Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSjW5Jx7pHhD9Jmh5Z7VLwKHS0066-782X20230005003060030610.36660/abc.20220581Artigo OriginalNeuromodulação Vagal Auricular e sua Aplicabilidade em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fração de Ejeção Reduzida0000-0003-3378-0771CouceiroSergio MenezesConcepção e desenho da pesquisa e Análise estatísticaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosObtenção de financiamentoRedação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante120000-0002-6987-3905Sant’AnnaLucas BonacossaObtenção de dados30000-0003-2080-2767Sant’AnnaMariana BonacossaRedação do manuscrito30000-0001-6831-0185MenezesRenata S. MatosAnálise e interpretação dos dados40000-0002-7452-3870MesquitaEvandro TinocoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante560000-0003-3998-8813Sant’AnnaFernando MendesConcepção e desenho da pesquisa e Análise estatística27Universidade Federal FluminenseCabo FrioRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Cabo Frio, RJ – BrasilHospital Santa IzabelCabo FrioRJBrasilHospital Santa Izabel – Cardiologia, Cabo Frio, RJ – BrasilFundação Técnico-Educacional Souza MarquesEscola de Medicina Souza MarquesCabo FrioRJBrasilFundação Técnico-Educacional Souza Marques Escola de Medicina Souza Marques – Ensino e Graduação, Cabo Frio, RJ – BrasilIncordisCabo FrioRJBrasilIncordis, Cabo Frio, RJ – BrasilComplexo Hospitalar de NiteróiNiteróiRJBrasilComplexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – BrasilUniversidade Federal FluminenseRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, RJ – BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroCampus Macaé – Ensino e GraduaçãoMacaéRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Campus Macaé – Ensino e Graduação, Macaé, RJ – Brasil Correspondência: Sergio Menezes Couceiro • Universidade Federal Fluminense – Cardiologia – Rua Raul Veiga,15 sala 203. CEP 28907-090, Cabo Frio, RJ – Brasil E-mail: sergiomenezes.card@hotmail.com
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
1505202320231205e20220581310820222912202215022023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. ResumoFundamento
O desequilíbrio do sistema nervoso autônomo (SNA) na insuficiência cardíaca (IC) cria um ciclo vicioso, o excesso de atividade simpática e a diminuição da atividade vagal contribuindo para a piora da IC. A estimulação elétrica transcutânea de baixa intensidade do ramo auricular do nervo vago (taVNS) é bem tolerada e abre novas possibilidades terapêuticas.
Objetivos
Gerar hipótese da aplicabilidade e benefício da taVNS na IC através da comparação intergrupos de parâmetros ecocardiográficos, teste de caminhada de 6 min, variabilidade da frequência cardíaca pelo Holter (SDNN e rMSSD), questionário de qualidade de vida de Minnesota e classe funcional pela New York Heart Association.
Métodos
Estudo clínico prospectivo, duplo cego, randomizado com metodologia sham, unicêntrico. Avaliados 43 pacientes e alocados em 2 grupos: o Grupo 1 recebeu taVNS (frequências 2/15 Hz) e Grupo 2 recebeu sham. Nas comparações, valores de p<0,05 foram considerados significativos.
Resultados
Na fase pós-intervenção, observou-se que o Grupo 1 se manteve com melhor rMSSD (31 x 21; p = 0,046) e atingiu melhor SDNN (110 vs. 84, p = 0,033). Ao compararmos os parâmetros intragrupos, antes e após intervenção, observou-se que todos melhoraram significativamente no grupo 1 e não houve diferenças no grupo 2.
Conclusão
A taVNS é uma intervenção segura, de fácil execução e que sugere provável benefício na IC pela melhora na variabilidade da frequência cardíaca, o que indica melhor equilíbrio autonômico. Novos estudos com maior número de pacientes são necessários para responder às questões levantadas por esse estudo.
Estimulação do Nervo VagoInsuficiência CardíacaDoenças do Sistema Nervoso Autônomo ParassimpáticoFração de Ejeção ReduzidaIntrodução
A IC (insuficiência cardíaca) é considerada uma síndrome grave afetando, no mundo, mais de 23 milhões de pessoas.1 Sua mortalidade permanece elevada com sobrevida média de cinco anos após o diagnóstico de apenas 35% se não tratada.2 No Brasil, dados do registro BREATHE ( Brazilian Registry of Acute Heart Failure )3 mostraram a IC como principal causa de rehospitalizações, além de elevada taxa de mortalidade hospitalar.
Desequilíbrios do SNA (sistema nervoso autônomo) têm sido observados em diversas doenças4 e estão associados ao aumento do tônus simpático e diminuição do tônus parassimpático,5 como na IC,6 doenças inflamatórias intestinais e síndrome da dor crônica. A atividade simpática aumentada pode ser regulada por fármacos e a atividade parassimpática reduzida pode ser estimulada pelo treinamento físico, por exemplo.7
Recentemente, foi publicada metanálise8 mostrando que a estimulação invasiva do nervo vago melhorou a classe funcional pela NYHA ( New York Heart Association ), o teste de caminhada de 6 minutos (TC6min), a qualidade de vida pelo questionário de Minnesota (MLHFQ) e os níveis de NT-proBNP (fração N-terminal do peptídeo natriurético do tipo B) em pacientes com ICFER (IC com fração de ejeção reduzida).
A estimulação auricular do nervo vago (aVNS) é produzida por estimulação elétrica não invasiva do nervo vago na orelha,9 através de eletrodos (taVNS) ou pequenas agulhas (paVNS) colocadas na concha e/ou na parte inferior do tragus.
A regularização do equilíbrio autonômico mediada pela VNS diminui a atividade simpática e provoca a liberação de óxido nítrico10 o que, combinada com seus efeitos anti-inflamatórios, leva a uma melhora da oxigenação dos tecidos.11
Não há estudos atuais sobre taVNS na IC. No presente estudo buscamos analisar e gerar a hipótese da aplicabilidade e benefício da taVNS na ICFER através da comparação intergrupos do ecocardiograma, TC6min, variabilidade da frequência cardíaca pelo Holter (SDNN e rMSSD), MLHFQ12 e classe funcional (NYHA) aplicados antes de iniciar e ao finalizar as intervenções (taVNS e Sham ). Analisamos também a aplicabilidade e benefício da taVNS na ICFER através da comparação intragrupos dos dados supracitados.
Métodos
Estudo clínico prospectivo, duplo cego, randomizado, com metodologia sham , sendo avaliados pacientes com IC e fração de ejeção < 50% em regime ambulatorial. Foram atendidos pacientes provenientes do ambulatório de IC da Secretaria de Saúde de Cabo Frio (CADHI-Centro de atendimento ao diabético, hipertenso e insuficiência cardíaca) e pacientes encaminhados por outros médicos para o ambulatório do Hospital Santa Izabel em Cabo Frio.
Ao estimularmos o nervo vago aferente em nível auricular modula-se o sistema nervoso autonômico cardíaco intrínseco para atingir o efeito cardioprotetor. Os pacientes foram estimulados a nível auricular até que percebessem um formigamento no local do estímulo, bem abaixo do limiar de dor, o que tornou exequível e confortável o procedimento.
Para evitar que o pesquisador tivesse conhecimento de quem recebeu taVNS ou sham foi escalada a enfermeira Rafaela dos Santos Cardoso Carneiro que, após treinamento e preparação adequados, realizou as intervenções e aplicou os testes. Coletaram-se dados através do acompanhamento dos pacientes e exames cardiológicos não invasivos como ecocardiograma e HOLTER ECG 24 h. A avaliação funcional foi abordada pelo TC6MIN, e a classe funcional-NYHA e o questionário de qualidade de vida Minnesota-MLHFQ foram também utilizados.
Utilizamos, em nosso estudo, o equipamento de eletroestimulação cutânea EL-30 (NKL Produtos Eletrônicos, Brusque, SC), com os seguintes parâmetros de estimulação: largura de pulso de 500 µs, intensidade abaixo do limiar doloroso, 5 segundos 2 Hz / 5 segundos 15 Hz. Estudos recentes mostraram que baixas frequências têm efeito maior na diminuição da atividade simpática,13 , 14 enquanto frequências na faixa de 10-25Hz produzem boa modulação parassimpática.15 Escolhemos o modo misto, utilizando tanto baixas (2 Hz) quanto médias frequências (15 Hz) de modo a obtermos ambos os benefícios autonômicos.
Foi usado ecocardiograma com alta qualidade de imagem e processamento, por meio da sonda Setorial Matricial XDclear, o Vivid S70N-GE.
O gravador digital de Holter Cardiolight-Cardios, com tecnologia digital de aquisição do sinal de 800 pontos por segundo com processamento em tempo real (DSP) foi utilizado em nosso estudo.
A intervenção (taVNS) ocorreu durante 30 minutos de segunda-feira a sexta-feira, totalizando 20 sessões. As avaliações e coleta de dados foram feitas antes de iniciar o estudo e após a última sessão de cada participante.
No período entre 03-02-2021 e 05-01-2022 foram inicialmente recrutados 52 pacientes, mas devido à pandemia de COVID-19 perdemos o seguimento de 9 pacientes. Logo, 43 pacientes concluíram o estudo, 22 pacientes no grupo taVNS e 21 no grupo sham .
A randomização foi realizada através de sorteio eletrônico e confecção de envelopes lacrados distribuídos de forma binária. À medida que os participantes eram recrutados um envelope era aberto: ao vir ‘0” (zero) recebia sham -simulado, ao vir “1” (um) recebia taVNS-intervenção.
Dessa forma, os pacientes foram alocados em 2 grupos:
– Grupo 1 (22 pacientes) recebeu a intervenção taVNS, com um eletrodo transcutâneo na concha superior (cimba) e o outro no lóbulo direito, nas frequências 2/15 Hz no período de 30 minutos. Estimulamos dessa forma o nervo vago na concha superior e o grande nervo auricular no lóbulo. Tais locais foram escolhidos baseados na inervação da orelha, facilidade técnica para colocação dos eletrodos e para uniformizar o tratamento.
– Grupo 2 (21 pacientes) recebeu a intervenção sham , com ambos os eletrodos transcutâneos no lóbulo direito nas frequências 2/15 Hz por período de 1 minuto, e depois desligado e mantido por 29 minutos. ( Figuras 1 e 2 )
– Anatomia da orelha, mostrando a área de inervação pelo ramo auricular no nervo vago (RANV) e os locais de estimulação nos dois grupos, taVNS e sham. taVNS: estimulação transcutânea auricular do nervo vago.
– Divisão dos grupos e fluxograma do estudo. taVNS: estimulação transcutânea auricular do nervo vago; Grupo sham: simulação. ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; SDNN: desvio-padrão de todos os intervalos R-R normais gravados em um intervalo de tempo; rMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os intervalos R-R normais adjacentes, em um intervalo de tempo (milissegundos); FC: frequência cardíaca.
Critérios de inclusão:
Pacientes ambulatoriais com IC compensada ou recuperada classes NYHA I-II-III e IV, recebendo terapia farmacológica ótima nos últimos 3 meses.
Idade acima de 18 anos.
FEVE menor que 50% documentada por ecocardiografia.
Critérios de exclusão:
Pacientes com hospitalização por IC ou uso de terapia intravenosa para IC nos últimos 30 dias.
Pacientes com insuficiência mitral grave ou estenose aórtica grave.
Cirurgia cardíaca ou angioplastia ou AVC nos últimos 3 meses.
Usuários de marcapasso.
Pacientes com fração de ejeção ≥ 50%.
Análise estatística
Com base em estudos anteriores,16 - 18 o presente estudo foi elaborado para detectar uma melhora de 30% nos escores de qualidade de vida, no teste de caminhada de 6 min e na variabilidade de FC no grupo taVNS (estimulação vagal) versus grupo sham . Um tamanho amostral de 40 pacientes (20 em cada grupo) forneceria pelo menos 80% de poder do teste para detectar essa diferença, em um nível alfa de significância de 0,05.
As variáveis contínuas foram apresentadas através de média ± desvio-padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil) conforme normalidade dos dados, e as variáveis categóricas foram apresentadas através de frequências absoluta e relativa.
Todas as variáveis contínuas foram testadas para normalidade pelo teste de Shapiro-Wilks.
As comparações nas características das variáveis contínuas entre os grupos foram realizadas por meio do teste t de Student não pareado (ou Mann-Whitney), e t de Student pareado para comparações intragrupos. O teste do qui-quadrado (ou exato de Fisher) foi usado para comparação entre as variáveis categóricas.
Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos e todos os testes foram bicaudais.
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software R Statistic 3.5.1 ( R Foundation for Statistical Computing , Vienna, Austria).
Recursos
Humanos: A coleta de dados clínicos e a realização de exames cardiológicos foram feitos pelo investigador.
Financeiros: Não houve recursos de terceiros, além de recursos próprios.
Questões éticas
O pesquisador não teve conhecimento sobre a conduta clínica promovida pelos pacientes integrantes do estudo e provenientes do ambulatório de cardiologia, garantindo assim o tratamento ótimo para IC nos 2 grupos. Este estudo foi aprovado pelo CEP sob o parecer 4.486.173 em 29/12/2020 de conformidade com a resolução 466/2012 e cadastrado no ReBEC/World Health Organization, UTN: U111112552081, e na Plataforma Brasil: 38606820.6.0000.5243.
Resultados
As características clínicas basais foram similares na maioria dos parâmetros nos 2 grupos ( Tabela 1 ). No entanto, na fase pré-intervenção o Grupo 1 (taVNS) apresentou idade superior (p= 0,037) e maior rMSSD (p= 0,018).
NYHA: New York Heart Association; HF de DAC: história familiar de doença arterial coronária; DAP: doença arterial periférica; IAM: infarto agudo do miocárdio; ICP: intervenção coronária percutânea; RM: cirurgia de revascularização do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca. Testes estatísticos realizados: teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.
O Grupo 2 ( sham) na fase pré-intervenção apresentou melhor qualidade de vida (p= 0,013) e tendência a melhor desempenho no TC6M (292 vs. 365, p= 0,09) como se pode observar na Tabela 2 .
Variáveis contínuas representadas por média ± desvio-padrão ou mediana (intervalo interquartil); IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; MLHQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; SDNN: desvio-padrão de todos os intervalos R-R normais gravados em um intervalo de tempo; rMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os intervalos R-R normais adjacentes, em um intervalo de tempo (milissegundos). Testes estatísticos utilizados: teste t de Student não pareado para variáveis simétricas (exibidas como média ± DP) e teste de Mann-Whitney para variáveis assimétricas [exibidas como mediana (intervalo interquartil)]. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.
Na fase pós-intervenção observou-se que o Grupo 1 se manteve com melhor rMSSD (31 vs. 21; p = 0,046) e atingiu melhor SDNN (110 vs. 84, p = 0,033) ( Tabela 3 ). Nos demais parâmetros não houve diferenças entre os grupos.
– Diferença entre os grupos após 4 semanas
Pacientes (n=43)
Grupos
Valor de p
TaVNS (n=22)
Controle (n=21)
Mediana da classe da NYHA
1 (1)
2 (1)
1 (1)
0,232
FEVE-Simpson (%)
0,37 ± 0,1
0,37 ± 0,1
0,36 ± 0,05
0,686
VSFVE (mm)
51,3 ± 7,8
53,1 ± 8,8
49,4 ± 6,4
0,124
VDFVE (mm)
65 (10)
66,5 (8,2)
64 (11)
0,237
AE (mm)
42,6 (6,5)
41 (5)
41 (6)
0,129
TC6M (min)
378,9 ± 138,8
353 ± 119,7
405,9 ± 154,6
0,219
MLHFQ
48,9 ± 13,4
48,6 ± 11,9
49,1 ± 15,2
0,913
SDNN (ms)
99 (62,5)
110 (64)
84 (44)
0,033
rMSSD (ms)
26 (31)
31 (77,2)
21 (20)
0,046
Variáveis contínuas representadas por média ± desvio-padrão ou mediana (intervalo interquartil); IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; MLHQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; SDNN: desvio-padrão de todos os intervalos R-R normais gravados em um intervalo de tempo; rMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os intervalos R-R normais adjacentes, em um intervalo de tempo (milissegundos). Testes estatísticos utilizados: teste t de Student não pareado para variáveis simétricas (exibidas como média ± DP) e teste de Mann-Whitney para variáveis assimétricas [exibidas como mediana (intervalo interquartil)]. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.
Nota-se que o SDNN nos dois grupos antes da taVNS apresentava níveis semelhantes, mas analisando a Figura 3 podemos observar que após a intervenção o grupo 1 atingiu melhor SDNN e não foi observado o mesmo benefício no grupo 2.
– Desvio-Padrão do R-R (SDNN) antes e após o tratamento. Teste estatístico realizado: t de Student não pareado. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. SDNN: desvio-padrão de todos os intervalos R-R normais gravados em um intervalo de tempo; aVNS: estimulação auricular do nervo vago.
Ao comparar os parâmetros antes e após a intervenção na análise intragrupos, constatamos que muitos melhoraram significativamente no Grupo 1 e não houve diferença no Grupo 2.
Houve benefício no Grupo 1 após taVNS quanto à qualidade de vida, enquanto não houve o mesmo benefício no grupo controle após 30 dias de estimulação ( Figura 4 ). Da mesma maneira, foi observada superioridade do Grupo 1 no TC6M quando comparamos antes e após a intervenção, fato que não ocorreu no Grupo 2 ( Figura 4 ).
– Análise da qualidade de vida pelo questionário de Minnesota-MLHFQ (A) e do teste de caminhada dos 6 minutos (B) nos grupos 1 (taVNS) e 2 (sham) antes do tratamento e após 30 dias. Nota-se, em ambos os casos, melhora desses parâmetros no grupo taVNS (p<0,05) e nenhuma melhora no grupo sham. Testes estatísticos realizados: Wilcoxon-Mann-Whitney para qualidade de vida e t de Student pareado para o teste de caminhada de 6 minutos. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.
Não observamos nenhuma intercorrência ou abandono do tratamento por eventos adversos em nosso estudo.
O resumo do design e dos achados do estudo pode ser observado na ( Figura Central ).
: Neuromodulação Vagal Auricular e sua Aplicabilidade em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fração de Ejeção Reduzida
Análise de dados e resultados. taVNS: estimulação transcutânea auricular do nervo vago (intervenção); FE: fração de ejeção; sham: simulação (controle); FC: frequência cardíaca; 6 min: 6 minutos.
Discussão
Este estudo mostrou que, em pacientes com ICFEr, quando comparamos o estímulo com taVNS vs. sham , houve melhora do índice de variabilidade de frequência cardíaca no grupo intervenção, não havendo benefícios nos demais parâmetros. Por outro lado, quando se comparou as variáveis intragrupos, observou-se melhora no TC6M e MLHFQ após a taVNS, enquanto não se modificaram no grupo controle.
Sabemos desde 1998 com o estudo de Nolan et al.19 , 20 que a redução da variabilidade cardíaca é um preditor independente no aumento na morte súbita na IC e mesmo na população geral.21 Podemos sugerir que a taVNS, trazendo um aumento na variabilidade da FC, possa estar associada à redução de morte súbita21 - 23 por interferir indiretamente na redução da cascata inflamatória da IC, com menor carga arrítmica, através de um melhor equilíbrio neurohumoral.
De acordo com os estudos HOPE4 HF16 e BEAT HF24 o uso de terapia de ativação do barorreflexo foi segura e conferiu benefício na IC. O presente estudo demonstrou a mesma segurança, facilidade de execução e menores efeitos colaterais, além de mostrar benefício na variabilidade da FC e sugerir melhoras no TC6M e na qualidade de vida. Com a melhora da capacidade funcional, foi perceptível em todos os pacientes o desejo de persistir no tratamento mesmo durante um período de pandemia e riscos.
Frangos et al. em 201525 mostraram o benefício e a facilidade da execução da taVNS em humanos de forma não invasiva e foi possível confirmar neste estudo a mesma facilidade de execução.
Zannad et al., no estudo NECTAR HF,17 usando VNS, falharam no objetivo primário quanto à melhoria das medidas ecocardiográficas após VNS, mas demonstraram melhoria na qualidade de vida, achado este que foi possível demonstrar em nosso estudo sem a necessidade de intervenção invasiva.
A melhora na qualidade de vida acarretou uma melhor adesão ao tratamento, no estilo de vida, uma perceptível satisfação do paciente e um engajamento maior ao perceber resultados palpáveis e um novo foco sobre seu posicionamento quanto à IC e suas expectativas.
Gold et al., no estudo INOVATE HF,18 envolvendo 85 centros, não demonstraram redução da mortalidade ao utilizar VNS, mas sim um benefício no teste de caminhada de 6 minutos, o que se alinha com nossos achados, com a vantagem que utilizamos a via auricular do nervo vago.
A classe funcional da NYHA e a qualidade de vida melhoraram após VNS em vários estudos.18 , 26 Esses efeitos positivos demonstraram que a maioria dos pacientes se tornaram menos sintomáticos e mais capazes para as atividades do dia-a-dia após o tratamento com VNS. O teste de caminhada de seis minutos foi realizado em cinco estudos relativamente recentes, com aumento significativo da distância percorrida em pacientes tratados por VNS.27 , 28 Esses achados se alinham com a melhora no TC6M e na qualidade de vida observados neste estudo no grupo taVNS, apontando que esses pacientes se tornaram fisicamente mais aptos após a estimulação vagal. Por outro lado, o presente estudo não foi capaz de demonstrar melhora na classe funcional NYHA, provavelmente porque a maior parte dos pacientes já estavam em classes I ou II desde o início.
No estudo ANTHEM HF, Premchand et al.29 demonstraram que a VNS no lado esquerdo ou direito não apresentou diferença nos resultados e foi seguro. Neste estudo, optou-se por manter o estímulo no ouvido externo direito por simples convenção.
Em 2015 e novamente em 2020, no estudo TREAT AF, Stavrakis et al.30 , 31 demonstraram que taVNS suprimiu e reduziu a carga de fibrilação atrial em pacientes sem IC, além de reduzir os níveis de citocinas pró-inflamatórias. Recentemente, o mesmo grupo demonstrou, num estudo piloto, que a taVNS reduziu os níveis de fator de necrose tumoral alfa e melhorou a qualidade de vida em pacientes com IC com fração de ejeção preservada.32 Nosso estudo vem gerar a hipótese que a taVNS possa vir também a ser benéfica em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida, pois observou-se melhora na variabilidade de frequência cardíaca no grupo taVNS.
Kaniusas et al.33 , 34 demonstraram de forma sistemática os efeitos benéficos e anti-inflamatórios da taVNS, não apenas pelos mecanismos clássicos expostos em seus estudos, mas também por outros ainda não bem compreendidos. Este estudo vem gerar uma hipótese ao demonstrar que, ao modularmos o excesso de atividade simpática e estimularmos a atividade parassimpática, obtivemos resultados promissores na insuficiência cardíaca.
Em recente publicação, Sant’Anna et al.8 realizaram metanálise sobre estudos clínicos randomizados comparando VNS invasiva + tratamento medicamentoso vs. tratamento medicamentoso na IC, e observaram que em pacientes com ICFEr o uso de VNS foi associado à melhora na classe funcional NYHA, qualidade de vida, TC6M e redução dos níveis de NT-proBNP. Neste estudo foi possível observar melhora na variabilidade da frequência cardíaca, qualidade de vida e TC6M, com menos efeitos adversos que os estudos invasivos e que usaram dispositivos implantáveis.
Limitações
Este estudo apresentou algumas limitações:
O Grupo 1 teve na fase pré-intervenção, idade superior, pior qualidade de vida e maior rMSSD que o Grupo 2, o que pode prejudicar as análises após a intervenção. Atribuímos tal achado ao pequeno tamanho de amostra, mas os resultados mostraram que tais discrepâncias não influíram nos achados finais;
A pandemia de COVID-19 foi um obstáculo para realização desse estudo. Ressalta-se a preocupação dos pacientes por serem cardiopatas e do risco de contágio. Tais obstáculos foram contornados mudando o ambiente e informando que seriam fornecidas medidas protetivas, embora tal fato não tenha afetado a análise dos dados;
Outra limitação trazida pela pandemia foi a crise econômica dificultando a mobilização para realizar o tratamento e exames seriados. Fornecemos passagem, ajuda de custo alimentar e o fundamental esclarecimento sobre a importância do tratamento;
Não dosamos biomarcadores neste estudo, no entanto, até à época do recrutamento não dispúnhamos de laboratório disponível em nossa região. No entanto, a ideia original era gerar hipótese para tratamento ambulatorial, o que foi feito;
Uma importante limitação decorre do curto prazo do estudo. A maioria dos estudos de estimulação vagal demonstraram um resultado mais perceptível após um período maior de estimulação, enquanto o período de tratamento deste estudo foi de apenas 1 mês. Como ainda assim os resultados foram promissores, espera-se que novos estudos venham em breve esclarecer o tempo mínimo e o ideal para se obter um efeito razoável da modulação vagal na IC;
Outro fator limitante foi a classe funcional NYHA dos pacientes, a maioria foi classe I (27,9%) ou II (39,5%), e com isso o objetivo de avaliar a melhora de classe funcional nesses pacientes perdeu um pouco o sentido. Novos estudos envolvendo uso de taVNS no tratamento da IC devem excluir a classe I da NYHA, uma vez que nesses pacientes já se atingiu o benefício clínico almejado.
Conclusão
A taVNS é uma intervenção segura, de fácil execução e pode conferir benefício na IC pela melhora nos parâmetros de variabilidade de frequência cardíaca (SDNN), o que indica melhor equilíbrio autonômico. Mostrou-se também, na comparação intragrupos antes e após o tratamento, melhora na qualidade de vida e no teste de caminhada de 6 minutos no grupo taVNS.
A partir desses resultados, pode-se aventar a hipótese de ampliação da indicação da neuromodulação vagal auricular em pacientes com IC, embora novos estudos com maior número de pacientes sejam necessários para responder às questões levantadas pelo presente estudo.
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Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de mestrado de Sergio Livio Menezes Couceiro pelo Programa de Pós-graduação em Cardiologia pela Universidade Federal Fluminense.
Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Original ArticleAuricular Vagal Neuromodulation and its Application in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction0000-0003-3378-0771CouceiroSergio MenezesConception and design of the research and Statistical analysisAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataObtaining financingWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for important intellectual content120000-0002-6987-3905Sant’AnnaLucas BonacossaAcquisition of data30000-0003-2080-2767Sant’AnnaMariana BonacossaWriting of the manuscript30000-0001-6831-0185MenezesRenata S. MatosAnalysis and interpretation of the data40000-0002-7452-3870MesquitaEvandro Tinoco560000-0003-3998-8813Sant’AnnaFernando MendesConception and design of the research and Statistical analysis27BrazilUniversidade Federal Fluminense, Cabo Frio, RJ – BrazilBrazilHospital Santa Izabel – Cardiologia, Cabo Frio, RJ – BrazilBrazilFundação Técnico-Educacional Souza Marques Escola de Medicina Souza Marques – Ensino e Graduação, Cabo Frio, RJ – BrazilBrazilIncordis, Cabo Frio, RJ – BrazilBrazilComplexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – BrazilBrazilUniversidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, RJ – BrazilBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Campus Macaé – Ensino e Graduação, Macaé, RJ – BrazilMailing Address: Sergio Menezes Couceiro • Universidade Federal Fluminense – Cardiologia – Rua Raul Veiga,15 sala 203. Postal Code 28907-090, Cabo Frio, RJ – Brazil E-mail: sergiomenezes.card@hotmail.com
Potential conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
AbstractBackground
The autonomic nervous system (ANS) imbalance in heart failure (HF) creates a vicious cycle, excess sympathetic activity, and decreased vagal activity contributing to the worsening of HF. Low-intensity transcutaneous electrical stimulation of the auricular branch of the vagus nerve (taVNS) is well tolerated and opens new therapeutic possibilities.
Objectives
To hypothesize the applicability and benefit of taVNS in HF through intergroup comparison of echocardiography parameters, 6-minute walk test, Holter heart rate variability (SDNN and rMSSD), Minnesota quality of life questionnaire, and functional class by the New York Heart Association. In comparisons, p values <0.05 were considered significant.
Methods
Prospective, double-blind, randomized clinical study with sham methodology, unicentric. Forty-three patients were evaluated and divided into 2 groups: Group 1 received taVNS (frequencies 2/15 Hz), and Group 2 received sham. In comparisons, p values <0.05 were considered significant.
Results
In the post-intervention phase, it was observed that Group 1 had better rMSSD (31 x 21; p = 0.046) and achieved better SDNN (110 vs. 84, p = 0.033). When comparing intragroup parameters before and after the intervention, it was observed that all of them improved significantly in group 1, and there were no differences in group 2.
Conclusion
taVNS is a safe to perform and easy intervention and suggests a probable benefit in HF by improving heart rate variability, which indicates better autonomic balance. New studies with more patients are needed to answer the questions raised by this study.
Vagus Nerve StimulationHeart FailureParasympathetic Nervous System DiseasesReduced Ejection FractionIntroduction
Heart failure (HF) is considered a serious syndrome affecting more than 23 million people worldwide.1 Its mortality remains high, with average five-year survival after diagnosis of only 35% if untreated.2 In Brazil, data from the BREATHE registry (Brazilian Registry of Acute Heart Failure)3 showed HF as the main cause of rehospitalizations and a high hospital mortality rate.
ANS (autonomic nervous system) imbalances have been observed in several diseases4 and are associated with increased sympathetic tonus and decreased parasympathetic tonus,5 such as in HF,6 inflammatory bowel diseases, and chronic pain syndrome. Drugs can regulate the increased sympathetic activity, and the reduced parasympathetic activity can be stimulated by physical training, for example.7
Recently, a meta-analysis8 was published showing that invasive stimulation of the vagus nerve improved the functional class by the New York Heart Association(NYHA), the 6-minute walk test (6MWT), the quality of life by the Minnesota questionnaire (MLHFQ) and the NT-proBNP levels (N-terminal fraction of pro-B-type natriuretic peptide) in patients with HFrER (heart failure with reduced ejection fraction).
Auricular vagus nerve stimulation (aVNS) is produced by non-invasive electrical stimulation of the vagus nerve in the ear9 through electrodes (taVNS) or small needles (paVNS) placed in the concha and/or lower part of the tragus.
The regulation of autonomic balance mediated by VNS decreases sympathetic activity and causes the release of nitric oxide,10 which, combined with its anti-inflammatory effects, leads to improved tissue oxygenation.11
There are no current studies on taVNS in HF. In the present study, we sought to analyze and hypothesize the applicability and benefit of taVNS in HFrER by comparing intergroup echocardiographic parameters, 6MWT, Holter heart rate variability (SDNN and rMSSD), MLHFQ12 and functional class (NYHA) applied before starting and at the end of the interventions (taVNS and sham ). We also analyzed the applicability and benefit of taVNS in HFrER by intragroup comparison of the abovementioned data.
Methods
A prospective, double-blind, randomized clinical study, with sham methodology, evaluating patients with HF and ejection fraction < 50% on an outpatient basis. Patients from the HF outpatient clinic of the Cabo Frio Health Secretariat (CADHI-Center for diabetic, hypertensive, and heart failure care) and patients referred by other physicians to the outpatient clinic of Hospital Santa Izabel in Cabo Frio were treated.
When we stimulate the afferent vagus nerve at the auricular level, the intrinsic cardiac autonomic nervous system is modulated to achieve the cardioprotective effect. Patients were stimulated at the auricular level until they felt tingling at the stimulus site, well below the pain threshold, which made the procedure feasible and comfortable.
To prevent the researcher from knowing who received taVNS or sham, nurse Rafaela dos Santos Cardoso Carneiro was chosen, who, after adequate training and preparation, carried out the interventions and applied the tests. Data were collected through patient follow-up and non-invasive cardiological tests such as echocardiography and 24-hour HOLTER ECG. The 6MWT addressed functional assessment, and the NYHA functional class and the Minnesota quality of life questionnaire (MLHFQ) were also used.
Our study used the EL-30 electrical stimulation equipment (NKL Electronic Products, Brusque, SC) with the following stimulation parameters: pulse width of 500 µs, intensity below the painful threshold, 5 seconds 2 Hz / 5 seconds 15 Hz. Recent studies have shown that low frequencies have a greater effect on decreasing sympathetic activity,13 , 14 while frequencies in the 10-25Hz range produce good parasympathetic modulation.15 We chose the mixed mode, using both low (2 Hz) and medium frequencies (15 Hz) to obtain both autonomic benefits.
A high image and processing quality echocardiogram was used, the Vivid S70N-GE, with the XDclear Matrix Sector probe.
The Holter Cardiolight-Cardios digital recorder, with digital signal acquisition technology at 800 points per second with real-time processing (DSP), was employed in our study.
The intervention (taVNS) took 30 minutes from Monday to Friday, totaling 20 sessions. Assessments and data collection were performed before starting the study and after the last session of each participant.
From 2021-02-03 to 2022-01-05, 52 patients were initially recruited, but due to the COVID-19 pandemic, we lost the follow-up of 9 patients. Therefore, 43 patients completed the study, 22 in the taVNS group and 21 in the sham group.
Randomization was carried out through an electronic raffle and the creation of sealed envelopes distributed in a binary way. As participants were recruited, an envelope was opened: when ‘0’ (zero) came up, they received the sham intervention; when ‘1’ (one) came up, they received taVNS.
Thus, patients were allocated into 2 groups:
Group 1 (22 patients) received the taVNS intervention, with a transcutaneous electrode on the superior concha (cimba) and the other on the right lobe, at frequencies 2/15 Hz over 30 minutes. This way, we stimulate the superior concha’s vagus nerve and the lobe’s great auricular nerve. Such sites were chosen based on the innervation of the ear, the technical facility for placing the electrodes and standardizing the treatment.
Group 2 (21 patients) received the sham intervention, with both transcutaneous electrodes on the right lobe at frequencies 2/15 Hz for 1 minute, then turned off and maintained for 29 minutes. ( Figures 1 e 2 )
– Anatomy of the ear, showing the area of innervation by the auricular branch in the vagus nerve (ABVN) and the stimulation sites in both groups, taVNS, and sham. taVNS: transcutaneous auricular vagus nerve stimulation; Sham: simulation.
– Study flowchart. taVNS: transcutaneous auricular vagus nerve stimulation; Sham group: simulation; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; SDNN: standard deviation of all normal R-R intervals recorded in a time interval; rMSSD: square root of the mean squared differences between adjacent normal R-R intervals over a time interval (milliseconds).
Inclusion criteria:
Outpatients with compensated or recovered HF NYHA classes I-IV, receiving optimal pharmacological therapy in the last 3 months.
Age over 18 years old.
LVEF (left ventricle ejection fraction) less than 50% documented by echocardiography.
Exclusion criteria:
Patients hospitalized for HF or using intravenous therapy for HF in the last 30 days.
Patients with severe mitral regurgitation or severe aortic stenosis.
Heart surgery or angioplasty, or stroke within the last 3 months.
Pacemaker users.
Patients with an LVEF ≥ 50%.
Statistical analysis
Based on previous studies,16 - 18 the present study was designed to detect a 30% improvement in quality of life scores, 6-min walk test, and HR variability in the taVNS group versus the sham group. A sample size of 40 patients (20 in each group) would provide at least 80% test power to detect this difference at an alpha significance level of 0.05.
Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD) or median (interquartile range) according to data normality, and categorical variables were presented as absolute and relative frequencies. All continuous variables were tested for normality using the Shapiro-Wilks test.
Comparisons in the characteristics of continuous variables between groups were performed using the unpaired Student’s t-test (or Mann-Whitney) and paired Student’s t-test for intragroup comparisons. The chi-square (or Fisher’s exact) test was used to compare categorical variables.
P values < 0.05 were considered statistically significant, and all tests were two-tailed. All statistical analyzes were performed using the software R Statistic 3.5.1 ( R Foundation for Statistical Computing , Vienna, Austria).
Resources
Humans: the main investigator performed the collection of clinical data and the performance of cardiological examinations.
Financial: there were no resources from third parties besides our own resources.
Ethical issues
The researcher was unaware of the clinical conduct promoted by the patients participating in the study and coming from the cardiology outpatient clinic, thus guaranteeing the optimal treatment for HF in the 2 groups. This study was approved by the Ethical Committee under opinion 4,486,173 on 12/29/2020 following resolution 466/2012 and registered at ReBEC (Brazilian Registry of Clinical Trials), UTN: U111112552081, and at Plataforma Brasil: 38606820.6.0000.5243.
Results
Baseline clinical characteristics were similar in most parameters in the 2 groups ( Table 1 ). However, in the pre-intervention phase, Group 1 (taVNS) were older (p= 0.037) and showed higher rMSSD (p= 0.018).
NYHA: New York Heart Association; FH of CAD: familial history of coronary artery disease; PVD: peripheral vascular disease; AMI: acute myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass graft; HR: heart failure. Statistical tests performed: chi-square test or Fisher’s exact test. P values < 0.05 were considered significant.
Group 2 ( sham ) in the pre-intervention phase had a better quality of life (p= 0.013) and a tendency to better performance in the 6MWT (292 vs. 365, p= 0.09), as displayed in Table 2 .
Continuous variables represented by mean ± standard deviation or median (interquartile range); HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVESV: left ventricular end-systolic volume; LVEDV: left ventricular end-diastolic volume; LA: left atrium; 6MWT: six-minute walking test; MLHQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; SDNN: standard deviation of all normal R-R intervals recorded in a time interval; rMSSD: square root of the mean squared differences between adjacent normal R-R intervals over a time interval (milliseconds). Statistical tests used: unpaired Student’s t-test for symmetrical variables (displayed as mean ± SD) and Mann-Whitney test for asymmetrical variables [displayed as median (interquartile range)]. P values < 0.05 were considered significant.
In the post-intervention phase, it was observed that Group 1 maintained a better rMSSD (31 vs. 21; p = 0.046) and achieved a better SDNN (110 vs. 84, p = 0.033) ( Table 3 ). There were no differences between the groups for the other parameters.
– Differences between groups after 4 weeks
Patients (n=43)
Groups
p-value
taVNS (n=22)
Sham (n=21)
NYHA class median
1 (1)
2 (1)
1 (1)
0.232
LVEF-Simpson (%)
0.37 ± 0.1
0.37 ± 0.1
0.36 ± 0.05
0.686
LVESV (mm)
51.3 ± 7.8
53.1 ± 8.8
49.4 ± 6.4
0.124
LVEDV (mm)
65 (10)
66.5 (8.2)
64 (11)
0.237
LA (mm)
42.6 (6.5)
41 (5)
41 (6)
0.129
6MWT (min)
378.9 ± 138.8
353 ± 119.7
405.9 ± 154.6
0.219
MLHFQ
48.9 ± 13.4
48.6 ± 11.9
49.1 ± 15.2
0.913
SDNN (ms)
99 (62.5)
110 (64)
84 (44)
0.033
rMSSD (ms)
26 (31)
31 (77.2)
21 (20)
0.046
Continuous variables are represented by mean ± standard deviation or median (interquartile range). NYHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVESV: left ventricular end-systolic volume; LVEDV: left ventricular end-diastolic volume; LA: left atrium; 6MWT: six-minute walking test; MLHQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; SDNN: standard deviation of all normal R-R intervals recorded in a time interval; rMSSD: square root of the mean squared differences between adjacent normal R-R intervals over a time interval (milliseconds). Statistical tests used: unpaired Student’s t-test for symmetrical variables (displayed as mean ± SD) and Mann-Whitney test for asymmetrical variables [displayed as median (interquartile range)]. P values < 0.05 were considered significant.
It was noted that SDNN in both groups before taVNS had similar levels, but analyzing Figure 3 , we can observe that, after the intervention, Group 1 reached better SDNN, and the same benefit was not observed in Group 2.
– Standard Deviation of R-R intervals (SDNN) before and after treatment. Statistical test performed: unpaired Student’s t. P values < 0.05 were considered significant.
When comparing the parameters before and after the intervention in intra-group analysis, we found that many improved significantly in Group 1, and there was no difference in Group 2 ( Figure 4 ). There was a benefit in Group 1 after taVNS regarding the quality of life, while there was not the same benefit in the sham group after 30 days of stimulation ( Figure 4 A). Likewise, superiority was observed for Group 1 in 6MWT when comparing before and after the intervention, something that did not occur in Group 2 ( Figure 4 B)
– Analysis of quality of life by Minnesota live with heart failure questionnaire – MLWHF – (A) and the 6-minute walk test (B) in groups 1 (taVNS) and 2 (sham) before treatment and after 30 days. In both cases, an improvement in these parameters was observed in the taVNS group (p<0.05) and no improvement in the sham group. Statistical tests performed: Wilcoxon-Mann-Whitney for quality of life and paired Student’s t-test for the 6-minute walk test. P values < 0.05 were considered significant.
We did not observe any complications or abandonment of treatment due to adverse events in our study. The summary of the design and findings of the study can be seen in Central Illustration .
: Auricular Vagal Neuromodulation and its Application in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
This study showed that, in patients with HFrEF, when comparing stimulation with taVNS vs. sham , there was an improvement in the heart rate variability index in the intervention group, with no benefits in the other parameters. On the other hand, when intragroup variables were compared, there was an improvement in the 6MWT and MLHFQ after taVNS, while they did not change in the control group.
We have known since 1998, with the study by Nolan et al.19 , 20 that the reduction in heart rate variability is an independent predictor of the increase in sudden death in HF and even in the general population.21 We can suggest that taVNS, increasing HR variability, may be associated with a reduction of sudden death21 by indirectly interfering in the reduction of the inflammatory cascade of HF, with less arrhythmic burden, through a better neurohumoral balance.
According to the HOPE4 HF16 and BEAT HF,24 using baroreflex activation therapy was safe and conferred benefits on HF. The present study demonstrated the same safety, ease of execution, and fewer side effects, in addition to showing benefits in HR variability and suggesting improvements in the 6MWT and quality of life. With the improvement in functional capacity, it was noticeable in all patients the desire to persist in treatment even during a pandemic and risks.
Frangos et al. in 201525 showed the benefit and ease of performing taVNS in humans in a non-invasive way, and it was possible to confirm in this study the same ease of execution.
Zannad and his group, in the NECTAR HF study,17 failed to demonstrate the improvement of echocardiographic measurements after invasive VNS but demonstrated an improvement in quality of life. This finding could be replicated in our study without invasive intervention.
Improving the quality of life led to better adherence to treatment, lifestyle, perceptible patient satisfaction, greater engagement when noticing tangible results, and a new focus on their position regarding HF and their expectations.
Gold et al., in the INOVATE HF trial,18 involving 85 centers, did not demonstrate a reduction in mortality when using invasive VNS, but a benefit in the 6-minute walk test, which is in line with our findings, with the advantage that we used non-invasive vagus nerve stimulation through the ear.
NYHA functional class and quality of life improved after VNS in several studies.18 , 26 These positive effects demonstrated that most patients became less symptomatic and could better carry out day-to-day activities after treatment with VNS. The six-minute walk test was performed in five relatively recent studies, significantly increasing the distance walked in patients treated with VNS.27 , 28 These findings align with the improvement in the 6MWT, and the quality of life observed in this study in the taVNS group, indicating that these patients became physically fitter after vagal stimulation. On the other hand, the present study could not demonstrate improvement in the NYHA functional class, probably because most patients were already in classes I or II from the beginning.
In the ANTHEM HF study,29 Premchand et al. demonstrated that VNS on the left or right side of the neck had no difference in outcomes and was safe. In this study, it was decided to keep the stimulus in the right external ear by a simple convention.
In 2015 and again in 2020, in the TREAT AF study, Stavrakis et al.30 , 31 demonstrated that taVNS suppressed and reduced the burden of atrial fibrillation in patients without HF, in addition to reducing the levels of pro-inflammatory cytokines. Recently, the same group demonstrated, in a pilot study, that taVNS reduced the levels of alpha tumor necrosis factor and improved the quality of life in patients with HF with preserved ejection fraction.32 Our study hypothesizes that taVNS may also benefit patients with HF with reduced ejection fraction, as an improvement in heart rate variability was observed in the taVNS group.
Kaniusas and coworkers33 , 34 systematically demonstrated the beneficial and anti-inflammatory effects of taVNS, not only through the classic mechanisms exposed in their studies but also through others still poorly understood. This study generates a hypothesis by demonstrating that we obtained promising results in heart failure by modulating excess sympathetic activity and stimulating parasympathetic activity.
In a recent publication, Sant’Anna et al.8 performed a meta-analysis on randomized clinical studies comparing invasive VNS plus drug treatment vs. drug treatment in HF and observed that in patients with HFrEF, the use of VNS was associated with improvement in NYHA functional class, quality of life, 6MWT and reduction in NT-proBNP levels. This study showed improvement in heart rate variability, quality of life, and 6MWT, with fewer adverse effects than invasive studies that used implantable devices.
Limitations
This study had some limitations:
Group 1 had, in the pre-intervention phase, higher age, worse quality of life, and higher rMSSD than Group 2, which may impair the analysis after the intervention. We attributed this finding to the small sample size, but the results showed that such discrepancies did not influence the final findings.
The COVID-19 pandemic was an obstacle to carrying out this study. The concern of patients for having heart disease and the risk of contagion is highlighted. Such obstacles were overcome by changing the environment and informing that protective measures would be provided, although this did not affect the data analysis.
Another limitation brought about by the pandemic was the economic crisis, making it difficult to mobilize to carry out treatment and serial examinations. We provide tickets, food allowance, and fundamental clarification on the importance of treatment.
We did not measure biomarkers in this study as, until the time of recruitment, we did not have a laboratory with such resources available in our region. However, the original idea was to generate a hypothesis for outpatient treatment, which was done.
An important limitation stems from the short term of the study. Most studies of vagal stimulation have shown a more noticeable result after a longer stimulation period, whereas the treatment period in this study was only 1 month. As the results were still promising, new studies are expected to clarify the minimum and ideal time soon to obtain a reasonable effect of vagal modulation in HF.
Another limiting factor was the NYHA functional class of the patients, most were class I (27.9%) or II (39.5%), and therefore the objective of evaluating the improvement in functional class in these patients lost its meaning. New studies involving the use of taVNS in the treatment of HF should exclude NYHA class I since the desired clinical benefit has already been achieved in these patients.
Conclusion
taVNS is a safe, easy-to-perform intervention and can benefit HF by improving heart rate variability parameters (SDNN), which indicates better autonomic balance. In intragroup comparisons before and after treatment, improved quality of life and the 6-minute walk test in the taVNS group were also shown.
Based on these results, one can suggest expanding the indication of auricular vagal neuromodulation in patients with HF, although new studies with a larger number of patients are needed to answer the questions raised by the present study.
Study association
This article is part of the thesis of master submitted by Sergio Livio Menezes Couceiro, from Programa de Pós-graduação em Cardiologia pela Universidade Federal Fluminense.
Sources of funding: There were no external funding sources for this study.