Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC HcNjjzxRQ4Q6F4D3jYXg5bN S0066-782X2023000600309 00309 10.36660/abc.20220552 Artigo Original Determinando Percentis do Risco Cardiovascular Aterosclerótico de acordo com Sexo e Idade numa População Saudável Brasileira 0000-0002-1051-9434 Cesena Fernando Yue Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Obtenção de dados 1 Kashiwagi Nea Miwa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Minanni Carlos Andre Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Santos Raul D. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil InCor Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Fernando Yue Cesena • Cenocor - Rua Dr. Ramos de Azevedo, 159, sala 1510. CEP 07012020, Guarulhos, SP - Brasil E-mail: cesenaf@gmail.com

Potencial conflito de interesse

CAM recebeu apoio para atividades científicas da Novo Nordisk. RDS recebeu honorários relacionados a atividades de consultoria, pesquisa e/ou palestrante da Abbott, Ache, Amgen, Amryt, AstraZeneca, Biolab, Esperion, Getz Pharma, Kowa, Libbs, Novo Nordisk, Novartis, Merck, Pfizer, PTC Therapeutics e Sanofi. Os outros autores não têm nada a divulgar.

 30 06 2023 06 2023 120 6 e20220552 10 08 2022 28 01 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Expressar o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) em percentis da distribuição por sexo e idade pode proporcionar uma melhor percepção do risco.

 Objetivos

Determinar os percentis da distribuição do risco de DCVA em 10 anos segundo sexo e idade em uma amostra da população brasileira; caracterizar indivíduos com baixo risco em 10 anos, mas em alto percentil de risco.

 Métodos

Analisamos indivíduos de 40 a 75 anos que realizaram avaliações de saúde de rotina de 2010 a 2020. Foram excluídos indivíduos com DCVA clínica conhecida, diabetes mellitus, doença renal crônica ou LDL-colesterol ≥ 190 mg/dL. O risco de DCVA em 10 anos foi calculado pelas equações das coortes agrupadas do American College of Cardiology/American Heart Association. Foi utilizada a regressão polinomial local para determinar os percentis de risco. Valores de p bilateral < 0,050 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Nossa amostra incluiu 54.145 atendimentos (72% do sexo masculino, idade mediana [intervalo interquartil] 48 [43; 53] anos). Construímos gráficos específicos por sexo traçando a idade contra o risco de DCVA correspondente aos percentis 10, 25, 50, 75 e 90. A maioria dos homens até 47 anos e mulheres até 59 anos acima do percentil 75 apresentaram risco em 10 anos < 5%. Indivíduos com baixo risco em 10 anos e percentil de risco ≥ 75 apresentaram alta prevalência de excesso de peso e níveis medianos (intervalos interquartis) de LDL-colesterol de 136 (109; 158) mg/dL (sexo masculino) e 126 (105; 147) mg/dL (sexo feminino).

 Conclusões

Estabelecemos percentis de risco de DCVA segundo sexo e idade em uma grande amostra da população brasileira. Essa abordagem pode aumentar a conscientização sobre o risco e ajudar a identificar pessoas mais jovens com baixo risco em 10 anos que podem se beneficiar de um controle mais agressivo dos fatores de risco.

 Fatores de Risco de Doenças Cardíacas Medição de Risco Doenças Cardiovasculares CNPq 303734/2018-3 Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Introdução

A estratificação do risco cardiovascular é uma etapa fundamental para orientar estratégias de prevenção de eventos clínicos. O uso de escores de risco é amplamente recomendado pelas diretrizes de dislipidemia.1-3 Tanto a decisão de iniciar um medicamento hipolipemiante quanto as metas de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) são estabelecidas a partir do risco absoluto de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) em 10 anos. No entanto, a expressão do risco absoluto pode ser de difícil interpretação para os pacientes, comprometendo a conscientização do risco e a adesão ao tratamento. Além disso, a categorização de risco pode ser enganosa. Pessoas mais jovens com fatores de risco graves e não controlados podem ser rotuladas como de baixo risco devido à idade, mas podem ter um risco muito maior do que seus similares do mesmo sexo e idade, especialmente a longo prazo.

Uma proposta para melhorar a comunicação sobre o risco é informar como o risco do paciente se compara com o risco de outras pessoas semelhantes. Esse procedimento pode ser feito calculando os percentis da distribuição de risco de DCVA específicos para sexo e idade.4 No Brasil, até onde sabemos, os percentis de risco de DCVA por sexo e idade, de acordo com escores contemporâneos, não foram determinados. No presente estudo, procuramos determinar esses percentis usando as equações das coortes agrupadas do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)5 em uma grande amostra da população brasileira. Também caracterizamos indivíduos com percentis de risco mais altos para sexo e idade (considerados candidatos a medidas preventivas mais agressivas), mas com baixo risco calculado em 10 anos, que podem não ser identificados pelas diretrizes e não receber aconselhamento e tratamento adequados. Finalmente, desenvolvemos uma ferramenta de planilha para calcular facilmente o risco de DCVA em 10 anos e o percentil correspondente para sexo e idade.

 Métodos Desenho e população do estudo

O presente estudo é uma análise retrospectiva de indivíduos que realizaram avaliação de saúde de rotina no Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo-SP, Brasil). Tipicamente, nossos pacientes são saudáveis e vêm ao serviço uma vez por ano. O programa de avaliação de saúde inclui anamnese, exame físico por um clínico e coleta de sangue, entre vários procedimentos, conforme descrito anteriormente.6 Dados clínicos, demográficos, antropométricos e laboratoriais são coletados em um banco de dados.

Incluímos todos os atendimentos que aconteceram entre 1º de janeiro de 2010 e 31 de dezembro de 2020. Quando um indivíduo compareceu ao serviço mais de uma vez, foram incluídos todos os atendimentos. As palavras “casos” e “atendimentos” são usadas como sinônimos neste estudo.

Nossa população de interesse foi a de indivíduos sem condições de alto risco para os quais as diretrizes contemporâneas recomendam o uso de escores para estratificar o risco e orientar a terapia.1-3 Dessa forma, excluímos casos na presença de qualquer um dos seguintes fatores:

DCVA clínica conhecida (por exemplo, infarto do miocárdio prévio, acidente vascular cerebral isquêmico de origem aterosclerótica ou procedimento de revascularização arterial);

diabetes mellitus (diagnóstico autorreferido, glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou hemoglobina glicada ≥ 6,5%);

taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2 (de acordo com as equações para taxa de filtração glomerular da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration de 2021);7

LDL-c (ou LDL-c estimado sem medicação) ≥ 190 mg/dL;

idade < 40 anos ou > 75 anos (fora da faixa-alvo para o uso das equações das coortes agrupadas, conforme recomendado pela diretriz da AHA/ACC de 2018);2

valores faltantes que não permitiram o cálculo do risco de DCVA.

Quando o participante referia uso de hipolipemiante (quase sempre uma estatina), estimamos o nível de LDL-c sem medicação multiplicando o LDL-c por um fator de conversão de 1,69, correspondendo a uma redução de 41% do LDL-c, que é a alteração média proporcionada por uma dose diária de 40 mg de sinvastatina.8 Essa dose de estatina foi escolhida com base na recomendação da Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de usar um fator de conversão para estimar o nível de colesterol total sem medicação em usuários de estatina.1

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo-SP, Brasil, CAAE 49545221.0.0000.0071). O Comitê de Ética aprovou a dispensa do consentimento informado por escrito com base na inviabilidade de obter o consentimento de milhares de participantes retrospectivamente. Além disso, o estudo é meramente observacional e a apresentação dos resultados não permite a identificação dos sujeitos.

 Estimativa do risco de DCVA em 10 anos

As equações das coortes agrupadas do ACC/AHA predizem o risco em 10 anos de eventos graves de DCVA (morte coronariana, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal) a partir das seguintes variáveis: sexo, idade, raça, níveis de colesterol total e de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c), pressão arterial sistólica, uso de medicamento anti-hipertensivo, presença de diabetes mellitus e presença de tabagismo.5 Utilizamos as equações para a raça branca, pois a grande maioria de nossos pacientes é branca e não estavam disponíveis informações sobre a raça de cada indivíduo. Quando o paciente estava tomando um hipolipemiante, o valor do colesterol total foi multiplicado por 1,43 para estimar o nível sem o medicamento, conforme procedimento recomendado pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias.1 Esse fator de conversão é derivado de dados de ensaios clínicos9 e corresponde aproximadamente a uma redução de 31% no nível de colesterol total proporcionada por uma dose diária de 40 mg de sinvastatina.8 Informações sobre a medicação específica e a dosagem utilizadas pelos participantes deste estudo não estavam disponíveis.

As categorias de risco foram definidas de acordo com a diretriz de colesterol da AHA/ACC de 2018 da maneira seguinte: risco baixo, limítrofe, intermediário e alto se o risco de DCVA em 10 anos foi < 5%, entre 5% e < 7,5%, entre 7,5% e < 20%, e ≥ 20%, respectivamente.2

 Apresentação de dados e análises estatísticas

As variáveis categóricas foram expressas como número de observações e porcentagens, enquanto as variáveis contínuas foram apresentadas como medianas e intervalos interquartis ou médias e desvios padrão. Os dados foram comparados usando o teste qui-quadrado de Pearson (variáveis categóricas), análise de variância de uma via (ANOVA, variáveis contínuas com distribuição normal) e o teste de Kruskal-Wallis (variáveis contínuas com distribuição não normal). O teste post-hoc de Games-Howell foi realizado após a ANOVA, pois não assume variâncias e tamanhos amostrais iguais. O método Dwass-Steel-Critchlow-Fligner foi usado em comparações pareadas após o teste de Kruskal-Wallis. Na comparação de amostras pareadas, utilizamos o teste de McNemar (variáveis categóricas), o teste t de amostras pareadas (variáveis contínuas com distribuição normal) e o teste de Wilcoxon (variáveis contínuas com distribuição não normal). A normalidade foi avaliada por inspeção visual de histogramas e gráficos quantil-quantil. Valores de p < 0,050 em testes bicaudais foram considerados estatisticamente significativos.

 Cálculo dos percentis da distribuição de risco de doença cardiovascular aterosclerótica

O método para determinar os percentis da distribuição do risco de DCVA segundo sexo e idade foi baseado nos procedimentos descritos para calcular os percentis da distribuição da calcificação da artéria coronária (CAC) no Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)10 e no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil).11

 As análises para cada sexo foram realizadas separadamente.

Primeiro, estimamos o risco de DCVA em 10 anos transformado em log para cada idade usando uma regressão polinomial local com suavização (LOESS, do inglês locally estimated scatterplot smoothing), com banda (span) de 0,7. A razão para transformar o risco em log reside no fato de que a distribuição do risco é muito assimétrica. Em seguida, calculamos os resíduos dos riscos log-transformados, significando a diferença entre cada observação e o valor estimado para a idade pelo modelo de regressão. Os resíduos nas vizinhanças de cada idade foram classificados e utilizados para a determinação dos percentis. O percentil x para uma determinada idade y foi o risco log-transformado estimado para essa idade adicionado ao percentil x dos resíduos na vizinhança de y, que foi arbitrariamente definido como um intervalo de 5 anos reunindo observações suficientes para permitir uma determinação precisa dos percentis. Por exemplo, para determinar os percentis de indivíduos de 50 anos, reunimos e classificamos os resíduos de pessoas de 48 a 52 anos. Finalmente, os percentis 10, 25, 50, 75 e 90 de cada idade foram retro-transformados para os riscos correspondentes de DCVA.

Em seguida, plotamos a idade contra o risco de DCVA correspondente aos percentis 10, 25, 50, 75 e 90. Linhas de tendência polinomiais de sexto grau para cada um dos percentis foram adicionadas ao gráfico e os valores correspondentes de R-quadrado foram determinados.

Definimos arbitrariamente alto percentil de risco como sendo percentil ≥ 75, significando um grupo que pode se beneficiar de um controle mais agressivo dos fatores de risco, independentemente do risco calculado de DCVA.

Por fim, construímos uma ferramenta que calcula o risco de DCVA em 10 anos pelas equações das coortes agrupadas e o percentil correspondente de acordo com sexo e idade com base na distribuição de risco em nossa população de estudo.

O software R versão 4.0.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) e Microsoft® Excel® para Microsoft 365 MSO (Versão 2202) foram usados para gerenciamento dos dados, determinação dos percentis, construção dos gráficos e desenvolvimento da calculadora.

 Resultados

A Figura 1 apresenta o fluxograma dos casos incluídos e excluídos. A amostra final compreendeu 54.145 atendimentos de 28.884 participantes (média de 1,9 atendimentos por indivíduo, variando de 1 a 12 atendimentos).

– Fluxograma dos casos incluídos e excluídos. As exclusões não são mutuamente exclusivas. * Em participantes que relataram uso de medicamento hipolipemiante, foi considerado um nível estimado de LDL-c sem medicação. DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; DM: diabetes mellitus; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Nossa população de estudo foi caracterizada por uma preponderância do sexo masculino (72%) e de indivíduos de meia-idade com baixo risco de DCVA (Tabela 1). As características basais de acordo com a categoria de risco de DCVA são apresentadas na Tabela Suplementar 1. O número de pacientes do sexo masculino e feminino na população do estudo, de acordo com a idade, está detalhado na Tabela Suplementar 2.

– Características da população do estudo
Característica Geral (n = 54.145) Masculino (n = 39.091) Feminino (n = 15.054)
Idade (anos) 48 (43, 53) 48 (43, 53) 47 (43, 52)
IMC (kg/m2) 26,4 (24,1; 29,0) 26,9 (24,9; 29,4) 24,5 (22,3; 27,5)
Sobrepeso/obesidade* 35.892 (66%) 29.033 (74%) 6.859 (46%)
Hipertensão arterial 14.199 (26%) 11.759 (30%) 2.440 (16%)
Pressão arterial sistólica (mmHg) 120 (110; 123) 120 (110; 125) 110 (102; 120)
Pressão arterial diastólica (mmHg) 80 (70; 80) 80 (70; 80) 70 (70; 80)
Medicamento hipolipemiante 7.410 (14%) 6.323 (16%) 1.087 (7,2%)
Colesterol total (mg/dL) 189 (167; 214) 189 (166; 214) 188 (167; 211)
LDL-c (mg/dL) 114 (94; 137) 117 (96; 139) 109 (90; 130)
HDL-c (mg/dL) 48 (40; 58) 45 (39; 53) 58 (49; 69)
Triglicérides (mg/dL) 108 (78; 153) 118 (86; 165) 86 (65; 118)
Glicemia (mg/dL) 86 (81; 92) 88 (83; 93) 83 (78; 88)
HbA1c (%)† 5,4 (5,2; 5,6) 5,4 (5,2; 5,7) 5,4 (5,2; 5,6)
Tabagismo atual 3.881 (7,2%) 2.955 (7,6%) 926 (6,2%)
Risco de DCVA em 10 anos (%) 2,3 (1,1; 4,8) 3,1 (1,7; 5,9) 0,7 (0,4; 1,5)
Categoria de risco de DCVA
Baixo 41.506 (77%) 27.036 (69%) 14.470 (96%)
Limítrofe 5.693 (11%) 5.355 (14%) 338 (2,2%)
Intermediário 6.479 (12%) 6.251 (16%) 228 (1,5%)
Alto 467 (0,9%) 449 (1,1%) 18 (0,1%)

Dados expressos como mediana (intervalo interquartil) ou frequência (%). * IMC ≥ 25 kg/m2. † Com base em 45.533 (84,1%) casos com informações disponíveis. DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

A Tabela Suplementar 3 mostra uma comparação entre os primeiros e últimos atendimentos entre 21.178 indivíduos com avaliações repetidas. A proporção de participantes usando medicação hipolipemiante ou anti-hipertensiva aumentou; o nível médio de LDL-c diminuiu e a pressão arterial média permaneceu dentro dos limites normais.

A distribuição do risco de DCVA em 10 anos de acordo com a idade é mostrada na Figura Suplementar 1 (sexo masculino) e na Figura Suplementar 2 (sexo feminino). Os valores correspondentes aos percentis 10, 25, 50, 75 e 90 da distribuição do risco de DCVA em 10 anos, segundo sexo e idade, dados pela regressão LOESS, são apresentados na Tabela Suplementar 4. A Figura 2 graficamente representa esses pontos com as resultantes curvas de percentis.

– Curvas de percentis do risco de DCVA em 10 anos, segundo sexo e idade. P10, P25, P50, P75 e P90 representam os percentis 10, 25, 50, 75 e 90, respectivamente. Linhas de tendência polinomiais de sexto grau são exibidas. Todos os R-quadrado são ≥ 0,9992. DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica.

Entre os casos no percentil de risco ≥ 75, a maioria dos homens até a idade de 47 anos e quase metade daqueles na idade de 48 anos estavam na categoria de baixo risco de DCVA em 10 anos (Figura 3). Entre as mulheres no percentil ≥ 75, a maioria até a idade de 59 anos e quase 40% daquelas com 60 anos eram de baixo risco (Figura 3).

– Distribuição das categorias de risco de doença cardiovascular aterosclerótica em 10 anos segundo sexo e idade entre indivíduos no percentil de risco ≥ 75.

As principais características dos indivíduos com baixo risco de DCVA em 10 anos e percentil de risco ≥ 75 estão detalhadas na Tabela 2, Tabelas Suplementares 5 e 7 (de acordo com o tabagismo) e Tabelas Suplementares 6 e 8 (de acordo com a ausência ou presença de hipertensão arterial). Esse subgrupo de indivíduos de meia-idade foi caracterizado por maior prevalência de excesso de peso, hipertensão arterial e tabagismo em comparação com toda a população do estudo. O nível mediano de HDL-c estava abaixo do ideal em ambos os sexos e o nível mediano dos triglicérides estava elevado no sexo masculino. A mediana (intervalo interquartil) dos valores de LDL-c foi de 114 (98; 132) mg/dL e 113 (93; 130) mg/dL em homens e mulheres fumantes, respectivamente, e 133 (107; 154) mg/dL e 122 (101; 142) mg/dL em homens e mulheres com hipertensão arterial, respectivamente.

– Características dos indivíduos com baixo risco de DCVA em 10 anos e percentil de risco ≥ 75, segundo sexo
Característica Masculino (n = 4.264) Feminino (n = 3.625)
Idade (anos) 43 (41; 46) 46 (42; 50)
IMC (kg/m2) 28,2 (26,1; 30,7) 26,4 (23,8; 29,6)
Sobrepeso/obesidade* 3.643 (85%) 2.349 (65%)
Hipertensão arterial 1.690 (40%) 1.164 (32%)
Pressão arterial sistólica (mmHg) 120 (118; 130) 120 (110; 125)
Pressão arterial diastólica (mmHg) 80 (80; 86) 80 (70; 80)
Colesterol total (mg/dL) 212 (185; 235) 200 (177; 223)
LDL-c (mg/dL) 136 (109; 158) 126 (105; 147)
HDL-c (mg/dL) 39 (34; 44) 48 (41; 56)
Triglicérides (mg/dL) 171 (126; 235) 114 (84; 156)
Glicemia (mg/dL) 88 (83; 94) 84 (79; 90)
HbA1c (%) 5,4 (5,2; 5,7) 5,4 (5,2; 5,7)
Tabagismo atual 642 (15%) 721 (20%)
Risco de DCVA em 10 anos (%) 3,26 (2,49; 4,04) 1,30 (0,83; 2,25)

Dados expressos como mediana (intervalo interquartil) ou frequência (%). * IMC ≥ 25 kg/m2. DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

A calculadora do risco de DCVA em 10 anos está disponível para download como um arquivo Microsoft® Excel® suplementar. A ferramenta automaticamente calcula e exibe graficamente o percentil de risco de DCVA para o sexo e idade correspondentes (Figura Central). O usuário também pode estimar o nível de colesterol total quando o paciente estiver tomando medicamentos hipolipemiantes.

: Determinando Percentis do Risco Cardiovascular Aterosclerótico de acordo com Sexo e Idade numa População Saudável Brasileira Aplicação clínica da ferramenta em Microsoft Excel para calcular o risco de doença cardiovascular aterosclerótica em 10 anos e o percentil para sexo e idade. No exemplo descrito, o risco em 10 anos não é alto, mas o percentil para sexo e idade é maior que 75. Também é possível prever o risco futuro em 10 anos se o paciente persistir no mesmo percentil. Os percentis podem facilitar a comunicação de risco, aumentar a conscientização do paciente, ajudar o médico a aconselhar o paciente e contribuir para decisões terapêuticas compartilhadas.

Discussão

Estabelecemos percentis da distribuição de risco de DCVA em 10 anos específicos para sexo e idade, de acordo com as equações das coortes agrupadas do ACC/AHA, em uma grande amostra da população brasileira. Verificamos que a maioria dos homens até 47 anos e mulheres até 59 anos acima do percentil 75 de risco tinham um risco em 10 anos < 5% (categoria de baixo risco), um limiar frequentemente usado para adiar a terapia com estatina na prevenção primária com LDL-c abaixo de 190 mg/dL.2 Também fornecemos uma calculadora fácil de usar para o risco de DCVA e o percentil correspondente para sexo e idade, o que pode facilitar o uso clínico desta abordagem (Figura Central).

O presente estudo pode ser inserido em um contexto mais amplo de como eficientemente comunicar o risco cardiovascular estimado, o que é fundamental para o engajamento do paciente e a implementação bem-sucedida de ações preventivas, especialmente no cenário de decisões compartilhadas. Muitas pessoas podem ver o risco absoluto como um número abstrato e sem sentido. Além disso, a percepção errônea do risco é comum, inclusive entre indivíduos que frequentaram nosso serviço.12 Do ponto de vista do paciente, saber como seu risco se compara a seus pares pode aumentar a conscientização do risco quando o percentil for alto.

Outra proposta para facilitar a compreensão do risco cardiovascular é calcular a "idade cardíaca" ou "idade vascular" como sinônimo da idade de alguém do mesmo sexo com o mesmo risco previsto, mas todos os fatores de risco em faixas normais.13,14 De fato, a expressão do risco como a idade cardíaca tem se mostrado eficaz no controle dos fatores de risco em comparação com a informação do risco absoluto ou orientação médica convencional.15 A idade vascular, entretanto, pode ser criticada por ser um cálculo grosseiro, visto que se baseia em valores normais escolhidos arbitrariamente. Além disso, o conceito de idade cardíaca não envolve uma comparação direta com os pares. Portanto, a idade vascular e os percentis de risco são intrinsecamente diferentes e ambos se complementam na tarefa de otimizar a comunicação de risco.

No contexto da prevenção cardiovascular, os percentis de risco compartilham semelhanças com os percentis de CAC específicos para idade, sexo e raça/etnia, que podem orientar as decisões clínicas.16 Da mesma forma, o conhecimento do percentil de risco pode refinar o atendimento ao paciente, auxiliando os profissionais de saúde na decisão sobre a intensidade das estratégias preventivas, a frequência da avaliação médica/laboratorial ou a necessidade de avaliação de risco complementar, por exemplo, com investigação de aterosclerose subclínica.

Os percentis de risco podem ser particularmente úteis em jovens nos quais o risco calculado em 10 anos pode ser baixo mesmo na presença de fatores de risco, porque a idade é o principal determinante do risco. Nossas análises identificam homens na faixa dos 40 anos e mulheres até aproximadamente 60 anos como faixas etárias nas quais um alto percentil de risco é mais frequentemente associado a um baixo risco em 10 anos. Propostas para orientar medidas preventivas, como a terapia com estatina, em indivíduos com baixo risco em 10 anos incluem a estimativa do risco de longo prazo e a redução do limiar de risco de 10 anos para classificar jovens como de alto risco.14,17 O uso de percentis de risco com base na distribuição de risco em 10 anos, como forma de espelhar indiretamente o risco ao longo da vida, pode ser visto como outra possibilidade atraente. Além disso, mostramos que os indivíduos de baixo risco/alto percentil de risco frequentemente têm excesso de peso e outras anormalidades metabólicas, o que é consistente com a evidência que associa a síndrome metabólica ao risco de DCVA.18 Por outro lado, estes indivíduos geralmente não têm LDL-c muito elevado, especialmente na presença de tabagismo ou hipertensão arterial. Portanto, uma estratégia de iniciação de estatina baseada apenas em níveis muito altos de LDL-c ou limiares de risco em 10 anos excluiria muitas pessoas com alto risco a longo prazo. Essa questão torna-se mais relevante no contexto de chamadas para usar preferencialmente a predição do risco ao longo da vida em vez do risco em 10 anos e tratar o risco de DCVA de forma mais intensa e precoce na vida.17,19

Com base nas equações das coortes agrupadas, Navar et al. estabeleceram percentis de risco de DCVA para sexo, idade e raça na população dos Estados Unidos.4 Podem ser observadas algumas diferenças com nossos resultados. Por exemplo, Navar et al. relataram os seguintes percentis 25, 50 e 75 para homens não negros de 55 anos: 4,9%, 7,0% e 10,2%, respectivamente.4 Em nossa população, os respectivos percentis foram 4,7%, 6,0% e 7,8%. Na população dos Estados Unidos, os percentis 25, 50 e 75 para mulheres não negras de 65 anos foram 5,1%, 6,9% e 9,9%, respectivamente, enquanto os respectivos números foram 4,6%, 5,4% e 7,4% em nossa população. Embora ambos estudos tenham utilizado abordagens metodológicas diferentes para determinar os percentis, essas diferenças podem refletir uma distribuição de risco verdadeiramente diversa nas populações, reforçando as limitações de extrapolar os resultados de um país para outro.

Uma questão relevante em nossa análise se refere à forma de lidar com participantes em uso de medicamento hipolipemiante. Ao contrário da medicação anti-hipertensiva, o uso de medicamentos hipolipemiantes não é uma variável nas equações das coortes agrupadas, pois essa terapia era relativamente incomum nas coortes de derivação.5 A simples exclusão desses indivíduos de nossas análises agiria contra o objetivo do estudo, que era determinar os percentis de risco em toda a população-alvo. Imputar o valor de colesterol total com medicação na equação de risco pode ser enganoso, subestimando o risco verdadeiro. Assim, optamos por usar um nível estimado de colesterol total sem medicação no cálculo de risco, conforme recomendado pela mais recente diretriz brasileira sobre dislipidemia.1 Acreditamos que essa abordagem foi a mais adequada para estabelecer percentis de risco populacional que podem ajudar os médicos clínicos a decidir se a terapia com estatina deve ser iniciada, um dos principais usos práticos da estratificação de risco de DCVA.

Um ponto forte do nosso estudo é que ele avalia uma grande amostra contemporânea, o que nos permitiu conduzir análises específicas por sexo e idade. No entanto, várias limitações devem ser destacadas. Primeiro, as equações das coortes agrupadas não foram validadas nem calibradas na população brasileira. Em particular, os efeitos independentes de raça, um componente-chave das equações das coortes agrupadas, em eventos cardiovasculares no Brasil são amplamente desconhecidos. Lotufo e Benseñor relataram maiores taxas de mortalidade por doença cardiovascular total e acidente vascular cerebral ajustadas por idade em pessoas negras;20,21 no entanto, essas análises não foram ajustadas para outros fatores de risco, como hipertensão arterial, colesterol total e tabagismo. Em segundo lugar, nossa amostra, composta em sua maioria por indivíduos brancos de alto nível socioeconômico que frequentaram um serviço privado em uma grande cidade da Região Sudeste, está longe de ser representativa da população brasileira. Vários estudos relatam uma menor carga de anormalidades lipídicas e de pressão arterial elevada em subgrupos com níveis socioeconômicos ou educacionais mais elevados no Brasil,22-27 o que pode ser, pelo menos em parte, explicado pelo uso mais frequente de medicamentos preventivos.28 Em nosso estudo, esse efeito do tratamento é provavelmente atenuado, pois a medicação anti-hipertensiva já é uma variável nas equações das coortes agrupadas, e aplicamos um fator de conversão para estimar o nível de colesterol total sem medicação. As taxas de tabagismo no Brasil também diminuem com o aumento de anos de escolaridade.26,27 Reconhecemos ainda que existem diferenças regionais na distribuição dos fatores de risco na população.22,26,27 Todos esses fatores potencialmente modificam os percentis de risco; portanto, é necessário praticar cautela ao aplicar os resultados deste estudo em outros cenários. Finalmente, a estimativa do risco cardiovascular por escores é apenas o primeiro passo na estratificação do risco. Os médicos clínicos devem ter em mente que vários fatores não contemplados nas equações de risco, como obesidade, história familiar de DCVA prematura, marcadores inflamatórios e CAC podem ser usados para identificar pessoas sob risco.

 Conclusões

Estabelecemos percentis da distribuição do risco de DCVA em 10 anos para sexo e idade em uma amostra grande, embora não representativa da população brasileira. A maioria dos homens até 47 anos de idade e mulheres até 59 anos acima do percentil 75 são categorizados como indivíduos de baixo risco pela Diretriz sobre o Manejo do Colesterol Sanguíneo da AHA/ACC de 2018. As pessoas de baixo risco/alto percentil de risco frequentemente apresentam anormalidades metabólicas e níveis de LDL-c não muito elevados. Esses indivíduos provavelmente têm alto risco de DCVA a longo prazo e podem ser candidatos a um controle mais agressivo dos fatores de risco, incluindo o início precoce da terapia com estatinas. A expressão de percentis de risco pode melhorar a comunicação do risco, aumentar a conscientização dos pacientes e a adesão a estratégias preventivas, e facilitar processos de tomada de decisão compartilhada.

 Agradecimentos

RDS recebe bolsa de pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasil, nº 303734/2018-3.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Material suplementar

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Determining Percentiles of Atherosclerotic Cardiovascular Risk According to Sex and Age in a Healthy Brazilian Population 0000-0002-1051-9434 Cesena Fernando Yue Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript Acquisition of data 1 Kashiwagi Nea Miwa Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Minanni Carlos Andre Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Santos Raul D Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Fernando Yue Cesena • Cenocor - Rua Dr. Ramos de Azevedo, 159, sala 1510. Postal Code 07012020, Guarulhos, SP - Brazil E-mail: cesenaf@gmail.com

Potential conflict of interest

CAM received support for scientific activities from Novo Nordisk. RDS has received honoraria related to consulting, research, and/or speaker activities from Abbott, Ache, Amgen, Amryt, AstraZeneca, Biolab, Esperion, Getz Pharma, Kowa, Libbs, Novo Nordisk, Novartis, Merck, Pfizer, PTC Therapeutics, and Sanofi. Other authors have nothing to disclose.

 Abstract Background

Expressing the risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) as percentiles of the distribution according to sex and age may provide a better perception of the risk.

 Objectives

To determine percentiles of the 10-year ASCVD risk distribution according to sex and age in a sample of the Brazilian population; to characterize individuals at low 10-year risk but high risk percentile.

 Methods

We analyzed individuals aged 40 to 75 years who underwent routine health evaluations from 2010 to 2020. Persons with known clinical ASCVD, diabetes mellitus, chronic kidney disease, or LDL-cholesterol ≥ 190 mg/dL were excluded. The 10-year ASCVD risk was calculated by the ACC/AHA pooled cohort equations. Local polynomial regression was used to determine risk percentiles. Two-sided p-values < 0.050 were considered statistically significant.

 Results

Our sample comprised 54,145 visits (72% male, median age [interquartile range] 48 [43, 53] years). We constructed sex-specific graphs plotting age against ASCVD risk corresponding to the 10th, 25th, 50th, 75th, and 90th percentiles. Most males up to 47 years and females up to 59 years above the 75th percentile had a 10-year risk < 5%. Individuals at low 10-year risk and risk percentile ≥ 75th had a high prevalence of excess weight and median (interquartile range) LDL-cholesterol levels 136 (109, 158) mg/dL (males) and 126 (105, 147) mg/dL (females).

 Conclusions

We established ASCVD risk percentiles according to sex and age in a large sample of the Brazilian population. This approach may increase risk awareness and help identify younger persons at low 10-year risk who may benefit from more aggressive risk factor control.

 Heart Disease Risk Factors Risk Assessment Cardiovascular Diseases Introduction

Cardiovascular risk stratification is a fundamental step to guide strategies to prevent clinical events. The use of risk scores is widely recommended by dyslipidemia guidelines.1-3 Both the decision to initiate a lipid-lowering drug and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) targets are established from the absolute 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). However, the expression of the absolute risk may be difficult for patients to interpret, compromising the awareness of risk and adherence to treatment. Also, risk categorization may be misleading. Younger persons with severe, uncontrolled risk factors may be labeled as low-risk because of age, but may have a much higher risk than their counterparts of the same sex and age, especially in the long term.

A proposal to improve risk communication is informing how the patient´s risk compares with the risk of other similar persons. This procedure can be done by calculating sex- and age-specific percentiles of ASCVD risk distribution.4 In Brazil, to the best of our knowledge, percentiles of ASCVD risk for sex and age, according to contemporaneous scores, have not been determined. In this study, we sought to establish these percentiles, using the American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) pooled cohort equations,5 in a large sample of the Brazilian population. We also characterized individuals at higher risk percentiles for sex and age (deemed candidates for more aggressive preventive measures), but at low calculated 10-year risk, who may be missed by guidelines and not adequately advised and treated. Finally, we developed a spreadsheet tool to easily calculate the 10-year ASCVD risk and the corresponding percentile for sex and age.

 Methods Design and study population

This study is a retrospective analysis of individuals who underwent a routine health evaluation at Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo, SP, Brazil). Typically, our patients are healthy and come to the service once a year. The health evaluation program includes anamnesis, physical examination by a clinician, and blood collection, among several procedures, as previously described.6 Clinical, demographic, anthropometric, and laboratory data are collected in a database.

We included all the visits that happened between January 1, 2010, and December 31, 2020. When one individual visited the service more than once, all the visits were included. “Cases” and “visits” are used as synonyms in this study.

Our population of interest was individuals without high-risk conditions for whom the contemporary guidelines recommend the use of scores to risk stratify and guide the therapy.1-3 Accordingly, we excluded cases in the presence of any of the following factors:

known clinical ASCVD (e.g., previous myocardial infarction, ischemic stroke of atherosclerotic origin, or arterial revascularization procedure);

diabetes mellitus (self-reported diagnosis, fasting glycemia ≥ 126 mg/dL, or glycated hemoglobin ≥ 6.5%);

estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 (according to the 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equations for Glomerular Filtration Rate);7

LDL-c (or estimated LDL-c without medication) ≥ 190 mg/dL;

age < 40 years or > 75 years (out of the target range for the use of the pooled cohort equations as recommended by the 2018 AHA/ACC guideline);2

missing values not allowing calculation of ASCVD risk.

When the participant reported use of a lipid-lowering drug (almost always a statin), we estimated the LDL-c level without medication by multiplying the LDL-c by a conversion factor of 1.69, corresponding to a 41% LDL-c reduction, which is the mean change provided by a daily dose of simvastatin 40 mg.8 This statin dose was chosen on the basis of a recommendation by the Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemia to use a conversion factor to estimate the total cholesterol level without medication in statin users.1

The protocol was approved by the Research Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo, SP, Brazil, CAAE 49545221.0.0000.0071). The Ethics Committee approved a waiver of the written informed consent based on the unfeasibility of obtaining the consent of thousands of participants retrospectively. Moreover, the study is merely observational, and the presentation of results does not allow the identification of subjects.

 Estimation of the 10-year ASCVD risk

The ACC/AHA pooled cohort equations predict the 10-year risk of hard ASCVD events (coronary death, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal stroke) from the following variables: sex, age, race, total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) levels, systolic blood pressure, use of antihypertensive medication, presence of diabetes mellitus, and presence of smoking.5 We used the equations for the White race since the great majority of our patients are White, and the information on each individual’s race was not available. When the individual was taking a lipid-lowering drug, the total cholesterol value was multiplied by 1.43 to estimate a level without the medication, according to the procedure recommended by the Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemia.1 This conversion factor derives from data from clinical trials9 and approximately corresponds to a 31% reduction in total cholesterol level proportioned by a daily dose of simvastatin 40 mg.8 Information on specific medication and dosage used by participants in this study was not available.

Risk categories were defined according to the 2018 AHA/ACC cholesterol guideline as follows: low, borderline, intermediate, and high risk if the 10-year ASCVD risk was < 5%, between 5% and < 7.5%, between 7.5% and < 20%, and ≥ 20%, respectively.2

 Data presentation and statistical analyses

Categorical variables were expressed as the number of observations and percentages, whereas continuous variables were shown as medians and interquartile ranges or means and standard deviations. Data were compared by the Pearson’s chi-squared test (categorical variables), the one-way analysis of variance (ANOVA, continuous variables with normal distribution), and the Kruskal-Wallis test by ranks (continuous variables with non-normal distribution). The Games-Howell post-hoc test was performed after ANOVA as it does not assume equal variances and sample sizes. The Dwass-Steel-Critchlow-Fligner method was used in pairwise comparisons after the Kruskal-Wallis test. When comparing paired samples, we used the McNemar test (categorical variables), the paired samples t-test (continuous variables with normal distribution), and the Wilcoxon signed-rank test (continuous variables with non-normal distribution). Normality was assessed by visual inspection of histograms and quantile-quantile plots. A p-value <0.050 in two-sided tests was considered statistically significant.

 Calculation of the percentiles of the atherosclerotic cardiovascular disease risk distribution

The method to determine the percentiles of the ASCVD risk distribution according to sex and age was based on the procedures described to calculate percentiles of the distribution of coronary artery calcification (CAC) in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)10 and the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil).11

 Analyses for each sex were done separately.

We first estimated the log-transformed 10-year ASCVD risk for each age using locally estimated scatterplot smoothing (LOESS), that is, a local polynomial regression, with a span of 0.7. The reason to log-transform the risk resides in the fact that the risk distribution is very skewed. We then calculated the residuals of the log-transformed risks, meaning the difference between each observation and the estimated value for the age by the regression model. The residuals in the vicinity of each age were ranked and used for the determination of the percentiles. The percentile x for a given age y was the estimated log-transformed risk for that age added to the percentile x of the residuals in the vicinity of y, which was arbitrarily set as a 5-year range gathering enough observations to allow an accurate determination of the percentiles. For instance, to determine the percentiles for 50-year-old individuals, we put together and ranked the residuals of persons aged 48 to 52 years. Finally, each age's 10th, 25th, 50th, 75th, and 90th percentiles were back-transformed to the corresponding ASCVD risks.

Next, we plotted age against the ASCVD risk corresponding to the 10th, 25th, 50th, 75th, and 90th percentiles. Sixth-degree polynomial trendlines for each of the percentiles were added to the graph and corresponding R-squared values were determined.

We arbitrarily defined high risk percentile as ≥ 75th, meaning a group that may benefit from more aggressive risk factor control, independently of the calculated ASCVD risk.

Finally, we constructed a tool that calculates the 10-year ASCVD risk by the pooled cohort equations and the corresponding percentile according to sex and age based on the risk distribution in our study population.

The R software version 4.0.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) and Microsoft® Excel® for Microsoft 365 MSO (Version 2202) were used for data management, determination of the percentiles, graph construction, and the development of the calculator.

 Results

Figure 1 shows the flowchart of included and excluded cases. The final sample comprised 54,145 visits of 28,884 participants (average of 1.9 visits per individual, ranging from 1 to 12 visits).

– Flowchart of included and excluded cases. Exclusions are not mutually exclusive. * In participants reporting use of lipid-lowering medication, an estimated LDL-c level without medication was considered. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; DM: diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol.

Our study population was characterized by a preponderance of male sex (72%), middle-aged individuals at low ASCVD risk (Table 1). Baseline characteristics according to the ASCVD risk category are shown in Supplemental Table 1. The number of males and females in the study population, according to age, is detailed in Supplemental Table 2.

– Characteristics of the study population
Characteristic Overall (n = 54,145) Males (n = 39,091) Females (n = 15,054)
Age (years) 48 (43, 53) 48 (43, 53) 47 (43, 52)
BMI (kg/m2) 26.4 (24.1, 29.0) 26.9 (24.9, 29.4) 24.5 (22.3, 27.5)
Overweight/obesity* 35,892 (66%) 29,033 (74%) 6,859 (46%)
Arterial hypertension 14,199 (26%) 11,759 (30%) 2,440 (16%)
Systolic blood pressure (mmHg) 120 (110, 123) 120 (110, 125) 110 (102, 120)
Diastolic blood pressure (mmHg) 80 (70, 80) 80 (70, 80) 70 (70, 80)
Lipid-lowering medication 7,410 (14%) 6,323 (16%) 1,087 (7.2%)
Total cholesterol (mg/dL) 189 (167, 214) 189 (166, 214) 188 (167, 211)
LDL-c (mg/dL) 114 (94, 137) 117 (96, 139) 109 (90, 130)
HDL-c (mg/dL) 48 (40, 58) 45 (39, 53) 58 (49, 69)
Triglycerides (mg/dL) 108 (78, 153) 118 (86, 165) 86 (65, 118)
Glycemia (mg/dL) 86 (81, 92) 88 (83, 93) 83 (78, 88)
HbA1c (%)† 5.4 (5.2, 5.6) 5.4 (5.2, 5.7) 5.4 (5.2, 5.6)
Current smoking 3,881 (7.2%) 2,955 (7.6%) 926 (6.2%)
10-year ASCVD risk (%) 2.3 (1.1, 4.8) 3.1 (1.7, 5.9) 0.7 (0.4, 1.5)
ASCVD risk category
Low 41,506 (77%) 27,036 (69%) 14,470 (96%)
Borderline 5,693 (11%) 5,355 (14%) 338(2.2%)
Intermediate 6,479 (12%) 6,251 (16%) 228(1.5%)
High 467 (0.9%) 449 (1.1%) 18 (0.1%)

Data expressed as median (interquartile range) or frequency (%). * BMI ≥ 25 kg/m2. † Based on 45,533 (84.1%) cases with available information. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; BMI: body mass index; HbA1c: glycated hemoglobin; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol.

– Characteristics of individuals at low 10-year ASCVD risk and risk percentile ≥ 75<bold>th</bold>, according to sex
Characteristic Males (n = 4,264) Females (n = 3,625)
Age (years) 43 (41, 46) 46 (42, 50)
BMI (kg/m2) 28.2 (26.1, 30.7) 26.4 (23.8, 29.6)
Overweight/obesity* 3,643 (85%) 2,349 (65%)
Arterial hypertension 1,690 (40%) 1,164 (32%)
Systolic blood pressure (mmHg) 120 (118, 130) 120 (110, 125)
Diastolic blood pressure (mmHg) 80 (80, 86) 80 (70, 80)
Total cholesterol (mg/dL) 212 (185, 235) 200 (177, 223)
LDL-c (mg/dL) 136 (109, 158) 126 (105, 147)
HDL-c (mg/dL) 39 (34, 44) 48 (41, 56)
Triglycerides (mg/dL) 171 (126, 235) 114 (84, 156)
Glycemia (mg/dL) 88 (83, 94) 84 (79, 90)
HbA1c (%) 5.4 (5.2, 5.7) 5.4 (5.2, 5.7)
Current smoking 642 (15%) 721 (20%)
10-year ASCVD risk (%) 3.26 (2.49, 4.04) 1.30 (0.83, 2.25)

Data expressed as median (interquartile range) or frequency (%). * BMI ≥ 25 kg/m2. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; BMI: body mass index; HbA1c: glycated hemoglobin; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol.

Supplemental Table 3 shows a comparison between the first and the last visits among 21,178 individuals with repeated evaluations. The proportion of participants on lipid-lowering or antihypertensive medication increased; the mean LDL-c level decreased, and the average blood pressure remained within normal ranges.

The distribution of the 10-year ASCVD risk according to age is depicted in Supplemental Figure 1 (males) and Supplemental Figure 2 (females). Values corresponding to the 10th, 25th, 50th, 75th, and 90th percentiles of the distribution of the 10-year ASCVD risk, according to sex and age, given by the LOESS regression, are shown in the Supplemental Table 4. Figure 2 graphically represents these points with the resultant percentile curves.

– Curves of the 10-year ASCVD risk percentiles, according to sex and age. P10, P25, P50, P75, and P90 represent the 10th, 25th, 50th, 75th, and 90th percentiles, respectively. Sixth-degree polynomial trendlines are shown. All R-squared are ≥ 0.9992. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease.

Among cases in the risk percentile ≥ 75th, most males up to the age of 47 years and almost half of those at the age of 48 years were in the category of low 10-year ASCVD risk (Figure 3). Among females in the percentile ≥ 75th, most up to the age of 59 years and almost 40% of those at the age of 60 years were low-risk individuals (Figure 3).

– Distribution of categories of the 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease according to sex and age among individuals in the risk percentile ≥ 75th.

The main characteristics of individuals at low 10-year ASCVD risk and risk percentile ≥ 75th are detailed in Table 2, Supplemental Tables 5 and 7 (according to smoking status), and Supplemental Tables 6 and 8 (according to the absence or presence of arterial hypertension). This subgroup of middle-aged individuals was characterized by a higher prevalence of excess weight, arterial hypertension, and smoking compared to the whole study population. Median HDL-c was below ideal values in both sexes and the median triglyceride level was elevated in males. Median (interquartile range) LDL-c values were 114 (98, 132) mg/dL and 113 (93, 130) mg/dL in smoker males and females, respectively, and 133 (107, 154) mg/dL and 122 (101, 142) mg/dL in men and women with arterial hypertension, respectively.

The calculator of the 10-year ASCVD risk is available for download as a supplemental Microsoft® Excel® file. This tool automatically calculates and graphically displays the ASCVD risk percentile for the corresponding sex and age (Central Figure). The user can also estimate the total cholesterol level when the patient is taking lipid-lowering drugs.

: Determining Percentiles of Atherosclerotic Cardiovascular Risk According to Sex and Age in a Healthy Brazilian Population Clinical application of the Microsoft Excel tool to calculate the 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease and the percentile for sex and age. In the example depicted, the 10-year risk is not high, but the percentile for sex and age is greater than 75th. It is also possible to predict future 10-year risk if the patient persists at the same percentile. Percentiles may facilitate risk communication, increase patient awareness, help the physician advise the patient, and contribute to shared treatment decisions.

Discussion

We established sex- and age-specific percentiles of the 10-year ASCVD risk distribution, according to the ACC/AHA pooled cohort equations, in a large sample of the Brazilian population. We found that most males up to 47 years and females up to 59 years above the 75th risk percentile had a 10-year risk < 5% (low-risk category), a threshold frequently used to defer statin therapy in primary prevention with LDL-c below 190 mg/dL.2 We also provided an easy-to-use calculator of the ASCVD risk and the corresponding percentile for sex and age, which may facilitate the clinical use of this approach (Central Figure).

This study may be placed in a broader context of how to efficiently communicate the estimated cardiovascular risk, which is critical for patient engagement and successful implementation of preventive actions, especially in the scenario of shared decisions. Many people may see the absolute risk as an abstract, nonsense number. In addition, misperception of risk is common, including among individuals who attended our service.12 From the patient´s perspective, knowing how his/her risk compares to peers may increase risk awareness when the percentile is high.

Another proposal to facilitate the understanding of cardiovascular risk is to calculate the "heart age" or "vascular age" as synonymous with the age of someone of the same sex with the same predicted risk but all risk factors in normal ranges.13,14 Indeed, expressing the risk as the heart age has shown to be effective in controlling risk factors compared to informing the absolute risk or conventional medical advice.15 The vascular age, however, may be criticized for being a gross calculus, given that it is based on arbitrarily chosen normal values. Moreover, the concept of heart age does not involve a direct comparison with peers. Therefore, vascular age and risk percentiles are intrinsically different, and both are complementary in the task of optimizing risk communication.

In the context of cardiovascular prevention, risk percentiles share similarities with age-, sex-, and race/ethnicity-specific CAC score percentiles, which may guide clinical decisions.16 Similarly, the knowledge of the risk percentile may refine patient care, helping the healthcare provider decide on the intensity of preventive strategies, frequency of medical/laboratory evaluation, or the necessity of complementary risk assessment, e.g., investigation of subclinical atherosclerosis.

Risk percentiles may be particularly useful in young people whose calculated 10-year risk may be low even in the presence of risk factors, because age is the main determinant of risk. Our analyses identify men in their forties and women up to approximately 60 years as age groups in which a high risk percentile is more often associated with low 10-year risk. Proposals to guide preventive measures such as statin therapy in low 10-year risk individuals include the estimation of long-term risk and reducing the 10-year risk threshold to classify young persons as high-risk.14,17 The use of risk percentiles based on the 10-year risk distribution, as a way to indirectly mirror the lifetime risk, may be seen as another attractive possibility. Moreover, we showed that individuals in the low risk/high risk percentile frequently have excess weight and other metabolic abnormalities, consistent with the evidence linking metabolic syndrome and ASCVD risk.18 Conversely, these individuals often do not have very elevated LDL-c, especially in the presence of smoking or arterial hypertension. Therefore, a strategy of statin initiation solely based on very high LDL-c levels or 10-year risk thresholds would exclude many persons at high long-term risk. This issue becomes more relevant in the context of calls to preferentially use lifetime instead of 10-year risk prediction and treat ASCVD risk more intensively and earlier in life.17,19

Based on the pooled cohort equations, Navar et al. established ASCVD risk percentiles for sex, age, and race in the USA population.4 Some differences with our results can be noted. For example, Navar et al. reported the following 25th, 50th, and 75th percentiles for 55-year-old non-Black males: 4.9%, 7.0%, and 10.2%, respectively. In our population, the respective percentiles were 4.7%, 6.0%, and 7.8%. In the USA population, the 25th, 50th, and 75th percentiles for 65-year-old non-Black females were 5.1%, 6.9%, and 9.9%, respectively, while the respective numbers were 4.6%, 5.4%, and 7.4% in our population. Although the two studies used different methodological approaches to determine the percentiles, these differences may reflect a truly diverse risk distribution in the populations, reinforcing the limitations of extrapolating results from one country to another.

A relevant issue in our analysis refers to the method to deal with participants on lipid-lowering drug. Unlike antihypertensive medication, use of lipid-lowering drugs is not a variable in the pooled cohort equations, as this therapy was relatively uncommon in the derivation cohorts.5 Simply excluding those individuals from our analyses would act against the purpose of the study, that is, determining the risk percentiles in the whole target population. Imputing the total cholesterol value on medication into the risk equation could be misleading, underestimating the true risk. Thus, we opted to use an estimated total cholesterol level without medication in the risk calculation, as recommended by the most recent Brazilian guideline on dyslipidemia.1 We think that this approach was the most suitable for establishing population risk percentiles that may help clinicians decide whether statin therapy should be initiated, one of the main practical uses of ASCVD risk stratification.

Our study has the strength of evaluating a large, contemporary sample, which allowed us to conduct sex- and age-specific analyses. However, several limitations must be highlighted. First, the pooled cohort equations were neither validated nor calibrated in the Brazilian population. In particular, the independent effects of race, a key component of the pooled cohort equations, on cardiovascular events in Brazil are largely unknown. Lotufo and Benseñor reported higher age-adjusted death rates from total cardiovascular disease and stroke in Black persons;20,21 however, these analyses were not adjusted for other risk factors such as arterial hypertension, total cholesterol, and smoking. Second, our sample, which mostly comprised White individuals of high socioeconomic status who attended a private service in a large city in the Southeast Region, is far from being representative of the Brazilian population. Several studies report a lower burden of lipid abnormalities and high blood pressure in subgroups with higher socioeconomic or educational levels in Brazil,22-27 which may be at least partially explained by the more frequent use of preventive medications.28 In our study, this treatment effect is probably attenuated as antihypertensive medication is already a variable in the pooled cohort equations, and we applied a conversion factor to estimate total cholesterol level without medication. Smoking rates in Brazil are also lower as years of schooling increase.26,27 We also acknowledge that there are regional differences in the distribution of risk factors in the population.22,26,27 All these factors potentially modify the risk percentiles; therefore, caution must be exercised when applying the results of this study in other scenarios. Finally, cardiovascular risk estimation by scores is only the first step in risk stratification. Clinicians should bear in mind that several factors not contemplated in the risk equations, such as obesity, family history of premature ASCVD, inflammatory markers, and CAC may be used to identify at-risk persons.

 Conclusions

We established percentiles of the distribution of the 10-year ASCVD risk for sex and age in a large, although not representative sample of the Brazilian population. Most males up to 47 years and females up to 59 years above the 75th percentile are categorized as low-risk individuals by the 2018 AHA/ACC Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Persons in the low risk/high risk percentile frequently have metabolic abnormalities and not very elevated LDL-c levels. These individuals very likely have high long-term ASCVD risk and may be candidates for more aggressive risk factor control, including early initiation of statin therapy. Expression of risk percentiles may improve risk communication, increase patient awareness and adherence to preventive strategies, and facilitate shared decision-making processes.

 Acknowledgements

RDS receives a research scholarship from the National Council for Scientific and Technological Development (Portuguese: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico [CNPq]), Brazil, #303734/2018-3.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Supplemental Materials

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Sources of funding : There were no external funding sources for this study.