Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC sLBmNHswG54c9jK4xn3KC6m S0066-782X2023000600301 00301 10.36660/abc.20220679 Artigo Original Investigação da Relação entre Índice de Triglicerídeos-Glicose e Fluxo Lento Coronariano: Um Estudo Retrospectivo de Caso-Controle 0000-0002-4297-1820 Kaplangoray Mustafa Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-8923-8709 Toprak Kenan Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0000-0001-8358-722X Başanalan Fuat Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística 1 0000-0001-6560-8031 Palice Ali Obtenção de dados 1 0000-0002-1401-5727 Aydın Cihan Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 3 0000-0001-8322-3514 Demirkıran Aykut Obtenção de dados 3 0000-0002-4585-3707 Cekici Yusuf Obtenção de dados 4 Departamento de Cardiologia University of Health Sciences Mehmet Akif İnan Research and Training Hospital Sanlıurfa Turquia Departamento de Cardiologia – University of Health Sciences Mehmet Akif İnan Research and Training Hospital , Sanlıurfa – Turquia Republic of Turkey Ministry Health Siverek State Hospital Cardiology Department Sanlıurfa Turquia Republic of Turkey Ministry of Health Siverek State Hospital Cardiology Department , Sanlıurfa – Turquia Departamento de Cardiologia Tekirdag Namık Kemal University Tekirdağ Turquia Departamento de Cardiologia , Tekirdag Namık Kemal University , Tekirdağ – Turquia Departamento de Cardiologia University of Health Sciences Adana Health Practice Research Center Adana Turquia Departamento de Cardiologia , University of Health Sciences Adana Health Practice and Research Center , Adana – Turquia Correspondência: Mustafa Kaplangoray • Department of Cardiology, University of Health Sciences – Mehmet Akif İnan Research and Training Hospital, Sanlıurfa – Turquia E-mail: mkaplangoray@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 26 05 2023 05 2023 120 6 e20220679 23 09 2022 04 02 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O fluxo lento coronariano (FLC) refere-se à opacificação retardada dos vasos distais na ausência de estenose da artéria coronária epicárdica. O mecanismo etiopatogênico do FLC ainda não está claro.

 Objetivos

Este estudo investiga a relação entre o FLC e o índice de triglicerídeos-glicose (TyG).

 Métodos

A amostra do estudo consistiu de 118 pacientes com FLC e 105 pacientes com fluxo coronariano normal (FCN). A taxa de fluxo coronariano foi medida por medio do método de contagem de quadros (TFC) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) em todos os pacientes. O índice TyG foi calculado como o logaritmo do valor [triglicerídeos em jejum (mg/dL)×glicose em jejum (mg/dL)]/2. Adotou-se como estatisticamente significativo o nível de significância < 0,05.

 Resultados

O índice TyG, lipoproteína de baixa densidade (LDL), índice de massa corporal (IMC), relação neutrófilo-linfócito (RNL) e valores de TFC, proporção masculina e proporção de fumantes foram maiores, enquanto os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) foram significativamente menores no grupo FLC em comparação com o grupo FNC (p<0,05). A análise de correlação revelou que o FLC estava significativamente correlacionado com os valores do índice TyG, IMC, RNL e HDL. A mais forte dessas correlações foi entre o FLC e o índice TyG (r= 0,57, p<0,001). Além disso, a análise multivariada revelou que o índice TyG, IMC, razão RNL e sexo masculino foram preditores independentes para FLC (p<0,05). A análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) indicou que um valor de corte ≥ 9,28 para o índice TyG previu FLC com sensibilidade de 78% e especificidade de 78,1% [Área sob a curva (AUC): 0,868 e 95% intervalo de confiança (IC): 0,823-0,914].

 Conclusão

Os achados deste estudo revelaram uma relação muito forte entre o FLC e o índice TyG.

 Doença Arterial Coronária Velocidade do Fluxo Sanguíneo Triglicerides-Glicose Lipoproteínas LDL Isquemia Miocárdica

: Investigação da Relação entre Índice de Triglicerídeos-Glicose e Fluxo Lento Coronariano: Um Estudo Retrospectivo de Caso-Controle

Introdução

O fenômeno de fluxo lento coronariano (FLC) refere-se à opacificação tardia das artérias coronárias epicárdicas normais. A incidência de FLC em pacientes submetidos à angiografia coronária (CAG) para queixas de angina é relatada entre 1-3%. 1 , 2 Embora estudos em larga escala tenham sido conduzidos para descobrir sua etiologia e mecanismo subjacente, a etiologia e a patogênese do FLC ainda não estão claras. Entre os fatores mais frequentemente responsabilizados pela patogênese do FLC estão disfunção endotelial, anormalidades microvasculares, aterosclerose oculta e inflamação. 3 , 4 A relação entre FLC e índice de massa corporal (IMC), níveis de glicose, dislipidemia e síndrome metabólica (SM) foi demonstrada em um estudo de larga escala conduzido por Yılmaz et al., 5 Os achados relevantes de muitos estudos clínicos e experimentais sugerem que a disfunção endotelial desempenha um papel importante na patogênese do FLC. 6

A relação entre resistência à insulina e doença arterial coronariana (DAC) está bem estabelecida. No entanto, essa relação não foi claramente demonstrada no contexto da PSC. Os achados relevantes relatados pelos estudos disponíveis na literatura são contraditórios. 7 - 9 Em um desses estudos, Metwally et al. 7 demonstraram a relação entre resistência à insulina e FLC em indivíduos com intolerância à glicose. O índice triglicerídeo-glicose (TyG) é um parâmetro facilmente calculado e barato que reflete a resistência à insulina. No entanto, uma revisão completa da literatura não revelou nenhum estudo que abordasse a relação entre o FLCP e o índice TyG. Portanto, este estudo foi desenhado para investigar a relação entre o FLC e o índice TyG.

 Métodos

O presente estudo foi um estudo observacional, caso-controle e comparativo. Aproximadamente 3.000 participantes submetidos à angiografia coronária diagnóstica eletiva em nossa instituição foram escaneados para identificar pacientes com FLC aparente. A indicação de CAG foi determinada com base na angina pectoris típica e suas queixas características ou na positividade dos testes de estresse não invasivos realizados para investigação de isquemia miocárdica. Os critérios de exclusão do estudo foram: ter evoluído com FLC secundário a angioplastia coronária percutânea realizada após infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização miocárdica; ter uma doença cardíaca valvar orgânica significativa, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca congênita, fibrilação atrial, hipo/hipertireoidismo ou qualquer distúrbio do tecido conjuntivo; possuir alguma doença hematológica;)ou insuficiência hepática [aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) valores 3 vezes superiores aos valores normais]; ter uma infecção ativa; e/ou faz uso de drogas do grupo das estatinas e/ou anticoagulantes. Os prontuários médicos do paciente foram digitalizados retrospectivamente em relação aos critérios de exclusão do estudo. Ao final, 118 pacientes com FLC e 105 pacientes com fluxo coronariano normal (FCN) foram incluídos na amostra do estudo. Dados demográficos referentes à idade, sexo e fatores de risco para DAC (hipertensão, diabetes, dislipidemia, história familiar e tabagismo) foram obtidos do banco de dados do hospital. Além disso, a bioquímica de rotina, os resultados do hemograma e os parâmetros de glicemia e colesterol em jejum foram determinados a partir dos resultados de sangue obtidos dos registros dos pacientes antes do CAG. O índice TyG foi calculado como o logaritmo do valor [triglicerídeos em jejum (mg/dL)×glicose em jejum (mg/dL)]/2. A relação neutrófilo-linfócito (RNL) foi calculada dividindo-se a contagem absoluta de neutrófilos medida com as amostras de sangue coletadas na admissão pela contagem absoluta de linfócitos.

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi obtida a partir de registros ecocardiográficos antes da CAG. Os pacientes que receberam tratamento anti-hipertensivo foram considerados hipertensos, e o diagnóstico de hiperlipidemia foi definido de acordo com os critérios diagnósticos das diretrizes da European Society of Cardiology. 10 Os diabéticos foram determinados por pacientes que já haviam sido diagnosticados com diabetes e faziam uso de medicamentos antidiabéticos e outros pacientes que não conheciam seu estado de diabetes, mas tinham glicose alta no sangue de acordo com os critérios da American Diabetes Association. 11 O estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque, e o protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Harran University (Número: HRÜ/22.16.11).

Cateterismo cardíaco

O procedimento CAG foi realizado por via femoral ou radial pela técnica de Judkins. Artéria coronária normal foi definida como a ausência de irregularidade do lúmen em qualquer artéria coronária com base na avaliação visual. As contagens de quadros coronarianos dos pacientes foram calculadas de acordo com o cálculo de contagem de quadros (TFC) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), conforme descrito por Poyraz et al., 8 o cálculo do TFC foi feito a partir da angulação caudal oblíqua anterior direita ou projeção da angulação craniana oblíqua anterior esquerda para as artérias descendente anterior esquerda (DAE) e circunflexa (Cx), e da projeção oblíqua anterior esquerda para a artéria coronária direita (CD). O primeiro quadro em que o meio de contraste cobriu todo o lúmen da artéria coronária proximal, tocou ambas as bordas e se moveu para baixo na artéria foi aceito como o primeiro quadro. Em contraste, o quadro em que o material opaco atingiu a região do bigode para DAE, a bifurcação distal com a maior distância total do ramo marginal do obtuso marginal para Cx e o primeiro ramo lateral emergindo da artéria póstero-lateral para CD foram aceitos como último quadro. O valor de TFC de cada artéria foi calculado subtraindo o número do primeiro quadro do último. Considerando o tempo decorrido para a opacificação devido ao comprimento da DAE, o TFC corrigido foi calculado dividindo-se o valor do TFC calculado para DAE por 1,7. Conforme relatado anteriormente na literatura, os valores corrigidos do limite de TFC foram aceitos como 36,2 ± 2,6 quadros para DAE, 22,2 ± 4,1 quadros para a artéria Cx e 20,4 ± 3,0 quadros para a artéria CD 8 . Pacientes com valores de TFC maiores que 2 desvios padrão dos valores limiares especificados em qualquer uma das três artérias foram diagnosticados com FLC.

 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas por meio do pacote de software SPSS 22.0 (Statistical Package for Social Sciences for Windows, versão 22.0, IBM Corp, Armonk, NY, EUA, 2013). Os dados com distribuição normal foram expressos como média ± desvio padrão (DP), e as variáveis categóricas foram expressas como frequências absolutas e relativas. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para determinar as características normais das variáveis contínuas. O teste t de amostras independentes foi usado para comparar as variáveis contínuas determinadas para obedecer à distribuição normal. O teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher foi usado para comparar as variáveis categóricas. A análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi realizada para determinar os valores de corte do índice TyG que podem ser usados na previsão de FLCP.

Testes de análise de regressão logística univariada e multivariada foram realizados para identificar os preditores independentes de FLCP. Valores de probabilidade (p) < 0,05 indicaram significância estatística. O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para a análise de correlação entre os indicadores independentes do FLCP.

 Resultados

As características demográficas, comorbidades, resultados de exames laboratoriais e uso de medicamentos de ambos os grupos estão resumidos na Tabela 1 . Assim, a média de idade dos pacientes incluídos no estudo foi de 51,7±9,4 anos, e 57,4% dos pacientes incluídos no estudo eram homens. Não houve diferença significativa entre os grupos de pacientes e controle em relação às comorbidades, a saber, hiperlipidemia, DM e HT. Por outro lado, o valor médio do IMC e a proporção de fumantes foram maiores no grupo de pacientes do que no grupo controle. Os níveis médios de triglicerídeos, LDL, RNL e glicose foram significativamente maiores no grupo de pacientes do que no grupo de controle.

– Características demográficas e clínicas da população estudada
Grupo FNC (n=105) Grupo CSF (n=118) Total (n=223) Valor-p
Demografia
Idade (ano) 51,0±9,7 52,2±9,2 51,7±9,4 0,343
Masc., (%) 37 (35,2%) 91 (77,1%) 128 (57,4%) <0,001
Comorbidades
IMC (kg/m 2 ) 25,2±2,9 27,6±3,1 26,5±3,2 <0,001
Hipertensão n (%) 34 (32,4%) 45 (38,1%) 79 (35,4%) 0,370
Hiperlipidemia n (%) 36 (34,3%) 56 (52,5%) 92 (41,3%) 0,056
D.Mellitus n (%) 25 (23,8%) 37 (31,4%) 62 (23,3%) 0,209
Uso de nicotina n (%) 33 (31,4%) 74 (62,7%) 107 (48%) <0,001
Medições quantitativas
PAS (mmHg) 125,8±15,4 129±17,4 127,5±16,5 0,130
PAD (mmHg) 75,4±10,8 77,5±12,1 76,5±11,5 0,270
Glicose (mg/dl) 111,2±29 162,9±18,8 138,6±82,9 <0,001
T. Colesterol (mg/dl) 216±33,4 222±35,6 219,66±34,7 0,138
Triglicerídeos (mg/dl) 167,3±42,9 222,9±60,9 196,78±59,9 <0,001
HDL (mg/dl) 45,7±11,6 37,4±6,1 41,2±9,9 <0,001
LDL (mg/dl) 133,7±29,6 142,2±22,9 138,2±26,6 0,018
Leucócitos (×103/µL) 8,3±1,8 9,4±0,8 8,9±0,7 0,216
Neutrófilo (×103/µL) 4,4±1,2 5,4±2,1 4,9±1,8 <0,001
Linfócito (×103/µL) 2,4±0,8 2,3±0,8 2,3±0,8 0,438
RNL 2,2±1,2 2,6±1,2 2,4±1,2 0,010
Monócito (×103/µL) 0,7±0,8 1,2±0,7 0,9±0,4 0,403
Plaquetas (×103/µL) 274,3±86,3 244,5±65,1 258,5±77,1 0,08
Hemoglobina (g/dl) 13,6±1,9 14,5±1,6 14,1±1,8 0,07
Creatinina (mg/dl) 1,0±0,9 0,9±0,1 0,9±0,7 0,278
BUN (mg/dl) 30,7±10,3 30±9,9 29,3±10,1 0,588
TyG 9,1±0,4 9,7±0,5 9,4±0,5 <0,001
FE, (%) 61,5±2,9 60,3±3,9 60,8±5,2 0,580
Uso de medicamentos
Aspirina n(%) 22 (21,2%) 43 (36,4%) 65 (29,3%) 0,012
B-Bloqueador n (%) 15(14,4%) 29 (24,6%) 44 (19,8%) 0,058
CCB n (%) 15(14,3%) 17(14,4%) 32 (14,3%) 0,979
IECA/BRA n (%) 28 (26,9%) 36 (30,5%) 64 (28,8%) 0,556
Dados angiográficos
DAE FC 19,6±5,8 40,3±10,0 30,7±13,5 0,001
LCX FC 17,1±4,6 28,0±6,9 22,8±8,7 0,001
CD FC 18,7±6,8 32,6±9,4 26,0±10,9 0,001

IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; RNL: relação neutrófilo-linfócito; TyG: índice de triglicerídeos-glicose; CCB: canal de cálcio bloqueador; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; DAE: artéria descendente anterior esquerda; LCX: artéria circunflexa; CD: artéria coronária direita; FC: Contagem de quadros TIMI corrigida; GB: contagem de glóbulos brancos.

Por outro lado, o nível médio de HDL foi significativamente maior no grupo controle do que no grupo de pacientes. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto aos medicamentos utilizados, exceto a aspirina, que foi significativamente mais utilizada no grupo de pacientes do que no grupo de controle. As contagens de quadros TIMI foram maiores no grupo de pacientes do que no grupo de controle para todas as três artérias. Os valores médios do índice TyG do grupo de pacientes foram significativamente maiores do que os do grupo controle. Os resultados da análise de correlação estão resumidos na Tabela 2 . Consequentemente, o FLC foi positivamente correlacionado com os valores do índice de IMC, RNL e TyG e negativamente correlacionado com os valores de HDL. Além disso, houve uma correlação positiva moderada significativa entre os valores de TyG e FLC.

– Análise de correlação dos indicadores independentes de fluxo lento coronariano
Variáveis Valor r Valor-p
IMC 0,37 <0,001
HDL -0,42 <0,001
RNL 0,25 <0,001
Índice TyG 0,57 <0,001

IMC: índice de massa corporal; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; RNL: relação neutrófilo-linfócito; TyG: índice de triglicerídeos-glicose.

A análise de regressão logística univariada revelou uma relação significativa entre FLC e IMC, HDL, triglicerídeos, glicose, RNL, valores do índice TyG, proporção masculina, e a proporção de fumantes. Uma análise mais aprofundada dessas variáveis usando a análise de correlação multivariada revelou que os valores de índice de IMC, RNL, TyG e proporção masculina foram preditores independentes de FLC ( Tabela 3 ).

– Análises de regressão logística univariada e multivariada dos indicadores independentes de fluxo coronariano lento
Análise univariada Análise multivariada
Variáveis OU (IC 95%) Valor de p OU (IC 95%) Valor de p
IMC 0,767 (0,694-0,848) <0,001 1.309 (1.145-1.496) <0,001
HDL 1.131 (1.082-1.182) <0,001 0,954 (0,904-1,007) 0,086
Triglicerídeo 1.030 (1.020-1.040) <0,001 - -
Glicose 1.020 (1.012-1.029) <0,001 - -
Gênero 6.19 (3.443-11.143) <0,001 3.497 (1.501-8.147) 0,004
Fumo 3.669 (2.105-6.632) <0,001 0,454 (0,201-1,024) 0,057
RNL 0,734 (0,575-0,938) 0,013 1.407 (1.032-1.919) 0,031
TyG 31.489 (2.966-33.429) <0,001 27.649 (8.044-95.035) <0,001

IC: intervalo de confiança; IMC: índice de massa corporal; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; RNL: relação neutrófilo-linfócito; TyG: índice de triglicerídeos-glicose.

A análise da curva ROC indicou que um valor de corte ≥ 9,28 para o índice TyG previu FLC com sensibilidade de 78% e especificidade de 78,1% [Área sob a curva (AUC): 0,868 e IC de 95%: 0,823-0,914] ( Figura 1 ).

– Análise ROC dos níveis do índice TyG para prever a circulação de fluxo lento coronariano. AUC: Área sob a curva; ROC: Característica operacional do receptor; TyG: índice de triglicérides-glicose.

Discussão

O FLC é um importante achado angiográfico observado em pacientes com síndrome coronariana aguda, principalmente se apresentarem queixa de angina instável. O FLCP deve ser considerado uma entidade clínica distinta, dados seus mecanismos clínicos e patogênicos específicos e critérios diagnósticos estabelecidos. Estudos anteriores mostraram que a doença de pequenos vasos sanguíneos, disfunção endotelial, aterosclerose subclínica e inflamação são os fatores implicados na patogênese do FLC. 2 O endotélio desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da ativação plaquetária, adesão de leucócitos, proliferação de células vasculares e processo de aterosclerose, particularmente no equilíbrio do tônus vascular. Pacientes com FLC têm redução da dilatação mediada por fluxo (DMF) dependente do endotélio na artéria braquial. Este achado suporta a hipótese de que a disfunção endotelial desempenha um papel na etiologia do FLC. 3 Além disso, acredita-se sem dúvida que a disfunção endotelial e a resistência à insulina desempenham um papel fundamental em todas as fases do desenvolvimento da aterosclerose. 12 , 13 Em um estudo recente, Metwally et al., 7 demonstraram que a resistência à insulina é um fator independente para o FLC em pacientes com intolerância à glicose. A Avaliação do Modelo Homeostático para Resistência à Insulina (HOMA-IR) e o clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico são frequentemente usados para medir a resistência à insulina. 14 No entanto, a medição da resistência à insulina com base no nível de insulina não é um método frequentemente utilizado na prática clínica diária, uma vez que é caro e de difícil acesso na maioria dos laboratórios. Por outro lado, foi demonstrado em vários estudos que o índice TyG pode ser usado no lugar da resistência à insulina como uma alternativa barata, prática e reprodutível. 15 Além disso, vários estudos mostraram que o índice TyG fornece resultados confiáveis na determinação da resistência à insulina por meio de HOMA IR e avaliação do teste clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico. 14

No entanto, uma revisão completa da literatura não revelou nenhum estudo que abordasse a relação entre o FLC e o índice TyG. Nesse contexto, este estudo foi desenhado para investigar a relação entre o FLC e o índice TyG. Consequentemente, os achados deste estudo indicaram uma forte relação entre o FLC e o índice TyG. A relação entre o FLC e os níveis de glicose e hiperlipidemia foi demonstrada em estudos anteriores. No entanto, os resultados desses estudos são contraditórios. 16 Em comparação, a relação entre o FLC e o índice TyG foi estatisticamente mais significativa do que a relação entre o FLC e os dois parâmetros mencionados, a saber, níveis de glicose e hiperlipidemia, neste estudo. A análise de correlação também indicou que a relação entre o FLC e o índice TyG foi significativamente mais forte do que a relação entre o FLC e os valores de IMC, HDL e RNL ( Tabela 2 ).

Além disso, a análise de regressão multivariada revelou que os valores de IMC, HDL e RNL, proporção de homens e proporção de fumantes são importantes preditores independentes de FLC, além do índice TyG. Este achado é consistente com o achado relatado no estudo de Zhao et al., 6 que os valores de IMC e proporção masculina são preditores independentes de FLC. Da mesma forma, Arbel et al., 17 relataram que a proporção de homens e a proporção de fumantes são fortes preditores de FLC. 17 Em contraste, Sanghvi et al., 16 não encontraram uma relação significativa entre a proporção masculina e o FLC. 16

Os achados deste estudo indicaram uma forte relação entre FLC e RNL. Foi demonstrado em muitos estudos que o FLC pode ser uma manifestação de doença aterosclerótica difusa. 18 , 19 Além disso, foi estabelecido recentemente que a doença aterosclerótica é um processo inflamatório crônico. 20 - 23 Portanto, a inflamação é uma característica importante e manifestação clínica de aterosclerose. O papel da inflamação na aterosclerose foi demonstrado em numerosos estudos. 24 - 26 A contagem de glóbulos brancos (GB) e RNL, um derivado de GB, são marcadores de inflamação sistêmica. De fato, os achados deste estudo revelaram que a RNL é um fator forte e independente para o FLC.

Limitações do estudo

Houve algumas limitações para este estudo devido ao seu desenho. Primeiro, a população do estudo era relativamente pequena. Em segundo lugar, alguns achados laboratoriais e demográficos dos pacientes não puderam ser alcançados devido à natureza retrospectiva do estudo e, portanto, a relação entre FLC e índice TyG no contexto dos referidos achados laboratoriais não pôde ser investigada. Em terceiro lugar, a correlação entre o índice TyG considerado um marcador de resistência à insulina e o nível de insulina não pôde ser investigado, uma vez que os níveis de insulina dos pacientes não puderam ser acessados.

 Conclusão

Embora muitos fatores desempenhem um papel na etiopatogenia do FLC, a disfunção endotelial está entre os mais importantes. A resistência à insulina desempenha um papel importante na disfunção endotelial. Classicamente, o método “padrão-ouro” para avaliar a sensibilidade à insulina é o teste clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico. No entanto, esse teste é caro e demorado, portanto seu uso prático é limitado. Recentemente, o índice TyG tem sido usado frequentemente como um indicador de resistência à insulina. Este estudo revelou uma relação muito forte entre o FLC e o índice TyG. No entanto, mais estudos são necessários para apoiar o uso do índice TyG como um preditor independente para FLC.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Investigation of the Relationship Between Triglycerides-Glucose İndex and Coronary Slow Flow: A Retrospective Case-Control Study 0000-0002-4297-1820 Kaplangoray Mustafa Conception and design of the research and Statistical analysis Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-8923-8709 Toprak Kenan Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0000-0001-8358-722X Başanalan Fuat Conception and design of the research and Statistical analysis 1 0000-0001-6560-8031 Palice Ali Acquisition of data 1 0000-0002-1401-5727 Aydın Cihan Conception and design of the research and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data 3 0000-0001-8322-3514 Demirkıran Aykut Acquisition of data 3 0000-0002-4585-3707 Cekici Yusuf Acquisition of data 4 Turkey Departamento de Cardiologia – University of Health Sciences Mehmet Akif İnan Research and Training Hospital, Sanlıurfa – Turkey Turkey Republic of Turkey Ministry of Health Siverek State Hospital Cardiology Department, Sanlıurfa – Turkey Turkey Departamento de Cardiologia, Tekirdag Namık Kemal University, Tekirdağ – Turkey Turkey Departamento de Cardiologia, University of Health Sciences Adana Health Practice and Research Center, Adana – Turkey Mailing Address: Mustafa Kaplangoray • Department of Cardiology, University of Health Sciences – Mehmet Akif İnan Research and Training Hospital, Sanlıurfa – Turkey E-mail: mkaplangoray@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Coronary slow flow (CSF) refers to delayed distal vessel opacification in the absence of epicardial coronary artery stenosis. The etiopathogenic mechanism of CSF is still unclear.

 Objectives

This study investigates the relationship between CSF and the triglyceride-glucose (TyG) index.

 Methods

The study sample consisted of 118 CSF patients and 105 patients with normal coronary flow (NCF). The coronary flow rate was measured via the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) frame count (TFC) method in all patients. The TyG index was calculated as the logarithm of the [fasting triglyceride (mg/dL)×fasting glucose (mg/dL)]/2 value. A significance level of < 0.05 was adopted as statistically significant.

 Results

The TyG index, low-density lipoprotein (LDL), body mass index (BMI), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and TFC values, male ratio, and the ratio of smokers were higher, whereas high-density lipoprotein (HDL) levels were significantly lower in the CSF group compared to the NCF group (p<0,05). The correlation analysis revealed that CSF was significantly correlated with TyG index, BMI, NLR, and HDL values. The strongest of these correlations was between CSF and TyG index (r= 0.57, p<0.001). Additionally, the multivariate analysis revealed that TyG index, BMI, NLR ratio, and male gender were independent predictors for CSF (p<0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis indicated that a cut-off value of ≥ 9.28 for the TyG index predicted CSF with a sensitivity of 78% and a specificity of 78.1% [Area under the curve (AUC): 0.868 and 95% Confidence Interval (CI): 0.823-0.914].

 Conclusion

The findings of this study revealed a very strong relationship between CSF and TyG index.

 Coronary Artery Disease Blood Flow Velocity Triglicerideos-Glucose Lipoproteins LDL Myocardial Ischemic Introduction

Coronary slow flow phenomenon (CSF) refers to delayed opacification of normal epicardial coronary arteries. The incidence of CSF in patients who underwent coronary angiography (CAG) for anginal complaints is reportedly between 1-3%.1 , 2 Although large-scale studies have been conducted to uncover its etiology and underlying mechanism, the etiology and pathogenesis of CSF are still unclear. Among the most frequently blamed factors for the pathogenesis of CSF are endothelial dysfunction, microvascular abnormalities, occult atherosclerosis, and inflammation.3 , 4 The relationship between CSF and body mass index (BMI), glucose levels, dyslipidemia, and metabolic syndrome (MS) has been demonstrated in a large-scale study conducted by Yılmaz et al.5 The relevant findings of many clinical and experimental studies suggest that endothelial dysfunction plays an important role in the pathogenesis of CSF.6

The relationship between insulin resistance and coronary artery disease (CAD) is well established. Nevertheless, this relationship has not been clearly demonstrated in the context of CSF. The relevant findings reported by the studies available in the literature are contradictory.7 - 9 In one of these studies, Yaser et al.7 demonstrated the relationship between insulin resistance and CSF in individuals with impaired glucose tolerance. The triglyceride-glucose (TyG) index is an easily calculated and inexpensive parameter that reflects insulin resistance. However, a thorough literature review did not reveal any study that addressed the relationship between CSFP and TyG index. Therefore, this study has been designed to investigate the relationship between the CSF and the TyG index.

: Investigation of the Relationship Between Triglycerides-Glucose İndex and Coronary Slow Flow: A Retrospective Case-Control Study

Methods

The present study was an observational, case–control, and comparative study. Approximately 3000 participants who underwent elective diagnostic coronary angiography at our institution were scanned to identify patients with apparent CSF. Indication for CAG was determined based on typical angina pectoris and its characteristic complaints or the positive results of the noninvasive stress tests performed to investigate myocardial ischemia. The study exclusion criteria were as follows: having developed with CSF secondary to percutaneous coronary angioplasty performed after myocardial infarction or coronary bypass surgery; having a significant organic valvular heart disease, congestive heart failure, congenital heart disease, atrial fibrillation, hypo/hyperthyroidism or any connective tissue disorder; having any hematological disease; having any autoimmune and neoplastic disease, chronic renal (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 or dialysis) or hepatic insufficiency [aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) values 3 times higher than normal values]; having an active infection; and/or have been using statin group drugs and/or anticoagulants. The patient’s medical files were retrospectively scanned against the study exclusion criteria. In the end, 118 CSF patients and 105 patients with normal coronary flow (NCF) were included in the study sample. Demographic data regarding age, gender, and risk factors for CAD (hypertension, diabetes, dyslipidemia, family history, and cigarette smoking) were obtained from the hospital database. In addition, routine biochemistry, hemogram results, and fasting blood glucose and cholesterol parameters were determined from the blood results obtained from the patient records before CAG. The TyG index was calculated as the logarithm of the [fasting triglyceride (mg/dL)×fasting glucose (mg/dL)]/2 value. The neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) was calculated by dividing the absolute neutrophil count measured using the blood samples collected at admission by the absolute lymphocyte count.

Left ventricular ejection fraction (LVEF) was obtained from echocardiographic recordings before CAG. Patients receiving antihypertensive treatment were considered hypertensive patients, and the diagnosis of hyperlipidemia was defined according to the diagnostic criteria of the European Society of Cardiology guidelines.10 Diabetics were determined by patients who had already been diagnosed with diabetes and taking antidiabetic medications and other patients who did not know their diabetes status but had high blood glucose according to the American Diabetes Association’s criteria.11 The study was conducted following the principles of the Helsinki Declaration, and the study protocol was approved by the Harran University Faculty of Medicine Ethics Committee (Number: HRÜ/22.16.11).

Cardiac catheterization

The CAG procedure was performed via the femoral or radial route using the Judkins technique. Normal coronary artery was defined as the absence of lumen irregularity in any coronary artery based on the visual evaluation. Patients’ coronary frame counts were calculated according to the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) frame count (TFC) calculation, as described by Poyraz et al.8 TFC calculation was made from right anterior oblique caudal angulation or left anterior oblique cranial angulation projection for left anterior descending (LAD) and circumflex (Cx) arteries, and from the left anterior oblique projection for the right coronary artery (RCA). The first frame in which the contrast medium covered the entire proximal coronary artery lumen, touched both borders and moved down the artery was accepted as the first frame. In contrast, the frame in which the opaque material reached the mustache region for LAD, the distal bifurcation with the longest total distance of the marginal branch of the marginal obtuse for Cx, and the first lateral branch emerging from the posterolateral artery for RCA were accepted as the last frame. Each artery’s TFC value was calculated by subtracting the first frame number from the last. Considering the time elapsed for opacification due to LAD length, corrected TFC was calculated by dividing the TFC value calculated for LAD by 1.7. As previously reported in the literature, the corrected TFC threshold values were accepted as 36.2 ± 2.6 frames for the LAD, 22.2 ± 4.1 frames for the Cx artery and 20.4 ± 3.0 frames for the RCA artery8 . Patients with TFC values greater than 2 standard deviations from the threshold values specified in any of the three arteries were diagnosed with CSF.

 Statistical analysis

The statistical analyses were performed using the software package SPSS 22.0 (Statistical Package for Social Sciences for Windows, version 22.0, IBM Corp, Armonk, NY, U.S., 2013). Data with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation (SD), and categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies. The Kolmogorov-Smirnov test was used to determine the normal characteristics of the continuous variables. The independent-sample t-test was used to compare the continuous variables determined to conform to the normal distribution. Pearson’s chi-squared or Fisher’s exact test was used to compare the categorical variables. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to determine the cut-off values of the TyG index that can be used in the prediction of CSFP.

Univariate and multivariate logistic regression analysis tests were performed to identify the independent predictors of CSFP. Probability (p) values of < 0.05 indicated statistical significance. Pearson’s correlation coefficient was used for the correlation analysis between the independent indicators of CSFP.

 Results

Both groups’ demographic characteristics, comorbidities, laboratory test results, and medication use are summarized in Table 1 . Accordingly, the mean age of the patients included in the study was 51.7±9.4 years, and 57.4% of the patients included in the study were male. There was no significant difference between the patient and control groups regarding comorbidities, namely hyperlipidemia, DM, and HT. On the other hand, the mean BMI value and ratio of smokers were higher in the patient group than in the control group. The mean triglyceride, LDL, NLR, and glucose levels were significantly higher in the patient group than in the control group.

– Demographic and clinical characteristics of the study population
NCF group (n=105) CSF group (n=118) Total (n=223) p-value
Demographics
Age (year) 51.0±9.7 52.2±9.2 51.7±9.4 0.343
Male, (%) 37 (35.2%) 91 (77.1%) 128 (57.4%) <0.001
Comorbidities
BMI (kg/m2) 25.2±2.9 27.6±3.1 26.5±3.2 <0.001
Hypertension n (%) 34 (32.4%) 45 (38.1%) 79 (35.4%) 0.370
Hyperlipidemia n (%) 36 (34.3%) 56 (52.5%) 92 (41.3%) 0.056
D.Mellitus n (%) 25 (23.8%) 37 (31.4%) 62 (23.3%) 0.209
Nikotine use n (%) 33 (31.4%) 74 (62.7%) 107 (48%) <0.001
Quantitative measurements
SBP (mmHg) 125.8±15.4 129±17.4 127.5±16.5 0.130
DBP (mmHg) 75.4±10.8 77.5±12.1 76.5±11.5 0.270
Glucose (mg/dl) 111.2±29 162.9±18.8 138.6±82.9 <0.001
T. Cholesterol (mg/dl) 216±33.4 222±35.6 219.66±34.7 0.138
Triglyceride (mg/dl) 167.3±42.9 222.9±60.9 196.78±59.9 <0.001
HDL (mg/dl) 45.7±11.6 37.4±6.1 41.2±9.9 <0.001
LDL (mg/dl) 133.7±29.6 142.2±22.9 138.2±26.6 0.018
WBC (×103/µL) 8.3±1.8 9.4±0.8 8.9±0.7 0.216
Neutrophil (×103/µL) 4.4±1.2 5.4±2.1 4.9±1.8 <0.001
Lymphocyte (×103/µL) 2.4±0.8 2.3±0.8 2.3±0.8 0.438
NLR 2.2±1.2 2.6±1.2 2.4±1.2 0.010
Monocyte (×103/µL) 0.7±0.8 1.2±0.7 0.9±0.4 0.403
Platelet (×103/µL) 274.3±86.3 244.5±65.1 258.5±77.1 0.08
Hemoglobin (g/dl) 13.6±1.9 14.5±1.6 14.1±1.8 0.07
Creatinin (mg/dl) 1.0±0.9 0.9±0.1 0.9±0.7 0.278
BUN (mg/dl) 30.7±10.3 30±9.9 29.3±10.1 0.588
TyG 9.1±0.4 9.7±0.5 9.4±0.5 <0.001
EF, (%) 61.5±2.9 60.3±3.9 60.8±5.2 0.580
Medication usage
Aspirin n(%) 22 (21.2%) 43 (36.4%) 65 (29.3%) 0.012
B-Blocker n (%) 15(14.4%) 29 (24.6%) 44 (19.8%) 0.058
CCB n (%) 15(14.3%) 17(14.4%) 32 (14.3%) 0.979
ACEİ/ARB n (%) 28 (26.9%) 36 (30.5%) 64 (28.8%) 0.556
Angiographic data
LAD FC 19.6±5.8 40.3±10.0 30.7±13.5 0.001
LCX FC 17.1±4.6 28.0±6.9 22.8±8.7 0.001
RCA FC 18.7±6.8 32.6±9.4 26.0±10.9 0.001

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; NLR: neutrophil-lymphocyte ratio; TyG: triglyceride-glucose index; CCB: calcium channel blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; LAD: left anterior descending artery; LCX: circumflex artery; RCA: right coronary artery; FC: corrected TIMI frame count; WBC: white blood cell count.

On the other hand, the mean HDL level was significantly higher in the control group than in the patient group. There was no significant difference between the groups in medications used, except for aspirin, which was found to be used significantly more in the patient group than in the control group. TIMI frame counts were higher in the patient group than in the control group for all three arteries. The mean TyG index values of the patient group were significantly higher than that of the control group. The results of the correlation analysis are summarized in Table 2 . Accordingly, CSF was positively correlated with BMI, NLR, and TyG index values and negatively correlated with HDL values. In addition, there was a significant moderate positive correlation between TyG values and CSF.

– Correlation analysis of the independent indicators of coronary slow flow
Variables r value p-value
BMI 0.37 <0.001
HDL -0.42 <0.001
NLR 0.25 <0.001
TyG index 0.57 <0.001

BMI: body mass index; HDL: high-density lipoprotein; NLR: neutrophil-lymphocyte ratio; TyG: triglyceride-glucose index.

The univariate logistic regression analysis revealed a significant relationship between CSF and BMI, HDL, triglyceride, glucose, NLR, TyG index values, male ratio, and the ratio of smokers. Further analysis of these variables using the multivariate correlation analysis revealed that BMI, NLR, TyG index values, and male ratio were independent predictors of CSF ( Table 3 ).

– Univariate and multivariate logistic regression analyses of the independent indicators of slow coronary flow
Univariate analysis Multivariate analysis
Variables OR (95% CI) p- value OR (95% CI) p- value
BMI 0.767 (0.694-0.848) <0.001 1.309 (1.145-1.496) <0.001
HDL 1.131 (1.082-1.182) <0.001 0.954 (0.904-1.007) 0.086
Triglyceride 1.030 (1.020-1.040) <0.001 - -
Glucose 1.020 (1.012-1.029) <0.001 - -
Gender 6.19 (3.443-11.143) <0.001 3.497 (1.501-8.147) 0.004
Smoking 3.669 (2.105-6.632) <0.001 0.454 (0.201-1.024) 0.057
NLR 0.734 (0.575-0.938) 0.013 1.407 (1.032-1.919) 0.031
TyG 31.489 (2.966-33.429) <0.001 27.649 (8.044-95.035) <0.001

CI: confidence interval; BMI: body mass index; HDL: high-density lipoprotein; NLR: neutrophil-lymphocyte ratio; TyG: triglyceride-glucose index.

ROC curve analysis indicated that a cut-off value of ≥ 9.28 for the TyG index predicted CSF with a sensitivity of 78% and a specificity of 78.1% [Area under the curve (AUC): 0.868 and 95% CI: 0.823-0.914] ( Figure 1 ).

– ROC analysis of the TyG index levels for predicting slow flow coronary circulation. AUC: Area under the curve; ROC: Receiver operating characteristic; TyG: triglyceride-glucose index.

Discussion

CSF is an important angiographic finding observed in acute coronary syndrome patients, particularly if presenting with the complaint of unstable angina. CSFP should be considered a distinct clinical entity given its specific clinical and pathogenic mechanisms and established diagnostic criteria. Previous studies have shown that small blood vessel disease, endothelial dysfunction, subclinical atherosclerosis, and inflammation are the factors implicated in the pathogenesis of CSF.2 Endothelium plays a key role in developing platelet activation, leukocyte adhesion, vascular cell proliferation, and atherosclerosis process, particularly in vascular tone balance. Patients with CSF reportedly have reduced endothelium-dependent flow-mediated dilation (FMD) in the brachial artery. This finding supports the hypothesis that endothelial dysfunction plays a role in the etiology of CSF.3 In addition, it is believed without a doubt that endothelial dysfunction and insulin resistance play a key role at every stage of the development of atherosclerosis.12 , 13 In a recent study, Metwally et al.7 demonstrated that insulin resistance is an independent factor for CSF in patients with impaired glucose tolerance. Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) and hyperinsulinemic-euglycemic clamp test are frequently used to measure insulin resistance.14 However, measurement of insulin resistance based on insulin level is not a frequently resorted method in daily clinical practice since it is expensive and difficult to access in most laboratories. On the other hand, it has been shown in numerous studies that the TyG index can be used in place of insulin resistance as an inexpensive, practical, and reproducible alternative.15 In addition, numerous studies have shown that the TyG index provides reliable results in determining insulin resistance through HOMA IR and hyperinsulinemic-euglycemic clamp test assessment.14

However, a thorough literature review did not reveal any study that addressed the relationship between CSF and TyG index. In this context, this study has been designed to investigate the relationship between CSF and TyG index. Consequentially, the findings of this study indicated a strong relationship between CSF and TyG index. The relationship between CSF and glucose levels and hyperlipidemia has been demonstrated in previous studies. Nevertheless, the results of these studies are contradictory.16 In comparison, the relationship between CSF and TyG index was found to be statistically more significant than the relationship between CSF, and the said two parameters, namely glucose levels and hyperlipidemia, in this study. The correlation analysis also indicated that the relationship between CSF and TyG index was significantly stronger than the relationship between CSF and BMI, HDL, and NLR values ( Table 2 ).

Furthermore, the multivariate regression analysis revealed that BMI, HDL, and NLR values, male ratio, and the ratio of smokers are important independent predictors of CSF, in addition to the TyG index. This finding is consistent with the finding reported in Zhao et al.’s study6 that BMI values and male ratio are independent predictors of CSF. Similarly, Arbel et al.17 reported that the male ratio and the ratio of smokers are strong predictors of CSF.17 In contrast, Sanghvi et al.16 did not find a significant relationship between the male ratio and CSF.16

The findings of this study indicated a strong relationship between CSF and NLR. It has been demonstrated in many studies that CSF can be a manifestation of diffuse atherosclerotic disease.18 , 19 Additionally, it has been established recently that atherosclerotic disease is a chronic inflammatory process.20 - 23 Hence, inflammation is an important feature and clinical manifestation of atherosclerosis. The role of inflammation in atherosclerosis has been demonstrated in numerous studies.24 - 26 White blood cell (WBC) count and NLR, a derivative of WBC, are markers of systemic inflammation. As a matter of fact, the findings of this study revealed that NLR is a strong and independent factor for CSF.

Study limitations

There were some limitations to this study due to its design. First, the study population was relatively small. Secondly, some laboratory and demographic findings of the patients could not be reached due to the study’s retrospective nature, and hence the relationship between CFS and TyG index in the context of the said laboratory findings could not be investigated. Thirdly, the correlation between the TyG index considered a marker of insulin resistance, and the insulin level could not be investigated since the patients’ insulin levels could not be accessed.

 Conclusion

Although many factors play a role in the etiopathogenesis of CSF, endothelial dysfunction is among the most important. Insulin resistance plays an important role in endothelial dysfunction. Classically, the “gold standard” method for evaluating insulin sensitivity is the hyperinsulinemic-euglycemic clamp test. However, this test is expensive and time-consuming, so its practical use is limited. Recently, the TyG index has been used frequently as an indicator of insulin resistance. This study revealed a very strong relationship between CSF and TyG index. However, further studies are needed to support using the TyG index as an independent predictor for CSF.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.