença, ^{1 , 2 , 8 , 44 , 46 , 60 , 377 , 379} com ganhos potenciais em termos da qualidade de vida mediante prevenção de eventuais limitações de capacidade física. ^{43 , 537}

Em geral, o benznidazol ainda é o mais eficaz tripanocida, com sistemática comprovação em ensaios clínicos que o utilizaram como comparador para avaliação de novos fármacos. Entretanto, ainda há críticas lacunas para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas com menor toxicidade, visando a melhorar o perfil de segurança e o acesso ao tratamento. Reconhece-se o caráter estratégico de desenvolvimento de novos estudos para avaliar não apenas o uso de terapias combinadas, mas também de esquemas mais curtos temporalmente, com doses fixas e menores, em consonância com a busca de melhores e mais confiáveis parâmetros clínicos e biomarcadores laboratoriais, para se avaliar a eficácia do tratamento. ⁵³⁶ Entretanto, os estudos disponíveis até o momento não permitem recomendar esquemas terapêuticos diferentes dos classicamente estabelecidos. Ressalte-se que, na realidade brasileira do SUS, o benznidazol representa o fármaco mais disponível e utilizado, ainda com limitada operacionalização frente à demanda esperada. ^{2 , 54 , 113}

O tratamento etiológico adequado é reconhecidamente custo-efetivo ^{5 , 50 , 52 , 53} e traz, como benefícios potenciais para a pessoa acometida, a redução da parasitemia, com impacto positivo na evolução clínica, como o impedimento da progressão para a forma cardíaca, a redução de complicações clínicas nas duas fases da doença e o aumento da expectativa de vida, além da melhora da capacidade física e da qualidade vital. ^{2 , 8 , 32 , 41 , 43 , 53 , 318 , 322 , 323 , 537 - 540}

Reconhece-se que, entre os principais desafios, insere-se a necessidade de que o tratamento etiológico esteja disponível e implementado nos sistemas locais de saúde ^{2 , 8 , 112 , 113 , 533} e de que a oferta desses medicamentos seja contínua, fato ainda limitado pelo número restrito de seus fornecedores e a baixa demanda pelos produtos nos próprios sistemas locais de saúde. ⁵⁶ Torna-se, portanto, fundamental evitar oportunidades perdidas para o estabelecimento de diagnóstico e tratamento. Tendo em vista estar relacionada à pobreza e a contextos de grande vulnerabilidade social, reconhece-se também que a atenção integral às pessoas com DC potencialmente reduzirá inequidades em saúde, em particular nos territórios endêmicos. ^{2 , 8 , 49 , 54 , 113}

Este capítulo específico sobre tratamento etiológico fundamenta-se na análise de consensos, protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas, que foram escritos e atualizados em diferentes contextos recentes. Representam estratégias relevantes que visam a contribuir com a ampliação do acesso a diagnóstico e tratamento, com base no apoio consubstanciado a decisões clínicas. ^{2 , 41 , 49 , 56} Os documentos referenciais apresentados a seguir estiveram fundamentados, em maior ou menor grau, nos procedimentos metodológicos do sistema GRADE, ²⁷ adaptado para fins específicos destas diretrizes (ver capítulo relacionado).

Entre as diretrizes clínicas regionais, incluiu-se a análise do guia para diagnóstico e tratamento da DC ( Guía para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Chagas / Guidelines for the diagnosis and treatment of Chagas disease ), publicado em 2019 pela OPAS/OMS. ⁶⁰ Considerou-se ainda na revisão, a I Diretriz Latino-Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica, de 2011, coordenada pela SBC. ¹

Tendo em vista tratar-se de uma diretriz de base nacional e respeitando-se as especificidades das pactuações e organização do SUS, tomou-se como principal referência o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) em DC, conduzido pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. ⁸

Adicionalmente, foi analisado o 2º Consenso Brasileiro em DC de 2015, um importante marco referencial, coordenado pela Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde em parceria com a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, ² na sequência do Consenso Brasileiro em DC de 2005. ³

Dois compostos antiparasitários nitro-heterocíclicos estão disponíveis, com eficácia estabelecida para o tratamento etiológico da DC: benznidazol, um agente derivado nitroimidazólico, e o nifurtimox, um composto nitrofurânico. ^{54 , 60 , 377 , 534 , 535} Há pesquisas clínicas que incluíram outros fármacos sem eficácia comprovada, por exemplo, alopurinol e antifúngicos azólicos (por reposicionamento de moléculas), ⁸ não fazendo, entretanto, parte do escopo da presente diretriz.

Nesse sentido, estudos têm sido conduzidos nos últimos 7 anos para avaliação da eficácia e segurança de monoterapia ou terapias em combinação de benznidazol com outros agentes, como posaconazol ou fosravuconazol. Tais pesquisas foram conduzidas em indivíduos infectados com T. cruzi , mas sem evidência de dano em órgão-alvo, e tiveram resultados limitados apenas a aspectos parasitológicos por meio da avaliação via qPCR de longo prazo (12 meses). ^{385 , 541 , 542} Apesar dos resultados desapontadores com os novos fármacos, os estudos comparativos reforçaram o papel relevante do benznidazol no tratamento da doença.

Revisão recente identificou 109 estudos epidemiológicos publicados após 1997 sobre tratamento etiológico da DC (31 observacionais e 78 de intervenção), incluindo 23.116 indivíduos, com grande heterogeneidade não apenas do manejo clínico para tratamento etiológico, assim como no delineamento e na condução dos estudos, o que limita as evidências disponíveis. ⁵⁴³

Em linhas gerais, o grau de recomendação ‘ponderado’ ou ‘condicional’ estabelecido pela OPAS para o uso de benznidazol e nifurtimox, principalmente em casos com DC crônica, justifica-se pelo limitado nível de certeza do corpo de evidências sobre resultados de eficácia, oriundos da escassez de ECR nessa área. ⁶⁰ Em grande parte, as evidências em DC devem ser aduzidas por serem fundamentadas em tratamento focado na infecção por T. cruzi . Diante da comprovação da ação tripanocida, na ausência de estudos experimentais aleatorizados utilizando desfechos clínicos relevantes, evidências por meio de estudos menos robustos, observacionais e de boa qualidade devem ser consideradas.

Ademais, dentro do princípio da assimetria, a magnitude de um eventual dano do tratamento, caso ocorra, é significativamente menor do que o benefício associado, particularmente com seguimento qualificado. Portanto, justifica-se o tratamento etiológico para DC em número considerável dos casos.

Na perspectiva dos gestores, o tratamento com benznidazol, portanto, pode ser adotado como política de saúde em contextos específicos, levando em consideração o balanço entre benefícios e riscos e prioridades em saúde. Para profissionais de saúde, há a possibilidade de diferentes escolhas para a tomada de decisão, que deve ser sempre compartilhada e informada em relação às pessoas acometidas pela doença. Por fim, a maioria das pessoas acometidas, quando bem-informadas, teria elevada probabilidade de desejar receber a intervenção.

O benznidazol representa a primeira opção no contexto brasileiro, devido não apenas à maior experiência de uso, mas também ao perfil de eventos adversos e à disponibilidade, particularmente de apresentações pediátricas. ^{2 , 8 , 54 , 113} O uso do nifurtimox no Brasil é recomendado nos casos em que o benznidazol não foi tolerado, como na ocorrência de eventos adversos graves, e em algumas outras circunstâncias mais particularizadas e específicas. ^{2 , 8 , 46}

Em geral, o tratamento etiológico com quaisquer dos medicamentos anteriores não deve ser instituído de modo rotineiro e indiscriminado em mulheres em idade fértil que não estejam em uso regular de método anticoncepcional reconhecidamente eficaz. ^{2 , 8 , 60} De forma análoga, a indicação em casos com outras afecções graves (insuficiência hepática e renal) deve ser avaliada criteriosamente de modo individualizado, de acordo com a gravidade clínica.

O benznidazol encontra-se disponível como comprimidos de 100 mg e 50 mg (adultos) e de 12,5mg e 50mg (crianças). A absorção ocorre através do trato gastrointestinal, enquanto a excreção é predominantemente renal, com meia vida de 12 horas. ¹ No Brasil, somente as apresentações de 100mg e 12,5mg estão disponíveis na rede do SUS. ^{54 , 544} O benznidazol foi aprovado em 2017 pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) para tratamento da infecção por T. cruzi , fato que não foi suficiente para garantir o pleno acesso de pacientes ao medicamento naquele país. ⁵⁴⁵

O Ministério da Saúde brasileiro adquire o benznidazol 100mg e o distribui às Secretarias Estaduais de Saúde mediante solicitação no Sistema de Informação de Insumos Estratégicos. O fluxo de distribuição para regionais de saúde e/ou municípios é estabelecido por cada secretaria, integrando ações da Assistência Farmacêutica, Vigilância Epidemiológica e Atenção Básica. ^{2 , 54} Por outro lado, a distribuição do benznidazol 12,5 mg é centralizada no Ministério da Saúde, considerando o limitado registro de casos pediátricos no país. ^{2 , 54}

Reconhece-se que o processo de definição da dose apropriada de benznidazol para garantir eficácia e tolerabilidade foi estabelecido por uma abordagem de tentativa e erro. ⁵⁴⁶ Em adultos com DC crônica, o benznidazol é utilizado por via oral na dose de 5mg/kg/dia dividida em duas ou três tomadas, durante 60 dias, com dose máxima recomendada de 300mg/dia. Para casos de DC aguda, essa dose pode ser de até 10mg/kg/dia. Pessoas com peso acima de 60kg podem estender o esquema terapêutico para que se alcance a dose-alvo ideal, mantendo-se 300 mg como limite diário, com vistas a prevenir a ocorrência de eventos adversos. ^{2 , 8} Pode-se utilizar o esquema de 300mg de benznidazol pelo número de dias equivalente ao peso da pessoa, limitado ao total de 80 dias, mesmo que a pessoa possua mais de 80kg. ^{1 , 2 , 8} Esse esquema posológico, que parece ser melhor tolerado, foi proposto originalmente pelo Professor Anis Rassi ( in memoriam ) e adotado posteriormente na segunda metade da investigação com os cerca de 1.500 indivíduos arrolados no estudo BENEFIT, publicado em 2015. ³²⁴

Em crianças, a dose utilizada pode variar de 5 a 10mg/kg/dia, dividida em duas tomadas diárias por 60 dias, com dose máxima de 300 mg/dia. Quando a dose diária ultrapassar os 300mg, recomenda-se estender o tempo de tratamento até alcançar a dose total calculada para 60 dias. ^{1 , 2 , 8} Há a possibilidade de uso da formulação pediátrica de 12,5mg em comprimidos solúveis, tendo a vantagem de poder ser utilizada para tratar desde recém-nascidos até crianças de 2 anos de idade. ^{2 , 54} A principal vantagem do comprimido de 50mg (não disponível no Brasil) é poder utilizá-lo para tratar o restante da população pediátrica, incluindo adolescentes e adultos jovens. ⁵⁴⁴

Mais recentemente, os ensaios clínicos randomizados CHAGASAZOL, ³⁸⁵ STOP-CHAGAS ⁵⁴² e E1224, ⁵⁴¹ que não demonstraram efeito parasitológico de longo prazo com posaconazol ou fosravuconazol isoladamente, descreveram evidência superior a 85% de depuração parasitológica precoce (PCR negativo) após 2 a 4 semanas de tratamento com benznidazol isoladamente ou associado a posaconazol ou fosravuconazol, efeito que foi sustentado durante o seguimento de 12 meses. ^{385 , 541 , 542}

Posteriormente, foi publicado o ensaio clínico BENDITA, um estudo clínico duplo-cego, duplo simulado, de fase 2, multicêntrico e randomizado conduzido na Bolívia, que incluiu pessoas com 18 anos a 50 anos de idade com a FIDC. ⁵³¹ Como resultados, evidenciou-se que o benznidazol induziu resposta antiparasitária eficaz (variando de 83% a 89%), independentemente da duração do tratamento (2 ou 4 semanas), dose diária (150 mg ou 300 mg) ou de combinação com fosravuconazol, tendo sido bem tolerado (3% de eventos adversos graves) em adultos com doença crônica. ⁵³¹ Mesmo não sendo “definitivo”, esse estudo sugere o uso do benznidazol como padrão de tratamento e ressalta a necessidade de se avançar em novos estudos para utilização de esquemas encurtados ou com doses reduzidas de benznidazol. ⁵³¹

Esses achados ampliam as evidências de que o uso do benznidazol, nesses novos esquemas, poderia ampliar o acesso ao tratamento etiológico, assim como assegurar sua maior tolerabilidade. ⁵³⁶ Entretanto, há ainda a necessidade de se disponibilizar evidências mais contundentes para a futura adoção de um esquema terapêutico encurtado. Nesse sentido, estão em curso outros ensaios clínicos, como por exemplo: estudo BETTY - um ECR de não inferioridade do tratamento com benznidazol em curto prazo para reduzir a carga parasitária de T. cruzi, em mulheres em idade reprodutiva; ⁵⁴⁷ o estudo MULTIBENZ – um ECR multicêntrico de não inferioridade de fase II, para avaliação de eficácia e segurança de diferentes doses de benznidazol para tratamento da DC em fase crônica em adultos; ⁵⁴⁸ e o estudo TESEO - um ensaio clínico aberto, randomizado, prospectivo, de fase 2, para avaliação de segurança e eficácia de novos esquemas terapêuticos com benznidazol e nifurtimox, em adultos na fase crônica da DC, além de ampla avaliação com biomarcadores. ⁵⁴⁹

O benznidazol tem sua eficácia demonstrada por vários estudos, mas tem limitações relacionadas à tolerabilidade, por sua relativamente elevada toxicidade, que pode levar à interrupção do tratamento antiparasitário em cerca de 10-25% dos casos. ^{1 , 2 , 5 , 8 , 58 , 60 , 324 , 536 , 550 , 551} A incidência média de eventos adversos associados ao uso de benznidazol é de cerca de 50%, sendo que manifestações cutâneas, sintomas gastrointestinais e distúrbios do sistema nervoso têm representado as razões mais comuns para interrupção do tratamento. ^{2 , 60 , 324}

Os eventos adversos dermatológicos são os mais frequentes, particularmente dermatite urticariforme (45%) e rash (30%), e geralmente não demandam a interrupção do tratamento por sua baixa intensidade. ⁸ A dermatite inicia-se já no final da primeira semana de tratamento, apresentando boa resposta ao tratamento com anti-histamínicos ou com pequenas doses orais de corticosteroides. ^{2 , 58} Podem ocorrer ainda intolerância gastrointestinal (13%), com náuseas, vômitos e diarreia, parestesias (10%) e artralgias (8%). ⁸ A frequência observada de eventos adversos ao benznidazol foi de 20,2% em crianças e adolescentes com DC na fase aguda, a partir de casuísticas amazônicas em focos de maior ocorrência de casos. Nesses relatos, as alterações dermatológicas ( rash , erupção urticariforme ou exantema heterogêneo descamativo e angioedema angioneurótico) foram as principais (72%), seguidas por alopecia (3%), distúrbios gastrointestinais (2%) e insônia (2%). ^{279 , 291}

A ocorrência de polineuropatia periférica com parestesias e dor em membros inferiores é mais comum em adultos e, em geral, inicia-se ao final do tratamento de 60 dias (particularmente após 50 dias), podendo ter importante impacto sobre a funcionalidade e qualidade de vida, já que pode permanecer por alguns meses, mesmo após a interrupção do tratamento e não responde bem a tratamento com anti-inflamatórios e polivitamínicos. Já a ocorrência de febre, adenomegalia e dor em orofaringe é sugestiva de depressão precoce da medula óssea e agranulocitose, um dos efeitos mais graves, apesar de raro, do benznidazol. Nesses casos, há desenvolvimento de leucopenia significativa às custas de segmentados (neutropenia febril), indicando a necessidade de interrupção imediata e proscrição definitiva do fármaco. Por esse efeito, está indicada a realização rotineira de hemograma 3 semanas após o início do tratamento. ^{1 , 2 , 8 , 58}

Em síntese, a despeito dos aspectos anteriormente mencionados, ressalta-se que o tratamento etiológico com benznidazol pode ser conduzido com segurança no contexto da APS. Protocolo da organização Médicos sem Fronteiras demonstrou resultados consistentes, pois até 89,8% das pessoas tratadas concluíram o tratamento, apesar de que 56,0% tivessem desenvolvido algum evento adverso. ⁵⁸ O sucesso alcançado foi associado ao monitoramento próximo dos casos, o que fortaleceu a vigilância, mas também ao aconselhamento com informação qualificada e identificação oportuna de eventos adversos e seu manejo, que levou à menor taxa de abandono, ⁵⁸ reforçando a importância da longitudinalidade do cuidado. ⁴⁴

No contexto da assistência farmacêutica, recomenda-se o protocolo de dispensação de benznidazol em intervalos de aproximadamente 7 dias, o que pode ampliar a segurança do uso por possibilitar um seguimento mais próximo e qualificado, com detecção e registro mais oportunos de eventos adversos associados. ⁵⁸ Ressalta-se que, para além do tratamento etiológico, considerando o caráter crônico da DC, o acompanhamento farmacoterapêutico também possibilita o reconhecimento de eventos associados a outros medicamentos utilizados no manejo dos casos, além de melhorar a adesão e a qualidade de vida. ^{5 , 43 , 44 , 536 , 552}

Nos casos em que for registrada intolerância ao benznidazol, o nifurtimox poderá ser recomendado. Encontra-se disponível em comprimidos de 120mg (adultos) e de 30mg (crianças). ^{1 , 2 , 8 , 534 , 535} Em 2020, obteve aprovação da FDA/EUA para uso no tratamento da DC em crianças com menos de 18 anos de idade, ^{534 , 535} abrindo oportunidade para ampliar acesso diante das evidências disponíveis. ⁵

A absorção do fármaco é gastrointestinal, com metabolização hepática via citocromo P450 e eliminação preferencial por via renal. ^{1 , 534 , 535} O nifurtimox não é disponibilizado pelo mercado farmacêutico do Brasil e o seu fornecimento tem sido regulado por meio de protocolo padronizado pela Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde via OPAS, mediante demanda específica, em geral relacionada à suspeita ou confirmação de resistência ou intolerância ao benznidazol. ²

Em adultos, é utilizado na dose de 10mg/kg/dia por via oral, em três tomadas diárias, durante 60 dias. Já em crianças, a dose preconizada é de 15 mg/kg/dia por via oral, também em três tomadas diárias, durante 60 dias. ^{2 , 534 , 535} O estudo CHICO, um ensaio clínico prospectivo, controlado para avaliar a eficácia e segurança de uma nova formulação pediátrica de nifurtimox em crianças com idades entre 0 e 17 anos com DC após 1 ano de tratamento, reiterou que o esquema de tratamento por 60 dias foi mais eficaz do que a mesma dosagem por 30 dias. ⁵⁵³

Para o nifurtimox, a frequência média de eventos adversos é de aproximadamente 85%, sendo os mais frequentes a intolerância gastrointestinal, como anorexia e perda de peso (60%), eventos reumatológicos, como artralgias (35%), e acometimento dermatológico (15%). ⁸ Nos EUA, verificou-se que, na análise de 243 casos que iniciaram o tratamento, 222 (91,4%) relataram pelo menos um evento adverso (total de 1.155 eventos adversos, mediana de 4 por paciente). Os eventos adversos relatados incluíram as seguintes categorias: gastrointestinal (68,7%), neurológica (60,5%) e constitucionais (46,5%), sendo que os mais comumente relatados foram náusea (50,6%), anorexia (46,1%), perda de peso (35,0%), cefaleia (33,3%) e dor abdominal (23,1%). Pelo menos 90% dos pacientes de todas as faixas etárias do estudo (menor de 18 anos, 18 a 50 anos e maior de 50 anos) relataram eventos adversos. ⁵⁵⁴ De 1.042 eventos adversos com dados quanto à gravidade disponíveis, 680 (65,3%) foram leves, 254 (24,4%) moderados e 108 (10,4%) graves. Os eventos adversos graves mais frequentes foram: depressão (22,6%), neuropatia periférica (18,5%), parestesia (17,9%) e tontura/vertigem (17,2%). A proporção de pessoas com pelo menos um evento adverso grave foi maior entre os casos com mais de 50 anos (31,8%) comparativamente à queles de 18 a 50 anos (18,1%). ⁵⁵⁴

Em seu guia de 2019, a OPAS considerou não haver diferenças substanciais, com base na análise comparativa de efeitos adversos, entre os dois fármacos por meio das evidências analisadas e da experiência do seu painel técnico. Entretanto, foram reconhecidos perfis específicos de eventos adversos predominantes, nifurtimox principalmente associado a perda de peso e efeitos adversos psiquiátricos, e benznidazol a reações cutâneas e neurológicas. ⁶⁰ Nesse sentido, os eventos adversos e a toxicidade do nifurtimox destacam-se pela menor tolerância digestiva, refletida em anorexia, náuseas e vômitos, com perda de peso e distúrbios psiquiátricos mais frequentes em adultos. ^{1 , 2 , 8 , 534 , 536 , 554}

Para ambos os antiparasitários, torna-se fundamental garantir o monitoramento clínico do uso para avaliação e manejo oportuno desses eventos adversos, com ênfase em sua tolerabilidade. ^{1 , 2 , 8 , 58 , 535 , 536} O Quadro 9.1 resume os principais efeitos adversos do benznidazol e as condutas adequadas para cada situação.

Quadro 9.1

BENZNIDAZOL
Efeitos adversos	Aparecimento	Características	Localização	Intensidade	Conduta	Medidas complementares
Dermopatia por hipersensibilidade é a mais frequente. NÃO é dose-dependente e NÃO se relaciona com a infecção por T. cruzi . Recuperação sem sequelas	10º dia de tratamento, podendo ocorrer mais precoce ou mais tardiamente	Eritema polimorfo não bolhoso, pruriginoso, seguindo-se de descamação. Raramente ocorrem onicólise e edema angioneurótico Raros relatos de Síndrome de Stevens-Johnson	Focal (restrita à parte do tegumento) ou generalizada	Leve (geralmente focal)	Continuar o tratamento	Tratamento específico para desidratação e descamação cutânea Internação de acordo com o quadro clínico
				Moderada (focal ou generalizada)	Continuar o tratamento com associação de baixa dose de corticosteroide (prednisona). Interromper se houver piora
				Grave, geralmente acompanhada de febre e linfoadenomegalia ou Síndrome de Stevens-Johnson	Interromper o tratamento. Utilizar corticosteroide
Polineuropatia periférica. Dose-dependente, de regressão lenta (meses)	Final do tratamento	Dor e parestesia	Regiões plantares (mais frequente) e palmares	Leve a moderada	Interromper o tratamento	Tratamento geral para polineuropatia periférica
Ageusia (rara). Recuperação sem sequela	Final do tratamento	Perda total ou parcial do paladar	-	-	Interromper o tratamento	-
Depressão da medula óssea com recuperação sem sequela	Entre 20 o e 30 o dias de tratamento	Febre, adenomegalia e dor de garganta podem sinalizar precocemente leucopenia com neutropenia de variados graus, podendo chegar à agranulocitose	-	-	Interromper o tratamento	Tratamento geral para depressão da medula óssea
A intolerância digestiva (rara) é controlada com uso de medicação habitualmente utilizada para gastrite e úlceras pépticas. Acometimento hepático grave é raramente descrito. Acometimento renal não tem sido observado.

Adaptado de 2º Consenso Brasileiro em DC, 2015 (Dias, 2016) ² e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas em DC, 2018 (Brasil, 2018). ⁸

Como já expresso em outro capítulo desta diretriz, na história natural da DC, a maioria dos indivíduos com infecção estabelecida permanece assintomática ao longo de toda a vida. Na fase aguda, 90% dos casos por transmissão clássica vetorial evoluem de forma assintomática ou oligossintomática, sendo que, dos 10% que apresentam alguma evidência de síndrome clínica, menos da metade evolui com formas mais graves ou óbito. ^{2 , 7 , 46 , 555} Já em contextos com predominância da transmissão por via oral (surtos ou microepidemias familiares), em 75% a 100% dos casos, verifica-se síndrome clínica leve, como no caso de crianças, ou adoecimento evidente de síndrome febril prolongada. ^{279 , 556}

É oportuno salientar que as lesões orgânicas derivadas da infecção por T. cruzi na fase aguda dependem exclusivamente da presença do parasito, enquanto na fase crônica essas lesões são parcialmente explicadas pela persistência parasitária tissular e pelo grau de resposta imunológica ao parasito. ^{1 , 5 , 38 , 46 , 323}

A fase crônica da DC inclui a forma indeterminada (assintomática) e as formas cardíaca, digestiva e cardiodigestiva. ^{2 , 46} Na fase crônica, aproximadamente 60-70% dos casos permanecem assintomáticos enquanto 30-40% progridem para as formas clínicas da doença, em geral após vários anos, ^{32 , 46 , 539} com algumas complicações potencialmente graves, em particular aquelas de natureza cardiovascular, associadas a elevada carga de morbimortalidade. ^{1 , 2 , 7 , 46 , 297 , 448} O tratamento, quando indicado na fase crônica, tem como objetivo reduzir os níveis de parasitemia, prevenir o surgimento ou a progressão de lesões em órgãos-alvo, além de evitar a transmissão. ^{1 , 2 , 297 , 318 , 322}

A resposta comprovada em termos parasitológicos ao tratamento etiológico é variável e está na dependência de fatores que incluem: idade do caso no diagnóstico; fase e tempo de duração da doença; exames complementares utilizados para avaliação de eficácia terapêutica; tempo de seguimento após o tratamento; condições associadas; e susceptibilidade de diferentes linhagens (TcI a TcVI) de T. cruzi a medicamentos antiparasitários. ^{38 , 248 , 379 , 538 , 550 , 557 , 558} Esses aspectos reforçam a importância do seguimento de todos os casos, independentemente do local onde estejam sendo tratados na rede de serviços de saúde.

O tratamento etiológico da pessoa acometida pela DC deve, portanto, ser conduzido considerando-se o perfil do caso e a forma clínica da doença, conforme demonstrado no Quadro 9.2 . ^{2 , 8}

Quadro 9.2

Fase/forma da DC	Faixa etária	Tratamento etiológico
Aguda ou congênita	Todas as faixas etárias	1ª linha: benznidazol 2ª linha: nifurtimox
Crônica indeterminada ou digestiva	Crianças (≤ 12 anos) e adolescentes (13-18 anos)	1ª linha: benznidazol 2ª linha: nifurtimox
	Adultos < 50 anos	1ª linha: benznidazol Não usar nifurtimox
	Adultos ≥ 50 anos	Decisão compartilhada: possibilidade de tratamento, caso não haja contraindicações 1ª linha: benznidazol Não usar nifurtimox
Crônica cardíaca não avançada (estágio inicial: B1*)	Todas as faixas etárias	Decisão compartilhada: oferecer possibilidade de tratamento, caso não haja contraindicações 1ª linha: benznidazol Não usar nifurtimox
Crônica cardíaca ou digestiva (fase avançada)	Todas as faixas etárias	Não tratar

*Ver gradação dos estágios de cardiopatia em tabela 5.2 desta diretriz. Adaptado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas em DC, 2018 (Brasil, 2018). ⁸

O tratamento etiológico para todos os casos (crianças, adolescentes e adultos) na fase aguda da DC tem grau de recomendação ‘forte’, mesmo com nível de evidência B, de moderada qualidade em termos do benefício do efeito tripanocida. ⁶⁰ Esse tratamento deve ser realizado o mais precocemente possível após o diagnóstico da infecção, independentemente do modo de transmissão do T. cruzi , tendo em vista os benefícios potenciais. ^{1 , 2 , 5 , 8 , 32 , 60 , 555 , 556 , 559 - 562}

Nessa fase, a despeito da evidência científica em nível moderado e da limitação da certeza quanto a desfechos clínicos da doença, o tratamento apresenta elevada eficácia, aumenta a probabilidade de negativação sorológica e/ou da parasitemia, além de melhorar a síndrome clínica potencialmente grave da fase aguda e, consequentemente, a princípio, prevenir a progressão para a forma crônica manifesta da doença pela redução de danos em órgãos específicos. ^{8 , 41 , 44 , 291 , 556 , 560 , 562 - 565} Tendo em vista que o contexto da DC aguda não tratada pode associar-se a mortalidade de até 5% entre os casos diagnosticados ⁵⁵⁹ e ainda a potencial evolução para a fase crônica da doença em todos os casos, considera-se que os benefícios potenciais são muito superiores em relação aos eventos adversos, em sua maioria leves. ^{60 , 555}

Nesse sentido, mesmo em casos assintomáticos ou na impossibilidade de confirmação diagnóstica, mas com suspeita persistente (síndrome clínica compatível e vínculo epidemiológico, com evidência de presença de pessoas de convívio domiciliar/familiar com a doença ou exposição a triatomíneos ou suspeita de transmissão oral ou congênita), o tratamento empírico pode ser considerado. ⁸

Reconhece-se, portanto, que a intervenção deve ser adotada por gestores da saúde como política de saúde na maioria das situações, considerando-se inclusive que a grande maioria dos profissionais de saúde concorda com a recomendação desse tratamento e que a maioria das pessoas acometidas, quando bem-informadas, deseja realizar a intervenção.

No caso de gestantes (em qualquer idade gestacional) com síndrome clínica aguda grave relacionada a miocardite ou a meningoencefalite, o tratamento antiparasitário deve ser indicado independentemente da idade gestacional, em virtude da elevada morbimortalidade materna. ⁸ Além disso, mesmo com nível C de evidência, justifica-se essa indicação pelo elevado risco associado (20-70%) de transmissão congênita, com potencial impacto na saúde de neonatos afetados, considerando-se ainda que os raros relatos de tratamento etiológico durante a gestação estariam associados às poucas evidências relatadas de malformações. ^{2 , 57 , 86 , 559}

Por outro lado, gestantes na fase aguda sem evidências de gravidade clínica devem aguardar, idealmente, o segundo trimestre da gestação para realizar tratamento etiológico. Apesar do benefício potencial de redução da DC neonatal, não existe certeza sobre a eventual ocorrência de mortalidade perinatal ou de malformações fetais. Dessa forma, recomenda-se sempre realizar aconselhamento acerca dos riscos e benefícios da abordagem, com compartilhamento da decisão, sendo justificável o não tratamento em alguns casos. ^{2 , 8}

Assim como os casos de infecção aguda, pessoas diagnosticadas com DC por transmissão congênita também devem receber o tratamento etiológico. Nesses casos, o grau de recomendação também é considerado ‘forte’, independentemente de o diagnóstico ter sido estabelecido por meio de métodos parasitológicos, ainda nas primeiras semanas, ou por testes sorológicos convencionais, 9 meses após o nascimento. ^{1 - 3 , 5 , 8 , 57 , 60 , 86 , 112 , 553 , 559 , 566}

Essa forte recomendação, a despeito da moderada qualidade das evidências disponíveis (nível B) favoráveis ao tratamento tripanocida, é fundamentada nos benefícios previsíveis no contexto de uma situação clínica potencialmente grave, assim como na maior probabilidade de cura concreta da infecção. ^{1 , 2 , 8 , 60}

O tratamento etiológico da pessoa acometida na fase crônica com suspeita de transmissão congênita deve ser realizado, considerando-se a idade atual, o momento da infecção por T. cruzi e a expressão do estágio clínico da doença. ² Esses aspectos serão detalhados nas seções a seguir. Reitera-se que diante das atuais evidências para DC e da relevância para a vigilância epidemiológica dos casos crônicos no país, torna-se estratégico ampliar o acesso a saúde e o desenvolvimento de atenção integral para além do tratamento etiológico, devendo-se atentar para a possibilidade de transmissão de mãe para filho.

Para essa população, o grau de recomendação do tratamento etiológico é considerado ‘forte’, com nível de evidência B. ⁶⁰ Para essa conduta ressaltam-se os benefícios potenciais em contexto epidemiológico de maior gravidade, além da possibilidade de influenciar, com o tratamento, desfechos como negativação da sorologia e da parasitemia. ^{5 , 8 , 60 , 375 , 376 , 567 , 568}

O tratamento antiparasitário está indicado a todas as crianças (12 anos de idade ou menos) e adolescentes (13 a 18 anos idade) com diagnóstico de FIDC, considerando-se a maior probabilidade de negativação sorológica, traduzindo, assim, adequação da resposta à terapêutica. ^{1 , 2 , 5 , 8 , 60 , 375 , 376 , 567} A fundamentação para essa decisão remete-se a benefícios significativos em termos da redução de danos em órgãos específicos, sem aumento do risco de efeitos adversos diante da melhor tolerância aos antiparasitários nesses grupos etários. ⁶⁰

A maior expectativa de vida dessa população também justifica a maior probabilidade de que o tratamento apresente melhor efetividade em crianças quando comparadas a adultos. ⁸ Coortes de seguimento de longo prazo utilizando métodos sorológicos convencionais, como controle de cura com período médio de seguimento superior a 10 anos para cada caso, e realizados em contextos reais amazônicos revelaram o sucesso do tratamento etiológico nessa população. Nessas coortes, considerou-se que o tratamento provocou mínimas complicações com potencial de cronicidade, a despeito da persistência de sorologias reagentes. ²⁹¹

Entretanto, as evidências relativas à prevenção de manifestações clínicas da doença com uso de benznidazol seguem limitadas pelo curto período de seguimento dos estudos, sendo ainda mais reduzidas para o nifurtimox, que deve seguir como alternativa terapêutica. ^{2 , 8} O uso de nifurtimox pode ser considerado ainda como alternativa válida, particularmente em casos envolvendo crianças, adolescentes e adultos jovens com infecção recente e na vigência de intolerância ao benznidazol. ^{2 , 8 , 534}

Ressalta-se que, para mulheres em idade fértil (15 a 49 anos) com infecção crônica por T. cruzi, considera-se como ‘forte’ o grau de recomendação de tratamento etiológico com benznidazol, inclusive pelo benefício adicional dessa conduta ligado a seu caráter estratégico para controle da transmissão congênita da DC. ^{2 , 5 , 8 , 60 , 86 , 89 , 112 , 569 - 572}

O tratamento antiparasitário diminui significativamente a probabilidade de ocorrência da transmissão congênita, sem observação de eventos adversos fetais ou neonatais. ^{8 , 60 , 86 , 89 , 559 , 569 , 570 , 572} Assim, mesmo com um nível de evidência B, com certeza moderada quando da análise da relação de benefícios e riscos, estabeleceu-se como ‘forte’ o grau de recomendação de tratamento. ⁶⁰ Deve-se recomendar ainda que essas mulheres utilizem métodos anticoncepcionais eficazes de modo sistemático e correto durante todo o período do tratamento tripanocida, descartando-se gravidez antes do início do tratamento. ^{2 , 8 , 41 , 60 , 89 , 569 , 570 , 572} Essas populações devem ainda ser sistematicamente aconselhadas e avaliadas em áreas endêmicas quanto à possibilidade da presença de triatomíneos, que devem ser eliminados do domicílio (intra e peridomicílio) para prevenir reinfecção.

Caso ocorra a gravidez, não se recomenda o tratamento da gestante com DC cursando na fase crônica, tendo em vista que o risco de transmissão congênita é baixo, em torno de 1,5% a 2% no Brasil. ^{2 , 46 , 57 , 86 , 559} No entanto, gestantes com quadro clínico agudo e grave de DC, expresso por miocardite ou meningoencefalite, ou ainda na fase aguda, mesmo não grave da doença diagnosticada no primeiro trimestre, devem passar por avaliação criteriosa e decisão compartilhada, individualizada caso a caso, quanto à possibilidade de tratamento etiológico, em consonância com o que foi previamente discutido. ⁸

Na Amazônia brasileira, onde predominam infecções agudas, há registro de transmissão vertical por desconhecimento da gravidez em contextos de surto ou microepidemia familiar, com alguns relatos bem documentados de infecção congênita mesmo após início de tratamento materno com benznidazol. ^{279 , 556}

Finalmente, deve-se registrar a importante iniciativa internacional sob o acrônimo ‘CUIDA Chagas’, à qual aderiu o Ministério da Saúde do Brasil, envolvendo também Bolívia, Colômbia e Paraguai, além de cinco estados brasileiros (Bahia, Goiás, Minas Gerais, Pará e Rio Grande do Sul). Com início em 2022, o projeto inclui medidas e modelos de implementação diagnóstica e terapêutica para eventual eliminação da transmissão vertical da DC entre mulheres em idade fértil, cronicamente infectadas por T. cruzi , a serem avaliadas ao longo de quatro anos de desenvolvimento. Entre outros relevantes aspectos, incluiu-se nesse consórcio internacional o objetivo de testar, em estudo controlado randômico, se um regime terapêutico tripanocida com benznidazol menos prolongado (duas semanas) é pelo menos tão eficaz quanto o habitual e se tem menos efeitos colaterais (de 60 dias). ⁵⁷³

O potencial de benefício do tratamento etiológico para todo adulto com infecção crônica por DC não é sustentado por evidências suficientes que possam embasar uma recomendação forte com nível elevado de evidência para essa indicação, genericamente, para quaisquer situações clínico-epidemiológicas. ^{8 , 60} Essa recomendação assume assim um nível condicional a depender do caso em análise, tendo em vista a limitada evidência disponível para algumas populações, ⁶⁰ reconhecendo-se, entretanto, nesses casos, aspectos relativos ao princípio da assimetria (se o benefício potencial supera em muito o risco de efeitos colaterais, no caso em apreço). Dessa forma, em linhas gerais, essa decisão deve ser compartilhada entre o profissional médico e a equipe de saúde, a pessoa acometida e sua família, a depender do momento de infecção, da idade e das condições clínicas. ^{1 , 2 , 5 , 8}

Em geral, reitera-se que, como discutido para adolescentes, para adultos em qualquer idade com infecção recentemente adquirida, a despeito do modo de transmissão, o grau de recomendação do tratamento é considerado ‘forte’, com nível de evidência B. ⁶⁰

Tendo em vista a estratificação definida no delineamento em parte significativa dos estudos consistentes para avaliação do tratamento etiológico, optou-se neste documento por estabelecer como parâmetro de corte a idade de 50 anos, assim como em outros documentos referenciais nacionais e internacionais. ^{2 , 5 , 8} Ressalta-se que as diretrizes de prática clínica da OPAS publicadas em 2018 não adotaram essa estratificação etária, trazendo em perspectiva as perguntas: ‘ Qual é a intervenção terapêutica mais segura e eficaz para doentes adultos com infecção crônica por T. cruzi e [sem/com] lesões de órgãos específicos ?’. Para os casos na forma crônica indeterminada, o tratamento etiológico foi estabelecido como ‘condicional’ com nível de evidência ‘fraco’, enquanto, para os casos com lesão de órgãos, o tratamento não foi recomendado, com nível de evidência moderado. Os procedimentos metodológicos das diretrizes da OPAS foram desenvolvidos a partir de revisões sistemáticas e estudos primários publicados até agosto de 2017 (PubMed, EMBASE, Cochrane) e por meio de pesquisas manuais com análise pelo GRADE. ^{27 , 60}

Conforme apresentado a seguir, desde 2017, foram publicados novos estudos que agregaram evidências às já disponíveis, o que demarcou o estabelecimento das recomendações constantes no presente documento, ampliando a oportunidade de acesso a tratamento da infecção por T. cruzi .

Em adultos até 50 anos de idade com a forma crônica indeterminada, o tratamento é recomendado, considerando-se que as vantagens de sua realização parecem superar as desvantagens e que há benefício mais evidente quanto à prevenção de doença cardíaca. ^{2 , 8 , 38 , 318 , 320 - 323 , 379 , 574} Trata-se de recomendação forte com nível de evidência B, tendo em vista estudos mais recentes reconhecendo que o tratamento etiológico pode reduzir o risco de desenvolvimento da doença cardíaca a longo prazo, ^{2 , 60 , 297 , 318 , 321 - 325 , 542} mesmo sem uma clara evidência sobre o impacto na mortalidade. ^{8 , 60 , 575 - 577} A probabilidade de se obter parasitemia negativa em curto prazo é maior, enquanto a de sorologia não reagente é evidenciada apenas em longo prazo. ^{38 , 41 , 60 , 318 , 324 , 542 , 557 , 578 , 579} Por outro lado, o tratamento está potencialmente associado a risco considerável de eventos adversos, que, embora na maioria sejam considerados leves e minimizados por meio de monitoramento qualificado, ^{58 , 60 , 318 , 323 , 536} em alguns casos são suficientemente graves para acarretar interrupção terapêutica.

Considera-se ainda que para pessoas com 50 anos de idade ou mais e DC em fase crônica, o benefício do tratamento etiológico na FIDC associa-se a grau de incerteza maior, o que leva a uma recomendação condicional (ou ponderada) do tratamento etiológico com nível de evidência C. ^{1 , 2 , 5 , 60 , 318 , 322 - 325 , 542 , 579}

Como apresentado anteriormente, o fator idade para tratamento etiológico deve ser relativizado, considerando-se particularmente para pessoas com infecção recente (por exemplo, em contextos epidemiológicos de transmissão oral ou por transfusão onde a idade é um fator independente da evolução clínica) ou que tiveram sua infecção durante a vida adulta sem comorbidades e dentro de um processo claro na sociedade brasileira de transição demográfica com maior expectativa de vida. ^{2 , 8} Em geral, essas perspectivas trazem a possibilidade de recomendação condicional de tratamento etiológico nessa população.

Nos casos de adultos com formas crônicas determinadas em fases iniciais não avançadas (cardíaca e digestiva), a decisão para indicar o tratamento etiológico também deve ser compartilhada, com aconselhamento sobre os potenciais benefícios e riscos, podendo-se, assim, oferecer a possibilidade de tratamento, sendo tratar com benznidazol ou não tratar alternativas válidas, caso não haja contraindicações. A recomendação do tratamento etiológico nesses casos é condicional ou ponderada, com nível de evidência C. ^{1 , 2 , 5 , 8 , 60 , 318 , 322 , 323 , 542} Entende-se por CCDC em fases pouco avançadas (iniciais) a daqueles casos apenas com alterações no ECG (por exemplo, distúrbio da repolarização ventricular, EV, BRD, BDASE, BAV de 1º grau, dentre outras), mas função ventricular sistólica global preservada ou levemente reduzida (FEVE superior a 40%), estágios B1 e B2 de IC e sem arritmias graves. ^{1 , 2 , 8 , 318 , 322 , 323}

Ao se optar pelo tratamento etiológico, esse pode ser considerado independentemente do diagnóstico da forma crônica digestiva isolada ou em associação, isso é, com doença cardiodigestiva, ⁸ pois o objetivo do tratamento é a prevenção das lesões cardíacas. Nos casos com alterações digestivas instaladas e mesmo naqueles sem a forma digestiva, não existem evidências indicando benefício da adoção do tratamento antiparasitário em prevenir ou retardar o aparecimento ou a progressão do megaesôfago e do megacolo. ^{8 , 559} Alguns pacientes com megaesôfago podem ter a eficácia do tratamento com benznidazol comprometida por interferência com a ingestão ou absorção do fármaco. ^{2 , 8} Apesar de o diagnóstico da forma crônica digestiva não representar contraindicação para o tratamento etiológico, recomenda-se realizar reabilitação clínica, dilatação ou correção cirúrgica do megaesôfago previamente à adoção do tratamento etiológico, com a finalidade de garantir o trânsito do medicamento e sua absorção. ^{2 , 8 , 44}

Quando já há cardiomiopatia crônica instalada, em geral não há evidências que sustentem a possibilidade de o tratamento etiológico impactar significativamente a evolução para morte ou a progressão da doença cardíaca, mesmo aumentando-se a probabilidade de negativação da parasitemia, avaliada por PCR. ^{60 , 323 - 325} Dessa forma, o tratamento antiparasitário não deve ser recomendado para pessoas com lesão orgânica avançada (formas cardíacas em estágios C e D) ou muito idosas. ^{1 , 2 , 5 , 8 , 32 , 60 , 318 , 322 , 324 , 540 , 579} Nesses casos, o tratamento etiológico não muda a história natural da doença, pode estar associado a risco aumentado de eventos adversos graves, além de induzir custos diretos e indiretos para as pessoas acometidas e suas famílias, ampliando-se, dessa forma, sua vulnerabilidade social.

Portanto, todos os esforços devem ser envidados para diagnóstico e tratamento etiológico oportuno de casos de DC com o objetivo de prevenir a progressão da doença. Ressalta-se que o risco anual de mortalidade na CCDC é considerável (7,9%; IC 95%: 6,3-10,1%) e associado principalmente a causas atribuíveis cardiovasculares, em especial quando da vigência de baixa FEVE e classificados como estágios C e C/D. ⁴⁴⁸

Situação especial é a de pessoas com megaesôfago grave, impedindo a adequada absorção do agente tripanocida. Em tais situações clínicas, sem cardiopatia manifesta ou com cardiopatia pouco avançada, em que o tratamento etiológico objetiva prevenir a progressão da doença cardiovascular, esse pode ser indicado após o tratamento cirúrgico do megaesôfago. ² A indicação do tratamento etiológico também teria recomendação ‘condicional’ e com nível de evidência C.

Não obstante essa concepção essencial, torna-se oportuno registrar que a análise meticulosa dos resultados obtidos com o ensaio clínico BENEFIT, o mais extenso ECR sobre terapêutica tripanocida em pacientes com CCDC (a maioria não avançada), permitiu identificar alguns aspectos relevantes a realçar. De fato, na população como um todo, envolvendo pacientes de cinco países da América Latina (Brasil, Argentina, Colômbia, Bolívia e El Salvador), o tratamento etiológico com benznidazol não logrou impactar favoravelmente a evolução dos pacientes quanto a mortalidade e outros desfechos graves da cardiomiopatia. ³²⁴ Tampouco ocorreu benefício, comparativamente ao placebo, sobre a disfunção ventricular regional, alteração precoce e frequentemente detectada em tais indivíduos e dotada de real conotação de mau prognóstico. ³⁴²

Entretanto, a análise global dos resultados tornou-se passível de críticas e, muito provavelmente, impediu a devida apreciação de alguns desacertos metodológicos com relevantes implicações potenciais para a aplicabilidade dos resultados da investigação. ³²⁵ Por exemplo, comparativamente ao grupo tratado com placebo, no grupo do tratamento tripanocida com o benznidazol, verificou-se redução estatisticamente significante da taxa de hospitalizações por causas cardiovasculares, aspecto bastante realçado em muitos estudos envolvendo pacientes com IC, mas que sequer foi discutido na análise primária do estudo BENEFIT. ³²⁴

Entre outros aspectos merecedores de apreciação crítica, deve-se considerar que a análise de subgrupos inicialmente realizada no âmbito do estudo BENEFIT foi arbitrária, não pré-especificada e não obedeceu a critérios defensáveis, podendo ter sido inadequadamente enviesada. ^{324 , 325} Em contraste, análise post-hoc dos resultados desse estudo evidenciou a possibilidade de que o efeito do tratamento etiológico nos pacientes brasileiros (40% da amostra global estudada) possa ter sido positivo, particularmente quando se confrontam os resultados obtidos no subgrupo arrolado no Brasil com os observados nos quatro demais países em que a pesquisa foi realizada. ³²⁵

Destaque-se que essa possibilidade deve ser encarada somente como geratriz de uma hipótese e com certeza mereceria estudo subsequente especificamente para comprová-la ou não. De toda forma, a hipótese corolário dessa interpretação, de que esse tratamento parasiticida seja mais eficaz quando aplicado em brasileiros já com a CCDC, é biologicamente plausível e pode estar embasada na predominância do genótipo parasitário TcII que se verifica no Brasil, que pode ser mais sensível ao tratamento com o benznidazol comparativamente a outras cepas de T. cruzi e ao nifurtimox. Em realidade, há razões científicas para que o tratamento de pacientes baseado em fármacos tripanocidas (inclusive aqueles ainda em fase de validação) seja lastreado em consideração tanto da diversidade genômica parasitária ²⁴⁸ como da complexa interação das diversas linhagens do parasito com o hospedeiro humano, que resultam em formas variadas de expressão clínica. ²⁵⁰

Com base em todas essas considerações, abre-se a perspectiva de que no Brasil o grau de recomendação condicional de se oferecer o tratamento etiológico a indivíduos já com CCDC não avançada seja ponderada com mais ênfase no potencial benefício do que o que ocorreria em outros países. Finalmente, ressalte-se a expressiva gravidade da DC e a necessidade de diagnóstico e atenção integral à pessoa com cardiopatia de modo oportuno e com base em manejo clínico qualificado. ^{1 , 2 , 44 , 60 , 324}

Além disso, considerando-se as atuais evidências sobre o tratamento etiológico da doença bem como a relevância da vigilância epidemiológica, a notificação compulsória de casos crônicos de DC deve ser implementada, o que possibilitaria ampliar o acesso ao diagnóstico e tratamento a mais pessoas acometidas. ^{8 , 44 , 56 , 91 , 94 , 113}

A RDC consiste na agudização da infecção crônica por T. cruzi , caracterizada pelo aumento da parasitemia (semelhante à doença na fase aguda) e pela incapacidade de o sistema imune controlar a infecção, em geral associada à imunossupressão farmacologicamente induzida – transplantes, tratamentos imunossupressores – ou à coinfecção com HIV. ^{1 , 2 , 8 , 83 , 84 , 580}

A RDC está associada a elevada morbimortalidade em virtude da infecção no sistema nervoso central e da miocardite, impactando criticamente também a qualidade de vida. ^{2 , 8 , 83 , 84} A prevalência observada de RDC com base na parasitemia em pessoas com DC e imunossupressão, sem profilaxia com tripanocida, foi aproximadamente 28%, sendo: 1,8% em transplante de fígado, 23,3% em transplante de medula óssea, 27,3% em transplante de rim, 30,9% em transplante de coração e 39,6% na infecção por HIV/AIDS. ⁶⁰

Caso ocorra reativação, deve-se iniciar o tratamento etiológico indicado para a fase aguda da DC. ^{2 , 8 , 83 , 84} Apesar do nível de evidência moderado (B), a recomendação é classificada como forte, pois os medicamentos antiparasitários podem apresentar benefícios potenciais na prevenção da ocorrência de reativações e suas consequências, assim como no seu controle e mesmo quanto à sua recorrência. ^{5 , 60 , 84 , 580 - 584}

Na infecção por HIV, na vigência de DC crônica sem reativação e sem tratamento etiológico prévio, o tratamento deve ser realizado preferencialmente com benznidazol, avaliando-se o status imunológico, em virtude do risco aumentado de ocorrência de síndrome inflamatória de reconstituição imune. ^{8 , 83 , 84}

Para os casos com transplantes e RDC, o tratamento também está indicado com a mesma posologia utilizada para os casos não relacionados a transplantes, sendo o benznidazol a alternativa preferencial pelo melhor perfil de eventos adversos e maior experiência com utilização no país. ^{2 , 8} Não há evidência consistente para recomendar profilaxia secundária em casos submetidos a transplantes, mas pode ser indicada em casos selecionados, particularmente naqueles com maior grau de imunossupressão. ^{8 , 60}

De modo geral, o tratamento etiológico pode contribuir para a prevenção de complicações clínicas (a exemplo da cardiopatia), devendo ser considerado com as mesmas recomendações e níveis de evidência utilizados em outras situações relativas à DC crônica em pessoas sem imunossupressão. ^{8 , 84}

Tanto para pessoas infectadas por HIV quanto com transplantes, a qPCR pode contribuir no monitoramento clínico; entretanto, sua recomendação de rotina ainda está por ser definida. ^{8 , 60 , 580} Ressalta-se que os episódios de RDC podem ocorrer de forma repetitiva, devendo ser tratados quando documentados, o que justifica o monitoramento parasitológico regular enquanto estiver mantida a condição de imunossupressão. ^{2 , 83 , 84}

Em acidentes com material biológico contaminado com T. cruzi e risco elevado para transmissão da doença, como instrumentos perfurocortantes ou por contato com mucosas ou pele com solução de continuidade ou manipulação de material biológico com parasitos vivos (amostras de cultura de T. cruzi , amostras biológicas de casos com elevada parasitemia e material de necropsia, vetores e animais de laboratório infectados), deve-se indicar a profilaxia primária, iniciando-se com benznidazol na dose de 7 a 10mg/kg imediatamente após o acidente e mantendo-o por 10 dias. ^{1 , 2 , 558 , 585} Trata-se de uma conduta com recomendação forte, apesar do limitado nível de evidência (C), mas que considera o princípio de assimetria. ^{2 , 5 , 8 , 60 , 83}

Devem ser realizados exames sorológicos antes de se iniciar o tratamento e no 20º, 40º e 60º dias pós-tratamento para monitoramento de eventual soroconversão. ² Em caso de os exames sorológicos serem reagentes, o tratamento antiparasitário convencional deverá ser realizado como descrito previamente para a fase aguda. Em situações de risco mínimo, como apenas contato superficial com sangue de casos com a DC em fase crônica, a profilaxia medicamentosa não está indicada, recomendando-se a realização de exames sorológicos imediatamente após e no 20º, 40º e 60º dias após o acidente. ² Havendo soroconversão, o tratamento convencional para a fase aguda da DC deverá ser instituído e o monitoramento pós-terapêutico deve ser realizado como preconizado para a fase aguda. Se a sorologia permanecer positiva após o tratamento, deve-se procurar documentar possível falha terapêutica para um novo tratamento com benznidazol ou nifurtimox. ^{1 , 2 , 83 , 534}

Em uma doença em que existem apenas duas opções terapêuticas com indicações consistentes para uso, não há evidências disponíveis sobre métodos complementares para avaliar, no contexto da rotina dos serviços de saúde, o efeito do tratamento etiológico na eliminação do parasito, particularmente na fase crônica. ^{1 , 8 , 41 , 60} A garantia de acesso ao tratamento é fundamental, tendo uma função social clara dado o caráter de negligência relacionado às pessoas acometidas pela doença. Muitas das vezes, argumentos associados a eventos adversos e não estabelecimento de cura são utilizados como justificativa para o não tratamento no SUS. Como condição crônica, a DC demanda a necessidade de uma atenção integral e longitudinal a todas as pessoas acometidas.

Não existe método complementar para confirmar a evolução para cura (que seria considerado padrão-ouro), o que torna os testes sorológicos e os testes moleculares, mesmo com todas as limitações técnicas, métodos potencialmente disponíveis e úteis para avaliar a resposta ao tratamento antiparasitário na fase crônica. ^{8 , 38 , 60 , 379}

Neste sentido, não existem evidências relativas à necessidade de seguimento com controle sorológico pós-tratamento ou retratamento após curso terapêutico completo. ^{8 , 60} A qualidade das evidências que sustentam o uso de negativação sorológica como substituto para desfechos clinicamente relevantes é ‘baixa’ ou ‘muito baixa’, representando, na realidade, um desfecho indireto. ^{8 , 60}

Além disto, a negativação sorológica pós-tratamento em adultos pode ser muito lenta e levar mais de duas décadas para se efetivar, ^{38 , 379 , 557} e ser alcançada por apenas aproximadamente 1/3 dos casos, na dependência de diferentes fatores como idade no momento do tratamento, tempo entre o tratamento e o acompanhamento e área em que ocorreu a infecção. ⁵⁸⁶ Para crianças e adolescentes, a negativação sorológica pode ocorrer dentro de cinco anos em 3/4 dos casos. ^{376 , 553 , 556 , 560 - 567} Análises em crianças e adolescentes no contexto amazônico com DC aguda indicam persistência de sorologias reagentes em quase 55% dos casos, em um período médio de seguimento de cada caso por aproximadamente 11 anos após tratamento, além de proporção de 17% de casos com respostas sustentadas de negativação sorológica. ²⁹¹

Apesar de alguns estudos sugerirem o uso da PCR para monitoramento e controle da resposta terapêutica, a sensibilidade da técnica é variável ⁵⁸⁷ e não há disponibilidade de métodos validados e pactuados no SUS, restringindo sua aplicabilidade a atividades de pesquisa. ^{8 , 46} Reconhece-se, entretanto, que a PCR sendo positiva ainda nos primeiros 24 meses após o tratamento indica possibilidade de falha terapêutica. ^{562 , 587}

Os percentuais de cura verificados por diversos estudos após o tratamento antiparasitário da DC apresentam divergências, mas mesmo assim, reconhece-se a importância do tratamento etiológico tanto na fase aguda quanto em algumas formas clínicas da doença crônica. ^{2 , 8 , 557}

Além disto, mesmo com todas as limitações já mencionadas da terapêutica antiparasitária vigente, pode-se alcançar a supressão da parasitemia em muitos cenários, ^{1 , 2 , 8 , 46 , 320 , 324 , 540 , 574 , 579} o que torna inquestionável a utilidade do tratamento etiológico da DC em parte considerável das situações clínicas, independentemente da demonstração de cura, à exceção da DC aguda. Portanto, para a fase crônica da DC, a definição de critério para cura perde o sentido prático e contribui sobremaneira como forte barreira para o acesso.

Apesar dos avanços observados no tratamento medicamentoso, nos cuidados de terapia intensiva e nas estratégias cirúrgicas, inclusive com uso de dispositivos cardíacos implantáveis para tratamento da IC, essa síndrome clínica ainda persiste com elevada morbidade e mortalidade e considerável impacto econômico sobre o sistema de saúde, principalmente em suas fases mais avançadas. ⁶³¹

O TC ainda é reconhecido como a melhor forma de tratamento para a IC refratária, com influência evidente no aumento de sobrevida e melhora da qualidade de vida dos pacientes, especialmente na CCDC, que têm prognóstico mais reservado quando comparada às outras etiologias. ^{632 - 634} Portanto, o tratamento com TC na CCDC avançada é considerado uma recomendação forte, com nível de evidência B, à semelhança do que ocorre em outras doenças cardíacas com indicações clássicas, desde que, obviamente, não haja contraindicações ao procedimento e que se considerem algumas peculiaridades, tais como, condições socioeconômicas desfavoráveis e presença de megacólon e/ou megaesôfago, que podem aumentar os riscos de complicações no pós-operatório e comprometer o resultado do TC. ²⁰

10.2.1.1. Estratégias de Imunossupressão

Os regimes imunossupressores instituídos após o TC podem ser classificados como de indução e de manutenção e independem da etiologia da IC que resultou na indicação do TC. Os regimes de indução propiciam intensa supressão imunológica pós-operatória precoce, enquanto os regimes de manutenção são usados ao longo da vida do paciente para prevenir a rejeição. ^{635 , 636}

10.2.1.2. Terapia de Indução

A terapia de indução no paciente transplantado consiste no tratamento imunossupressor de forma intensa, durante o transplante ou no pós-operatório imediato, sendo utilizada em pacientes de alto risco para rejeição na tentativa de reduzir o risco agudo desse evento ou de retardar o uso de doses maiores de inibidores da calcineurina, minimizando o dano renal, particularmente em pacientes com função renal comprometida. ⁶³⁵ São considerados de alto risco de rejeição fatal, podendo, portanto, beneficiar-se da terapia de indução os pacientes com altos títulos de anticorpos anti-HLA no painel imunológico (PRA = panel reactive antibody > 10%), sendo considerados mais vulneráveis: mulheres jovens com história prévia de gravidez, pacientes com transfusões pregressas múltiplas e usuários de suporte circulatório mecânico. Os principais agentes indutores são as imunoglobulinas antitimócitos policlonais (anticorpo policlonal - timoglobulina) e os inibidores dos receptores de IL-2, os quais têm baixa imunogenicidade, como o daclizumabe e basiliximabe. ⁶³⁵

Embora esses agentes possam reduzir o risco de rejeição precoce e/ou minimizar o dano renal, estão associados a risco aumentado de infecção e, portanto, têm potencial para reativar a infecção pelo T. cruzi . A terapia de indução ainda é controversa e, apesar de ser utilizada em 50% dos receptores cardíacos em geral, não foram realizados, até o momento, grandes ECR demonstrando o benefício da terapia de indução versus nenhuma terapia de indução. ^{636 , 637} Não existem dados disponíveis acerca de seus efeitos no receptor com CCDC.

10.2.1.3. Terapia de Manutenção

A terapia imunossupressora básica de manutenção nos pacientes transplantados cardíacos, em geral, inclui necessariamente um agente inibidor de calcineurina, qual seja a ciclosporina A ou o tacrolimus. Esses agentes devem ser associados ao micofenolato de mofetil (MMF) ou micofenolato sódico ou azatioprina ou rapamicina ou everolimus. A prednisona também é associada a esse esquema-padrão, sendo que, na maioria dos pacientes, pode e deve ser suspensa cerca de 6 meses após o transplante, na ausência de rejeição. ⁶³⁵

No contexto da CCDC, a terapia imunossupressora de indução e/ou de manutenção pode reativar a infecção pelo T.cruzi . ^{2 , 20} Não existem estudos comparando os vários esquemas de imunossupressão nos pacientes com CCDC; entretanto, um maior número de reativações foi diagnosticado com uso de MMF versus azatioprina. ⁶³⁸ Portanto, estratégias para alterar a imunossupressão, como a substituição do MMF pela azatioprina ou a redução da dose do MMF, têm sido propostas, mas essas estratégias não foram testadas em ECR.

Uma redução precoce dos agentes imunossupressores, especialmente corticosteroides, é recomendada para prevenir a RDC, mas essa abordagem pode facilitar os episódios de rejeição. Sendo assim, seria recomendável que o paciente com CCDC receba a terapia imunossupressora com a menor intensidade possível, desde que não tenha rejeição. ^{2 , 20}

A Tabela 10.2 resume as estratégias de imunossupressão após TC no contexto da DC.

Tabela 10.2

Sumário de recomendações	Grau de recomendação	Nível de evidência
A terapia de indução só deve ser utilizada em pacientes de alto risco para rejeição aguda e ou piora da função renal: PRA > 10%; função renal reduzida; jovens com gravidez prévia; múltiplas transfusões prévias; usuários de SCM	Forte	C
Utilizar imunossupressores na menor dose possível	Forte	B
Preferir a utilização de azatioprina ou micofenolato em dose reduzida em associação com um inibidor de calcineurina (CYA ou Tacrolimus)	Ponderado	B
Na ausência de rejeição, suspender os corticosteroides gradativamente, após 6 meses do TC	Ponderado	C
Na presença de rejeição, reajustar o esquema e a dose de imunossupressores	Forte	B

CCDC: cardiopatia crônica da doença de Chagas; CYA: ciclosporina A; PRA: panel reactive antibody; SCM: suporte circulatório mecânico; TC: transplante cardíaco.

A incidência de rejeição com necessidade de tratamento vem se reduzindo progressivamente ao longo dos anos, acometendo apenas 12,6% dos receptores no primeiro ano após o TC na atualidade. ⁶³⁶ A rejeição é classificada em hiperaguda, mediada por anticorpos, e rejeição celular aguda, que representa a forma mais prevalente de rejeição. Histologicamente, é definida por infiltrados inflamatórios, em que tipicamente predominam linfócitos, e lesão associada aos miócitos. A International Society for Heart & Lung Transplantation (ISHLT) revisou as categorias de rejeição celular aguda (R) como segue: 0R (sem rejeição), 1R (leve), 2R (moderado) ou 3R (grave). ⁶³⁹

A rejeição hiperaguda constitui evento pouco comum, é mediada por anticorpos pré-formados nos receptores e se manifesta como uma falência grave do enxerto dentro de minutos ou poucas horas após o procedimento de TC. ⁶³⁹ A frequência de rejeição hiperaguda e rejeição mediada por anticorpos após TC devido à DC ainda não foi relatada.

A rejeição celular aguda ocorre em 10% a 14% dos receptores com CCDC e não há diferença na incidência de episódios de rejeição celular aguda (grau 2R ou 3R) entre receptores de TC com ou sem DC. ^{636 , 639 - 643}

A biópsia endomiocárdica ainda constitui o método-padrão para o diagnóstico de rejeição, sendo a frequência das biópsias variável conforme o protocolo do centro de transplante. Pode ocorrer miocardite secundária à reativação da infecção pelo T. cruzi no coração transplantado, o que torna o diagnóstico diferencial entre rejeição e RDC um grande desafio. ^{390 , 635 , 643 , 644}

A definição de uma dessas duas condições ainda é difícil se parasitas não forem encontrados nos fragmentos de biópsia. De acordo com as técnicas de coloração histopatológica de rotina, se os parasitas não forem vistos, as características histopatológicas inflamatórias encontradas na rejeição (grau 2R ou 3R) ou na RDC são bastante semelhantes. Assim, a detecção de infiltrado mononuclear inflamatório nas lâminas de biópsia endomiocárdica não é suficiente para descartar o diagnóstico de RDC e representa um dilema médico, pois o tratamento imunossupressor agressivo para abortar a rejeição pode facilitar e intensificar a RDC. ^{390 , 644} A presença de ninhos de amastigotas de T. cruzi com infiltrados mononucleares inflamatórios nos fragmentos de biópsia endomiocárdica não exclui rejeição concomitante do enxerto, pois as duas condições podem ocorrer simultaneamente. ^{390 , 644}

A terapia de rejeição em transplantados com e sem DC é semelhante. Em geral, o grau leve de rejeição (1R), na ausência de comprometimento clínico ou hemodinâmico, não requer intervenção adicional. No entanto, graus mais elevados (≥ 2R) requerem terapia imunossupressora suplementar agressiva. ^{635 , 636} A rejeição constitui um fator de risco para a RDC, sendo que mais de 85% dos pacientes apresentam pelo menos um episódio de rejeição antes de ocorrer a reativação. ⁶⁴⁵

10.2.3.1. Apresentação Clínica

A terapia imunossupressora instituída aumenta o risco de reativação da infecção pelo T. cruzi , cuja incidência após TC varia de 19,6% a 90%. ^{2 , 638 , 642 , 643 , 646 - 649} Considerando a morbidade e a mortalidade potencial, o diagnóstico e manejo apropriado da RDC no contexto de transplante de órgãos é extremamente importante.

Portanto, esse procedimento deve ser realizado dentro de um protocolo clínico e laboratorial estruturado para monitorar a reativação da infecção e seu subsequente tratamento. ^{2 , 20 , 648 - 651} O diagnóstico da reativação baseia-se em sinais e sintomas clínicos e na presença de parasitos em sangue, líquor e outros fluidos, medula óssea ou tecidos. ²

A monitoração tem como objetivo identificar os primeiros sinais de reativação e estabelecer tratamento anti- T. cruzi prontamente. A reativação clínica tem manifestações cardíacas e extracardíacas incluindo: miocardite, disfunção ventricular, arritmias, bloqueios atrioventriculares/intraventriculares novos no ECG, lesões cutâneas (nódulos subcutâneos, paniculite), febre, acometimento de medula óssea ou manifestações neurológicas, tais como meningoencefalite, chagoma, abcesso cerebral ou AVC. ^{2 , 640 , 642 , 643 , 651 - 653} A miocardite da reativação pode ser equivocadamente diagnosticada como rejeição do enxerto e tratada com intensificação do tratamento imunossupressor, o que vai agravar a reativação. ⁶⁴⁴ O diagnóstico diferencial entre a miocardite da rejeição e da reativação ainda constitui um grande desafio. ^{390 , 644 , 654} Na presença de infiltrado inflamatório, ninhos de amastigotas e/ou PCR positiva para T. cruzi no miocárdio, podemos afirmar que existe reativação, mas não é possível excluir, com segurança, rejeição do enxerto associada. Apesar dessa complexidade, a taxa de sobrevida de receptores com CCDC submetidos ao TC não difere das de outras etiologias. ^{2 , 636 , 640 , 643}

10.2.3.2. Diagnóstico Parasitológico da Reativação

O objetivo da monitoração laboratorial é identificar qualquer sinal subclínico de RDC antes dos sintomas cardíacos e extracardíacos, bem como de disfunção do enxerto. ^{2 , 649 - 651 , 655} As provas sorológicas têm utilidade somente em potenciais doadores, diagnóstico de CCDC em potenciais receptores e em receptores soronegativos que recebem órgãos de doadores soropositivos. ² Não têm papel no diagnóstico da RDC.

Tradicionalmente, a monitoração laboratorial utilizava métodos parasitológicos (pesquisa direta do T. cruzi e hemoculturas) e exames histológicos seriados de biópsia endomiocárdica, na procura de amastigotas de T. cruzi, testes esses com baixa sensibilidade. ² Nos últimos anos, vários estudos demonstraram o valor do teste da PCR no sangue periférico e no miocárdio para detectar RDC precoce antes do surgimento de sintomas e/ou disfunção do enxerto. ^{388 , 390 , 391 , 401 , 403 , 656 - 658}

Quanto à frequência das visitas clínicas e da monitoração laboratorial, ainda não há consenso na literatura. A Tabela 10.3 constitui sugestão de um protocolo de monitoração clínica, laboratorial e histológica para pacientes com CCDC submetidos ao TC e ainda sugestão de tratamento etiológico com base nas principais diretrizes disponíveis. ^{2 , 20 , 647 , 650 , 651}

Tabela 10.3

Procedimento	Grau de recomendação	Nível de evidência
Antes do transplante
Testes sorológicos para doença de Chagas em doador	Forte	C
Testes sorológicos para doença de Chagas em potencial receptor com alguma possibilidade de CCDC	Forte	C
Após o transplante
Consultas clínicas periódicas com atenção para sinais/sintomas de reativação, incluindo realização de ECG e ecocardiograma	Forte	C
Pesquisa de T. cruzi de rotina no sangue (esfregaço, hemocultura) para diagnóstico de reativação da infecção	Forte	C
Pesquisa de T. cruzi de rotina no sangue por PCR	Forte	C
Biópsias endomiocárdicas periódicas de rotina, com pesquisa de T. cruzi (histologia e imunohistoquímica)	Forte	C
Biópsias endomiocárdicas periódicas de rotina, com pesquisa de T. cruzi por PCR, se disponível	Forte	C
Pesquisa de T. cruzi em tecidos (pele, medula, etc) em quadro compatível com reativação da infecção por T. cruzi	Forte	C
Frequência dos procedimentos após o transplante:	Ponderado	C
• Primeiro mês: semanal • Segundo mês: a cada duas semanas • Terceiro ao sexto mês: mensal • Sétimo ao 12º mês: a cada 3 meses • Após 12 meses: a cada 6 meses
Tratamento etiológico da reativação
Benznidazol 5mg/Kg/dia durante 60 dias	Forte	C

CCDC: cardiopatia crônica da doença de Chagas; PCR: polymerase chain reaction; TC: transplante cardíaco.

10.2.3.3. Tratamento Etiológico da Reativação

Na presença de sinais/sintomas e/ou identificação do parasito no sangue, líquor ou tecido, recomenda-se iniciar tratamento etiológico imediatamente. ^{2 , 20} O benznidazol é o medicamento recomendado como tratamento de primeira linha. ^{2 , 563} Os comprimidos têm 100mg da substância ativa. Sua absorção se dá pelo trato gastrintestinal, sendo a excreção predominantemente renal, com meia vida de 12 horas. A dose recomendada é de 5mg/kg/dia, por 60 dias de tratamento, sendo a dose diária dividida em duas ou três vezes. ^{2 , 563} Seu efeito colateral mais importante é a dermatite, do tipo urticariforme, que ocorre em cerca de 30% a 60% dos pacientes, já no final da primeira semana de tratamento, mas apresentando boa resposta terapêutica com o uso de anti-histamínicos ou pequenas doses de corticosteroides. Poucos são os casos que se acompanham de febre e adenomegalia, quando a medicação deve ser suspensa. Outros efeitos adversos incluem polineuropatia (mais tardia), com dor e/ou parestesia em membros inferiores, anorexia. Leucopenia significativa e agranulocitose são raras e, quando presentes, determinam interrupção do tratamento. ^{2 , 563} O nifurtimox não está disponível rotineiramente no Brasil. Essas medicações tripanossomicidas estão contraindicadas em gestantes e pacientes com insuficiência renal ou hepática importante. ² Não existe evidência suficiente que suporte a estratégia de tratamento anti T. cruzi profilático da RDC. É importante considerar que esses fármacos têm efeitos colaterais importantes, nem todo receptor é acometido de RDC e que um paciente pode ter mais de um episódio de RDC após tratamento. Recomenda-se manter a monitoração da reativação mesmo após tratamento anti T. cruzi . ^{2 , 20 , 650 , 651} ( Tabela 10.3 )

10.2.3.4. Complicações Pós-Transplante Cardíaco e Sobrevivência

Os desfechos clínicos, morbidade e mortalidade em receptores de TC com e sem DC são semelhantes. ^{636 , 640 - 642} Em ambas as classes de pacientes, as principais complicações relatadas após o TC são praticamente as mesmas: disfunção do enxerto (20%); rejeição 2R ou 3R (10%-14%); sangramento no pós-operatório (10%); infecção não relacionada ao T. cruzi (20%-30%); e insuficiência renal aguda (até 70%). Por sua vez, em receptores com CCDC, a doença vascular coronária do enxerto parece ser menos frequente, enquanto a incidência de neoplasias parece ser maior, embora nenhuma dessas diferenças relatadas tenha sido confirmada em todas as séries. ^{584 , 640 - 642 , 659}

Apesar de toda a complexidade da DC no contexto de TC, os resultados finais são bons. No Brasil, a taxa de sobrevida de pacientes com CCDC submetidos ao TC é de 76%, 71% e 46% em 6 meses, 5 e 10 anos, respectivamente, superior àquela da coorte de pacientes submetidos ao TC por outras etiologias. ^{641 , 642} Uma explicação para esse melhor desempenho seria que, em decorrência de características de base, os pacientes com CCDC, em geral, são mais jovens, com menos comorbidades e menos cirurgias cardíacas prévias. ^{584 , 640 - 642} Em aparente contraste com esses dados, publicação recente relatou a evolução de 376 transplantados entre 1997 e 2019 em única instituição do Nordeste brasileiro, comparando as seguintes etiologias de IC: CCDC, CMI e cardiomiopatia não isquêmica em geral. Evidenciou-se, após seguimento médio de 5 anos, estabilidade na sobrevida dos indivíduos com CCDC, enquanto ocorreu melhora subsequente desse parâmetro nos outros dois grupos. ⁶⁶⁰

Os dispositivos de assistência circulatória mecânica (DACM) são utilizados para restaurar a perfusão tecidual em pacientes com IC avançada ou choque cardiogênico, refratários à terapia clínica otimizada, incluindo o uso de medicações inotrópicas. Podem oferecer suporte ao VE, ao VD, ou a ambos. ⁶⁶¹

Os DACM podem ser indicados como ponte para o TC ou como ponte para recuperação, quando há perspectiva de melhora da função ventricular após insulto agudo, ou ainda como ponte para decisão em pacientes críticos, na incerteza quanto à probabilidade de melhora do quadro clínico. Em situações específicas, sobretudo na presença de contraindicação ao TC, os DACM podem ser utilizados como terapia de destino. ²¹

As evidências sobre o uso de DACM em pacientes com DC limitam-se a poucos relatos ou séries de casos na literatura, predominantemente como estratégia de ponte para transplante. ^{662 - 666} Os critérios de indicação e contraindicação à utilização dos DACM em pacientes com DC podem ser os mesmos utilizados para outras etiologias. ⁶⁶¹ Embora a disfunção sistólica ventricular direita seja relativamente comum em pacientes com CCDC, em especial nos indivíduos que também apresentam disfunção sistólica do VE, não há consenso quanto à escolha do tipo de dispositivo mais apropriado nessa condição. ⁶⁶⁷

O primeiro relato da utilização bem-sucedida de um DACM como ponte para transplante em paciente com CCDC ocorreu em 1994. ⁶⁶² Posteriormente, em ensaio clínico não controlado de fase I, incluindo seis pacientes com IC biventricular avançada, Moreira et al . reportaram sucesso com a utilização de DACM esquerda como ponte para transplante em apenas dois casos. ⁶⁶³

Em países desenvolvidos, o DACM tem sido implantado em imigrantes com IC por DC. A utilização de DACM biventricular em pacientes com DC foi relatada por Kransdorf et al . em dois indivíduos de uma coorte de pacientes submetidos a TC nos EUA. ⁶⁶⁴ Ruzza et al . descreveram um caso bem-sucedido de coração artificial total como ponte para transplante em paciente com CCDC. ⁶⁶⁵ Na Holanda, foi implantado DACM como ponte para TC em paciente com IC refratária de etiologia da DC. ⁶⁶⁶ Mais recentemente, Atik et al . relataram outro caso de sucesso utilizando DACM esquerda de fluxo axial em paciente com DC e disfunção sistólica biventricular. ⁶⁶⁷

Em geral, considera-se que o suporte cardíaco mecânico tem elevado potencial de êxito como estratégia de ponte para transplante, recuperação, tomada de decisão ou terapia de destino em pacientes com CCDC. Contudo, atualmente, as maiores limitações à sua aplicabilidade são o alto custo, a disfunção de VD e a necessidade de equipe especializada para o implante e manejo dos dispositivos. A Diretriz de Assistência Circulatória Mecânica da SBC recomenda avaliação criteriosa da função de VD como mandatória antes do implante, sendo que, na presença de disfunção moderada a importante, deve-se estar preparado para o implante de suporte biventricular. ⁶⁶¹

Os principais índices para avaliar dimensões e função de VD são: avaliação semiquantitativa da contratilidade longitudinal e radial do VD, cálculo da variação fracional da área, deslocamento sistólico do plano do anel tricúspide (TAPSE) pelo modo M, velocidade sistólica máxima do anel tricúspide lateral estimado pelo Doppler tecidual (s’) e índice de performance do VD. O implante de DACM univentricular esquerdo é motivo de restrições em pacientes com CCDC e dilatação importante do VD, insuficiência tricúspide moderada a grave, anel da válvula tricúspide > 45mm e pressão venosa central (PVC) > 15mmHg. ⁶⁶¹ Os parâmetros hemodinâmicos considerados ótimos em relação à função ventricular direita e que reduziriam o risco de disfunção de VD após implante são: PVC ≤ 8mmHg, pressão capilar pulmonar (PCP) ≤ 18mmHg, PVC/PCP ≤ 0,66, resistência vascular pulmonar < 2 UW e trabalho indexado de VD ≥ 400mL/m ² . ⁶⁶¹

Os processos de inflamação, necrose e reação fibrótica que acompanham a desorganização grave da arquitetura e estrutura do miocárdio na CCDC acometem não apenas as fibras contráteis, mas também o sistema nervoso autonômico e o tecido gerador e condutor do impulso elétrico no coração. ^{724 , 725}

O acometimento do nó sinusal ocorre precocemente no curso da CCDC e sua substituição pela reação fibrótica provoca diferentes expressões de doença do nó sinusal. A manifestação mais frequente é a bradicardia sinusal. A CCDC também provoca bloqueios intraventriculares, dentre os quais predomina o BRD isolado ou associado ao BDASE. ^{724 , 726} O BAV também é comum, apresentando-se sob todos os graus e podendo ser assintomático ou causar lipotimia, síncope e mesmo IC ou morte súbita. ⁷²⁷ De acordo com o Registro Brasileiro de Marca-passos, a CCDC é a primeira causa de BAV na América Latina, sendo responsável por cerca de 25% das indicações de MP. ⁷²⁸

A prevalência do uso de MP em pacientes com CCDC foi relatada em poucas coortes, que mostraram taxas variando entre 3,5% e 14,1%. ³³⁰ Em síntese, doença do nó sinusal e BAVT são as bradiarritmias mais comumente tratadas com implante de MP em pacientes com CCDC. ^{729 , 730} A indicação de implante de MP em pacientes com BAVT de etiologia da DC, desde seu início na década de 1970, pode ser considerada como obedecendo ao princípio de plausibilidade extrema. De fato, a evidência de nítido benefício pelo implante do MP consistiu tão somente no estudo observacional das curvas de sobrevida historicamente comparadas de 147 pacientes seguidos antes (sobrevida de apenas 70%, 37% e 6% após 1, 5 e 10 anos de acompanhamento, respectivamente) com as de 74 pacientes seguidos após o advento do dispositivo (sobrevida significativamente maior de 86%, 57% e 44% após 1, 5 e 10 anos de acompanhamento, respectivamente, p < 0,05). ³⁵²

Poucos estudos reportaram características antropométricas e epidemiológicas ou os preditores de mortalidade de pacientes com MP e CCDC. Um estudo de coorte prospectiva, publicado em 2018, incluiu 396 portadores de MP que foram acompanhados por, pelo menos, 24 meses. A média de idade foi de 62,5±12,0 anos, sendo a maioria do sexo feminino (64%). Cerca de 95% dos pacientes estavam em classe funcional I ou II (NYHA). Aproximadamente 75% apresentavam BAV avançado como indicação para implante de MP, sendo que a estimulação de VD ocorreu em 82,2% dos casos. A taxa de mortalidade anual foi de 8,4%. ⁷³¹

É importante destacar o potencial papel protetor de se evitar estimulação ventricular desnecessária e considerar-se a indicação da estimulação direta do sistema de condução, uma modalidade mais fisiológica, mas ainda não testada adequadamente na CCDC. ^{732 - 736}

De modo geral, as indicações de MP na CCDC não diferem das clássicas aplicadas a cardiopatias de outras etiologias. ^{13 , 737} As Tabelas 11.4 , 11.5 e 11.6 incluem os critérios utilizados para implante desses dispositivos.

Tabela 11.4

Sumário das recomendações	Grau de recomendação	Nível de evidência
DNS espontânea e irreversível com síncope, pré-síncope, tonturas ou IC claramente relacionadas a bradicardia sinusal (< 40 bpm) ou pausas sinusais > 3,0s em vigília	Forte	C
DNS induzida por fármacos essenciais com síncope, pré-síncope, tonturas ou IC claramente relacionadas a bradicardia (< 40 bpm) ou pausas sinusais > 3,0s em vigília	Forte	C
DNS com sintomas de BFC claramente relacionados à incompetência cronotrópica	Forte	C
Síndrome bradicardia-taquicardia sem indicação de ablação por cateter ou com recusa do paciente	Forte	C
Pausa sinusal > 6,0s em paciente com sintomas de BFC	Forte	C
DNS espontânea e irreversível em paciente com síncope, pré-síncope ou tonturas provavelmente relacionadas a bradicardia, mas cuja associação não foi claramente documentada	Ponderado	C
DNS induzida por fármacos essenciais em pacientes com síncope, pré-síncope ou tonturas provavelmente relacionadas a bradicardia, mas cuja associação não foi claramente documentada	Ponderado	C
Bradiarritmia sinusal que desencadeia ou agrava IC, angina de peito ou taquiarritmias	Ponderado	C
Bradicardia (FC < 40 bpm) em vigília com sintomas leves, não definitivamente associados a bradiarritmia	Ponderado	C
Paciente com pausa assintomática > 6,0s	Ponderado	C
DNS assintomática ou com sintomas comprovadamente não relacionados a bradicardia – MP não indicado	Forte	C
Bradicardia sinusal ou pausas sinusais por uso de fármacos não essenciais ou substituíveis – MP não indicado	Forte	C
Pausas sinusais ou bradiarritmia sinusal exclusivamente durante o sono – MP não indicado	Forte	C

BFC: baixo fluxo cerebral; CCDC: cardiomiopatia crônica da doença de Chagas; DNS: disfunção do nó sinusal; FC: frequência cardíaca; IC: insuficiência cardíaca; MP: marca-passo.

Tabela 11.5

Sumário das recomendações	Grau de recomendação	Nível de evidência
BAVT, BAV avançado, BAV de 2º grau Mobitz II, irreversíveis, permanentes ou intermitentes, independentes de sintomas e duração de QRS	Forte	C
BAV de 2º grau Mobitz I, de causa irreversível, permanente ou intermitente, com sintomas definidos de BFC, consequentes a bradicardia	Forte	C
FA ou flutter atrial com FC < 40 bpm, irreversível, com sintomas definidos de BFC, consequentes a bradicardia	Forte	C
BAVT ou BAV avançado intra ou infra-his, induzido por estimulação atrial ou teste farmacológico	Forte	C
FA ou flutter atrial com FC média < 40 bpm, em vigília, irreversível, ou consequente a fármacos essenciais, em pacientes assintomáticos	Ponderado	C
BAV de 2º grau Mobitz I (até períodos de condução 2:1), irreversível, com indicação de antiarrítmico ou betabloqueador, em pacientes assintomáticos	Ponderado	C
BAVT, BAV avançado, intermitentes e reversíveis, ou consequentes a medicação não essencial – MP não indicado	Forte	C
BAV de 1º grau, BAV de 2º grau tipo Mobitz I e BAV 2:1 assintomáticos e supostamente nodal AV – MP não indicado	Forte	C