Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 74smRhpKyGPK9nFgmLtjTPh S0066-782X2023000500302 00302 10.36660/abc.20220819 Artigo Original A Relação entre a Relação Ácido Úrico/Albumina e a Espessura Média-Intimal da Carótida em Pacientes com Hipertensão 0000-0003-3165-6769 Şaylık Faysal Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Análise e interpretação dos dados e Análise estatística 1 0000-0001-8188-5020 Çınar Tufan Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-6386-0142 Selçuk Murat Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0003-4546-9227 Tanboğa İbrahim Halil Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Análise e interpretação dos dados e Análise estatística 3 Departamento de Cardiologia Universidade de Ciências da Saúde Van Training and Education Hospital Van Turquia Departamento de Cardiologia, Universidade de Ciências da Saúde, Van Training and Education Hospital, Van – Turquia Departamento de Cardiologia Universidade de Ciências da Saúde Sultan II. Abdulhamid Han Training and Research Hospital Istanbul Turquia Departamento de Cardiologia, Universidade de Ciências da Saúde, Sultan II. Abdulhamid Han Training and Research Hospital, Istanbul – Turquia Departamento de Cardiologia e Bioestatística Istanbul Nisantasi University Istanbul Turquia Departamento de Cardiologia e Bioestatística, Istanbul Nisantasi University, Istanbul – Turquia Correspondência: Faysal Şaylık • Van Education and Research Hospital, Süphan Street, Airway Road, Edremit, 65100, Van – Turquia E-mail: faysalsaylik@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 21 04 2023 03 2023 120 5 e20220819 15 06 2022 26 12 2022 15 02 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A hipertensão causa inflamação subendotelial e disfunção na aterosclerose resultante. A espessura média-intimal da carótida (EMIC) é um marcador útil de disfunção endotelial e aterosclerose. A razão ácido úrico/albumina (RUA) emergiu como um novo marcador para prever eventos cardiovasculares.

 Objetivo

Nosso objetivo foi investigar a associação da RUA com a EIMC em pacientes hipertensos.

 Método

Duzentos e dezesseis pacientes hipertensos consecutivos foram incluídos neste estudo prospectivo. Todos os pacientes foram submetidos a ultrassonografia de carótida para classificar baixos (EMIC < 0,9 mm) e altos (EMIC≥0,9 mm) grupos de EMIC. A capacidade preditiva da RUA para EMIC alta foi comparada com o índice de inflamação imune sistêmica (IIS), razão neutrófilo/linfócito (RNL), razão plaqueta/linfócito (RPL) e razão proteína C reativa/albumina (RCA). Um valor de p bilateral <0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.

 Resultados

Os pacientes com EMIC alta eram mais velhos e tinham maior RUA, IIS, RNL e RCA do que baixo EMIC. Idade, RUA, IIS, RNL e RCA, mas não RPL, foram associados a EMIC alta. Na análise multivariada, idade, PCR, IIS e RUA foram preditores independentes de EMIC alta. A capacidade de discriminação de RUA foi maior do que ácido úrico, albumina, IIS, RNL e RCA, e RUA teve um ajuste de modelo maior do que essas variáveis. RUA teve maior melhoria aditiva na detecção de EMIC alta do que outras variáveis, conforme avaliado com melhoria de reclassificação líquida, MDI e estatísticas C. RUA também foi significativamente correlacionada com EMIC.

 Conclusão

RUA pode ser usado para prever EMIC alta e pode ser útil para estratificação de risco em pacientes hipertensos.

 Espessura Intima-Media Carotídea Ácido úrico Albuminas hipertensão Biomarcadores Introdução

A prevalência de hipertensão (HA) é estimada em aproximadamente 30-45% em adultos em todo o mundo.1 Apesar da disponibilidade de opções de terapia avançada, a HA continua sendo um dos principais fatores de risco para morbidade e mortalidade cardiovascular.1 A aterosclerose é aceita como uma das principais causas de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.2 A HA leva à inflamação e disfunção subendotelial, que supostamente são a base patogenética da aterosclerose. É importante detectar aterosclerose subclínica de forma não invasiva em um estágio precoce para o prognóstico de pacientes hipertensos. A espessura média-intimal da carótida é um marcador objetivo de disfunção endotelial e aterosclerose.3 O valor preditivo da EIMC em doenças cardiovasculares foi avaliado em estudos anteriores.4 , 5

O ácido úrico sérico é um produto final do catabolismo das purinas. O alto nível sérico de ácido úrico tem um efeito pró-oxidante, é crítico no desenvolvimento da disfunção endotelial e leva a um risco cardiovascular elevado.6 Houve uma correlação significativa entre os níveis séricos de ácido úrico e EMIC.7 A albumina, um reagente negativo de fase aguda, tem um papel na manutenção da pressão plasmática oncótica e efeitos anti-inflamatórios. Níveis mais baixos de albumina sérica foram relacionados à aterosclerose carotídea e maior risco de mortalidade cardiovascular.8 , 9 Além disso, níveis baixos de albumina foram relatados como associados a EMIC alta.10

A relação ácido úrico/albumina sérica (RUA) foi recentemente relatada como um novo marcador associado a doenças cardiovasculares.11 Até onde sabemos, nenhuma prova implica que a RUA esteja relacionada à EIMC em pacientes hipertensos. Além disso, assumimos que a integração do ácido úrico sérico e da albumina em um único índice, RUA, predizia melhor a EIMC em pacientes hipertensos do que o ácido úrico sérico ou a albumina isoladamente ou marcadores inflamatórios bem conhecidos. Diante disso, este estudo teve como objetivo investigar a relação entre RUA e EIMC em pacientes hipertensos.

 Materiais e Métodos Coleção de dados

Duzentos e dezesseis pacientes diagnosticados com HA foram incluídos neste estudo transversal prospectivo. A definição de HA foi baseada na diretriz atual12 e foi diagnosticada como tendo pelo menos duas medidas de pressão arterial de consultório > 140/90 mmHg, ou uso de drogas anti-hipertensivas ou pressão arterial sistólica (PAS) média de 24 horas ≥ 130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica média (PAD) ≥ 80 mmHg ou PAS diurna média ≥ 135 mmHg e/ou PAD ≥ 85 mmHg em uma monitoração ambulatorial bem-sucedida da pressão arterial. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão secundária, doença cardíaca valvular moderada a grave, doença arterial coronariana, doença renal ou hepática crônica, malignidade, infecção ativa, doença inflamatória crônica, aqueles que tomam medicamentos que afetam os níveis séricos de ácido úrico e/ou albumina e desnutrição foram excluídos do estudo.

Todas as características clínicas e demográficas dos pacientes foram anotadas durante a avaliação ambulatorial de rotina. O comitê de ética local aprovou o estudo (número aprovado:) e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes da inscrição. A pesquisa foi conduzida seguindo a Declaração de Helsinki, conforme revisada em 2008.

 Amostras de sangue

Amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes através da veia antecubital esquerda pela manhã, após um período de jejum noturno. Um analisador de hematologia Beckman Coulter LH 780 (Beckman Coulter, FL, EUA) foi usado para parâmetros hematológicos, e um Roche Cobas 6000 c501 (Roche, Mannheim, Alemanha) foi usado para parâmetros bioquímicos. A RUA foi calculada dividindo-se o nível sérico de ácido úrico pelo nível sérico de albumina. O índice de imuno-inflamação sistêmica (IIS) foi calculado com a seguinte fórmula; IIS = (plaqueta x neutrófilo) /linfócito. A razão neutrófilo/linfócito (RNL) foi calculada pela divisão de neutrófilo por linfócito, a razão plaqueta/linfócito (RPL) foi obtida pela divisão de plaqueta por linfócito, e a relação proteína C-reativa/albumina (RCA) foi obtida pela divisão da proteína C-reativa por albumina.

 Ultrassonografia modo B

Todos os pacientes foram examinados com um sistema de ultrassom de alta resolução (Toshiba Aplio 300 Toshiba Co. Ltd., Tóquio, Japão) para ambas as artérias carótidas comuns (CCA) direita e esquerda em posição supina por um ultrassonografista experiente que desconhecia os dados dos pacientes. O EMIC foi medido com um transdutor linear usando uma frequência de 10,0 MHz (8,0-12,0 MHz). As paredes anterior e posterior do CCA foram demonstradas longitudinalmente. De acordo com as diretrizes da American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force, uma região proximal de um centímetro da bifurcação carotídea foi localizada e foram obtidas varreduras de alta resolução da parede oposta da artéria carótida comum bilateral (CCA).13 A EMIC foi obtida como a medida entre a borda de ataque da interface lúmen-íntima e a interface média-adventícia durante a diástole. A média EMIC foi calculada como a média das duas imagens de melhor qualidade de cada segmento CCA em ambos os lados. Um valor EMIC de0,9 foi considerado anormal.1

 Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram feitas usando R-software v. 3.6.3 (software estatístico R, Instituto de Estatística e Matemática, Viena, Áustria). A distribuição normal foi verificada usando o Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas com distribuição normal foram relatadas como média e desvio padrão (DP) e com distribuição não normal como mediana (intervalo interquartil (IQR)). Os números e porcentagens foram usados para relatar os dados categóricos. O teste χ2 ou teste exato de Fisher foi usado para comparar variáveis categóricas entre os grupos, conforme apropriado. O teste t de amostra independente ou teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar variáveis contínuas. A análise de regressão logística univariada foi realizada para detectar a associação das variáveis com o grupo de EMIC alta. Foi realizada análise de regressão logística multivariada com variáveis estatisticamente significativas na análise de regressão logística univariada. Para detectar a multicolinearidade, foram calculados os valores de VIF (fator de inflação de variância >3) e de tolerância (<0,1). Para avaliar a melhora na capacidade de discriminação de modelos para EMIC alta entre o modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais (idade, sexo masculino, diabetes mellitus, tabagismo e hiperlipidemia) e o modelo aumentado com a adição de variáveis, incluindo RNL, RPL, RCA, IIS e RUA para o modelo de linha de base, foram calculados estatísticas de concordância de Harrell (c-statistics) com teste DeLong,14 melhoria de discriminação integrada (MDI) e melhoria de reclassificação líquida (MRL).15 A curva de características operacionais do receptor (ROC) foi utilizada para detectar a capacidade de discriminação das variáveis para detectar o grupo de EMIC alta. As comparações ROC foram feitas usando o teste de De-long. Uma análise de correlação de Spearman foi usada para detectar a associação de RUA sérico com EMIC. Calculamos o tamanho amostral mínimo necessário de um estudo anterior incorporando um tamanho de efeito de 0,75, probabilidade de erro alfa de 0,05 e um poder de 80%, resultando em 40 pacientes em cada braço.16 Os achados foram analisados usando um intervalo de confiança (IC) de 95% e um limite de significância de valor p < 0,05.

 Resultados

A Figura Central mostra os principais dados deste estudo. As características demográficas e os resultados laboratoriais dos grupos de alta (EMIC > 0,9 mm, n=75) e baixa (EMIC < 0,9 mm, n=141) foram apresentados na Tabela 1 . O grupo de alta EIMC era mais velho que o grupo de baixa EIMC. A contagem de neutrófilos, creatinina sérica, nível de ácido úrico, proteína C reativa (PCR), RUA, RCA, RNL, RPL e IIS foram maiores, e hemoglobina, albumina, relação albumina/creatinina foi menor no grupo EMIC alto do que no o grupo EMIC baixo.

: A Relação entre a Relação Ácido Úrico/Albumina e a Espessura Média-Intimal da Carótida em Pacientes com Hipertensão Resumo dos principais dados deste estudo. RUA: relação ácido úrico/albumina; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; RCA: relação proteína C reativa/albumina.

– Comparação de características demográficas e resultados laboratoriais entre grupos de alta e EMIC baixa
Variáveis EMIC baixa EMIC alta valor-p
(N=141) (N=75)
Idade, anos 59,0 (7,80) 62,6 (7,23) 0,001
Sexo masculino, n (%) 92 (65,2) 57 (76,0) 0,141
IMC, kg/m2 28,3 (3,04) 28,5 (2,82) 0,605
Diabetes mellitus, n (%) 50 (35,5) 33 (44,0) 0,280
Tabagismo, n (%) 44 (31,2) 30 (40,0) 0,252
Hiperlipidemia, n (%) 44 (31,2) 27 (36,0) 0,574
GB, x103/µeu 9,01 (2,77) 9,39 (2,78) 0,334
Hemoglobina, g/dL 13,9 (2,70) 13.2 (2,21) 0,044
Plaquetas, x103/µeu 279 (37,6) 289 (42,0) 0,093
Neutrófilo, x103/µeu 4,80 (0,70) 5,30 (0,75) <0,001
Linfócito, x103/µeu 2,32 (0,70) 2,07 (0,64) 0,009
Creatinina, mg/dL 0,90 (0,04) 0,92 (0,06) 0,025
eGFR, kg/m2 98,7(8,8) 98,1 (6,7) 0,603
Colesterol total, mg/dL 201 (30,9) 205 (29.1) 0,296
LDL-colesterol, mg/dL 134 (37,3) 140 (26,1) 0,204
HDL-colesterol, mg/dL 40,5 (7,51) 38,7 (7,73) 0,107
Triglicerídeos, mg/dL 168 (11.3) 167 (14,7) 0,630
Ácido úrico, mg/dL 4,37 (3,83-4,99) 4,93 (4,56-5,48) <0,001
Albumina, g/dL 3,82 (0,26) 3,70 (0,23) 0,001
Relação albumina/creatinina 4,23(0,35) 4,04(0,37) <0,001
Proteína C reativa, mg/dL 3,22 (1,14) 3,75 (0,93) <0,001
RUA 1,16 (0,25) 1,35 (0,19) <0,001
RCA 0,87 (0,33) 1,11 (0,29) <0,001
RNL 2,08 (1,65-2,73) 2,47 (1,96-3,32) <0,001
RPL 119 (99,3-151) 143 (113-177) 0,002
IIS 573 (447-733) 835 (626-1055) <0,001

EMIC: espessura média-intimal da carótida; IMC: índice de massa corporal; GB: glóbulos brancos; eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; LDL: baixa densidade; HDL: alta densidade; RUA: relação ácido úrico/albumina; RCA: C -relação proteína reativa/albumina; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica.

A Tabela 2 compara características demográficas e resultados laboratoriais entre tercis RUA. O tercil RUA alto apresentou valores mais altos de neutrófilos, ácido úrico, RCA, RNL e IIS e albumina sérica e relação albumina/creatinina mais baixas do que o tercil RUA baixo.

– Comparação de características demográficas e resultados laboratoriais entre os grupos RUA
RUA < mediana RUA ≥ mediana valor-p
(N=108) (N=108)
Idade, anos 59,3 (7,60) 61,1 (7,92) 0,093
Sexo masculino, n (%) 72 (66,7) 77 (71,3) 0,556
IMC, kg/m2 28,3 (2,87) 28,4 (3,06) 0,853
Diabetes mellitus, n (%) 39 (36,1) 44 (40,7) 0,576
Tabagismo, n (%) 34 (31,5) 40 (37,0) 0,473
Hiperlipidemia, n (%) 34 (31,5) 37 (34,3) 0,772
GB, x103/µl 8,81 (2,88) 9,48 (2,63) 0,076
Hemoglobina, g/dL 13,7 (2,47) 13,6 (2,64) 0,796
Plaquetas, x103/µl 278 (38,9) 287 (39,6) 0,112
Neutrófilo, x103/µl 4,81 (0,72) 5,13 (0,76) 0,002
Linfócito, x103/µl 2,30 (0,69) 2,17 (0,69) 0,175
Creatinina, mg/dL 0,91 (0,05) 0,91 (0,05) 0,277
eGFR, kg/m2 98,6 (8,4) 98,4 (7,7) 0,814
Colesterol total, mg/dL 203 (31,0) 202 (29,7) 0,808
LDL-colesterol, mg/dL 132 (34,3) 140 (33,1) 0,111
HDL-colesterol, mg/dL 40,1 (7,72) 39,6 (7,54) 0,638
Triglicerídeos, mg/dL 168 (11,9) 167 (13.2) 0,551
Ácido úrico, mg/dL 4,03 (3,65-4,43) 5,30 (4,85-5,64) <0,001
Albumina, g/dL 3,86 (0,24) 3,69 (0,25) <0,001
Relação albumina/creatinina 4,28(0,35) 4,05(0,36) <0,001
Proteína C reativa, mg/dL 3,29 (1,18) 3,52 (0,99) 0,114
RUA 1,03 (0,15) 1,43 (0,14) <0,001
RCA 0,88 (0,34) 1,03 (0,31) 0,001
RNL 2,14 (1,70-2,61) 2,37 (1,88-3,13) 0,027
RPL 121 (101-151) 128 (107-178) 0,086
IIS 595 (478-767) 720 (562-999) 0,002
EMIC, milímetros 0,73 (0,65-0,86) 0,89 (0,80-1,00) <0,001

EMIC: espessura média-intimal da carótida; IMC: índice de massa corporal; GB: glóbulos brancos; eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; LDL: baixa densidade; HDL: alta densidade; RUA: relação ácido úrico/albumina; RCA: C -relação proteína reativa/albumina; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica.

A análise de regressão logística univariada mostrou que idade, creatinina sérica, PCR, neutrófilos, linfócitos, IIS, RCA, RNL, RPL e RUA foram associados com EMIC alta. Na análise de regressão logística multivariada, idade, PCR, IIS e RUA foram preditores independentes de alta EIMC ( Tabela 3 ).

– Análise de regressão logística para detecção do grupo EMIC alta
Variáveis Regressão univariável Regressão multivariável
OR IC 95% valor-p OR IC 95% valor-p
Idade 1.066 1.026, 1.109 0,001 1.047 1.004, 1.094 0,034
Creatinina 1.074 1.015, 1.140 0,016 1.053 0,99, 1,124 0,111
Proteína C-reativa 1.591 1.212, 2.123 0,001 1.537 1.116, 2.155 0,010
Neutrófilo 2.670 1.757, 4.192 0,000 - - -
Linfócito 0,581 0,375, 0,883 0,012 - - -
IIS 1.002 1.001, 1.003 0,000 1.001 1.000, 1.002 0,019
RCA 11.47 4.346, 33.13 0,000 - - -
RNL 1.391 1.088, 1.845 0,016 - - -
RPL 1.003 1.000, 1.007 0,121 - - -
RUA 1.038 1.024, 1.054 0,000 1.032 1.016, 1.049 0,000

EMIC: espessura média-intimal da carótida; RUA: relação ácido úrico/albumina; RCA: C -relação proteína reativa/albumina; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica; OR: Odds ratio; IC: intervalo de confiança.

RUA teve maior χ2 do que todas as outras variáveis no modelo (χ2=14,8, p=0,0001), contribuindo com a maior capacidade preditiva do modelo completo na detecção de EMIC alta. As comparações do desempenho diagnóstico das variáveis para detectar EMIC alta foram apresentadas na Tabela 4 . RUA teve desempenho diagnóstico superior quando comparado a RPL, RNL, RCA e IIS. A análise ROC mostrou que a capacidade de discriminação de RUA para pacientes com alto EMIC de baixo EMIC foi maior do que outras variáveis, incluindo ácido úrico sérico, albumina, RNL, RPL, RCA e IIS ( Figuras 1 e 2 ). O gráfico de correlação entre RUA e EMIC mostrou uma correlação significativa, conforme demonstrado na Figura 3 .

– Desempenhos diagnósticos de variáveis na detecção de EMIC alta
AIC BIC -2LL Nagelkarke R2 c estatística Brier-Scaled
RPL 295 305 275,6 0,021 0,626 0,224
RNL 292 302 270,5 0,053 0,657 0,218
RCA 271 282 252.1 0,161 0,706 0,202
IIS 259 269 237 0,204 0,750 0,194
RUA 246 257 226 0,297 0,783 0,178

AIC: critério de índice de Akaike; BIC: critério de índice bayesiano; LL: log-verossimilhança; RUA: relação ácido úrico/albumina; RCA: C -relação proteína reativa/albumina; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica.

– Comparações ROC de ácido úrico sérico, albumina e RUA para detectar o grupo EMIC alta. ROC: características de operação do receptor; RUA: relação ácido úrico/albumina; EMIC: espessura média-intimal da carótida.

– Comparações ROC de RNL, RPL, RCA, IIS e RUA para detectar o grupo EMIC alta. ROC: características operacionais do receptor; RNL: razão neutrófilo/linfócito; RPL: razão plaqueta/linfócito; RCA: razão proteína c-reativa/albumina; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica; RUA: razão ácido úrico/albumina; EMIC: espessura média-intimal da carótida.

– O gráfico de correlação entre RUA e EMIC. RUA: relação ácido úrico/albumina. EMIC: espessura média-intimal da carótida.

Valores preditivos adicionais após adicionar variáveis aos fatores de risco tradicionais para detectar EMIC alta

A adição de IIS a um modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais (idade, sexo masculino, diabetes mellitus, tabagismo, hiperlipidemia) melhorou a detecção de EMIC alta, conforme demonstrado pelo aumento significativo na estatística-C ( Tabela 5 ). A reclassificação da adição de IIS aos fatores de risco tradicionais também mostrou uma melhoria de discriminação integrada (MDI) de 0,069 (p<0,001) com uma melhoria de 4,9% na melhoria de reclassificação líquida (MRL) (p=0,007). Adicionar RNL ao modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais melhorou a detecção de EMIC alta com estatísticas c mais altas (0,698) e uma MDI de 0,025. No entanto, não houve benefício de RNL para reclassificação líquida (MRL =0,021, p-valor =0,079). A adição de RPL não melhorou a detecção de EMIC alta com fatores de risco tradicionais. A adição de RCA ao modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais melhorou a detecção de EMIC alta com estatísticas c mais altas (0,753, valor p = 0,003) e uma MDI de 0,101 e melhoria de 10,1% na MRL (p = 0,003). Finalmente, adicionar RUA ao modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais melhorou a detecção de EMIC alta com estatísticas c mais altas (0,765, valor p = 0,001) e uma MDI de 0,109 e a maior melhoria com 16,3% em MRL (p <0,001). Essas descobertas sugeriram que a adição de IIS, RCA e RUA pode detectar significativamente melhor a EMIC alta do que os fatores de risco tradicionais. Adicionar RUA ao modelo de linha de base com fatores de risco tradicionais melhorou a detecção de EMIC alta com estatísticas c mais altas (0,765, valor p = 0,001) e uma MDI de 0,109 e a maior melhoria com 16,3% em MRL (p <0,001). Essas descobertas sugeriram que a adição de IIS, RCA e RUA pode detectar significativamente melhor a EMIC alta do que os fatores de risco tradicionais.

– Melhoria aditiva de variáveis para detectar EMIC alta adicionando aos fatores de risco tradicionais
Diferença C-estatística MRL (IC 95%) IDI (IC 95%)
IIS 0,659-0,745 (p=0,002) 0,049 (0,014-0,086) (p=0,007) 0,069 0,036-0,102) (p<0,001)
RNL 0,659-0,698 (p= 0,038) 0,021 (-0,003-0,045) (p=0,079) 0,025 (0,003-0,047) (p=0,028)
RPL 0,659-0,671 (p=0,231) 0,007 (-0,007-0,021) (p= 0,316) 0,009 (-0,006-0,023) (p=0,231)
RCA 0,659-0,753 (p=0,003) 0,101 (0,035-0,167) (p=0,003) 0,101 (0,061-0,141) (p<0,001)
RUA 0,659-0,765 (p=0,001) 0,163 (0,102-0,224) (p<0,001) 0,109 (0,067-0,151) (p<0,001)

MRL: melhoria de reclassificação líquida; IDI: índice de discriminação integrado; RUA: relação ácido úrico/albumina; RCA: C -relação proteína reativa/albumina; RNL: relação neutrófilo/linfócito; RPL: relação plaqueta/linfócito; IIS: índice de imunoinflamação sistêmica.

Discussão

Este estudo mostrou que os pacientes com alto EMIC tiveram maior RNL, RPL, RCA, IIS e RUA do que os pacientes com baixo EMIC. Todas essas variáveis foram associadas com EMIC alta. RUA teve um ajuste de modelo mais alto e capacidade discriminativa do que outras variáveis para EMIC alta. A melhoria aditiva para detectar EMIC alta adicionando RUA aos fatores de risco tradicionais foi maior com RUA do que com outras variáveis. Houve uma correlação significativa entre RUA e EMIC.

A EMIC, que pode ser facilmente obtida por ultrassonografia, tem sido utilizada como marcador prognóstico na doença aterosclerótica cardiovascular e pode predizer eventos clínicos futuros. Kawai et al. mostraram que a EIMC foi um preditor de AVC isquêmico e mortalidade em pacientes hipertensos.17 Zielinski et al. relataram que o grupo de EMIC alta teve um desfecho composto mais alto, incluindo morte, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, quando comparado ao grupo de EMIC baixa.18 A inflamação desempenha um papel crítico no desenvolvimento de HA e aterosclerose.8 , 19 O ácido úrico sérico é um marcador de inflamação, e a relação entre ácido úrico sérico e doença cardiovascular já foi estudada antes. Níveis séricos mais elevados de ácido úrico foram relacionados à mortalidade cardiovascular ao longo de 10 anos de acompanhamento.20 Níveis séricos aumentados de ácido úrico foram encontrados em doenças metabólicas, incluindo obesidade, diabetes mellitus, hiperlipidemia e hipertensão.21 A hiperuricemia foi detectada em 25-47% dos pacientes hipertensos não tratados, podendo aumentar para 75% na HA maligna.20 Os mecanismos patogenéticos subjacentes da associação entre hiperuricemia e HA podem ser devidos ao sistema renina-angiotensina ativado, arteriopatia aferente renal e doença tubulointersticial.22 A hiperuricemia leva à disfunção endotelial, afetando a proliferação das células musculares lisas vasculares e inibindo a formação de óxido nítrico.23 A disfunção endotelial ocorre antes do desenvolvimento de complicações ateroscleróticas cardiovasculares.24 Dong et al. encontraram uma associação positiva entre os níveis séricos de ácido úrico e aterosclerose carotídea.25 Halcox et al. relataram uma associação significativa entre a disfunção endotelial e a progressão da EMIC ao longo de um período de acompanhamento de 6 anos.24 Em um estudo de Tavil et al., a EIMC foi detectada mais alta em hipertensos hiperuricêmicos do que em hipertensos normoisêmicos.26 Da mesma forma, o grupo RUA alto apresentou níveis de EMIC mais altos do que o grupo RUA baixo em nosso estudo.

Níveis baixos de albumina foram associados a um risco aumentado de eventos cardiovasculares.8 O valor prognóstico da albumina sérica em pacientes com síndrome coronariana aguda e insuficiência cardíaca foi relatado em estudos anteriores.27 , 28 Existem resultados contraditórios na literatura quanto à relação entre albumina sérica e aterosclerose carotídea. Yildirim et al. descobriram que pacientes com estenose grave da artéria carótida apresentavam níveis séricos de albumina mais baixos do que pacientes com estenose não grave.8 Em contraste, Folsom et al. não encontraram associação entre nível de albumina e EMIC.29 Em nosso estudo, EMIC alta apresentou níveis mais baixos de albumina, e a albumina foi associada ao grupo de EMIC alta.

Marcadores inflamatórios, como RCA, RNL, RPL e IIS, foram previamente estudados em pacientes com doença da artéria carótida. Yildirim et al. descobriram que o RCA era um preditor independente de alto EMIC.8 Cirakcíoglu et al. mostraram que o IIS estava relacionado de forma independente com EMIC alta.30 Mannarino et al. relataram que RNL foi correlacionada com EMIC, mas não com a progressão da EMIC ao longo dos anos.31 Assim como esse estudo, Lee et al. encontraram RNL como um preditor independente de EMIC alta.32 RPL também foi associada com EMIC em um estudo recente conduzido por Kaya et al.33 Após esses estudos, nosso estudo descobriu que RCA, RNL e IIS, mas não RPL, estavam associados a EMIC alta.

A hiperuricemia foi encontrada como relacionada ao maior estado inflamatório. Takir et al. mostraram que uma diminuição no nível sérico de ácido úrico estava associada à redução da inflamação.34 Zhou et al. descobriram que os níveis séricos de IL-6 e TNF-alfa eram maiores em pacientes hiperuricêmicos do que em controles, sugerindo papel adverso da inflamação em pacientes com hiperuricemia.35 Da mesma forma, os níveis de albumina sérica diminuem por uma inflamação ativada por uma elevação da PCR sérica, IL-6 e TNF-alfa. Assim, níveis mais altos de ácido úrico e níveis mais baixos de albumina, demonstrados com uma relação RUA mais alta, podem refletir um estado inflamatório mais elevado, uma causa subjacente de alta EIMC. RUA é um novo marcador recentemente relatado como um marcador preditivo de doença cardiovascular. Kalkan et al. relataram que a RUA foi um preditor independente de mortalidade em pacientes com infarto do miocárdio (IM) com elevação do segmento ST.11 Özgür et al. observaram que a RUA pode ser usada como um preditor independente de mortalidade em curto prazo em pacientes com lesão renal aguda.36 Çakmak et al. investigaram a RUA em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST e encontraram uma correlação entre a RUA e a extensão da doença arterial coronariana.16 Devido ao fato de um alto nível de ácido úrico e um baixo nível de albumina estarem relacionados à EIMC, buscamos investigar se a combinação desses marcadores prediz melhor a EIMC alta do que cada um isoladamente. Descobrimos que a RUA pode prever melhor a EMIC alta do que o ácido úrico e a albumina séricos e melhor do que todos os parâmetros inflamatórios mencionados acima, incluindo RNL, RPL, RCA e IIS.

Nosso estudo tem implicações clínicas proeminentes. RUA pode ser um marcador facilmente obtido e calculável para detectar pacientes hipertensos com EMIC alta melhor do que todos os outros parâmetros. Assim, os pacientes com alto risco para futuros eventos ateroscleróticos adversos podem ser detectados e observados de perto, e esses pacientes podem ser candidatos a opções de terapia mais intensivas.

Limitações

O pequeno tamanho da amostra e um desenho de estudo de centro único foram as principais limitações deste estudo. Devido ao desenho do estudo transversal, houve uma falta de causalidade. Os pacientes não foram acompanhados em um desenho de estudo longitudinal. Portanto, não podemos relatar os eventos adversos da população do estudo, o impacto da RUA nesses desfechos e o impacto da RUA na progressão da EIMC ao longo do tempo. Finalmente, futuros estudos prospectivos, multicêntricos e longitudinais com amostras maiores são necessários para confirmar os resultados deste estudo.

 Conclusão

A RUA pode ser melhor do que seus componentes e outros marcadores inflamatórios como um preditor independente de EMIC alta em pacientes hipertensos.

 Referências 1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339. Williams B Mancia G Spiering W Rosei EA Azizi M Burnier M et al 2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension Eur Heart J 2018 39 33 3021 3104 10.1093/eurheartj/ehy339 2. Munro JM, Cotran RS. The Pathogenesis of Atherosclerosis: Atherogenesis and İnflammation. Lab Invest. 1988;58(3):249-61. Munro JM Cotran RS The Pathogenesis of Atherosclerosis: Atherogenesis and İnflammation Lab Invest 1988 58 3 249 261 3. Bots ML, Groenewegen KA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Engström G, et al. Common Carotid İntima-Media Thickness Measurements do not İmprove Cardiovascular Risk Prediction in İndividuals with Elevated Blood Pressure: The USE-IMT Collaboration. Hypertension. 2014;63(6):1173-81. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02683. Bots ML Groenewegen KA Anderson TJ Britton AR Dekker JM Engström G et al Common Carotid İntima-Media Thickness Measurements do not İmprove Cardiovascular Risk Prediction in İndividuals with Elevated Blood Pressure: The USE-IMT Collaboration Hypertension 2014 63 6 1173 1181 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02683 4. Simon A, Megnien JL, Chironi G. The Value of Carotid İntima-Media Thickness for Predicting Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):182-5. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.196980. Simon A Megnien JL Chironi G The Value of Carotid İntima-Media Thickness for Predicting Cardiovascular Risk Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 30 2 182 185 10.1161/ATVBAHA.109.196980 5. Willeit P, Tschiderer L, Allara E, Reuber K, Seekircher L, Gao L, et al. Carotid Intima-Media Thickness Progression as Surrogate Marker for Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of 119 Clinical Trials Involving 100 667 Patients. Circulation. 2020;142(7):621-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046361. Willeit P Tschiderer L Allara E Reuber K Seekircher L Gao L et al Carotid Intima-Media Thickness Progression as Surrogate Marker for Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of 119 Clinical Trials Involving 100 667 Patients Circulation 2020 142 7 621 642 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046361 6. Mannarino MR, Pirro M, Gigante B, Savonen K, Kurl S, Giral P, et al. Association between Uric Acid, Carotid Intima-Media Thickness, and Cardiovascular Events: Prospective Results From the IMPROVE Study. J Am Heart Assoc. 2021;10(11):e020419. doi: 10.1161/JAHA.120.020419. Mannarino MR Pirro M Gigante B Savonen K Kurl S Giral P et al Association between Uric Acid, Carotid Intima-Media Thickness, and Cardiovascular Events: Prospective Results From the IMPROVE Study J Am Heart Assoc 2021 10 11 e020419 10.1161/JAHA.120.020419 7. Ma M, Wang L, Huang W, Zhong X, Li L, Wang H, et al. Meta-Analysis of the Correlation between Serum Uric Acid Level and Carotid İntima-Media Thickness. PLoS One. 2021;16(2):e0246416. doi: 10.1371/journal.pone.0246416. Ma M Wang L Huang W Zhong X Li L Wang H et al Meta-Analysis of the Correlation between Serum Uric Acid Level and Carotid İntima-Media Thickness PLoS One 2021 16 2 e0246416 10.1371/journal.pone.0246416 8. Yildirim T, Kiris T, Avci E, Yildirim SE, Argan O, Safak Ö, et al. Increased Serum CRP-Albumin Ratio Is Independently Associated with Severity of Carotid Artery Stenosis. Angiology. 2020;71(8):740-46. doi: 10.1177/0003319720926761. Yildirim T Kiris T Avci E Yildirim SE Argan O Safak Ö et al Increased Serum CRP-Albumin Ratio Is Independently Associated with Severity of Carotid Artery Stenosis Angiology 2020 71 8 740 746 10.1177/0003319720926761 9. Djoussé L, Rothman KJ, Cupples LA, Levy D, Ellison RC. Serum Albumin and Risk of Myocardial İnfarction and All-Cause Mortality in the Framingham Offspring Study. Circulation. 2002;106(23):2919-24. doi: 10.1161/01.cir.0000042673.07632.76. Djoussé L Rothman KJ Cupples LA Levy D Ellison RC Serum Albumin and Risk of Myocardial İnfarction and All-Cause Mortality in the Framingham Offspring Study Circulation 2002 106 23 2919 2924 10.1161/01.cir.0000042673.07632.76 10. Mahmoud M, Nagy E, AbdAlBary M, El-Kannishy G, Sayed-Ahmed N. Relation of Protein Energy Wasting to Carotid İntima Media Thickness in Hemodialysis Patients. J Hum Hypertens. 2021;35(7):598-603. doi: 10.1038/s41371-020-0376-7. Mahmoud M Nagy E AbdAlBary M El-Kannishy G Sayed-Ahmed N Relation of Protein Energy Wasting to Carotid İntima Media Thickness in Hemodialysis Patients J Hum Hypertens 2021 35 7 598 603 10.1038/s41371-020-0376-7 11. Kalkan S, Cagan ES, Karagöz A, Zeren G, Yılmaz MF, Şimşek B, et al. A New Predictor of Mortality in ST-Elevation Myocardial Infarction: The Uric Acid Albumin Ratio. Angiology. 2022;73(5):461-9. doi: 10.1177/00033197211066362. Kalkan S Cagan ES Karagöz A Zeren G Yılmaz MF Şimşek B et al A New Predictor of Mortality in ST-Elevation Myocardial Infarction: The Uric Acid Albumin Ratio Angiology 2022 73 5 461 469 10.1177/00033197211066362 12. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339. Williams B Mancia G Spiering W Rosei EA Azizi M Burnier M et al 2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension Eur Heart J 2018 39 33 3021 3104 10.1093/eurheartj/ehy339 13. Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, Lonn E, Kendall CB, Mohler ER, et al. Use of Carotid ultrasound to İdentify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(2):93-111. doi: 10.1016/j.echo.2007.11.011. Stein JH Korcarz CE Hurst RT Lonn E Kendall CB Mohler ER et al Use of Carotid ultrasound to İdentify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine J Am Soc Echocardiogr 2008 21 2 93 111 10.1016/j.echo.2007.11.011 14. Harrell FE Jr, Califf RM, Pryor DB, Lee KL, Rosati RA. Evaluating the Yield of Medical Tests. JAMA. 1982;247(18):2543-6. doi: 10.1001/jama.1982.03320430047030. Harrell FE Jr Califf RM Pryor DB Lee KL Rosati RA Evaluating the Yield of Medical Tests JAMA 1982 247 18 2543 2546 10.1001/jama.1982.03320430047030 15. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the Added Predictive Ability of a New Marker: from Area Under the ROC Curve to Reclassification and Beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72. doi: 10.1002/sim.2929. Pencina MJ D’Agostino RB Sr D’Agostino RB Jr Vasan RS Evaluating the Added Predictive Ability of a New Marker: from Area Under the ROC Curve to Reclassification and Beyond Stat Med 2008 27 2 157 172 10.1002/sim.2929 16. Çakmak EÖ, Bayam E, Çelik M, Kahyaoğlu M, Eren K, Imanov E, et al. Uric Acid-to-Albumin Ratio: A Novel Marker for the Extent of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST-Elevated Myocardial Infarction. Pulse. 2021;8(3-4):99-107. doi: 10.1159/000514533. Çakmak EÖ Bayam E Çelik M Kahyaoğlu M Eren K Imanov E et al Uric Acid-to-Albumin Ratio: A Novel Marker for the Extent of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST-Elevated Myocardial Infarction Pulse 2021 8 3-4 99 107 10.1159/000514533 17. Kawai T, Ohishi M, Takeya Y, Onishi M, Ito N, Oguro R, et al. Carotid Plaque Score and İntima Media Thickness as Predictors of Stroke and Mortality in Hypertensive Patients. Hypertens Res. 2013;36(10):902-9. doi: 10.1038/hr.2013.61. Kawai T Ohishi M Takeya Y Onishi M Ito N Oguro R et al Carotid Plaque Score and İntima Media Thickness as Predictors of Stroke and Mortality in Hypertensive Patients Hypertens Res 2013 36 10 902 909 10.1038/hr.2013.61 18. Zielinski T, Dzielinska Z, Januszewicz A, Rynkun D, Ciesla MM, Tyczynski P, et al. Carotid İntima-Media Thickness as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients with Coronary Artery Disease. Am J Hypertens. 2007;20(10):1058-64. doi: 10.1016/j.amjhyper.2007.05.011. Zielinski T Dzielinska Z Januszewicz A Rynkun D Ciesla MM Tyczynski P et al Carotid İntima-Media Thickness as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients with Coronary Artery Disease Am J Hypertens 2007 20 10 1058 1064 10.1016/j.amjhyper.2007.05.011 19. Krzemińska J, Wronka M, Młynarska E, Franczyk B, Rysz J. Arterial Hypertension-Oxidative Stress and Inflammation. Antioxidants. 2022;11(1):172. doi: 10.3390/antiox11010172. Krzemińska J Wronka M Młynarska E Franczyk B Rysz J Arterial Hypertension-Oxidative Stress and Inflammation Antioxidants 2022 11 1 172 10.3390/antiox11010172 20. Stewart DJ, Langlois V, Noone D. Hyperuricemia and Hypertension: Links and Risks. Integr Blood Press Control. 2019;12:43-62. doi: 10.2147/IBPC.S184685. Stewart DJ Langlois V Noone D Hyperuricemia and Hypertension: Links and Risks Integr Blood Press Control 2019 12 43 62 10.2147/IBPC.S184685 21. Muiesan ML, Agabiti-Rosei C, Paini A, Salvetti M. Uric Acid and Cardiovascular Disease: An Update. Eur Cardiol. 2016;11(1):54-9. doi: 10.15420/ecr.2016:4:2. Muiesan ML Agabiti-Rosei C Paini A Salvetti M Uric Acid and Cardiovascular Disease: An Update Eur Cardiol. 2016 11 1 54 59 10.15420/ecr.2016:4:2 22. Caliskan M, Guven A, Ciftci O, Ozulku M, Gunday M, Barutcu I. Serum Uric Acid and Carotid Artery İntima Media Thickness in Patients with Masked Hypertension. Acta Cardiol. 2014;69(4):417-23. doi: 10.1080/ac.69.4.3036658. Caliskan M Guven A Ciftci O Ozulku M Gunday M Barutcu I Serum Uric Acid and Carotid Artery İntima Media Thickness in Patients with Masked Hypertension Acta Cardiol 2014 69 4 417 423 10.1080/ac.69.4.3036658 23. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W, et al. Hyperuricemia İnduces Endothelial Dysfunction. Kidney Int. 2005;67(5):1739-42. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00273.x. Khosla UM Zharikov S Finch JL Nakagawa T Roncal C Mu W et al Hyperuricemia İnduces Endothelial Dysfunction Kidney Int 2005 67 5 1739 1742 10.1111/j.1523-1755.2005.00273.x 24. Halcox JP, Donald AE, Ellins E, Witte DR, Shipley MJ, Brunner EJ, et al. Endothelial Function Predicts Progression of Carotid İntima-Media Thickness. Circulation. 2009;119(7):1005-12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.765701. Halcox JP Donald AE Ellins E Witte DR Shipley MJ Brunner EJ et al Endothelial Function Predicts Progression of Carotid İntima-Media Thickness Circulation 2009 119 7 1005 1012 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.765701 25. Dong XK, Luo D, Chen WJ, Wang RR, Yang J, Niu MM. Association between Serum Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Elderly Postmenopausal Women: A hospital-Based Study. J Clin Lab Anal. 2022;36(1):e24097. doi: 10.1002/jcla.24097. Dong XK Luo D Chen WJ Wang RR Yang J Niu MM Association between Serum Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Elderly Postmenopausal Women: A hospital-Based Study J Clin Lab Anal 2022 36 1 e24097 10.1002/jcla.24097 26. Tavil Y, Kaya MG, Oktar SO, Sen N, Okyay K, Yazici HU, et al. Uric Acid Level and its Association with Carotid İntima-Media Thickness in Patients with Hypertension. Atherosclerosis. 2008;197(1):159-63. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.03.008. Tavil Y Kaya MG Oktar SO Sen N Okyay K Yazici HU et al Uric Acid Level and its Association with Carotid İntima-Media Thickness in Patients with Hypertension Atherosclerosis 2008 197 1 159 163 10.1016/j.atherosclerosis.2007.03.008 27. Chien SC, Chen CY, Leu HB, Su CH, Yin WH, Tseng WK, et al. Association of Low Serum Albumin Concentration and Adverse Cardiovascular Events in Stable Coronary Heart Disease. Int J Cardiol. 2017;241:1-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.04.003. Chien SC Chen CY Leu HB Su CH Yin WH Tseng WK et al Association of Low Serum Albumin Concentration and Adverse Cardiovascular Events in Stable Coronary Heart Disease Int J Cardiol 2017 241 1 5 10.1016/j.ijcard.2017.04.003 28. Oduncu V, Erkol A, Karabay CY, Kurt M, Akgün T, Bulut M, et al. The Prognostic Value of Serum Albumin Levels on Admission in Patients with Acute ST-Segment Elevation Myocardial İnfarction Undergoing a Primary Percutaneous Coronary İntervention. Coron Artery Dis. 2013;24(2):88-94. doi: 10.1097/MCA.0b013e32835c46fd. Oduncu V Erkol A Karabay CY Kurt M Akgün T Bulut M et al The Prognostic Value of Serum Albumin Levels on Admission in Patients with Acute ST-Segment Elevation Myocardial İnfarction Undergoing a Primary Percutaneous Coronary İntervention Coron Artery Dis 2013 24 2 88 94 10.1097/MCA.0b013e32835c46fd 29. Folsom AR, Ma J, Eckfeldt JH, Nieto FJ, Metcalf PA, Barnes RW. Low Serum Albumin. Association with Diabetes Mellitus and Other Cardiovascular Risk Factors but not with Prevalent Cardiovascular Disease or Carotid Artery İntima-Media Thickness. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Ann Epidemiol. 1995;5(3):186-91. doi: 10.1016/1047-2797(94)00105-3. Folsom AR Ma J Eckfeldt JH Nieto FJ Metcalf PA Barnes RW Low Serum Albumin. Association with Diabetes Mellitus and Other Cardiovascular Risk Factors but not with Prevalent Cardiovascular Disease or Carotid Artery İntima-Media Thickness. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators Ann Epidemiol 1995 5 3 186 191 10.1016/1047-2797(94)00105-3 30. Çırakoğlu ÖF, Yılmaz AS. Systemic İmmune-İnflammation İndex is Associated with İncreased Carotid İntima-Media Thickness in Hypertensive Patients. Clin Exp Hypertens. 2021;43(6):565-71. doi: 10.1080/10641963.2021.1916944. Çırakoğlu ÖF Yılmaz AS Systemic İmmune-İnflammation İndex is Associated with İncreased Carotid İntima-Media Thickness in Hypertensive Patients Clin Exp Hypertens 2021 43 6 565 571 10.1080/10641963.2021.1916944 31. Mannarino MR, Bianconi V, Gigante B, Strawbridge RJ, Savonen K, Kurl S, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio is not Related to Carotid Atherosclerosis Progression and Cardiovascular Events in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Results from the IMPROVE Study. Biofactors. 2022;48(1):100-10. doi: 10.1002/biof.1801. Mannarino MR Bianconi V Gigante B Strawbridge RJ Savonen K Kurl S et al Neutrophil to Lymphocyte Ratio is not Related to Carotid Atherosclerosis Progression and Cardiovascular Events in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Results from the IMPROVE Study Biofactors 2022 48 1 100 110 10.1002/biof.1801 32. Lee D, Park MJ, Kim MY, Cho JJ, Yoon JL. The Correlation between Carotid Intima-Media Thickness and Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Prediabetes Patients. Korean J Fam Med. 2021;42(6):464-70. doi: 10.4082/kjfm.21.0070. Lee D Park MJ Kim MY Cho JJ Yoon JL The Correlation between Carotid Intima-Media Thickness and Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Prediabetes Patients Korean J Fam Med 2021 42 6 464 470 10.4082/kjfm.21.0070 33. Kaya YYM, Karataş A, Gül T, Kaygısız Ş, Altaş H, Yılmaz, et al. Platelet Lymphocyte Ratio is Associated with Carotid Atherosclerosis in Hemodialysis Patients. Middle Black Sea J Health Sci. 2019;5:199-205. doi: 10.19127/mbsjohs.601400. Kaya YYM Karataş A Gül T Kaygısız Ş Altaş H Yılmaz et al Platelet Lymphocyte Ratio is Associated with Carotid Atherosclerosis in Hemodialysis Patients Middle Black Sea J Health Sci 2019 5 199 205 10.19127/mbsjohs.601400 34. Takir M, Kostek O, Ozkok A, Elcioglu OC, Bakan A, Erek A, et al. Lowering Uric Acid with Allopurinol Improves Insulin Resistance and Systemic Inflammation in Asymptomatic Hyperuricemia. J Investig Med. 2015;63(8):924-9. doi: 10.1097/JIM.0000000000000242. Takir M Kostek O Ozkok A Elcioglu OC Bakan A Erek A et al Lowering Uric Acid with Allopurinol Improves Insulin Resistance and Systemic Inflammation in Asymptomatic Hyperuricemia J Investig Med 2015 63 8 924 929 10.1097/JIM.0000000000000242 35. Zhou Y, Zhao M, Pu Z, Xu G, Li X. Relationship between Oxidative Stress and İnflammation in Hyperuricemia: Analysis Based on Asymptomatic Young Patients with Primary Hyperuricemia. Medicine. 2018;97(49):e13108. doi: 10.1097/MD.0000000000013108. Zhou Y Zhao M Pu Z Xu G Li X Relationship between Oxidative Stress and İnflammation in Hyperuricemia: Analysis Based on Asymptomatic Young Patients with Primary Hyperuricemia Medicine 2018 97 49 e13108 10.1097/MD.0000000000013108 36. Özgür Y, Akın S, Yılmaz NG, Gücün M, Keskin Ö. Uric Acid Albumin Ratio as a Predictive Marker of Short-Term Mortality in Patients with Acute Kidney İnjury. Clin Exp Emerg Med. 2021;8(2):82-8. doi: 10.15441/ceem.20.024. Özgür Y Akın S Yılmaz NG Gücün M Keskin Ö Uric Acid Albumin Ratio as a Predictive Marker of Short-Term Mortality in Patients with Acute Kidney İnjury Clin Exp Emerg Med 2021 8 2 82 88 10.15441/ceem.20.024

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Van Training and Education Hospital sob o número de protocolo 2022/08-03. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article The Relationship between Uric Acid/Albumin Ratio and Carotid Intima-Media Thickness in Patients with Hypertension 0000-0003-3165-6769 Şaylık Faysal Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis 1 0000-0001-8188-5020 Çınar Tufan Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-6386-0142 Selçuk Murat Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0003-4546-9227 Tanboğa İbrahim Halil Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis 3 Turkey Departamento de Cardiologia, Universidade de Ciências da Saúde, Van Training and Education Hospital, Van – Turkey Turkey Departamento de Cardiologia, Universidade de Ciências da Saúde, Sultan II. Abdulhamid Han Training and Research Hospital, Istanbul – Turkey Turkey Departamento de Cardiologia e Bioestatística, Istanbul Nisantasi University, Istanbul – Turkey Mailing Address: Faysal Şaylık • Van Education and Research Hospital, Süphan Street, Airway Road, Edremit, 65100, Van – Turkey E-mail: faysalsaylik@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Hypertension causes subendothelial inflammation and dysfunction in resulting atherosclerosis. Carotid intima-media thickness (CIMT) is a useful marker of endothelial dysfunction and atherosclerosis. The uric acid to albumin ratio (UAR) has emerged as a novel marker for predicting cardiovascular events.

 Objective

We aimed to investigate the association of UAR with CIMT in hypertensive patients.

 Methods

Two hundred sixteen consecutive hypertensive patients were enrolled in this prospective study. All patients underwent carotid ultrasonography to classify low (CIMT < 0.9 mm) and high (CIMT ≥ 0.9 mm) CIMT groups. The predictive ability of UAR for high CIMT was compared with systemic immune inflammation index (SII), neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), and C-reactive protein/albumin ratio (CAR). A two-sided p-value <0.05 was accepted as statistically significant.

 Results

Patients with high CIMT were older and had higher UAR, SII, NLR, and CAR than low CIMT. Age, UAR, SII, NLR, and CAR, but not PLR, were associated with high CIMT. In multivariable analysis, age, CRP, SII, and UAR were independent predictors of high CIMT. The discrimination ability of UAR was higher than uric acid, albumin, SII, NLR, and CAR, and UAR had a higher model fit than those variables. UAR had higher additive improvement in detecting high CIMT than other variables, as assessed with net-reclassification improvement, IDI, and C-statistics. UAR was also significantly correlated with CIMT.

 Conclusion

UAR might be used to predict high CIMT and might be useful for risk stratification in hypertensive patients.

 Carotid Intima-Media Thickness Uric Acid Albumins Hypertension Biomarkers Introduction

The prevalence of hypertension (HT) is estimated to be approximately 30-45% in adults worldwide.1 Despite the availability of advanced therapy choices, HT remains one of the main risk factors for cardiovascular morbidity and mortality.1 Atherosclerosis is accepted as a major cause of cardiovascular and cerebrovascular diseases.2 HT leads to subendothelial inflammation and dysfunction, which are supposed to be the pathogenetic basis of atherosclerosis. It is important to detect subclinical atherosclerosis non-invasively at an earlier stage for the prognosis of hypertensive patients. Carotid-intima media thickness is an objective marker of endothelial dysfunction and atherosclerosis.3 The predictive value of CIMT in cardiovascular diseases has been evaluated in previous studies.4 , 5

Serum uric acid is a final product of purine catabolism. High serum uric acid level has a pro-oxidant effect, is critical in developing endothelial dysfunction, and leads to an elevated cardiovascular risk.6 There was a significant correlation between serum uric acid levels and CIMT.7 Albumin, a negative acute phase reactant, has a role in maintaining oncotic plasma pressure and anti-inflammatory effects. Lower serum albumin levels were found to be related to carotid atherosclerosis and enhanced risk of cardiovascular mortality.8 , 9 Furthermore, low albumin levels were reported to be associated with high CIMT.10

Serum uric acid/albumin ratio (UAR) has been recently reported as a novel marker associated with cardiovascular diseases.11 To the best of our knowledge, no proof implicates that the UAR is related to CIMT in hypertensive patients. Furthermore, we assumed that integrating serum uric acid and albumin into a single index, UAR, would better predict CIMT in hypertensive patients than either serum uric acid or albumin alone or well-known inflammatory markers. As a result, this study aimed to investigate the relationship between UAR and CIMT in hypertensive patients.

 Materials and Methods Data collection

Two hundred sixteen patients diagnosed with HT were enrolled in this prospective cross-sectional study. The definition of HT was based on the current guideline12 and was diagnosed as having at least two office blood pressure measurements of >140/90 mmHg, or the use of anti-hypertensive drugs or mean 24-h systolic blood pressure (SBP) ≥ 130 mmHg and/or mean diastolic blood pressure (DBP) ≥ 80 mmHg or mean daytime SBP ≥ 135 mmHg and/or DBP ≥ 85 mmHg on a successful ambulatory blood pressure monitoring. Patients with congestive heart failure, secondary HT, moderate to severe valvular heart disease, coronary artery disease, chronic renal or liver disease, malignancy, active infection, chronic inflammatory disease, those taking drugs affecting serum uric acid and/or albumin levels, and malnutrition were excluded from the study.

All patients’ clinical and demographic characteristics were noted during the routine outpatient assessment. The local ethics committee approved the study (approved number:) and written informed consent was taken from all the patients before enrollment. The research was conducted following the Declaration of Helsinki as revised in 2008.

 Blood samples

Blood samples were taken from all patients via the left antecubital vein in the morning after an overnight fasting period. A Beckman Coulter LH 780 hematology analyzer (Beckman Coulter, FL, USA) was used for hematologic parameters, and a Roche Cobas 6000 c501 (Roche, Mannheim, Germany) was used for biochemical parameters. UAR was calculated by dividing serum uric acid level by serum albumin level. The systemic immune-inflammation index (SII) was calculated with the following formula; SII = (platelet x neutrophil)/lymphocyte. Neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) was calculated by dividing neutrophil by lymphocyte, platelet/lymphocyte ratio (PLR) was obtained by dividing platelet by lymphocyte, and C-reactive protein/ albumin ratio (CAR) was obtained by dividing C-reactive protein by albumin.

 B mode ultrasonography

All patients were examined with a high-resolution ultrasound system (Toshiba Aplio 300 Toshiba Co. Ltd., Tokyo, Japan) for both right and left common carotid arteries (CCA) in a supine position by an experienced sonographer who was blinded to patients’ data. CIMT was measured with a linear transducer using a frequency of 10.0 MHz (8.0- 12.0 MHz). The anterior and posterior walls of CCA were demonstrated longitudinally. According to the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force guidelines, a one-centimeter proximal region of the carotid bifurcation was located, and high-resolution scans from the far wall of the bilateral common carotid artery (CCA) were obtained.13 CIMT was obtained as the measurement between the leading edge of the lumen-intima interface and the media-adventitia interface during diastole. The mean CIMT was calculated as the average of the two best-quality images of each CCA segment on both sides. A CIMT value of ≥ 0.9 was considered abnormal.1

 Statistical analysis

All statistical analyses were done using R-software v. 3.6.3 (R statistical software, Institute for Statistics and Mathematics, Vienna, Austria). The normal distribution was checked using the Kolmogorov–Smirnov. The continuous variables with normal distribution were reported as mean and standard deviation (SD), and with non-normal distribution as median (interquartile range (IQR)). The numbers and percentages were used to report the categorical data. The χ2 test or Fisher’s exact test was used to compare categorical variables between the groups, as appropriate. The independent sample t-test or Mann-Whitney U test was used to compare continuous variables. Univariable logistic regression analysis was performed to detect the association of variables with the high CIMT group. A multivariable logistic regression analysis was conducted with variables statistically significant in univariable logistic regression analysis. To detect multicollinearity, VIF (variance inflation factor >3) and tolerance (<0.1) values were calculated. To assess the improvement in discrimination ability of models for high CIMT between the baseline model with traditional risk factors (age, male gender, diabetes mellitus, cigarette smoking, and hyperlipidemia) and the augmented model with the addition of variables including, NLR, PLR, CAR, SII, and UAR to the baseline model, Harrell’s concordance statistics (c-statistics) with DeLong test,14 integrated discrimination improvement (IDI), and net reclassification improvement (NRI) were calculated.15 The receiver-operating characteristics (ROC) curve was used to detect the discrimination ability of variables for detecting the high CIMT group. The ROC comparisons were made using the De-long test. A Spearman correlation analysis was used to detect the association of serum UAR with CIMT. We calculated the minimum required sample size from a previous study by incorporating an effect size of 0.75, an alfa error probability of 0.05, and a power of 80 %, resulting in 40 patients in each arm.16 The findings were analyzed using a 95% confidence interval (CI) and a significance threshold of p-value < 0.05.

 Results

The central illustration shows the main data of this study. The demographic characteristics and laboratory results of high (CIMT > 0.9 mm, n=75) and low (CIMT < 0.9 mm, n=141) CIMT groups were presented in Table 1 . The high CIMT group was older than the low CIMT group. The neutrophil count, serum creatinine, uric acid level, C-reactive protein (CRP), UAR, CAR, NLR, PLR, and SII were higher, and hemoglobin, albumin, albumin/creatinine ratio was lower in the high CIMT group than in the low CIMT group.

: The Relationship between Uric Acid/Albumin Ratio and Carotid Intima-Media Thickness in Patients with Hypertension The summary of the main data of this study. UAR: uric acid/albumin ratio; SII: systemic immune-inflammation index; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio.

– Comparisons of demographic features and laboratory results between high and low CIMT groups
Variables Low CIMT High CIMT p-value
(N=141) (N=75)
Age, years 59.0 (7.80) 62.6 (7.23) 0.001
Male gender, n (%) 92 (65.2) 57 (76.0) 0.141
BMI, kg/m2 28.3 (3.04) 28.5 (2.82) 0.605
Diabetes mellitus, n (%) 50 (35.5) 33 (44.0) 0.280
Smoking, n (%) 44 (31.2) 30 (40.0) 0.252
Hyperlipidemia, n (%) 44 (31.2) 27 (36.0) 0.574
WBC, x103/µL 9.01 (2.77) 9.39 (2.78) 0.334
Hemoglobin, g/dL 13.9 (2.70) 13.2 (2.21) 0.044
Platelets, x103/µL 279 (37.6) 289 (42.0) 0.093
Neutrophil, x103/µL 4.80 (0.70) 5.30 (0.75) <0.001
Lymphocyte, x103/µL 2.32 (0.70) 2.07 (0.64) 0.009
Creatinine, mg/dL 0.90 (0.04) 0.92 (0.06) 0.025
eGFR, kg/m2 98.7(8.8) 98.1 (6.7) 0.603
Total cholesterol, mg/dL 201 (30.9) 205 (29.1) 0.296
LDL-cholesterol, mg/dL 134 (37.3) 140 (26.1) 0.204
HDL-cholesterol, mg/dL 40.5 (7.51) 38.7 (7.73) 0.107
Triglyceride, mg/dL 168 (11.3) 167 (14.7) 0.630
Uric acid, mg/dL 4.37 (3.83-4.99) 4.93 (4.56-5.48) <0.001
Albumin, g/dL 3.82 (0.26) 3.70 (0.23) 0.001
Albumin/creatinine ratio 4.23(0.35) 4.04(0.37) <0.001
C-reactive protein, mg/dL 3.22 (1.14) 3.75 (0.93) <0.001
UAR 1.16 (0.25) 1.35 (0.19) <0.001
CAR 0.87 (0.33) 1.11 (0.29) <0.001
NLR 2.08 (1.65-2.73) 2.47 (1.96-3.32) <0.001
PLR 119 (99.3-151) 143 (113-177) 0.002
SII 573 (447-733) 835 (626-1055) <0.001

CIMT: carotid-intima media thickness; BMI: body mass index; WBC: white blood cell; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL: low-density; HDL: high-density; UAR: uric acid/albumin ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index.

Table 2 compares demographic characteristics and laboratory results between UAR tertiles. High UAR tertile had higher neutrophil, uric acid, CAR, NLR, and SII values and lower serum albumin and albumin/creatinine ratio than low UAR tertile.

– Comparisons of demographic features and laboratory results between UAR groups
UAR < median UAR ≥ median p-value
(N=108) (N=108)
Age, years 59.3 (7.60) 61.1 (7.92) 0.093
Male gender, n (%) 72 (66.7) 77 (71.3) 0.556
BMI, kg/m2 28.3 (2.87) 28.4 (3.06) 0.853
Diabetes mellitus, n (%) 39 (36.1) 44 (40.7) 0.576
Smoking, n (%) 34 (31.5) 40 (37.0) 0.473
Hyperlipidemia, n (%) 34 (31.5) 37 (34.3) 0.772
WBC, x103/µl 8.81 (2.88) 9.48 (2.63) 0.076
Hemoglobin, g/dL 13.7 (2.47) 13.6 (2.64) 0.796
Platelets, x103/µl 278 (38.9) 287 (39.6) 0.112
Neutrophil, x103/µl 4.81 (0.72) 5.13 (0.76) 0.002
Lymphocyte, x103/µl 2.30 (0.69) 2.17 (0.69) 0.175
Creatinine, mg/dL 0.91 (0.05) 0.91 (0.05) 0.277
eGFR, kg/m2 98.6 (8.4) 98.4 (7.7) 0.814
Total cholesterol, mg/dL 203 (31.0) 202 (29.7) 0.808
LDL-cholesterol, mg/dL 132 (34.3) 140 (33.1) 0.111
HDL-cholesterol, mg/dL 40.1 (7.72) 39.6 (7.54) 0.638
Triglyceride, mg/dL 168 (11.9) 167 (13.2) 0.551
Uric acid, mg/dL 4.03 (3.65-4.43) 5.30 (4.85-5.64) <0.001
Albumin, g/dL 3.86 (0.24) 3.69 (0.25) <0.001
Albumin/creatinine ratio 4.28(0.35) 4.05(0.36) <0.001
C-reactive protein, mg/dL 3.29 (1.18) 3.52 (0.99) 0.114
UAR 1.03 (0.15) 1.43 (0.14) <0.001
CAR 0.88 (0.34) 1.03 (0.31) 0.001
NLR 2.14 (1.70-2.61) 2.37 (1.88-3.13) 0.027
PLR 121 (101-151) 128 (107-178) 0.086
SII 595 (478-767) 720 (562-999) 0.002
CIMT, mm 0.73 (0.65-0.86) 0.89 (0.80-1.00) <0.001

CIMT: carotid-intima media thickness; BMI: body mass index; WBC: white blood cell; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL: low-density; HDL: high-density; UAR: uric acid/albumin ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index.

Univariable logistic regression analysis showed that age, serum creatinine, CRP, neutrophil, lymphocyte, SII, CAR, NLR, PLR, and UAR was associated with high CIMT. In multivariable logistic regression analysis, age, CRP, SII, and UAR were independent predictors of high CIMT ( Table 3 ).

– Logistic regression analysis for detecting high CIMT group
Variables Univariable regression Multivariable regression
OR 95% CI p-value OR 95% CI p-value
Age 1.066 1.026, 1.109 0,001 1.047 1.004, 1.094 0,034
Creatinine 1.074 1.015, 1.140 0,016 1.053 0,99, 1,124 0,111
C-reactive protein 1.591 1.212, 2.123 0,001 1.537 1.116, 2.155 0,010
Neutrophil 2.670 1.757, 4.192 0,000 - - -
Lymphocyte 0,581 0,375, 0,883 0,012 - - -
SII 1.002 1.001, 1.003 0,000 1.001 1.000, 1.002 0,019
CAR 11.47 4.346, 33.13 0,000 - - -
NLR 1.391 1.088, 1.845 0,016 - - -
PLR 1.003 1.000, 1.007 0,121 - - -
UAR 1.038 1.024, 1.054 0,000 1.032 1.016, 1.049 0,000

OR: odds ratio; CI: confidence interval; UAR: uric acid/albumin ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index.

UAR had a higher χ2 than all other variables in the model (χ2=14.8, p=0.0001) by contributing the highest predictive ability of the full model in detecting high CIMT. Diagnostic performance comparisons of variables for detecting high CIMT were presented in Table 4 . UAR had higher diagnostic performance when compared to PLR, NLR, CAR, and SII. ROC analysis showed that the discrimination ability of UAR for patients with high CIMT from low CIMT was higher than other variables, including serum uric acid, albumin, NLR, PLR, CAR, and SII ( Figures 1 and 2 ). The correlation graph between UAR and CIMT showed a significant correlation, as demonstrated in Figure 3 .

– Diagnostic performances of variables in detecting high CIMT
AIC BIC -2LL Nagelkarke R2 c statistic Brier-Scaled
PLR 295 305 275.6 0.021 0.626 0.224
NLR 292 302 270.5 0.053 0.657 0.218
CAR 271 282 252.1 0.161 0.706 0.202
SII 259 269 237 0.204 0.750 0.194
UAR 246 257 226 0.297 0.783 0.178

AIC: Akaike-index criterion; BIC: bayesian index criterion; LL: log-likelihood; UAR: uric acid/albumin ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index.

– The ROC comparisons of serum uric acid, albumin, and UAR for detecting the high CIMT group. ROC: receiver-operating characteristics; UAR: uric acid/albumin ratio; CIMT: carotid-intima media thickness.

– The ROC comparisons of NLR, PLR, CAR, SII, and UAR for detecting the high CIMT group. ROC: receiver-operating characteristics; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; CAR: c-reactive protein/albumin ratio; SII: systemic immune-inflammation index; UAR: uric acid/albumin ratio; CIMT: carotid-intima media thickness.

– The correlation graph between UAR and CIMT. UAR: uric acid/albumin ratio. CIMT: carotid-intima media thickness.

Additional predictive values after adding variables to the traditional risk factors for detecting high CIMT

Adding SII to a baseline model with traditional risk factors (age, male gender, diabetes mellitus, cigarette smoking, hyperlipidemia) improved the detection of high CIMT, as demonstrated by the significant increase in the C-statistics ( Table 5 ). Reclassification of adding SII to the traditional risk factors also showed an integrated discrimination improvement (IDI) of 0.069 (p<0.001) with a 4.9 % improvement in net reclassification improvement (NRI) (p=0.007). Adding NLR to the baseline model with traditional risk factors improved the detection of high CIMT with higher c-statistics (0.698) and an IDI of 0.025. However, there was no benefit of NLR for net reclassification (NRI =0.021, p=0.079). Adding PLR did not improve the detection of high CIMT with traditional risk factors. Adding CAR to the baseline model with traditional risk factors improved the detection of high CIMT with higher c-statistics (0.753, p=0.003) and an IDI of 0.101 and 10.1 % improvement in NRI (p=0.003). Finally, adding UAR to the baseline model with traditional risk factors improved the detection of high CIMT with higher c-statistics (0.765, p=0.001) and an IDI of 0.109 and the highest improvement with 16.3 % in NRI (p<0.001). These findings suggested that adding SII, CAR, and UAR might significantly better detect high CIMT than traditional risk factors.

– Additive improvement of variables for detecting high CIMT by adding to the traditional risk factors
C-statistic difference NRI (95 % CI) IDI (95 % CI)
SII 0.659-0.745 (p=0.002) 0.049 (0.014-0.086) (p=0.007) 0.069 0.036-0.102) (p<0.001)
NLR 0.659-0.698 (p= 0.038) 0.021 (-0.003-0.045) (p=0.079) 0.025 (0.003-0.047) (p=0.028)
PLR 0.659-0.671 (p=0.231) 0.007 (-0.007-0.021) (p= 0.316) 0.009 (-0.006-0.023) (p=0.231)
CAR 0.659-0.753 (p=0.003) 0.101 (0.035-0.167) (p=0.003) 0.101 (0.061-0.141) (p<0.001)
UAR 0.659-0.765 (p=0.001) 0.163 (0.102-0.224) (p<0.001) 0.109 (0.067-0.151) (p<0.001)

NRI: net-reclassification improvement; IDI: integrated discrimination index; UAR: uric acid/albumin ratio; CAR: C-reactive protein/albumin ratio; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; PLR: platelet/lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index.

Discussion

This study showed that patients with high CIMT had higher NLR, PLR, CAR, SII, and UAR than low CIMT patients. All those variables were associated with high CIMT. UAR had a higher model fit and discriminative ability than other variables for high CIMT. The additive improvement for detecting high CIMT by adding UAR to the traditional risk factors was higher with UAR than with other variables. There was a significant correlation between UAR and CIMT.

CIMT, which can be easily obtained by ultrasonography, has been used as a prognostic marker in cardiovascular atherosclerotic disease and can predict future clinical events. Kawai et al. showed that CIMT was a predictor of ischemic stroke and mortality in hypertensive patients.17 Zielinski et al. reported that the high CIMT group had a higher composite end-point, including death, stroke, and myocardial infarction when compared to the low CIMT group.18 Inflammation plays a critical role in developing HT and atherosclerosis.8 , 19 Serum uric acid is a marker of inflammation, and the relationship between serum uric acid and cardiovascular disease has been studied before. Higher serum uric acid levels were found to be related to cardiovascular mortality over 10 years of follow-up.20 Increased serum uric acid levels were found in metabolic diseases, including obesity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and HT.21 Hyperuricemia was detected in 25-47 % of untreated hypertensive patients, and that can rise to 75 % in malignant HT.20 The underlying pathogenetic mechanisms of the association between hyperuricemia and HT might be due to the activated renin-angiotensin system, renal afferent arteriopathy, and tubulointerstitial disease.22 Hyperuricemia leads to endothelial dysfunction by affecting vascular smooth muscle cell proliferation and inhibiting nitric oxide formation.23 Endothelial dysfunction occurs earlier before the development of cardiovascular atherosclerotic complications.24 Dong et al. found a positive association between serum uric acid levels and carotid atherosclerosis.25 Halcox et al. reported a significant association between endothelial dysfunction and the progression of CIMT over a 6-year follow-up period.24 In a study by Tavil et al., the CIMT was detected higher in hyperuricemic hypertensive patients than in normourisemic hypertensive patients.26 Similarly, the high UAR group had higher CIMT levels than the low UAR group in our study.

Low albumin levels were associated with an increased risk of cardiovascular events.8 The prognostic value of serum albumin in patients with acute coronary syndrome and heart failure was reported in previous studies.27 , 28 There were contradictory results regarding the relationship between serum albumin and carotid atherosclerosis in the literature. Yildirim et al. found that patients with severe carotid artery stenosis had lower serum albumin levels than patients with non-severe stenosis.8 In contrast, Folsom et al. found no association between albumin level and CIMT.29 In our study, high CIMT had lower albumin levels, and albumin was associated with the high CIMT group.

Inflammatory markers, such as CAR, NLR, PLR, and SII, have been previously studied in patients with carotid artery disease. Yildirim et al. found that CAR was an independent predictor of high CIMT.8 Cirakcıoglu et al. showed that SII was independently related to high CIMT.30 Mannarino et al. reported that NLR was correlated with CIMT but not with CIMT progression over the years.31 Like that study, Lee et al. found NLR as an independent predictor of high CIMT.32 PLR was also associated with CIMT in a recent study conducted by Kaya et al.33 Following those studies, our study found that CAR, NLR, and SII but not PLR were associated with high CIMT.

Hyperuricemia was found as related to higher inflammatory status. Takir et al. showed that a decrease in serum uric acid level was associated with reduced inflammation.34 Zhou et al. found that serum IL-6 and TNF-alfa levels were higher in hyperuricemic patients than in controls, suggesting inflammation’s adverse role in patients with hyperuricemia.35 Similarly, serum albumin levels decrease by an activated inflammation by an elevation in serum CRP, IL-6, and TNF-alfa. So, higher levels of uric acid and lower levels of albumin, demonstrated with a higher UAR ratio, could reflect a higher inflammatory status, an underlying cause of high CIMT. UAR is a novel marker recently reported as a predictive marker of cardiovascular disease. Kalkan et al. reported that UAR was an independent predictor of mortality in patients with ST-segment elevated myocardial infarction (MI).11 Ozgur et al. noted that UAR might be used as an independent predictor of short-term mortality in acute kidney injury patients.36 Cakmak et al. investigated the UAR in non-ST segment elevation MI patients and found a correlation between UAR and the extent of coronary artery disease.16 Due to a high level of uric acid and a low level of albumin being related to CIMT, we aimed to investigate whether the combination of these markers predicts high CIMT better than each alone. We found that UAR might better predict high CIMT than serum uric acid and albumin and better than all the above-mentioned inflammatory parameters, including NLR, PLR, CAR, and SII.

Our study has prominent clinical implications. UAR might be an easily obtained and calculable marker for detecting hypertensive patients with high CIMT better than all other parameters. So, the patients with a high risk for future adverse atherosclerotic events might be detected and observed closely, and these patients might be candidates for more intensive therapy options.

Limitations

The small sample size and a single-center study design were the major limitations of this study. Due to the cross-sectional study design, there was a lack of causality. The patients were not followed-up in a longitudinal study design. Thus, we cannot report the study population’s adverse events, UAR’s impact on these outcomes, and the impact of UAR on CIMT progression over time. Finally, future prospective, multicenter, and longitudinal studies with larger samples are needed to confirm the results of this study.

 Conclusion

UAR might be better than its components and other inflammatory markers as an independent predictor of high CIMT in hypertensive patients.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Van Training and Education Hospital under the protocol number 2022/08-03. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.