Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC k6cBkrqnZTyyw35gGDzGJTv S0066-782X2023000500901 00901 10.36660/abc.20220859 Carta ao Editor Análise da Lipoproteína de Baixa Densidade em Pacientes Diabéticos a Partir das Equações de Martin/Hopkins e Sampson 0000-0002-9830-0161 Nascimento Cristian Rodrigues do 1 0000-0001-5712-2111 Mendes Rodrigo 2 Botelho Carlos Alberto de Lima Filho 1 Barbosa Romero Henrique de Almeida 1 0000-0003-1032-6015 Tenório Pedro Pereira 1 Universidade Federal do Vale do São Francisco Paulo Afonso BA Brasil Universidade Federal do Vale do São Francisco, Paulo Afonso, BA – Brasil Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo São Paulo SP Brasil Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Pedro Pereira Tenório • Universidade Federal do Vale do São Francisco (UNIVASF) – Rua da Amizade, s/n. CEP 48605-780, Bairro Sal Torrado, Paulo Afonso, BA – Brasil CEP 48607-190, Bairro General Dutra, Paulo Afonso, PE – Brasil E-mail: pedrotenorio28@gmail.com 26 05 2023 2023 120 5 e20220859 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Doenças Metabólicas Dislipidemias Doença Arterial coronariana Diabetes Mellitus Lipoproteína de Baixa Intensidade

Ao Editor,

Lemos com muito interesse o artigo: Comparação das Novas Equações de Martin/Hopkins e Sampson para o Cálculo do Colesterol de Lipoproteína de Baixa Densidade em Pacientes Diabéticos. O estudo comparou as equações de Martin/Hopkins (LDL-Cmh), de Sampson (LDL-Cs) e a de Friedewald (LDL-Cf) com a lipoproteína de baixa densidade obtida de forma direta (LDL-Cd). O intuito foi analisar qual delas teria maior concordância com LDL-Cd em pacientes diabéticos, além de investigar até que ponto essas novas equações poderiam mudar a tomada de decisão clínica em comparação com a LDL-Cf.1

Já está estabelecido na literatura que a lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) está fortemente associada com doenças cardiovasculares (DCV), sendo que os pacientes com diabetes mellitus (DM) apresentam risco aumentado devido a capacidade aterogênica que as LDL-c promovem, sobretudo ao dano endotelial crônico desenvolvido pelo estado hiperinflamatório da hiperglicemia persistente.2 Logo, a medição precisa do LDL-c é fundamental para o seguimento clínico destes pacientes.

No estudo, o uso do LDL-Cmh e LDL-Cs apresentaram uma relação de forte concordância com LDL-Cd, não necessitando reclassificar os indivíduos. Ambas as equações se mostraram melhores do que a LDL-Cf, sobretudo os níveis de triglicerídeo (TG) >150 mg/dl. A LDL-Cmh teve uma concordância quase excelente com o LDL-Cd em indivíduos que portavam valores de TG entre 150-400 mg/dl, sendo necessário reclassificar apenas 1,5% dos pacientes quando usada a LDL-Cmh. Contudo, todas as equações tiveram um mal comportamento com a concentração de TG>400 mg/dl, possibilitando apenas que menos de 90% dos indivíduos fossem classificados corretamente. Além disso, a concordância entre LDL-Cd e LDL-c calculada foi ruim quando o valor do LDL-c foi < 70mg/dl.1

Os autores do estudo afirmam que as equações do LDL-Cmh e LDL-Cs apresentaram concordância muito similar ao LDL-Cd. Assim, a tomada de decisão clínica deve ser semelhante na maioria dos pacientes, independentemente de qual equação for usada. Para aqueles indivíduos com TG de 150 a 400 mg/dl, a LDL-Cmh apresentou uma concordância quase perfeita com o LDL-Cd, em relação a estar dentro da meta de LDL-C, fazendo com que ela seja preferível para portadores de DM nessa faixa de TG.1

Contudo, percebeu-se que no processo de obtenção da amostra populacional, mesmo se tratando de pacientes diabéticos, a análise estatística considerou apenas a variável TG sobre o comportamento de concordância, subestimação e superestimação nas equações analisadas. Logo, o DM por se tratar de um processo crônico, multifatorial, com diversas apresentações clínicas e abordagens terapêuticas, pode ter havido fatores de confusão na análise do comportamento das equações nos indivíduos diabéticos, pois, os pacientes não foram estratificados quanto ao tipo de DM, classe de antidiabéticos utilizados, adesão não-medicamentosa e medicamentosa, parâmetros antropométricos e função hepática.

Referências 1. Naser A, Isgandarov K, Güvenç TS, Güvenç R, Sahin M. Comparison of Novel Martin/Hopkins and Sampson Equations for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Diabetic Patients. Arq Bras Cardiol.2022;119(2):225. Doi:10.36660/abc20210641 Naser A Isgandarov K Güvenç TS Güvenç R Sahin M Comparison of Novel Martin/Hopkins and Sampson Equations for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Diabetic Patients Arq Bras Cardiol 2022 119 2 225 10.36660/abc20210641 2. Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afine Neto A et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017. Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76. Doi: 10.5935/abc.20170121 Faludi AA Izar MCO Saraiva JFK Chacra APM Bianco HT Afine A Neto et al Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017 Arq Bras Cardiol 2017 109 2 Supl.1 1 76 10.5935/abc.20170121 1. Naser A, Isgandarov K, Güvenç TS, Güvenç RÇ, Şahin M. Comparison of Novel Martin/Hopkins and Sampson Equations for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Diabetic Patients. Arq Bras Cardiol. 2022 Aug;119(2):225-233. English, Portuguese. doi: 10.36660/abc.20210641. PMID: 35766617; PMCID: PMC9363054. Naser A Isgandarov K Güvenç TS Güvenç RÇ Şahin M Comparison of Novel Martin/Hopkins and Sampson Equations for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Diabetic Patients Arq Bras Cardiol 2022 08 119 2 225 233 English, Portuguese 10.36660/abc.20210641. PMID: 35766617; PMCID: PMC9363054 2. Nascimento CR, Mendes R, Botelho Filho CAL, Barbosa RHA, Tenório PP. Análise da Lipoproteína de Baixa Densidade em Pacientes Diabéticos a Partir das Equações de Martin/Hopkins e Sampson. DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20220859. Nascimento CR Mendes R Botelho CAL Filho Barbosa RHA Tenório PP Análise da Lipoproteína de Baixa Densidade em Pacientes Diabéticos a Partir das Equações de Martin/Hopkins e Sampson https://doi.org/10.36660/abc.20220859 3. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972 Jun;18(6):499-502. Friedewald WT Levy RI Fredrickson DS Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge Clin Chem 1972 06 18 6 499 502 4. Sampson M, Ling C, Sun Q, Harb R, Ashmaig M, Warnick R, et al. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020 May 1; 5:540-548. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0013. Sampson M Ling C Sun Q Harb R Ashmaig M Warnick R et al A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia JAMA Cardiol 2020 05 1 5 540 548 10.1001/jamacardio.2020.0013 5. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Toth PP, Kwiterovich PO, Blumenthal RS, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013 Nov 20; 310:2061-8. doi: 10.1001/jama.2013.280532. Martin SS Blaha MJ Elshazly MB Toth PP Kwiterovich PO Blumenthal RS et al Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile JAMA 2013 11 20 310 2061 2068 10.1001/jama.2013.280532 Carta-resposta Carta-resposta Naser Abdulrahman

A hipercolesterolemia é um determinante primário da aterosclerose e complicações da doença aterosclerótica em pacientes com diabetes. A identificação correta da concentração de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue é de extrema importância para determinar o risco de aterosclerose associada à hipercolesterolemia nesses pacientes. Devido à disponibilidade limitada de medição direta de LDL em centros de saúde, os laboratórios relatam as concentrações de LDL usando métodos de estimativa indireta. Desses métodos, a equação de Friedewald é o mais antigo e continua sendo o método mais comumente usado para estimar o LDL. Nosso estudo mostrou que novas equações foram superiores à antiga equação de Friedewald para avaliar se um paciente diabético estava dentro da meta de colesterol LDL recomendada pelas diretrizes. No entanto, a vantagem comparativa de usar qualquer equação sobre a fórmula de Friedewald foi mínima, e o risco associado à hipercolesterolemia pode ser classificado corretamente na maioria dos pacientes, independentemente da equação usada.1,2

Apesar de suas diferenças, as três equações usam as mesmas variáveis, ou seja, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos, para calcular o colesterol LDL. Dessas três variáveis, a concentração de colesterol total no sangue e a fração de colesterol transportada pelo colesterol de alta densidade são medidas diretamente e, portanto, não são responsáveis pelas variações observadas no cálculo indireto do colesterol LDL. O teor de colesterol da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é variável, e o teor de colesterol das partículas de VLDL é estimado usando as concentrações de triglicerídeos. A variação do teor de colesterol das partículas de VLDL é ainda mais pronunciada naqueles com triglicerídeos altos (ou seja, >400 mg/dl), e essa variação é responsável pela diferença nas estimativas de LDL quando diferentes equações são usadas. Estratificamos os pacientes em diferentes estratos de triglicerídeos para entender o desempenho das equações em pacientes com concentrações baixas ou altas de triglicerídeos, como feito em estudos semelhantes que analisaram o desempenho dessas equações em diferentes populações de pacientes.3-5

Embora as características individuais dos pacientes diabéticos, como o tipo e a gravidade do diabetes ou o número de medicamentos usados, sejam clinicamente importantes, os resultados atuais devem ser válidos independentemente de tais características individuais, uma vez que as mesmas concentrações sanguíneas de colesterol total, colesterol HDL, e triglicerídeos são usados em todas as três equações. Dito isso, o risco individual de mortalidade cardiovascular para um determinado paciente é, sem dúvida, afetado por tais características clínicas individuais. No entanto, infelizmente, nenhuma das ferramentas de estratificação de risco disponíveis considera todas as variáveis associadas ao risco de mortalidade cardiovascular em pacientes com diabetes. Embora esta última preocupação seja uma fonte potencial de erros, tais erros decorrem da relativa imperfeição das ferramentas de estratificação de risco disponíveis e não estão diretamente relacionados à nossa metodologia de análise.

 Letter to the Editor Analysis of low-density lipoprotein in diabetic patients using the Martin/Hopkins and Sampson equations 0000-0002-9830-0161 Nascimento Cristian Rodrigues do 1 0000-0001-5712-2111 Mendes Rodrigo 2 Botelho Carlos Alberto de Lima Filho 1 Barbosa Romero Henrique de Almeida 1 0000-0003-1032-6015 Tenório Pedro Pereira 1 Brazil Universidade Federal do Vale do São Francisco, Paulo Afonso, BA – Brazil Brazil Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Pedro Pereira Tenório • Universidade Federal do Vale do São Francisco (UNIVASF) – Rua da Amizade, s/n. Postal Code 48605-780, Bairro Sal Torrado, Paulo Afonso, BA – Brazil E-mail: pedrotenorio28@gmail.com Metabolic diseases Dyslipidemia Coronary artery disease Diabetes Mellitus Lipoprotein LDL

Dear Editor,

We read with great interest the article: Comparison of Novel Martin/Hopkins and Sampson Equations for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Diabetic Patients. The study compared the Martin/Hopkins (LDL-Cmh), Sampson (LDL-Cs), and Friedewald (LDL-Cf) equations with directly obtained low-density lipoprotein (LDL-Cd). The aim was to analyze which would have a greater agreement with LDL-Cd in diabetic patients and investigate how these new equations could change clinical decision-making compared to LDL-Cf.1

It is already established in the literature that low-density lipoprotein (LDL-c) is strongly associated with cardiovascular diseases (CVD), and patients with diabetes mellitus (DM) are at increased risk due to the atherogenic capacity that LDL-c promotes, mainly to chronic endothelial damage developed by the hyperinflammatory state of persistent hyperglycemia.2 Therefore, accurate measurement of LDL-c is essential for the clinical follow-up of these patients.

In the article, the use of LDL-Cmh and LDL-Cs showed a strong correlation with LDL-Cd, not requiring the reclassification of individuals. Both equations were better than LDL-Cf, especially triglyceride (TG) levels > 150 mg/dl. LDL-Cmh had an almost excellent agreement with LDL-Cd in individuals who had TG values between 150-400 mg/dl, requiring only 1.5% of patients to be reclassified when using LDL-Cmh. However, all equations behaved badly when the TG concentration was > 400 mg/dl, allowing only less than 90% of the individuals to be classified correctly. Furthermore, the concordance between LDL-Cd and calculated LDL-c was poor when the LDL-c value was < 70 mg/dl.1

The article’s authors state that the equations for LDL-Cmh and LDL-Cs showed similar concordance for LDL-Cd. Thus, clinical decision-making should be similar in most patients, regardless of which equation is used. For those individuals with a TG of 150 to 400 mg/dl, LDL-Cmh presented an almost perfect agreement with LDL-Cd, concerning being within the LDL-C target, making it preferable for patients with DM in this range of TG.1

However, it was noticed that in the process of obtaining the population sample, even in diabetic patients, the statistical analysis considered only the TG variable on the behavior of agreement, underestimation, and overestimation in the analyzed equations. Therefore, since DM is a chronic, multifactorial process with different clinical presentations and therapeutic approaches, there may have been confounding factors in analyzing the behavior of the equations in diabetic individuals, because the patients were not stratified according to the type of DM, class of antidiabetics used, non-medication and medication adherence, anthropometric parameters, and liver function.

 Reply Reply Naser Abdulrahman

Hypercholesterolemia is a primary determinant of atherosclerosis and complications of atherosclerotic disease in patients with diabetes. Correct identification of blood low-density lipoprotein (LDL) concentration is of utmost value to determine the risk of atherosclerosis associated with hypercholesterolemia in such patients. Due to the limited availability of direct measurement of LDL in healthcare centers, laboratories report LDL concentrations using indirect estimation methods. Of those methods, the Friedewald equation is the oldest and remains the most commonly used method to estimate LDL. Our study showed that novel equations were superior to the older Friedewald equation in assessing whether a diabetic patient was within the guideline-recommended LDL cholesterol target. However, the comparative advantage of using either equation over the Friedewald formula was rather minimal, and the risk associated with hypercholesterolemia could be correctly classified in most patients regardless of the equation used.1,2

Despite their differences, all three equations use the same variables, namely total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and triglycerides, to calculate LDL cholesterol. Of those three variables, the total blood cholesterol concentration and the fraction of cholesterol transported by high-density cholesterol are measured directly, and therefore they are not responsible for the variations seen in the indirect calculation of LDL cholesterol. The cholesterol content of very-low-density lipoprotein (VLDL) is variable, and the cholesterol content of VLDL particles is estimated using triglyceride concentrations. The variation of the cholesterol content of VLDL particles is even more pronounced in those with high (i.e.,>400 mg/dl) triglycerides, and this variation is responsible for the difference in LDL estimates when different equations are used. We have stratified the patients within different triglyceride strata to understand the performance of equations in patients with low or high triglyceride concentrations, as done in similar studies that analyzed the performance of these equations in different patient populations.3-5

While the individual characteristics of diabetic patients, such as the type and severity of diabetes or the number of drugs used, are clinically important, present results should nonetheless be valid regardless of such individual characteristics given that the same blood concentrations of total cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides are used in all three equations. That said, the individual risk of cardiovascular mortality for a given patient is undoubtedly affected by such individual clinical characteristics. However, unfortunately, none of the available risk stratification tools account for all variables associated with cardiovascular mortality risk in patients with diabetes. While this latter concern is a potential source of error, such errors stem from the relative imperfection of available risk stratification tools and are not directly related to our analysis methodology.