Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC LDGxzHYBpYJG8bxCrTLdwWF S0066-782X2023000600401 00401 10.36660/abc.20220245 Artigo de Revisão Cardiopatia Carcinoide: Relato de Caso e Revisão da Literatura 0000-0003-1418-9361 Costa Isabela Bispo Santos da Silva Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 3 Melo Edielle de Sant`Anna Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito 1 0000-0002-6786-233X Furtado Armando Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito 2 Sobral-Alves Juliana Barbosa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito 1 2 Rizk Stephanie Itala Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Redação do manuscrito 1 2 0000-0002-5673-165X Benvenuti Luiz Alberto Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Rochitte Carlos E. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Brandão Carlos Manuel de Almeida Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Pomarentzeff Pablo Maria Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-3339-8866 Bittar Cristina Salvadori Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Galas Filomena Regina Barbosa Gomes Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 3 0000-0002-3919-1743 Auler José Otavio Costa Junior Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Hoff Paulo Marcelo Gehm Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Kalil Roberto Filho Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 3 Jatene Fabio Biscegli Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-5645-2055 Hajjar Ludhmila Abrahão Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital Sírio-Libanês São Paulo SP Brasil Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Isabela Bispo Santos da Silva Costa • Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – Av. Dr. Arnaldo, 251. CEP 01246-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail: Isabela.bispo@hc.fm.usp.br

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Editora-convidada: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 17 07 2023 06 2023 120 6 e20220245 03 04 2022 24 01 2023 05 04 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Síndrome do Carcinoide Maligno Doença Cardíaca Carcinoide Tumores Neuroendócrinos Introdução

A Síndrome Carcinoide (SC) é uma síndrome paraneoplásica frequentemente diagnosticada em pacientes com tumores neuroendócrinos (TNEs) associados com secreção de fatores humorais. Esses fatores incluem a serotonina (5-HT), a qual parece ser a substância mais comum associada à síndrome, além de histamina, calicreína, prostaglandinas e taquicininas.1 Entre os pacientes diagnosticados com TNEs localizados no duodeno e intestino delgado, cerca de 20% irão desenvolver SC durante o acompanahmento.2 A presença de SC está fortemente associada com maior grau e estágio do tumor, e associada com menor sobrevida em comparação a pacientes sem SC.2

Sinais e sintomas relacionados à SC incluem rubor, diarreia, dor abdominal, broncoespasmo, pelagra, cardiopatia carcinoide (CC) e fibrose mesentérica.3 A CC é caracterizada pelo envolvimento das válvulas cardíacas direitas (principalmente regurgitação tricúspide e pulmonar), levando à dilatação e disfunção do ventrículo direito (VD).4 Pacientes com uma alta carga de doença, como pacientes com tumores metastáticos geralmente apresentam cardiopatia. A presença de CC está associada a um pior prognóstico e a altas taxas de mortalidade.5 , 6 Os achados mais comuns da CC estão descritos na Figura Central .

: Cardiopatia Carcinoide: Relato de Caso e Revisão da Literatura Síndrome carcinoide (SC): as manifestações mais comuns da SC são comprometimento cognitivo, rubor, dispneia/broncoespasmo, pelagra, fibrose mesentérica, diarreia e cardiopatia carcinoide. No manejo da CC, é importante (a) reconhecer os sintomas, (b) realizar uma avaliação diagnóstica, (c) administrar terapia medicamentosa e (d) administrar terapia intervencionista; VD: ventrículo direito; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; 5HT: serotonina; 5HIAA: ácido 5-hidroxi-indolacético; AS: Análogos de Somatostatina; TNEs; Tumores Neuroendócrinos; ECG: eletrocardiograma.

O diagnóstico de CC é normalmente confirmado por exame de imagem cardíaca e biomarcadores. O manejo dos pacientes com CC é complexo. Enquanto oncologistas têm como objetivo controlar a doença sistêmica, reduzir a carga de tumor, e diminuir os níveis de neuro-hormônios, cardiologistas atuam na redução de sintomas e da carga da insuficiência cardíaca. Determinar o momento mais apropriado para a cirurgia cardíaca e a estratégia terapêutica perioperatória é essencial para melhorar os desfechos da doença. Nesta revisão, apresentamos o caso clínico de um paciente com CC e doença valvular grave. Desafios diagnósticos e a importância do reconhecimento e manejo precoce da doença carcinoide são pontos chaves na melhoria dos desfechos.

 Relato de Caso

Paciente de 21 anos do sexo masculino, sem história pessoal relevante apresentou insuficiência cardíaca em 2017, quando foi diagnosticado com estenose valvar pulmonar e regurgitação tricúspide moderada. O paciente submeteu-se à substituição da valva pulmonar por uma bioprótese em outra instituição em março de 2017. O paciente permaneceu assintomático por seis meses após o procedimento cirúrgico. Em seguida, o paciente desenvolveu dispneia progressiva e edema associado a rubor e diarreia. Em 2018, após investigação clínica, foi diagnosticado um tumor neuroendócrino no jejuno com meatástases hepáticas. A ecocardiografia transtorácica (ETT) mostrou regurgitação tricúspide grave com folhetos da valva tricúspide fixos e disfunção do Ventrículo Direito (VD). O paciente recebeu diagnóstico de SC, CC e insuficiência ventricular direita. O tratamento com injeções de acetato de lanreotida e diuréticos orais foi iniciado mensalmente, e o paciente apresentou melhora na classe funcional e controle da doença oncológica.

Contudo, em abril de 2021, o paciente foi admitido no Instituto do Coração (InCor) por insuficiência cardíaca aguda descompensada. O eletrocardiograma mostrou ritmo juncional de 44 bpm e sinais de sobrecarga do VD. Após tratamento com infusão de inotrópico (dobutamina), o paciente retornou ao ritmo sinusal. A radiografia de tórax revelou área cardíaca normal e congestão pulmonar. A concentração de peptídeo natriurético tipo-B (BNP) foi 338pg/mL (valor de referência < 100pg/mL), e a de ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) foi 30,4mg/24 horas (valor de referência 2-6 mg/24 horas).

O paciente submeteu-se à ETT bidimensional e ecocardiografia transesofágica, que mostraram câmara cardíaca e válvulas esquerdas normais ( Figura 1 ). As câmaras cardíacas direitas (diâmetro basal do VD: 41 mm; área do átrio direito: 19cm2) encontravam-se um pouco aumentadas, e se notava espessamento da parede livre do VD (9mm). A bioprótese valvular pulmonar apresentou função e gradientes normais. Os folhetos da válvula tricúspide encontravam-se espessados, imóveis e retraídas, resultando em uma válvula sem coaptação ( Figura 1 ). A variação da área do VD foi de 34%. Com o volume de amostra do Doppler de pulso posicionado no anel tricúspide lateral no corte apical de quatro câmaras focado no VD, obteve-se a velocidade de pico sistólico (VPS) por Doppler tecidual (9,5 cm/s). A excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) foi registrada posicionando-se o cursor do modo M através da base do anel tricúspide lateral e quantificando seu movimento longitudinal, que foi de 16mm. Esses três parâmetros da função do VD encontravam-se no limite inferior de normalidade. Medidas do strain do VD (global e da parede livre) apresentaram valores normais de 12,4% e 13,6%, respectivamente ( Figura 2 ).

– Ecocardiografia transesofágica e transtorácica bidimensional. A) corte apical de quatro câmaras na sístole mostrando a válvula tricúspide aberta e retraída e a válvula mitral fechada; B) corte apical de quatro câmaras na sístole (foco no ventrículo direito) mostrando a válvula tricúspide aberta e retraída e a válvula mitral fechada; C) curva do fluxo tricúspide no Doppler contínuo, mostrando uma equalização da pressão entre o átrio direito e o ventrículo direito.

– Corte apical de quatro câmaras (foco no ventrículo direito); quantificação do strain ventricular direito por ecocardiografia speckle-tracking mostrando valores anormais do strain global e do strain da parede livre (12,4% e 13,6%, respectivamente).

A ressonância magnética cardíaca (RMC) identificou fração de ejeção ventricular direita normal (58%). A válvula tricúspide encontrava-se retraída e espessada, com mobilidade reduzida, resultando em regurgitação tricúspide grave. O átrio direito e o VD apareciam como uma cavidade única. As imagens adquiridas bem após a injeção de contraste mostraram realce tardio de gadolínio na parede atrial direita e padrões circunferenciais e difusos no VD, compatíveis com fibrose endocárdica ( Figura 3 ). Resultados da angiografia coronária por tomografia computadorizada foram normais.

– Avaliação por ressonância magnética cardíaca; A e B) cine-ressonância magnética de quatro câmaras e três câmaras, respectivamente; há um aumento na espessura da parede livre do ventrículo direito e do músculo papilar e retração da válvula tricúspide. O átrio direito e o ventrículo direito aparecem como uma câmara única. O septo interventricular encontra-se deslocado para o ventrículo esquerdo, sugerindo um aumento do volume ventricular direito. C e D) mostram presença de realce tardio com gadolínio (RTG) na região subendocárdica da parede livre, músculo papilar e septo interventricular. Não se observou RTG no ventrículo esquerdo. E) técnica do sangue escuro (dark blood) mostrando aumento da espessura do miocárdio do ventrículo esquerdo e ausência de edema; F) imagens da transição toracoabdominal mostrando hepatomegalia, múltiplos nódulos hepáticos e ascite, característico de tumores neuroendócrinos.

Após melhora dos sintomas de insuficiência cardíaca, com o tratamento com diurético intravenoso e restrição de líquidos, o paciente submeteu-se à embolia arterial das lesões metastáticas hepáticas hipervascularizadas. O paciente recebeu alta com melhora clínica significativa. Apesar do controle da doença sistêmica, o paciente foi internado em setembro de 2021 por sintomas persistentes de insuficiência cardíaca para substituição cirúrgica da válvula tricúspide.

Uma equipe multidisciplinar composta de cardiologistas clínicos e cirurgiões, anestesiologistas e oncologista estabeleceu estratégias para reduzir a morbidade cirúrgica, incluindo medidas para prevenir uma crise carcinoide. Infusão intravenosa contínua de octreotida na dose de 100 µγ/h foi administrada 12 horas antes da cirurgia e mantida até 72 horas no pós-operatório. O manejo anestésico consistiu em terapia hemodinâmica avançada e anestesia intravenosa. Vasopressina e epinefrina foram usadas durante a cirurgia e por 48 horas após a cirurgia para controlar a síndrome vasoplégica e aumentar a frequência cardíaca e o inotropismo. Óxido nítrico inalatório foi usado para reduzir a resistência vascular pulmonar, reduzindo a pós-carga do VD. O paciente recebeu ainda complexo protrombínico (duas unidades) e albumina (100mL). Não foi necessária transfusão de sangue.

Observou-se espessamento do pericárdio durante a cirurgia, e foi realizada pericardiectomia parcial. Os folhetos da válvula tricúspide não foram claramente identificados. Na topografia da válvula observou-se somente uma área extensa de atrofia e fibrose. Um segmento cilíndrico de músculo papilar foi ressecado e enviado para análise anatomopatológica, que revelou um endocárdio espesso e fibroso ( Figuras 4 e 5 ). A substituição da válvula tricúspide foi realizada usando uma bioprótese número 25.

– Espécimes patológicos constituídos de um segmento cilíndrico do músculo papilar medindo 18mm, com presença de tecido esbranquiçado espesso em uma das extremidades (A). Seções histológicas transversais do músculo papilar revelaram um endocárdio fibroso espessado (B; corante tricromo de Masson).

– Seções histológicas longitudinais do tecido esbranquiçado na ponta do músculo papilar mostra um tecido fibroso denso (A) corante tricromo de Masson), com um foco central de neovascularização, infiltração inflamatória crônica leve (B- coloração de hematoxilina-eosina) e algumas fibras elásticas irregulares (C- coloração de Verhoeff).

Após a cirurgia, o paciente desenvolveu choque vasoplégico com lesão renal aguda, tratada com sucesso com ressuscitação volêmica e drogas vasoativas sem necessidade de terapia renal substitutiva. Foram realizadas duas parecenteses durante a internação para o tratamento de ascite e hipertensão intra-abdominal. O paciente teve boa recuperação e recebeu alta sem sintomas, com função renal normal. O ETT mostrou função biventricular preservada e biopróteses tricúspide e pulmonar normais.

Revisão da Literatura

TNEs são neoplasias raras, com uma incidência entre 2,5 a 5 casos por 1000000 habitantes. A maioria desses tumores são benignos, sendo que menos de 10% são malignos, e os pacientes com doença localizada apresentam prognóstico favorável, com uma taxa de sobrevida em cinco anos entre 78% e 93%.7 Eles ocorrem geralmente no trato gastrointestinal ou no sistema broncopulmonar.

Os TNEs gastrointestinais, originalmente denominados carcinoides, apresentam crescimento lento, causando pouco ou nenhum sintoma, até se tornarem grandes ou tenham criado metástases. O fígado é o local mais comum de metástase (cerca de 80%), e nos TNEs metastáticos, a sobrevida em cinco anos é baixa, variando entre 19% e 38%.7 Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes apresentam características de SC, com episódios de alterações vasomotoras (rubor e hipotensão), diarreia, e broncoespasmo, devido à liberação de substâncias vasoativas, tais como serotonina, cininas, prostaglandinas, substância P e cromogranina A.8

A CC é uma complicação grave da SC, associada a altas taxas de mortalidade. Sua fisiopatologia envolve efeitos mitogênicos nos fibroblastos e células musculares lisas do coração, sob a ação de citocinas inflamatórias e o aumento do fator decrescimento transformador-β1 induzido por 5-HT via ativação dos receptores 5-HT.9 Um diagnóstico precoce do envolvimento cardíaco, uma estratégia multimodal de cuidado perioperatório, e uma substituição em tempo hábil da válvula cardíaca são essenciais para melhorar o prognóstico dos pacientes com TNEs e envolvimento cardíaco.

Níveis elevados de 5-HIAA, BNP e cromogranina A são úteis biomarcadores na avaliação do envolvimento cardíaco e progressão da doença.10 - 13 Embora a cromogranina A não seja um bom marcador para o diagnóstico, é útil na avaliação de acompanhamento para ocorrência de neoplasias recorrentes.14 - 16 Em pacientes com SC, o fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) é um marcador específico e sensível para a presença de CC na ausência de outras doenças cardíacas.17 Recomenda-se que todos os pacientes com SC seja submetido à quantificação de NT-proBNP a cada seis a 12 meses para detectar sinais precoces de CC.17 , 18 Ainda, o 5-HIIA é o produto final do metabolismo da serotonina, e pode ser medido pelo exame de urina 24 horas. Trata-se de um teste diagnóstico inicial útil para SC, principalmente para identificar pacientes em risco para desenvolver CC.19 A medida 5-HIIA plasmático ou na urina de 24 horas é mandatória para o diagnóstico e seguimento de SC.

A ecocardiografia é o exame de imagem de escolha no diagnóstico e no acompanhamento da CC. O exame pode ser usado para caracterizar doença da válvula tricúspide e estimar o tamanho e função do VD e o tamanho do átrio direito. O envolvimento típico da válvula tricúspide é caracterizado pela presença de um anel dilatado e folhetos difusamente espessados e retraídos, que não fecham durante a sístole, sem completa abertura na diástole, exibindo mobilidade limitada. Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam regurgitação ou estenose da válvula pulmonar, com cúspides difusamente espessadas, e vários graus de retração e reduções na excursão. A análise do strain e a ecocardiografia são técnicas complementares para confirmar a gravidade das lesões valvares e avaliar o prognóstico.

A RMC é o método padrão-ouro para a quantificação da função biventricular. A avaliação da fração de ejeção do VD por RMC é essencial na tomada de decisões sobre a cirurgia. A partir da RMC em pacientes com CC, é possível (a) melhorar a caracterização das válvulas, (b) avaliar os volumes regurgitantes, os tamanhos das câmaras e a função do VD, (c) identificar e quantificar a fibrose, (d) diagnosticar metástase no miocárdio, e (e) auxiliar na definição do tratamento cirúrgico.20 Os achados típicos na RMC são espessamento da válvula tricúspide e/ou dos folhetos da válvula pulmonar com defeitos de coaptação.21 Utilizando contraste de fase, é possível estimar os volumes de regurgitação e classificar o envolvimento da válvula como leve, moderado ou grave.21 Neste paciente, a RMC mostrou um envolvimento difuso raro do VD, com fibrose na válvula tricúspide, miocárdio e no músculo papilar.

A Tomografia Computadorizada (TC) cardíaca pode ser realizada em pacientes com CC como um método complementar. É especialmente indicada quando há envolvimento da válvula pulmonar, e permite a avaliação de doença arterial coronariana. Ainda, a TC cardíaca pode diagnosticar metástases e analisar sua relação com o coração e os vasos, e identificar complicações como pericardite constritiva.22

O manejo dos pacientes com CC inclui dois pontos principais – o controle de TNEs e o tratamento da insuficiência cardíaca. Para controle do sintoma, reduzir os níveis hormonais ou a carga do tumor é essencial, e o tratamento sistêmico com análogos de somatostatina (AS) de longa duração é indicado. Hofland et al.,23 em uma meta-análise recente, mostraram que os AS, tais como octreotida e lanreotida, levaram à melhora dos sintomas em 65-72% dos pacientes, e à resposta bioquímica em 45-46% dos pacientes. Um ajuste na dose ou na frequência, ou a troca entre classes levou à redução dos rubores e/ou diarreia em 72-85% dos casos.23

Na doença refratária, a terapia local deve ser considerada para pacientes com doença hepática dominante, com possibilidade de citorredução. Nesses casos, é possível intervenção com ressecção, ablação por radiofrequência, embolização branda, quimioembolização ou radioembolização. Em pacientes a quem a terapia direcionada é contraindicada, terapias alternativas com doses progressivas de AS, aumentando-se a frequência de injeção ou alterando-se o AS. Para pacientes com diarreia frequente apesar do uso de medicamentos antidiarreicos, o telotristat etil é recomendado. Em casos raros, em pacientes com sintomas refratários, a terapia com radionuclídeos do receptor de peptídeo e interferon-alfa pode ser aplicada.23

Em pacientes com doença valvar grave, identificada por ecocardiografia ou RMC, deve-se considerar o tratamento cirúrgico. Em pacientes com regurgitação tricúspide e pulmonar grave, a deterioração progressiva da função do VD e sintomas persistentes de insuficiência cardíaca causada por CC favorecem o tratamento cirúrgico. É essencial consultar o oncologista no momento da decisão terapêutica para avaliar o controle adequado da SC e a expectativa de vida para ponderar os riscos e os benefícios da cirurgia.21

O cuidado perioperatório é essencial para prevenir crise carcinoide e complicações. A crise carcinoide é uma manifestação letal da SC caracterizada por profunda instabilidade autonômica em situações de liberação de catecolaminas causada por estresse, manipulação do tumor, ou anestesia. Nesse cenário, pode ocorrer choque cardiogênico por disfunção ventricular direita, com altas taxas de mortalidade.24

Outras complicações pós-operatórias associadas são hipertensão pulmonar, choque vasoplégico, sangramento e insuficiência renal aguda. Recomenda-se o uso de octreotida intravenosa durante o período perioperatório.25 A medicação também é importante para prevenir hipercapnia, hipotermia, hipoxemia e instabilidade hemodinâmica. Nesses pacientes, sugerem-se monitores de débito cardíaco para avaliar o status hídrico, otimizar o índice cardíaco e prevenir hipóxia tecidual. No choque vasoplégico, hidrocortisona (100mg a cada oito horas) e vasopressina intravenosa (0,04 U – 0,06 u/hora) pode ser consideradas.

Este caso ilustra o importante papel da suspeita clínica no diagnóstico correto da CC. Sintomas e sinais de insuficiência do VD, biomarcadores cardíacos elevados, e anormalidades na válvula tricúspide e pulmonar, avaliados por ecocardiografia e RMC são sugestivos de CC. É necessária interação contínua entre cardiologistas, oncologistas, e cirurgiões para melhor controle da CC e para o estabelecimento das melhoras terapias por meio de uma avaliação personalizadas dos pacientes.

 Conclusão

A CC é uma doença potencialmente grave que envolve principalmente válvulas cardíacas direitas, e leva à insuficiência cardíaca e piores desfechos em pacientes com TNEs. Técnicas mais avançadas de imagem cardiovascular, tais com ecocardiografia speckle tracking e RMC melhoraram a acurácia diagnóstica e a detecção precoce de disfunção cardíaca. Uma equipe envolvendo cardiologista, oncologista, cirurgiões, enfermeiros e anestesiologistas é essencial para o manejo de CC para alcançar controle de sintomas e maiores taxas de sobrevida e qualidade de vida.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da USP sob o número de protocolo CAAE56680022.3.0000.0068. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Review Article Carcinoid Heart Disease: A Case Report and Literature Review 0000-0003-1418-9361 Costa Isabela Bispo Santos da Silva Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 3 Melo Edielle de Sant`Anna Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript 1 0000-0002-6786-233X Furtado Armando Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript 2 Sobral-Alves Juliana Barbosa Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript 1 2 Rizk Stephanie Itala Conception and design of the research Acquisition of data and Writing of the manuscript 1 2 0000-0002-5673-165X Benvenuti Luiz Alberto Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Rochitte Carlos E. Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Brandão Carlos Manuel de Almeida Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Pomarentzeff Pablo Maria Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-3339-8866 Bittar Cristina Salvadori Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Galas Filomena Regina Barbosa Gomes Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 3 0000-0002-3919-1743 Auler José Otavio Costa Junior Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Hoff Paulo Marcelo Gehm Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Kalil Roberto Filho Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 3 Jatene Fabio Biscegli Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0001-5645-2055 Hajjar Ludhmila Abrahão Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Brazil Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Isabela Bispo Santos da Silva Costa • Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – Av. Dr. Arnaldo, 251. Postal Code 01246-000, São Paulo, SP - Brazil E-mail: Isabela.bispo@hc.fm.usp.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Guest Editor: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Malignant Carcinoid Syndrome Carcinoid Heart Disease Neuroendocrine Tumors Introduction

Carcinoid syndrome (CS) is a paraneoplastic syndrome frequently diagnosed in patients with neuroendocrine tumors (NETs) associated with the secretion of humoral factors. These factors include serotonin (5-HT), which appears to be the most common substance associated with the syndrome, as well as histamine, kallikrein, prostaglandins, and tachykinins.1 Among patients diagnosed with NETs located in the duodenum and small intestine, approximately 20% will develop CS during follow-up.2 The presence of CS is strongly associated with a higher tumor grade and stage and is associated with shorter survival than in patients without CS.2

Symptoms and signs related to CS are flushing, diarrhea, abdominal pain, bronchospasm, pellagra, carcinoid heart disease (CHD) and mesenteric fibrosis.3 CHD is characterized by the involvement of the right-sided heart valves (mostly tricuspid and pulmonary regurgitation), leading to right ventricular (RV) dilatation and dysfunction.4 Heart disease is usually found in patients with a high burden of disease, notably patients with metastatic tumors. The presence of CHD is associated with a worse prognosis and high mortality rates.5 , 6 The most common findings of CS are described in the Central Illustration .

: Carcinoid Heart Disease: A Case Report and Literature Review Carcinoid Syndrome: The most common manifestations present in CS are cognitive impairment, flushing, dyspnea/bronchospasm, pellagra, mesenteric fibrosis, diarrhea and carcinoid heart disease. In the management of CHD, it is important to (a) recognize the symptoms, (b) perform a diagnostic evaluation, (c) administer drug treatment and (d) administer interventional treatment. RV: right ventricular; NT-proBNP: N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide; 5HT: serotonin; 5HIAA: 5-hydroxyindoleacetic acid; SSAs: somatostatin analogues; NETs: neuroendocrine tumors

The diagnosis of CHD is usually confirmed by cardiac imaging and biomarkers. The management of patients with CHD is complex. Oncologists aim to control the systemic disease, reduce the tumor load, and decrease the neurohormone levels, while cardiologists act to reduce the symptoms and the burden of heart failure. Determining the appropriate time for cardiac surgery and the optimal perioperative care is essential to improve disease outcomes. In this review, we report a clinical case of a CHD patient with severe valvular disease. Diagnostic challenges and the importance of the prompt recognition and management of carcinoid disease are key points to improve outcomes.

 Case Report

A 21-year-old man with no relevant personal history presented with heart failure in 2017, when he was diagnosed with severe pulmonary valve stenosis and moderate tricuspid regurgitation. He underwent pulmonary valve replacement with a bioprosthesis at another institution in March 2017. The patient remained asymptomatic for six months after the surgical procedure. Then, he developed progressive dyspnea and edema associated with flushing and diarrhea. In 2018, after clinical investigation, a neuroendocrine tumor of the jejunum with hepatic metastases was diagnosed. The transthoracic echocardiogram (TTE) showed severe tricuspid regurgitation with fixed tricuspid leaflets and right ventricular (RV) dysfunction. The patient had a diagnosis of CS and CHD, with RV heart failure. Treatment with lanreotide injections and oral diuretics was started monthly, and the patient presented functional class improvement and oncologic disease control.

However, in April 2021, the patient was admitted to the InCor due to acute decompensated heart failure. The electrocardiogram showed a junctional rhythm of 44 bpm and signs of RV overload. After treatment with inotropic infusion (dobutamine), the patient returned to sinus rhythm. Chest X-ray revealed a normal cardiac area and pulmonary congestion. The B-type natriuretic peptide (BNP) level was 338 pg/mL (reference < 100 pg/mL), and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) was 30.4 mg/24 h (reference 2–6 mg/24 h).

The patient underwent two-dimensional (2D) TTE and transesophageal echocardiogram, which showed a normal left cardiac chamber and valves ( Figure 1 ). The right cardiac chambers (basal diameter of the right ventricle: 41 mm; right atrium area: 19 cm2) were mildly enlarged, and the RV free wall thickening was noticeable (9 mm). The pulmonary bioprosthesis had a normal function and gradients. The leaflets of the tricuspid valve were thickened, immobile and retracted, leading to a valve without coaptation ( Figure 1 ). The RV fractional area change (FAC) was 34%. With the pulsed-wave Doppler sample volume positioned at the lateral tricuspid annulus in the RV focused apical four-chamber view, the peak systolic velocity (PSV) by tissue Doppler was obtained (9.5 cm/s). The tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) was recorded by placing the M-mode cursor through the base of the lateral tricuspid annulus, and measuring its longitudinal motion at peak systole, which was 16 mm. These three parameters of RV function were at the lower limit of normality. The RV strain measurements (global and free wall strain) showed abnormal values of 12.4% and 13.6%, respectively ( Figure 2 ).

– Two-dimensional transthoracic and transesophageal echocardiographic evaluation; A) apical four-chamber view in systole displaying an opened and retracted tricuspid valve, while the mitral valve is closed; B) apical four-chamber view in systole (focused on the right ventricle) displaying an opened and retracted tricuspid valve, while the mitral valve is closed; C) triscupid flow curve, by continuous Doppler, showing a pressure equalization between the right atrium and ventricle.

– Apical four-chamber view (focused on the right ventricle); quantification of right ventricular strain by speckle-tracking echocardiography showing abnormal global and free wall strain values (12.4% and 13.6%, respectively).

Cardiac magnetic resonance imaging (CMRi) identified a normal RV ejection fraction (58%). The tricuspid valve was retracted and thickened, with reduced mobility, resulting in severe tricuspid regurgitation. The right atrium and the right ventricle appeared as a single cavity. The images acquired late after contrast injection showed the presence of late gadolinium enhancement (LGE) imaging in the right atrial wall and circumferential and diffuse patterns in the right ventricle, compatible with endocardial fibrosis ( Figure 3 ). The coronary tomography angiogram was normal.

– Cardiac magnetic resonance imaging evaluation. A and B) cine resonance magnetic imaging in 4-chamber and 3-chamber, respectively; there is an increase in the thickness of the free wall of the right ventricle and papillary muscle and a retracted tricuspid valve. The right atrium and the right ventricle appear as a single chamber. The interventricular septum is displaced to the left ventricle, suggesting an increased volume of the right ventricle. C and D) show the presence of late gadolinium enhancement (LGE) in the subendocardial region of the free wall, papillary muscle and interventricular septum. There was no LGE in the left ventricle. E) dark blood sequence with increased thickness of the right ventricular myocardium and absence of edema. F) images of the thoracoabdominal transition showing hepatomegaly, multiple hepatic nodules and ascites, characteristic of neuroendocrine tumors.

After improvement of the heart failure symptoms with intravenous diuretic treatment and fluid restriction, the patient underwent arterial embolization of the hypervascular liver metastatic lesions. He was discharged with significant clinical improvement. Despite control of systemic disease, due to persistence of symptoms of heart failure, in September 2021, the patient was admitted for surgical replacement of the tricuspid valve.

A multidisciplinary team composed of cardiologists, cardiac surgeons, anaesthesiologists and oncologists established strategies to reduce surgical morbidity, including measures to prevent a carcinoid crisis. Continuous intravenous octreotide at a dose of 100 µγ/h was administered 12 hours before surgery and was maintained until 72 hours postoperatively. Anesthetic management consisted of advanced hemodynamic therapy and intravenous anesthesia. Vasopressin and epinephrine were used during surgery and for 48 hours postoperatively to control the vasoplegic syndrome and to increase the heart rate and inotropism. Inhaled nitric oxide was used to decrease the pulmonary vascular resistance, reducing the RV afterload. Intraoperatively, the patient also received prothrombin complex (two units) and albumin (100 mL). No blood transfusion was needed.

A thickened pericardium was observed during the surgery, and a partial pericardiectomy was performed. The tricuspid valve leaflets were not clearly identified. In the valve topography, there was only an extensive area of atrophy and fibrosis. A cylindrical segment of papillary muscle was resected and sent for anatomopathological analysis, which revealed a thickened and fibrous endocardium ( Figures 4 and 5 ). Tricuspid valve replacement was performed using bioprosthesis number 25.

– The pathological specimen was constituted by a cylindrical segment of the papillary muscle measuring 18 mm, presenting a thickened, whitish tissue at one end (A). Transversal histological sections of the papillary muscle revealed a thickened, fibrous endocardium (B; Masson trichrome stain).

– Longitudinal histological sections of the whitish tissue at the tip of the papillary muscle show a dense fibrous tissue (A- Masson trichrome stain), with a central focus of neovascularization, mild chronic inflammatory infiltration (B- hematoxylin-eosin stain) and few irregular elastic fibers (C- Verhoeff stain).

After surgery, the patient developed vasoplegic shock with acute kidney injury, which was managed successfully with fluid resuscitation and vasoactive drugs without the need for renal replacement therapy. Two paracenteses were performed during the hospital stay to manage ascites and intraabdominal hypertension. The patient recovered well and was discharged without symptoms, with normal renal function. The TTE showed preserved biventricular function and normal tricuspid and pulmonary bioprostheses.

Literature Review

Neuroendocrine tumors are rare neoplasms, with an incidence ranging from 2.5 to 5 cases per 100,000 population. Most such tumors are benign, with less than 10% being malignant, and for patients with localized disease, the prognosis is favorable, with a 5-year survival ranging from 78% to 93%.7 They typically arise from the gastrointestinal tract or the bronchopulmonary system.

Gastrointestinal NETs were originally named “carcinoids”; they usually grow slowly and cause few or no symptoms until they are large or have metastasized. The liver is the most common site of metastasis (approximately 80%), and in metastatic NETs, 5-year survival is poor, ranging from 19% to 38%.7 Approximately 30% to 40% of patients present with features of CS, with episodes of vasomotor alterations (flushing and hypotension), diarrhoea, and bronchospasm due to the release of vasoactive substances, such as serotonin, kinins, prostaglandins, substance P and chromogranin A.8

CHD is a severe complication of CS, associated with high rates of mortality. The pathophysiology involves mitogenic effects on fibroblasts and the cardiac smooth muscle cells, under the action of inflammatory cytokines and the upregulation of transforming growth factor-β1induced by 5-HT through activation of 5-HT receptors.9 Early diagnosis of cardiac involvement, a multimodal strategy of perioperative care and timely heart valve replacement are essential to improve the prognosis of NETs patients with cardiac involvement.

Biomarkers such as increased urinary 5-HIAA levels, BNP and chromogranin A are useful for evaluating cardiac involvement and disease progression.10 - 13 Chromogranin A is not a good marker for diagnosis, but it is useful for follow-up evaluation for recurrent neoplasms.14 - 16 In patients with CS, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) is a sensitive and specific marker for the presence of CHD in the absence of other cardiac diseases.17 It is recommended that all patients with CS undergo 6- to 12-month evaluations of serum NT-proBNP to detect early signs of CHD.17 , 18 In addition, 5-HIAA is the final product of serotonin metabolism, and can be measured by 24-h urinary excretion. It is a useful initial diagnostic test for CS, especially to identify patients who are at risk for the development of CHD.19 The measurement of either 24-h urine 5-HIAA or plasma 5-HIAA is mandatory for the diagnosis and follow-up of CS.

Echocardiography is the imaging modality of choice for CHD diagnosis and follow-up. The test can be used to characterize tricuspid valve disease and to estimate the RV size and function and the size of the right atrium. The typical tricuspid valve involvement is characterized by a dilated annulus and diffusely thickened and retracted leaflets, which do not close during systole, without complete opening in diastole, exhibiting limited mobility. Approximately 80% of patients have pulmonary valve regurgitation or stenosis, with valve cusps diffusely thickened, and varying degrees of retraction and excursion reduction. Strain analysis and oesophageal echocardiography are complementary techniques to confirm the severity of the valve lesions and to assess the prognosis.

CMR is the gold standard method for quantifying biventricular function. The evaluation of the right ventricular ejection fraction by CMR is essential for making decisions about surgery. By performing CMR in patients with CHD, it is possible to (a) improve the characterization of the valves, (b) assess the regurgitant volumes, chamber sizes and RV function, (c) identify and quantify the fibrosis, (d) diagnose the myocardial metastasis and (e) assist in defining the surgical treatment.20 The typical findings in CMRi are thickened tricuspid and/or pulmonary valve leaflets with coaptation defects.21 Using phase contrast imaging, it is possible to estimate the regurgitation volumes and to classify the valve involvement as mild, moderate, or severe.21 In this patient, the CMRi showed rare diffuse RV involvement, with fibrosis in the tricuspid valve, myocardium, and papillary muscle.

Cardiac computed tomography (CT) can be performed in patients with CHD as a complementary method. It is especially indicated for involvement of the pulmonary valve, and it allows for the evaluation of coronary artery disease. Additionally, cardiac CT can diagnose metastases and analyze their relationship with the heart and vessels and may identify complications such as constrictive pericarditis.22

The management of patients with CHD includes two main aspects: the control of NETs and the treatment of heart failure. For symptom control, reducing the hormone levels or the tumor load is essential, and systemic treatment with long-acting somatostatin analogues (SSAs) is indicated. Hofland et al.,23 in a recent meta-analysis, showed that SSAs, such as octreotide and lanreotide, resulted in symptomatic improvement in 65-72% and in a biochemical response in 45-46% of patients. An adjusted dose or frequency or interclass switch led to a reduction in flushes and/or diarrhea in 72-85% of cases.23

In refractory disease, local therapy should be considered for patients with liver-dominant disease with the possibility of cytoreduction. In these cases, interventional treatment with resection, radiofrequency ablation, bland embolization, chemoembolization or radioembolization is possible.23 In patients for whom liver-directed therapy is not indicated, alternative treatments are escalating SSA doses, increasing the injection frequency or switching the SSA. For patients with frequent diarrhea despite antidiarrheals, teloristat ethyl is recommended. In rare cases, in patients with refractory symptoms, peptide receptor radionuclide therapy and interferon-alpha can be applied.23

In patients with severe valve disease by echocardiography or CMRi, surgery must be considered. In patients with severe tricuspid and pulmonary regurgitation, progressive deterioration of RV function and persistent heart failure symptoms caused by CHD favor surgical therapy. It is essential to consult the oncologist at the time of the therapeutic decision to assess the adequate control of the CS and the life expectancy to balance the risks and benefits of surgery.21

Perioperative care is essential to avoid a carcinoid crisis and complications. Carcinoid crisis is a life-threatening manifestation of CS characterized by profound autonomic instability in the setting of catecholamine release due to stress, tumor manipulation, or anesthesia. In this scenario, cardiogenic shock due to RV dysfunction might occur, resulting in high rates of mortality.24

Other associated postoperative complications are pulmonary hypertension, vasoplegic shock, bleeding and acute renal failure. It is recommended to use intravenous octreotide during the perioperative period.25 It is also important to avoid hypercapnia, hypothermia, hypoxemia and hemodynamic instability. In these patients, cardiac output monitors are suggested to assess the fluid status, to optimize the cardiac index and to prevent tissue hypoxia. In vasoplegic shock, hydrocortisone (100 mg every 8 hours) and intravenous vasopressin (0.04 U – 0.06 U/h) might be considered.25

This case illustrates the important role of clinical suspicion in correctly diagnosing CHD. RV heart failure symptoms and signs, elevated cardiac biomarkers, and abnormal tricuspid and pulmonary valves assessed by echocardiography and CMR suggest the diagnosis of CHD. Continuous interaction between cardiologists, oncologists and surgeons is required to better control CHD and to establish the best therapies through a personalized evaluation of the patients.

 Conclusion

CHD is a potentially severe disease involving mainly right-sided valves, leading to heart failure and worse outcomes in patients with NETs. Advanced cardiovascular imaging, such as speckle-tracking echocardiography and CMRi, has improved diagnostic accuracy and early detection of cardiac dysfunction. A heart team involving cardiologist, oncologist, surgeons, nursers, and anesthetist is essential for the management of CHD to achieve symptom control and increased survival rates and quality of life.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Faculdade de Medicina da USP under the protocol number CAAE56680022.3.0000.0068. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.