Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC vY6DKHTnbDQjrfRkc7wWgHN S0066-782X2023000600304 00304 10.36660/abc.20220671 Artigo Original Valor Prognóstico do Colesterol não HDL na Pneumonia por COVID-19 0000-0003-1998-361X Sivri Fatih Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-8134-9965 Şencan Mehtap Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0003-3756-8276 Öztürk Şerife Barçın Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 2 0000-0002-7456-3610 Maraşlı Ayşe Sema Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados 1 0000-0003-0070-5281 İçen Yahya Kemal Concepção e desenho da pesquisa 3 0000-0003-4978-1955 Akgüllü Çağdaş Concepção e desenho da pesquisa 2 Dortyol State Hospital Hatay Turquia Dortyol State Hospital, Hatay – Turquia Adnan Menderes University Aydın Turquia Adnan Menderes University, Aydın – Turquia Adana Health Practice and Research Center Adana Turquia Adana Health Practice and Research Center, Adana – Turquia Correspondência: Fatih Sivri • Hatay Dörtyol State Hospital , 31000, Hatay – Turquia E-mail: fatih2014sivri@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 09 06 2023 2023 120 6 e20220671 24 09 2022 05 02 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Além da doença arterial coronariana, a lipoproteína de não alta densidade (não-HDL-C) fornece informações preditivas de curto e longo prazo para muitas doenças inflamatórias crônicas, como acidente vascular cerebral, hemodiálise, pós-transplante renal, hepatoesteatose não alcoólica e vírus da imunodeficiência humana.

 Objetivos

Este estudo examinou o valor preditivo do não-HDL-C medido antes do SARS-CoV-2 para mortalidade na infecção por COVID-19.

 Métodos

Este estudo incluiu retrospectivamente 1.435 pacientes diagnosticados com COVID-19 e tratados na enfermaria de doenças torácicas em um único centro entre janeiro de 2020 e junho de 2022. Todos os pacientes incluídos no estudo apresentavam características clínicas e radiológicas e sinais de pneumonia por COVID-19. O diagnóstico de COVID-19 de todos os pacientes foi confirmado por uma reação em cadeia da polimerase estudada a partir de um swab orofaríngeo. A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05.

 Resultados

Os pacientes do estudo, incluindo 1.435 indivíduos, foram divididos em 712 pacientes no grupo de não sobreviventes e 723 no grupo de sobreviventes. Embora não tenha havido diferença entre os grupos em relação ao sexo, houve uma diferença de idade estatisticamente significativa. O grupo que não sobreviveu era mais velho. Idade, lactato desidrogenase (LDH), proteína C reativa (PCR), triglicerídeos, D-dímero e não-HDL-C foram fatores de risco independentes para mortalidade em análises de regressão. Na análise de correlação, idade, PCR e LDH foram positivamente correlacionados com não-HDL-C. Na análise ROC, a sensibilidade para não-HDL-C foi de 61,6% e a especificidade foi de 89,2%.

 Conclusão

Acreditamos que o nível de não HDL-C estudado antes da infecção por COVID-19 pode ser usado como um biomarcador prognóstico para a doença.

 Colesterol Não HDL/prognóstico COVID-19 Pneumonia/fisiopatologia Mortalidade Introdução

O COVID-19 tornou-se rapidamente uma pandemia global sem fim à vista. Apesar de numerosos estudos recentes para explicar os mecanismos celulares da doença, ainda existem questões não resolvidas. Pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), choque séptico, falência de múltiplos órgãos e até morte em pessoas com doença leve ou assintomática, especialmente em pacientes idosos com comorbidades. Além da idade, sexo, comorbidades e tratamentos médicos, vários biomarcadores demonstraram ter valor preditivo para prognóstico e mortalidade na doença de COVID-19.1

Embora os lipídios sejam os blocos básicos de construção das células e organelas, eles desempenham um papel na absorção, proliferação e transferência de materiais virais ou bacterianos para outras células.2,3 Ainda que os lipídios desempenhem um papel importante na penetração e disseminação da SARS- A infecção por CoV-2 em células, estudos e meta-análises geralmente investigaram as alterações lipídicas que ocorrem durante a infecção grave e o impacto dessas alterações no prognóstico da doença e na mortalidade.4,5

O colesterol de lipoproteína não de alta densidade (não-HDL-C) representa uma carga total de várias lipoproteínas aterogênicas: LDL-C, VLDL-C, IDL-C, Lp(a), remanescente de VLDL e remanescente de quilomícron. É considerado um melhor indicador do LDL-C, o alvo primário da aterosclerose. A principal vantagem do colesterol não HDL sobre o colesterol LDL é que ele contém remanescentes de VLDL e quilomícrons. Como o LDL-C, esses remanescentes de colesterol podem passar pela íntima vascular e causar aterosclerose.6 Meta-análises demonstraram que a carga aterosclerótica do C não-HDL é melhor do que a do colesterol LDL, especialmente na hipertrigliceridemia leve a moderada.7 Além disso, muitos estudos de prevenção primária e secundária mostraram que o não-HDL-C reflete melhor a aterosclerose do que o LDL-C, independentemente de fatores de risco, como idade, sexo e diabetes.8

Além de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, hemodiálise, transplante renal, hepatoesteatose não alcoólica e síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS), fornece informações preditivas de curto e longo prazo para muitas doenças inflamatórias crônicas.9-13 Além disso, o não-HDL-C é conhecido por prever a gravidade, comorbidade e mortalidade de várias infecções virais. Um colesterol não HDL alto é um fator de risco independente para a rápida deterioração da função renal e aterosclerose subclínica em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).14 Um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional de Levy et al. encontraram uma associação entre não-HDL-C alto, baixa contagem de CD4 e alta carga viral em idosos infectados pelo HIV.15

Este estudo examinou o valor preditivo do não-HDL-C medido antes do SARS-CoV-2 para mortalidade na infecção por COVID-19.

 Métodos Desenho do estudo e pacientes

Este estudo avaliou 2.052 pacientes tratados com infecção por COVID-19 em condições hospitalares entre janeiro de 2020 e junho de 2022. Insuficiência renal, neoplasias, doença do tecido colágeno e pacientes recebendo estatina e/ou terapia hipolipemiante foram excluídos do estudo. Os níveis lipídicos padrão (colesterol total (TC), lipoproteína de alta densidade (HDL-C), LDL-C, triglicerídeos (TG), não-HDL-C) dos 1.435 dos 1.750 pacientes restantes após os critérios de exclusão, foram obtidos nos cinco anos (tempo médio: 3,1 anos) anteriores à infecção por COVID-19. O estudo foi um estudo observacional retrospectivo para o qual foi obtida a aprovação do comitê de ética local. A seleção do grupo de estudo está resumida na Figura Central.

: Valor Prognóstico do Colesterol não HDL na Pneumonia por COVID-19 Diagrama mostra a seleção dos grupos de estudo.

Todos os pacientes incluídos no estudo apresentavam características clínicas e radiológicas e sinais de pneumonia por COVID-19. O diagnóstico de COVID-19 foi confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR) com swab orofaríngeo. Todos os pacientes foram minuciosamente avaliados para hipertensão (HT), diabetes mellitus (DM), tabagismo, infarto do miocárdio prévio, insuficiência renal crônica (IRC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), evento cerebrovascular (ECV ).

Primeiro segundo da expiração forçada (VEF1) / Capacidade vital forçada (FEVC) < 70% ou VEF1 < 70% após broncodilatador inalatório foram aceitos como critérios diagnósticos para DPOC. Fração de ejeção (FE) < 35% foi considerada ICC por causas isquêmicas ou não isquêmicas. Uma taxa de filtração glomerular inferior a 60 em três meses foi tomada como CRF. O diagnóstico de HT foi feito se os pacientes estivessem recebendo tratamento anti-hipertensivo ou tivessem pressão arterial sistólica superior a 140 mmHg e pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg em pelo menos três medições. Pacientes em uso de medicação antidiabética ou com pelo menos duas medições de glicemia de jejum superiores a 126 mg/dl foram classificados como DM.

 Exame ecocardıográfıco

O exame ecocardiográfico de todos os pacientes incluídos no estudo foi realizado com o sistema de ultrassom cardíaco iE33 (Phillips Healthcare, Best, Holanda) e um sistema de sonda de 2,5-5 MHz. A FE foi medida com o método de Simpson modificado.

 Análıse laboratorıal

Os valores basais hematológicos e bioquímicos de todos os pacientes incluídos no estudo foram recuperados do sistema eletrônico e registrados. Além disso, os biomarcadores séricos (D-dímero, lactato desidrogenase (LDH)) associados ao prognóstico da infecção por COVID-19 foram determinados na hospitalização inicial. Antes da infecção por COVID-19, os níveis lipídicos padrão dos pacientes, LDL-C, HDL-C, TC, não-HDL-C e TG, foram escaneados e registrados. O não-HDL-C foi medido subtraindo-se o valor de HDL-C do TC. O valor do LDL-C foi calculado de acordo com a fórmula de Friedewald.

 Análise estatística

Os pacotes estatísticos IBM SPSS Statistics for Windows (versão 25.0) (NY, EUA) e Amos (versão 24.0) (WA, EUA) foram usados para analisar os dados. O teste de Kolmogorov-Smirnov avaliou se os dados tinham uma distribuição normal. Variáveis contínuas são apresentadas como média (desvio padrão) se a variável for paramétrica ou mediana (intervalo interquartil: Q1 a Q3) se a variável for distribuída como valores não paramétricos. As variáveis foram comparadas com valores independentes do teste t ou do teste de Mann-Whitney, dependendo do tipo de distribuição dos dados. Variáveis categóricas são apresentadas como números e porcentagens. Os testes qui-quadrado e exato de Fisher foram realizados para comparar variáveis categóricas. A relação entre as duas variáveis contínuas foi avaliada por meio do coeficiente de correlação de Pearson e, quando as condições para o teste paramétrico não foram atendidas, foi calculado o coeficiente de correlação de Spearman. Um nível de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As variáveis para as quais o valor de p não ajustado foi <0,05 no modelo de regressão logística foram identificadas como potenciais marcadores de risco e incluídas no modelo multivariado completo. Foram utilizadas análises de regressão logística multivariada de eliminação retrógrada usando um teste de razão de verossimilhança para eliminar variáveis. A curva de características operacionais do receptor foi usada para determinar a sensibilidade e especificidade do não-HDL-C e o valor de corte ideal para prever a mortalidade por COVID-19.

 Resultados

Os dados sociodemográficos de 1.435 pacientes, incluindo aqueles que concordaram em participar do estudo, foram os seguintes: 712 pacientes foram a óbito (grupo não sobreviventes) e 723 pacientes receberam alta (grupo sobreviventes). Embora não tenha havido diferença entre os grupos sobreviventes e não sobreviventes em relação ao sexo, houve uma diferença de idade estatisticamente significativa. O grupo que não sobreviveu era mais velho. (Tabela 1-2)

Quando os grupos foram avaliados quanto aos fatores de risco e doenças adicionais, não foi encontrada diferença no grupo não sobrevivente em relação ao grupo sobrevivente. (Tabela 1)

– Comparação das características clínicas dos pacientes não sobreviventes e sobreviventes
Grupo p
Não sobreviventes (n=712) Sobreviventes (n=723)
n % n %
Gênero Masc. 437 61.4 432 59,8 0,529
Fem. 275 38,6 291 40.2
HT Não 204 28,7 273 37,8 0,558
Sim 508 71.3 450 62,2
DM Não 430 60,4 446 61,7 0,615
Sim 282 39,6 277 38.3
ECV Não 620 87.1 654 90,5 0,122
Sim 92 12.9 69 9.5
ICC Não 466 65,4 503 69,6 0,255
Sim 246 34,6 220 30,4
DPOC Não 398 55,9 473 64,5 0,435
Sim 314 44.1 250 35,5

Os valores são mostrados em número e percentil. HT: hipertensão; DM: diabetes mellitus; ECV: evento cerebrovascular; ICC: insuficiência cardíaca crônica; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica.

Ao comparar os grupos quanto aos valores laboratoriais, as plaquetas e o HDL-C foram maiores no grupo sobrevivente do que no grupo não sobrevivente. LDH, proteína C reativa (PCR), glóbulo branco (WBC), dímero D, TG e não-HDL-C foram estatisticamente maiores no grupo não sobrevivente do que no grupo sobrevivente. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto aos valores de sódio. No entanto, hiponatremia foi observada em ambos os grupos (Tabela 2)

– Comparação dos parâmetros laboratoriais dos pacientes nos grupos não sobreviventes e sobreviventes
Grupo p
Não sobreviventes (n=712) Sobreviventes (n=723)
Idade 64,25±35,2 50,14±47,4 0,000
Creatinina 1,0 (0,2-9,0) 1,0 (0,3-1,6) 0,271
LDH 527,0 (47,0-6500,0) 263,0 (42,0-2500,0) 0,000
Sódio 132,0 (116,0-143,0) 131,0 (125,0-141,0) 0,269
Potássio 4,0 (2,9-7,1) 4,0 (2,1-5,1) 0,276
PCR 126,0 (2,3-400,0) 51,0 (0,2-423,0) 0,000
Glóbulos brancos 11,8 (1,2-102,0) 9,5 (2,1-96,0) 0,001
HB 11,8 (5,8-17,8) 12,0 (3,5-18,6) 0,075
PLT 208,0 (7,9-600,0) 243,0 (18,0-890,0) 0,000
D-dímero 4,9 (0,1-136,0) 1,5 (0,1-29,1) 0,000
Troponina 83,0 (0,0-4000,0) 50,0 (0,1-3750,0) 0,095
CT 200,0 (51,0-389,0) 200,0 (1,0-485,0) 0,097
LDL-C 120 (9,0-231,0) 112,0 (18,0-293,0) 0,809
HDL-C 34,0 (3,0-120,0) 48,0 (10,0-144,0) 0,000
TG 156,0 (42,0-1222,0) 146,0 (90,0-2000,0) 0,007
Não HDL-C 155,0 (15,0-361,0) 146,0 (98,0-451,9) 0,000

Os valores são apresentados como média ± desvio padrão, mediana e intervalo interquartílico. LDH: lactato desidrogenase; PCR: proteína C reativa; HB: hemoglobina PLT: plaquetas; CT: colesterol total; LDL-C: colesterol de baixa densidade; HDL-C: colesterol de alta densidade; TG: triacilglicerol; não HDL-C: colesterol não de alta densidade.

Idade, LDH, PCR, D-dímero, TG e não-HDL-C foram considerados fatores de risco independentes para mortalidade em análises de regressão univariadas e multivariadas. (Tabela 3) Na análise de correlação de Pearson e Spearman, idade, PCR e LDH foram positivamente correlacionados com não-HDL-C. (Tabela 4) Na análise ROC, a sensibilidade para não-HDL-C foi de 61,6% e a especificidade foi 89,2%. (Figura 1)

– Impacto de diferentes variáveis no grupo de não sobreviventes em análises de regressão logística univariada e multivariada
Univariado Multivariada
OR IC 95% p OR IC 95% p
Idade 1,655 1,256 2,122 0,000 1,588 1,352 1,755 0,000
LDH 1,004 1,004 1,005 0,000 1,002 1,002 1,003 0,000
PCR 1,010 1,009 1,012 0,000 1,004 1,002 1,006 0,000
Glóbulos brancos 1,057 1,039 1,076 0,000 0,965 0,928 1,003 0,072
TG 1,001 1,000 1,002 0,032 1,005 1,002 1,010 0,03
D-dímero 1,259 1,214 1,306 0,000 1,131 1,088 1,175 0,000
Não HDL-C 1,004 1,002 1,006 0,000 1,005 1,002 1,008 0,001

IC: intervalo de confiança; OR: razão de chances; p: valor p; LDH: lactatodesidrogenase; PCR: Proteína C reativa; TG: triglicerídeo; não HDL-C: colesterol não de alta densidade.

– Correlação entre não-HDL-C e biomarcadores séricos
N:712 Não HDL-C
Idade r 0,333
p 0,001
LDH r 0,222
p 0,002
PCR r 0,235
p 0,025

LDH: lactato desidrogenase; PCR: Proteína C reativa.

– Análise da curva ROC do colesterol não HDL. AUC: área sob a curva; IC: intervalo de confiança. Sensibilidade de 61,6%, especificidade de 89,2%, ponto de corte 150,4

Discussão

Nosso estudo é o primeiro a investigar a associação entre a infecção por SARS-COV-2 e o nível não-HDL-C estudado antes da doença COVID-19. A primeira descoberta deste estudo é que o nível de não-HDL-C estudado antes da doença COVID-19 é um fator de risco independente para mortalidade. O segundo achado importante é que o nível de não-HDL-C se correlaciona positivamente com a idade, PCR e LDH.

Semelhante a estudos anteriores, nosso estudo identificou idade, TG, LDH, PCR e D-dímero como fatores de risco independentes para infecção por COVID-19.16 Aumento de comorbidade, fragilidade e distúrbios do sistema imunológico que aumentam com a idade são considerados fatores importantes para o prognóstico da infecção por COVID-19.17 No estudo conduzido por Onder G et al.,18 na Itália, a taxa de mortalidade em pacientes hospitalizados com infecção por COVID-19 foi de 0,4% nos menores de 40 anos, 0,4% nos 50 anos, 3,5% nos 60 anos, 12,8% nos 70 anos e 20,2% naqueles com 80 anos ou mais.18 Embora nenhuma diferença de gênero tenha sido observada entre os grupos em nosso estudo, foi observado em estudos epidemiológicos que a gravidade e a mortalidade da infecção por COVID-19 são maiores, especialmente em homens mais velhos.19 No estudo epidemiológico de Zou et al.,20 a média de idade dos falecidos foi de 56 anos, sendo a maioria do sexo masculino (70%). aumento de mediadores oxidativos e inflamatórios (TNF-alfa, IL-1, IL-6) e disfunção do sistema imunológico. Além disso, estudos epidemiológicos constataram que o grupo de pacientes do sexo masculino tem menor conhecimento da doença e adesão ao tratamento. Quando consideradas as doenças concomitantes, verifica-se que o tabagismo é mais prevalente no sexo masculino, e as doenças cardiovasculares e respiratórias decorrentes causam alta mortalidade.21

A PCR resultante da liberação de IL-6 é um fator de risco independente tanto para o prognóstico quanto para a mortalidade da doença.22 Smilowitz et al.,23 em seu estudo com 2.872 pacientes, constataram que o risco de tromboembolismo venoso aumentou 2,33 vezes, o risco de insuficiência renal aguda 2,11 vezes e risco de mortalidade 2,59 vezes maior em pacientes com PCR elevada. A LDH é uma enzima intracelular encontrada em quase todos os sistemas de órgãos.23 Níveis elevados de LDH foram observados em infecções por COVID-19, aumentando a gravidade da doença em 6 vezes e a mortalidade em 16 vezes.24 O dímero D é um importante biomarcador da coagulação sanguínea e fibrinólise que aumenta significativamente na coagulação intravascular disseminada (CIVD). Estudos demonstraram uma estreita associação entre D-dímeros e a gravidade e mortalidade da doença. No estudo de Zhang L. et al. em pacientes tratados no hospital, a mortalidade foi maior em pacientes com dímero D > 2µg/mL com sensibilidade de 92% e especificidade de 83,3%.25 Embora não tenha havido diferença estatística nos valores de sódio entre os grupos em nosso estudo, leve hiponatremia foi detectada em ambos os grupos. Em uma metanálise de 23 estudos sobre infecções por COVID-19, a hiponatremia foi observada em 25,8% de 38.753 pacientes e foi mais comum em pacientes tratados em hospitais e unidades de terapia intensiva.26Habas et al.,27 relataram que a hiponatremia é muito comum em pacientes com infiltração pulmonar radiológica e que a gravidade da doença é diretamente proporcional à profundidade da hiponatremia.27 Acreditamos que a razão para a hiponatremia observada em ambos os grupos em nosso estudo seja a população de pacientes. Basicamente, assumiu-se que todos os pacientes incluídos no estudo apresentavam infiltração pulmonar radiológica e foram tratados em condições hospitalares.

Embora o não-HDL-C mostre uma carga aterogênica em estudos recentes, demonstrou ter valor preditivo e prognóstico para muitas doenças crônicas inflamatórias, como a doença arterial coronariana, a hepatoesteatose não alcoólica, SAOS, HIV e hepatite B (HBV).9-13 O processo inflamatório começa com a formação de macrófagos carregados de lipídios pró-inflamatórios (foam) passando pela camada endotelial vascular de não-HDL-C. Isso leva à peroxidação lipídica e à formação de radicais livres de oxigênio. Esses produtos formados ativam fatores de transcrição semelhantes ao fator nuclear (NF) κB e causam a liberação de citocinas inflamatórias (TNF-alfa e IL-1B). Esses mecanismos causam o início e a progressão da inflamação vascular. Numerosos estudos relataram que a elevação lipídica aterosclerótica desencadeia inflamação sistêmica e local.28 Em um estudo animal realizado por Busnelli et al.,29 foi demonstrado que uma dieta hipercolesterolêmica desencadeia inflamação sistêmica vascular e crônica. Como resultado do estudo, além de aumento de leucócitos, monócitos e linfócitos plasmáticos em vários sistemas, como fígado e tecido adiposo branco, aumento de macrófagos e linfócitos de células T, bem como aumento de citocinas inflamatórias (TNF-alfa, IL-1B , IL-6), foram observados.29 Wang et al.,30 relataram que o não-HDL-C é um marcador precoce de disfunção endotelial vascular em pacientes com DM tipo 2 e se correlaciona com a PCR.30 Prado et al.,31 mostraram em seu estudo que o não-HDL-C é um melhor indicador de progressão da doença e controle glicêmico do que a PCR em adolescentes e crianças com DM tipo 1.31 No estudo animal conduzido por Poledne et al.,32 foi encontrada uma correlação positiva entre o desenvolvimento de macrófagos pró-inflamatórios (CD14-16-36) no tecido adiposo visceral, que forma a base para o desenvolvimento da síndrome metabólica e aterosclerose, e não-HDL-C.32 Cippollene et al.,33 descobriram que o não-HDL-C era maior em pacientes que desenvolveram reestenose após angioplastia coronária transluminal percutânea, e houve correlação positiva entre reestenose e IL-1B e PCR.33 No estudo de Karasek et al.,34 foi observada correlação positiva entre não HDL-C e os marcadores inflamatórios PCR, peptídeo C e PAI ( inibidor da ativação do plasminogênio).34 De acordo com os resultados de um estudo de acompanhamento de 4 anos em pacientes crônicos com HBV, Joo et al.,35 relataram que não-HDL-C foi 0,69 vezes maior em pacientes HBsAg-positivos do que em pacientes negativos.35

Embora nenhum estudo direto examine a relação entre sepse e não-HDL-C, os níveis de PCSK-9, que formam a base do metabolismo de não-HDL-C, são considerados marcadores importantes de sepse. A PCSK-9 é uma serina protease sintetizada principalmente no fígado. Sua principal função é degradar os receptores de LDL na superfície do fígado. Além disso, destrói o receptor da apolipoproteína E, receptor Toll-like, receptor VLDL e proteína relacionada ao LDL-1 (LDLR1), o que pode levar a um aumento anormal na concentração plasmática de lipoproteínas e níveis de citocinas e trombose.36 Muitos estudos têm encontrado um aumento significativo nos níveis de PCSK-9 em pacientes com sepse e/ou choque séptico.37 Walley et al.,38 investigaram o efeito da perda de função (LOF) e ganho de função de PCSK-9 na mortalidade em humanos e camundongos em choque séptico. Foi determinado que LOF no grupo humano reduziu a mortalidade no dia 28 (61% versus 71%). Além disso, quando avaliado após 72 horas no grupo de camundongos, verificou-se que a formação de citocinas inflamatórias e endotoxinas foi menor no grupo com LOF.38 Boyd et al.,39 mostraram níveis elevados de PCSK-9 durante a sepse e formação aumentada de endotoxina bacteriana fortemente correlacionada com falência de múltiplos órgãos.39 Embora não haja informações claras entre pneumonia por COVID-19 e PCSK-9, previu-se que a inibição de PCSK-9 pode reduzir a infecciosidade viral, como demonstrado por várias hipóteses.40

No estudo de Mostaza et al.,41 que examinou o efeito prognóstico dos níveis lipídicos antes da infecção por COVID-19, foi encontrada uma associação inversa entre um alto nível de HDL-C e mortalidade em indivíduos mais velhos antes da doença.41 Este é um status semelhante ao nosso estudo. Em outro estudo de Masana et al., foram examinados os níveis de lipídios séricos de 1.305 pacientes. Ao final do estudo, embora a infecção por COVID-19 fosse mais grave em pacientes com TG alto e HDL-C baixo, nenhum efeito prognóstico do C-não-HDL foi observado.42 Essa situação está em contradição com nosso estudo. Em nosso estudo, níveis elevados de não-HDL-C, juntamente com níveis elevados de TG e baixo nível de HDL-C, foram considerados um fator de risco independente para mortalidade. Suspeitamos que isso se deva às diferenças na população de pacientes e no método de estudo entre os estudos. Em seu estudo, Masana et al.,42 indicaram que IRC, câncer e DM, considerados fatores de risco independentes para mortalidade na infecção por COVID-19, foram altos no grupo de infecção grave. Além disso, níveis não-HDL-C e uso de estatina, que têm valor preditivo para mortalidade na infecção por COVID-19, não foram investigados entre os grupos. No entanto, nosso estudo não incluiu pacientes em uso de estatinas ou pacientes com câncer e IRC, que são fatores de risco independentes para mortalidade na infecção por COVID-19.

Limitações

As principais limitações do estudo são as seguintes: é baseado em um único centro e desenho de estudo retrospectivo, o mecanismo exato dessa relação não pôde ser elucidado com precisão e pôde ter ocorrido viés na seleção de grupos de controle. Além disso, as alterações lipídicas durante a primeira internação dos pacientes e após o tratamento não puderam ser examinadas. Os tratamentos administrados para a infecção por COVID-19 não foram estudados. Os níveis de apolipoproteína B, que indicam carga aterogênica total em vez de não-HDL-C, não foram medidos. Outra limitação do estudo é que o acompanhamento de curto e longo prazos não foi realizado.

 Conclusão

Nosso estudo mostrou pela primeira vez que um nível mais alto de não-HDL-C antes da infecção por COVID-19 é um fator de risco independente para mortalidade. Acreditamos que o nível de não HDL-C estudado antes da infecção por COVID-19 pode ser usado como um biomarcador prognóstico para a doença. Além disso, acreditamos que pode nos ajudar a entender a fisiopatologia e desenvolver novas estratégias de tratamento. Mais estudos prospectivos com grandes amostras são necessários para entender melhor a patogênese do COVID-19 e o valor diagnóstico e terapêutico do não-HDL-C em pacientes com COVID-19.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Adnan Menderes University sob o número de protocolo 2022/065. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Prognostic Value of Non-HDL Cholesterol in COVID-19 Pneumonia 0000-0003-1998-361X Sivri Fatih Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-8134-9965 Şencan Mehtap Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0003-3756-8276 Öztürk Şerife Barçın Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 2 0000-0002-7456-3610 Maraşlı Ayşe Sema Conception and design of the research Acquisition of data 1 0000-0003-0070-5281 İçen Yahya Kemal Conception and design of the research 3 0000-0003-4978-1955 Akgüllü Çağdaş Conception and design of the research 2 Turkey Dortyol State Hospital, Hatay – Turkey Turkey Adnan Menderes University, Aydın – Turkey Turkey Adana Health Practice and Research Center, Adana – Turkey Mailing Address: Fatih Sivri • Hatay Dörtyol State Hospital , 31000, Hatay – Turkey E-mail: fatih2014sivri@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

In addition to coronary artery disease, non-high-density lipoprotein(non-HDL-C) provides short and long-term predictive information for many chronic inflammatory diseases such as stroke, hemodialysis, post-renal transplant, non-alcoholic hepatosteatosis, and human immunodeficiency virus.

 Objectives

This study examined the predictive value of non-HDL-C measured before SARS-CoV-2 for mortality in COVID-19 infection.

 Methods

This study retrospectively included 1435 patients diagnosed with COVID-19 and treated in the thoracic diseases ward in a single center between January 2020 and June 2022. All patients included in the study had clinical and radiological features and signs of COVID-19 pneumonia. The COVID-19 diagnosis of all patients was confirmed by a polymerase chain reaction studied from an oropharyngeal swab. Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results

The study patients, including 1435 subjects, were divided into 712 patients in the non-surviving group and 723 in the surviving group. While there was no difference between the groups regarding gender, there was a statistically significant age difference. The non-surviving group was older. Age, lactate dehydrogenase(LDH), C reactive protein(CRP), triglycerides, D-dimer, and non-HDL-C were independent risk factors for mortality in regression analyses. In correlation analysis, age, CRP, and LDH were positively correlated with non-HDL-C. In the ROC analysis, sensitivity for non-HDL-C was 61.6%, and specificity was 89.2%.

 Conclusion

We believe that the non-HDL-C level studied before COVID-19 infection can be used as a prognostic biomarker for the disease.

 HDL-C/prognosis COVID-19 Pneumonia/physiopathology Mortality Introduction

COVID-19 has rapidly become a global pandemic with no end in sight. Despite numerous recent studies to explain the cellular mechanisms of the disease, there are still unresolved questions. It can lead to acute respiratory distress syndrome (ARDS), septic shock, multiorgan failure, and even death in persons with mild or asymptomatic disease, especially in elderly patients with comorbid diseases. In addition to age, gender, comorbid disease, and medical treatments, several biomarkers have been shown in studies to have predictive value for prognosis and mortality in COVID-19 disease.1

Although lipids are the basic building blocks of cells and organelles, they play a role in the uptake, proliferation, and transfer of viral or bacterial materials to other cells.2,3 Although lipids play an important role in the penetration and spread of SARS-CoV-2 infection into cells, studies, and meta-analyses have generally investigated the lipid changes that occur during severe infection and the impact of these changes on disease prognosis and mortality.4,5

Non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) represents a total burden of several atherogenic lipoproteins: LDL-C, VLDL-C, IDL-C, Lp(a), VLDL remnant, and chylomicron remnant. It is considered a better indicator of LDL-C, the primary target of atherosclerosis. The main advantage of non-HDL cholesterol over LDL cholesterol is that it contains VLDL and chylomicron remnants. Like LDL-C, these remnants of cholesterols can pass through the vascular intima and cause atherosclerosis.6 Meta-analyses have shown that the atherosclerotic burden of non-HDL-C is better than that of LDL cholesterol, especially in mild to moderate hypertriglyceridemia.7 Also, many primary and secondary prevention studies have shown that non-HDL-C reflects atherosclerosis better than LDL-C, independent of risk factors such as age, gender, and diabetes.8

In addition to coronary artery disease, stroke, hemodialysis, renal transplantation, non-alcoholic hepatosteatosis, and obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), it provides short- and long-term predictive information for many chronic inflammatory diseases.9-13Moreover, non-HDL-C is known to predict the severity, comorbidity, and mortality of several viral infections. A high non-HDL-C is an independent risk factor for the rapid deterioration of renal function and subclinical atherosclerosis in human immunodeficiency virus(HIV) infected individuals.14 A multicenter, prospective, observational study by Levy et al. found an association between a high non-HDL-C, low CD4 count, and high viral load in HIV-infected elderly individuals.15

This study examined the predictive value of non-HDL-C measured before SARS-CoV-2 for mortality in COVID-19 infection.

 Methods Study design and patients

This study evaluated 2052 patients treated with COVID-19 infection under hospital conditions between January 2020 and June 2022. Renal insufficiency, malignancies, collagen tissue disease, and patients receiving statin and/or lipid-lowering therapy were excluded from the study. Standard lipid levels (total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL-C), LDL-C, triglycerides (TG), non-HDL-C) of the 1,435 of the 1,750 patients remaining after the exclusion criteria were met were obtained in the five years (average time: 3.1 years) before COVID-19 infection. The study was a retrospective observational study for which approval was gathered from the local ethics committee. The selection of the study group is summarized in the central illustration.

: Prognostic Value of Non-HDL Cholesterol in COVID-19 Pneumonia Diagram shows the selection of the study groups.

All patients included in the study had clinical and radiological features and signs of COVID-19 pneumonia. The diagnosis of COVID-19 was confirmed by polymerase chain reaction (PCR) with an oropharyngeal swab. All patients were thoroughly evaluated for hypertension (HT), diabetes mellitus (DM), tobacco use, previous myocardial infarction, chronic renal failure (CRF), congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cerebrovascular event (CVE).

First second of forced expiration (FEV1) / Forced vital capacity (FEVC) < 70% or FEV1 < 70% after inhaled bronchodilator were accepted as diagnostic criteria for COPD. Ejection fraction (EF) < 35% was regarded as CHF due to ischemic or non-ischemic causes. A glomerular filtration rate of less than 60 over three months was taken as CRF. The diagnosis of HT was made if patients were receiving antihypertensive treatment or had a systolic blood pressure of more than 140 mmHg and diastolic blood pressure of more than 90 mmHg on at least three measurements. Patients taking antidiabetic medication or having at least two fasting blood glucose measurements greater than 126 mg/dl were classified as DM.

 Echocardiographic examination

Echocardiographic examination of all patients included in the study was performed with the iE33 cardiac ultrasound system (Phillips Healthcare, Best, The Netherlands) and a 2.5-5-MHz probe system. The EF was measured with the modified Simpson method.

 Laboratory analysis

The baseline hematological and biochemical values of all patients enrolled in the study were retrieved from the electronic system and recorded. In addition, serum biomarkers (D-dimer, lactate dehydrogenase (LDH)) associated with the prognosis of COVID-19 infection were determined at initial hospitalization. Before COVID-19 infection, patients’ standard lipid levels, LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, and TG, were scanned and recorded. Non-HDL-C was measured by subtracting the HDL-C value from TC. The LDL-C value was calculated according to the Friedewald formula.

 Statistical analysis

IBM SPSS Statistics for Windows (version 25.0) (NY, USA) and Amos (version 24.0) (WA, USA) statistical packages were used to analyze the data. The Kolmogorov–Smirnov test assessed whether the data had a normal distribution. Continuous variables are presented as mean (standard deviation) if the variable is parametric or median (interquartile range: Q1 to Q3) if the variable is distributed as non-parametric values. Variables were compared with independent t-test or Mann–Whitney test values depending on the type of data distribution. Categorical variables are presented as numbers and percentages. The chi-square and Fisher’s exact tests were performed to compare categorical variables. The relationship between the two continuous variables was assessed using the Pearson correlation coefficient, and when the conditions for the parametric test were not met, the Spearman correlation coefficient was calculated. A p<0.05 level was considered statistically significant. The variables for which the unadjusted p-value was <0.05 in the logistic regression model were identified as potential risk markers and included in the full multivariate model. Backward elimination multivariate logistic regression analyses using a likelihood ratio test to eliminate variables were utilized. The receiver operating characteristics curve was used to determine the sensitivity and specificity of non-HDL-C and the optimal cutoff value for predicting COVID-19 mortality.

 Results

The sociodemographic data of 1435 patients, including those who agreed to participate in the study, were as follows: 712 patients were deceased (non-surviving group), and 723 patients were discharged (surviving group). While there was no difference between the surviving and non-surviving groups regarding gender, there was a statistically significant age difference. The non-surviving group was older. (Table 1-2)

When the groups were evaluated regarding risk factors and additional diseases, no difference was found in the non-surviving group than in the surviving group. (Table 1)

– Comparison of patient clinical characteristics in the non-surviving and surviving groups
Group p
Non-surviving (n=712) Surviving (n=723)
n % n %
Gender Male 437 61.4 432 59.8 0.529
Female 275 38.6 291 40.2
HT No 204 28.7 273 37,8 0.558
Yes 508 71.3 450 62,2
DM No 430 60.4 446 61.7 0.615
Yes 282 39.6 277 38.3
CVE No 620 87.1 654 90.5 0.122
Yes 92 12.9 69 9.5
CHF No 466 65.4 503 69,6 0,255
Yes 246 34.6 220 30,4
COPD No 398 55.9 473 64,5 0.435
Yes 314 44.1 250 35,5

Values are shown in number and percentile. HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; CVE: cerebrovascular event; CHF: chronic heart failure; COPD: chronic obstructive pulmonary disease.

When comparing the groups regarding laboratory values, platelets and HDL-C were higher in the surviving group than in the non-surviving group. LDH, C reactive protein (CRP), white blood cell (WBC), D-dimer, TG, and non-HDL-C were statistically higher in the non-surviving group than in the surviving group. No statistically significant difference was found between the groups regarding sodium values. However, hyponatremia was observed in both groups (Table 2) Age, LDH, CRP, D-dimer, TG, and Non-HDL-C were found to be independent risk factors for mortality in univariate and multivariate regression analyses. (Table 3) In Pearson and Spearman correlation analysis, age, CRP, and LDH were positively correlated with non-HDL-C.(Table 4) In the ROC analysis, sensitivity for non-HDL-C was 61.6%, and specificity was 89.2%. (Figure 1).

– Comparison of patients’ laboratory parameters in the non-surviving and surviving groups
Group p
Non-surviving(n=712) Surviving (n=723)
Age 64.25±35.2 50.14±47.4 0.000
Creatinin 1.0 (0.2-9.0) 1.0 (0.3-1.6) 0.271
LDH 527.0 (47.0-6500.0) 263.0 (42.0-2500.0) 0.000
Sodium 132.0 (116.0-143.0) 131.0 (125.0-141.0) 0.269
Potassium 4.0 (2.9-7.1) 4.0 (2.1-5.1) 0.276
CRP 126.0 (2.3-400.0) 51.0 (0.2-423.0) 0.000
WBC 11.8 (1.2-102.0) 9.5 (2.1-96.0) 0.001
HB 11.8 (5.8-17.8) 12.0 (3.5-18.6) 0.075
PLT 208.0 (7.9-600.0) 243.0 (18.0-890.0) 0.000
D-dimer 4.9 (0.1-136.0) 1.5 (0.1-29.1) 0.000
Troponin 83.0 (0.0-4000.0) 50.0 (0.1-3750.0) 0.095
TC 200.0 (51.0-389.0) 200.0 (1.0-485.0) 0.097
LDL-C 120 (9.0-231.0) 112.0 (18.0-293.0) 0.809
HDL-C 34.0 (3.0-120.0) 48.0 (10.0-144.0) 0.000
TG 156.0 (42.0-1222.0) 146.0 (90.0-2000.0) 0.007
Non-HDL-C 155.0 (15.0-361.0) 146.0 (98.0-451.9) 0.000

Values are shown as mean ± standard deviation, median and interquartile range. LDH: lactate dehydrogenase; CRP: C-reactive protein; WBC: White blood cell; HB: hemoglobin; PLT: platelets; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density cholesterol; HDL-C: high-density cholesterol; TG: triacylglycerol; non-HDL-C: non-high density cholesterol.

– Impact of different variables on the non-surviving group in univariate and multivariate logistic regression analyses
Univariate Multivariate
OR %95 CI p OR %95 CI p
Age 1.655 1.256 2.122 0.000 1.588 1.352 1.755 0.000
LDH 1.004 1.004 1.005 0.000 1.002 1.002 1.003 0.000
CRP 1.010 1.009 1.012 0.000 1.004 1.002 1.006 0.000
WBC 1.057 1.039 1.076 0.000 0.965 0.928 1.003 0.072
TG 1.001 1.000 1.002 0.032 1.005 1.002 1.010 0.03
D-dimer 1.259 1.214 1.306 0.000 1.131 1.088 1.175 0.000
non-HDL-C 1.004 1.002 1.006 0.000 1.005 1.002 1.008 0.001

CI: confidence interval; OR: odds ratio; p: p-value, LDH: lactatedehydrogenase, CRP: C-Reactive Protein; WBC: white blood cell; TG: triglyceride; non-HDL-C:non-high-density cholesterol.

– Correlation between non-HDL-C and serum biomarkers
N:712 Não HDL-C
Idade r 0,333
p 0,001
LDH r 0,222
p 0,002
PCR r 0,235
p 0,025

LDH: lactatedehydrogenase; CRP: C-reactive protein.

– ROC curve analysis of non-HDL-cholesterol.

AUC: area under the curve 61.6% sensitivity, 89.2% specificity, cutoff point 150.4

 Discussion

Our study is the first to investigate the association between SARS-COV-2 infection and the non-HDL-C level studied before the COVID-19 disease. The first finding of this study is that the non-HDL-C level studied before the COVID-19 disease is an independent risk factor for mortality. The second important finding is that the non-HDL-C level positively correlates with age, CRP, and LDH.

Similar to previous studies, our study identified age, TG, LDH, CRP, and D-dimer as independent risk factors for COVID-19 infection.16 Increased comorbidity, frailty, and immune system disorders that increase with age are considered important factors for the prognosis of COVID-19 infection.17 In the study conducted by Onder G et al.18 in Italy, the mortality rate in patients hospitalized with COVID-19 infection was 0.4% in those younger than 40 years old, 0.4% in those 50 years old, 3.5% in those 60 years old, 12.8% in those 70 years old, and 20.2% in those 80 years old and older. Although no gender difference was observed between the groups in our study, it has been observed in epidemiological studies that the severity and mortality of COVID-19 infection are higher, especially in older men.19In the epidemiological study by Zou F. et al., the average age of the deceased subjects was 56 years, and the majority of them were male (70%).20 This situation has many causes, such as metabolic deterioration (increasing obesity, OSAS), hormonal imbalance (decreased testosterone level), increased oxidative and inflammatory mediators (TNF-alpha, IL-1, IL-6), and immune system dysfunction. In addition, epidemiological studies have found that the male patient group’s awareness of the disease and treatment adherence are lower. When concomitant diseases are taken into account, it is found that smoking is more prevalent in the male gender, and the resulting cardiovascular and respiratory concomitant diseases cause high mortality.21

CRP resulting from the release of IL-6 is an independent risk factor for both prognosis and mortality of the disease.22 Smilowitz et al.,23 in their study of 2872 patients, found that the risk of venous thromboembolism increased 2.33 times, the risk of acute kidney failure 2.11 times, and the risk of mortality 2.59 times increased in patients with high CRP. LDH is an intracellular enzyme found in almost all organ systems.23 Elevated LDH levels have been observed in COVID-19 infections, increasing disease severity by 6-fold and mortality by 16-fold.24D-dimer is an important biomarker of blood coagulation and fibrinolysis that increases significantly in disseminated intravascular coagulation (DIC). Studies have shown a close association between D-dimers and disease severity and mortality. In the study by Zhang L. et al. in hospital-treated patients, mortality was higher in patients with a D-dimer > 2µg/mL with a sensitivity of 92% and a specificity of 83.3%.25 Although there was no statistical difference in sodium values between groups in our study, mild hyponatremia was detected in both groups. In a meta-analysis of 23 studies on COVID-19 infections, hyponatremia was observed in 25.8% of 38,753 patients and was more common in patients treated in hospitals and intensive care units.26 Habas et al.27 reported that hyponatremia is very common in patients with radiological lung infiltration and that the severity of the disease is directly proportional to the depth of hyponatremia.27 We think that the reason for the hyponatremia observed in both groups in our study is the patient population. Basically, all patients included in the study were assumed to have radiological lung infiltration and were treated under hospital conditions.

Although non-HDL-C shows an atherogenic burden in recent studies, it has been shown to have predictive and prognostic value for many chronic inflammatory diseases such as coronary artery disease, non-alcoholic hepatosteatosis, OSAS, HIV, and hepatitis B(HBV).9-13The inflammatory process begins with forming pro-inflammatory lipid-laden macrophages (foam) by passing through the vascular endothelial layer of non-HDL-C. This leads to lipid peroxidation and the formation of oxygen free radicals. These formed products activate nuclear factor (NF) κB-like transcription factors and cause the release of inflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-1B). These mechanisms cause the initiation and progression of vascular inflammation. Numerous studies have reported that atherosclerotic lipid elevation triggers local and systemic inflammation.28 In an animal study by Busnelli et al.,29 feeding a hypercholesterolemic diet was shown to trigger vascular and chronic systemic inflammation. As a result of the study, in addition to an increase in plasma leukocytes, monocytes, and lymphocytes in many systems such as liver and white adipose tissue, an increase in macrophages and T-cell lymphocytes, as well as an increase in inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1B, IL-6), were noted.29Wang et al.30 reported that non-HDL-C is an early marker of vascular endothelial dysfunction in patients with type 2 DM and correlates with CRP.30 Prado et al.31 showed in their study that non-HDL-C is a better indicator of disease progression and glycemic control than CRP in adolescents and children with type 1 DM.31 In the animal study conducted by Poledne et al.,32 a positive correlation was found between the development of pro-inflammatory macrophages (CD14-16-36) in visceral adipose tissue, which forms the basis for the development of metabolic syndrome and atherosclerosis, and non-HDL-C levels.32Cippollena et al.33 found that non-HDL-C was higher in patients who developed restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, and there was a positive correlation between restenosis and IL -1B and CRP.33 In the study by Karasek et al.,34 a positive correlation was observed between non-HDL-C and the inflammatory markers CRP, C-peptide, and PAI (plasminogen activation inhibitor).34 According to the results of a 4-year follow-up study in chronic HBV patients, Joo et al.35 reported that non-HDL-C was 0.69 times higher in HBsAg-positive patients than in negative patients.35

Although no direct study examines the relationship between sepsis and non-HDL-C, PCSK-9 levels, which form the basis of non-HDL-C metabolism, are considered important markers of sepsis. PCSK-9 is a serine protease synthesized mainly in the liver. Its main function is to degrade LDL receptors on the liver surface. In addition, it destroys the apolipoprotein E receptor, Toll-like receptor, VLDL receptor, and LDL-related-1 (LDLR1) protein, which may lead to an abnormal increase in plasma lipoprotein concentration and cytokine levels and thrombosis.36 Many studies have found a significant increase in PCSK-9 levels in patients with sepsis and/or septic shock.37 Walley et al.38 investigated the effect of PCSK-9 loss-of-function (LOF) and gain-of-function on mortality in humans and mice in septic shock. It was determined that LOF in the human group reduced mortality at day 28 (61% versus 71%). In addition, when evaluated after 72 hours in the mice group, it was found that the formation of inflammatory cytokines and endotoxins was lower in the group with LOF.38 Boyd et al.39 showed elevated PCSK-9 levels during sepsis and increased formation of bacterial endotoxin correlated strongly with multiorgan failure.39Although there is no clear information between COVID-19 pneumonia and PCSK-9, it has been predicted that inhibition of PCSK-9 may reduce viral infectivity, as shown by several hypotheses.40

In the study by Mostaza et al.,41 which examined the prognostic effect of lipid levels before COVID-19 infection, an inverse association was found between a high HDL-C level and mortality in older individuals before the disease.41 This is a similar status to our study. In another study by Masana et al.,42 serum lipid levels of 1305 patients were examined. At the end of the study, although COVID-19 infection was more severe in patients with high TG and low HDL-C, no prognostic effect of non-HDL-C was observed.42 This situation is in contradiction with our study. In our study, high non-HDL-C, together with high TG and low HDL-C, was considered an independent risk factor for mortality. We suspect this is due to the differences in patient population and study method between the studies. In their study, Masana et al.42 indicated that CRF, cancer, and DM, considered independent risk factors for mortality in COVID-19 infection, were high in the severe infection group. In addition, non-HDL-C levels and statin use, which have predictive value for mortality in COVID-19 infection, were not investigated between groups. However, our study did not include patients taking statins or patients with cancer and CRF, which are independent risk factors for mortality in COVID-19 infection.

Limitations

The study’s main limitations are the following: It is based on a single center and retrospective study design, the exact mechanism of this relationship could not be precisely elucidated, and bias may have occurred in the selection of control groups. In addition, lipid changes during patients’ first hospitalization and after treatment could not be examined. Treatments given for COVID-19 infection were not studied. Apolipoprotein-B levels, which indicate total atherogenic burden rather than non-HDL-C, were not measured. Another limitation of the study is that short- and long-term follow-up was not performed.

 Conclusion

Our study has shown for the first time that a higher non-HDL-C level before COVID-19 infection is an independent risk factor for mortality. We believe that the non-HDL-C level studied before COVID-19 infection can be used as a prognostic biomarker for the disease. In addition, we believe that it can help us understand the pathophysiology and develop new treatment strategies. Further prospective studies with large samples are warranted to understand better the pathogenesis of COVID-19 and the diagnostic and therapeutic value of non-HDL-C in COVID-19 patients.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Adnan Menderes University under the protocol number 2022/065. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.