Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC JJVvFC8LtTrNMHdCGLLsKYG S0066-782X2023000500304 00304 10.36660/abc.20220523 Artigo Original Significado Prognóstico de Marcadores Associados à Nutrição na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Uma Revisão Sistemática e Metanálise Meng Ying Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito 1 Zhang Zhengyi Análise e interpretação dos dados, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Zhao Tong Análise e interpretação dos dados, Análise estatística 2 0000-0002-1392-7927 Zhang Dekui Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Departamento de Medicina Geral Segundo Hospital Universidade de Lanzhou Lanzhou Gansu China Departamento de Medicina Geral, Segundo Hospital da Universidade de Lanzhou, Lanzhou, Gansu – China Departamento de Ortopedia Primer Hospital Universidade de Lanzhou Lanzhou Gansu China Departamento de Ortopedia, Primer Hospital da Universidade de Lanzhou, Lanzhou, Gansu – China Departamento de Gastroenterologia Segundo Hospital Universidade de Lanzhou Lanzhou Gansu China Departamento de Gastroenterologia, Segundo Hospital da Universidade de Lanzhou, Lanzhou, Gansu – China Correspondência: Dekui Zhang • Department of Gastroenterology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou University, Gansu 730030 – China Email: zhangdk8616@126.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 08 05 2023 04 2023 120 5 e20220523 26 07 2022 23 12 2022 15 02 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O significado prognóstico dos indicadores nutricionais em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) não é claro.

 Objetivo

Esta revisão sistemática e metanálise teve como objetivo avaliar o valor prognóstico da albumina sérica (AS), o índice de risco nutricional geriátrico (IRNG) e o índice nutricional prognóstico (INP) em pacientes com ICFEP.

 Método

Os bancos de dados PubMed, Embase, The Cochrane Library e Web of Science foram sistematicamente pesquisados para todos os estudos publicados até janeiro de 2022. O significado prognóstico de IRNG, GNRI e INP para ICFEP foi explorado. A taxa de risco agrupada (HR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% foram estimados usando o software STATA 15.0. A Ferramenta de Estudos de Qualidade de Prognóstico foi usada para avaliar a qualidade dos estudos.

 Resultados

Nove estudos preencheram os critérios de inclusão e 5.603 adultos com ICFEP foram incluídos na metanálise. As análises mostraram que uma diminuição de AS ou IRNG estava significativamente relacionada à alta mortalidade por todas as causas (HR: 1,98; 95% IC: 1,282–3,057; p = 0,002; e HR: 1,812;95% IC: 1,064–3,086; p = 0,029, respectivamente). Além disso, uma AS mais baixa indica um resultado composto ruim de mortalidade por todas as causas e reinternação por IC (HR: 1,768; IC 95%: 1,483–2,108; p = 0,000), e um IRNG mais baixo foi significativamente associado a alta mortalidade cardiovascular (HR: 1,922; 95% IC: 1,504–2,457; p = 0,000). No entanto, um INP mais baixo não se correlacionou com mortalidade por todas as causas (HR: 1,176; IC 95%: 0,858–1,612, p=0,314).

 Conclusões

Nossa metanálise indica que AS e IRNG podem ser indicadores úteis para prever o prognóstico de pacientes com ICFEP.

 Insuficiência Cardíaca Prognóstico Desnutrição Volume Sistólico Revisão Sistemática Epidemiologia Mortalidade Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital 2020QN-11 Natural Science Foundation of Gansu 21JR7RA397 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital (Número 2020QN-11) and the Natural Science Foundation of Gansu (21JR7RA397). Introdução

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) tornou-se uma forma cada vez mais comum de insuficiência cardíaca (IC). Estudos epidemiológicos mostraram que a proporção de ICFEP na população com IC aumentou de 41% em 1985-1994 para 56,17% em 2005-2014.1 Enquanto isso, estudos observacionais sugerem que a ICFEP está associada a alta morbidade e alta taxa de hospitalização.2 Esta condição tornou-se um fardo grave para a saúde pública, mas, infelizmente, não existem estratégias terapêuticas eficazes.

Pacientes com ICFEP geralmente são idosos com muitas complicações, incluindo hipertensão, diabetes, desnutrição,3 - 5 e problemas nutricionais relacionados a uma piora da IC. A desnutrição leva à inflamação sistêmica por meio de citocinas ativadas que podem estimular o sistema nervoso.6 - 8 Tudo isso está muito associado à progressão da IC. Uma variedade de indicadores pode ser usada para avaliar o risco nutricional. A albumina sérica (AS) é um indicador comum de avaliação nutricional, mas é suscetível a variações em doenças sistêmicas. O índice de risco nutricional geriátrico (IRNG) é usado para avaliar o estado nutricional com base no peso, altura e nível de AS,9 e o índice nutricional prognóstico (INP) é usado para avaliar o estado nutricional com base no nível de AS e na contagem de linfócitos.10 Esses índices multidimensionais são considerados mais precisos e abrangentes. Vários estudos têm mostrado o valor preditivo destes indicadores para vários resultados clínicos.11 - 15 A pesquisa sobre IC mostrou que esses índices também podem prever resultados em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).16 - 19 No entanto, o significado prognóstico dos indicadores nutricionais em pacientes com ICFEP não foi determinado, e os estudos que investigam o valor clínico da AS na predição do resultado da ICFEP têm resultados conflitantes.20 , 21 Não há revisões sistemáticas mostrando a relação entre os índices nutritivos e o prognóstico da ICFEP. Portanto, nossa revisão sistemática e metanálise foram projetadas para avaliar o valor prognóstico de AS, IRNG e INP em pacientes com ICFEP.

 Métodos

Esta revisão foi realizada seguindo as diretrizes de Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Metanálises.22 Foi registrada no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas sob o ID de registro: CRD42021238546.

Pesquisa de estudo

Os bancos de dados PubMed, Embase, The Cochrane Library e Web of Science foram sistematicamente pesquisados para todos os estudos sobre o significado prognóstico dos parâmetros nutricionais entre pacientes com ICFEP publicados até janeiro de 2022. Os seguintes termos de pesquisa foram usados (“albumina” OU “ALB” OU “hipoalbuminemia” OU “índice de risco nutricional geriátrico” OU “GNRI” OU “índice nutricional prognóstico” OU “PNI”) E (“insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada” OU “ HFpEF “ OU “ insuficiência cardíaca diastólica” OU “insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal”). Além disso, examinamos as listas de referências de estudos selecionados e revisões sistemáticas relacionadas para identificar estudos relevantes.

 Critério de seleção

Dois autores (MY e ZT) realizaram o processo de seleção dos estudos de forma independente, e qualquer discordância foi discutida. Os critérios de inclusão foram os seguintes: 1. Pacientes adultos (>18 anos de idade) com ICFEP (a FE ventricular esquerda [FEVE] dos indivíduos com ICFEP incluídos neste estudo foi ≥ 40%); e 2. Estudos com informações prognósticas em um dos indicadores de avaliação nutricional (AS, IRNG ou INP). Os critérios de exclusão foram: 1. Pacientes com doença valvar cardíaca grave; 2. Pacientes com cardiopatias congênitas; 3. Pacientes com infarto agudo do miocárdio; 4. Pacientes com cor pulmonale; 5. Mulheres grávidas; 6. Dados incompletos mesmo após contato com os autores; e 7. Relatórios de caso e resumos de conferências.

 Extração de dados e avaliação de qualidade

Dois autores (MY e ZT) extraíram independentemente os seguintes dados dos estudos incluídos: o ano de publicação, primeiro autor, tamanho da amostra, desenho do estudo, duração do acompanhamento, idade média/mediana da população do estudo, fração de ejeção média, indicadores nutricionais, dados de desfecho, taxa de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (ICs) correspondentes.

A Ferramenta de Estudos de Qualidade de Prognóstico foi usada para avaliar o risco de viés,15 usando 6 parâmetros (participação no estudo, abandono do estudo, medição do fator prognóstico, medição do resultado, confundidor do estudo e análise e relatório estatístico), e os estudos foram classificados como alto, moderado ou baixo risco de viés.

 Análise estatística

A análise estatística foi realizada com o programa STATA versão 15.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). HR e IC 95% foram considerados em relação ao tamanho do efeito de cada estudo. Quando o HR não estava disponível, reconstruímos a estimativa do HR e sua variação a partir das curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier pelo Engauge Digitizer. A heterogeneidade estatística foi avaliada usando o teste qui-quadrado Q e a estatística23 I2, onde I2 > 50% e p<0,05 indicaram heterogeneidade entre os estudos. Um modelo de efeitos fixos foi aplicado se não houvesse heterogeneidade significativa; caso contrário, um modelo de efeitos aleatórios foi usado. O teste de Egger avaliou o viés de publicação. Valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados Pesquisa e características do estudo

A Figura 1 fornece uma seleção de pesquisa detalhada de estudos para esta metanálise. Identificamos 1.536 publicações por meio de uma pesquisa em banco de dados online; 661 foram excluídos devido à duplicação. Após a triagem dos títulos e resumos, foram excluídos 848 registros. O texto completo dos 27 estudos restantes foi revisado e avaliado em detalhes. Finalmente, incluímos 9 artigos nesta metanálise.20 , 24 - 31

– Fluxograma de seleção de literatura.

As características dos estudos incluídos estão listadas na Tabela 1 . Dos nove estudos, cinco eram prospectivos e quatro eram retrospectivos. Todos os estudos foram publicados entre 2012 e 2020, seis foram conduzidos na Ásia e três na América do Norte. A análise incluiu 5.603 adultos que foram acompanhados por um ano a 5,8 anos em média. A idade média dos participantes variou de 32 a 98 anos. Esses estudos usaram vários pontos de corte de FEVE na população com ICFEP variando de 40% a 50%. Dois estudos usaram um limite de 40%, um usou 45% e seis usaram 50%. Três índices nutritivos foram usados nesses estudos selecionados; cinco estudos mediram a AS, quatro estudos mediram o IRNG e dois estudos mediram o INP para avaliar a desnutrição.

– Características dos estudos incluídos na metanálise
Liu Vasiliki Toshiyuki Stuart Yoshiharu Isao Masatoshi Shih-Chieh Yu-Lun
Ano 2012 2018 2018 2020 2013 2019 2019 2019 2017
País China EUA Japão EUA Japão Japão EUA China China
Design de estudo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo Retrospectivo Retrospectivo Prospectivo
Período de inclusão Junho de 2006 a dezembro de 2009 Janeiro de 2012 a abril de 2012 Novembro de 2012 a março de 2015 - Janeiro de 2004 a abril de 2011 Junho de 2012 a março de 2015 Agosto de 2006 a janeiro de 2012 Março de 2021 a dezembro de 2014 Outubro de 2003 a dezembro de 2012
Acompanhamento 12m 2 anos 731d 57,6 m 2,1 anos 503.5d 2,9 anos 1255d 31,5m
Número 576 445 535 118 152 110 1677 1120 870
Mulheres, % 64% 57,80% 50% 92% 46,10% 46,40% 50,80% 60,60% -
Idade média 77±10 73（63,83) 80 (73-84) 65,42 ±9,49 77±11 78,5±7,2 72,12±2,49 77.2 -
Classe NYHA II-III, % 83% 24% 74% - 83,40% 90,90% - 86,20% -
FEVE ≥50% >40% ≥50% >50% ≥40% ≥50% ≥45% ≥50% ≥50%
Índice nutricional AS AS AS AS IRNG IRNG IRNG AS, IRNG, INP INP
Corte 34g/L 34g/L - 35g/L 92 92 - AS:35g/L; IRNG:92; INP:38 39.3
Desfecho, HR (95% IC) ACM,3.18 (2.27–4.45) ACM,1.67 (1.28–2.18) CEP,1.69(1.13-2.53) CEP,2.27(1.59-3.23) CEP,1.61 (1.29-2.06) ACM,2.667(1.527-4.651); CM, 2.469(1.248-4.902) ACM,3.202 (1.295–7.918) ACM:1,79 (1,33–2,42); CM:2,06(1,40–3,03) ACM: AS:1,49 (1,18–2,22), IRNG:1,02 (1,01–1,03), INP:1,03 (1,01–1,05); CM: IRNG:1,69 (1,19–2,44) ACM,1,43(1,08-1,90)
Variáveis de ajuste Idade, sexo masculino, níveis de CR, SBP, história de DCV, história de DM, níveis de BUN, níveis de Hb, uso de ACEIs/ARBs idade e sexo - - - idade e sexo Classe funcional NYHA, hipertensão, DM, hospitalização IC, MI, acidente vascular cerebral, AF, qualquer câncer, uso de ACEIs/ARBs, betabloqueadores, níveis de Hb, níveis séricos de sódio, níveis de bilirrubina, eGFR Idade, sexo, IMC, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, IC prévia, hipertensão, doença cardiovascular, diabetes e fibrilação atrial -

ACM: mortalidade por todas as causas; CM: mortalidade cardiovascular; CEP: Desfecho composto (mortalidade por todas as causas e reinternação por IC); y:ano; m: mês; d: dia.

 Resultado da metanálise AS

Três estudos analisaram a mortalidade por todas as causas com AS. Depois de combinar HR, menor AS previu maior mortalidade por todas as causas no modelo de efeitos aleatórios (HR = 1,98; 95% IC = 1,282–3,057, p = 0,002; I2 = 83,6%; Figura 2A ), e o teste Egger (p = 0,584) não identificou viés de publicação. Três estudos analisaram o desfecho composto de mortalidade por todas as causas e reinternação por IC com AS, um modelo de efeitos fixos (HR = 1,768; 95% IC = 1,483–2,108, p = 0,000; I2 = 22,3%; Figura 2B ) foi estatisticamente significativo, e o teste de Egger (p = 0,661) não mostrou viés de publicação.

– A) Gráfico de Forrest da razão de risco (HR) para a associação entre albumina sérica (AS) e mortalidade por todas as causas; B) Gráfico de Forrest da taxa de risco para a associação entre AS e o desfecho composto de mortalidade por todas as causas e reinternação por IC; C) Gráfico de Forrest da taxa de risco para a associação entre índice de risco nutricional geriátrico (IRNG) e mortalidade por todas as causas; D) Gráfico de Forrest da razão de risco para a associação entre IRNG e mortalidade cardiovascular; E) Gráfico de Forrest da taxa de risco para a associação entre índice nutricional prognóstico (INP) e mortalidade por todas as causas. A heterogeneidade entre os estudos foi determinada usando estatísticas I2 em um nível de significância de p < 0,05. IC: intervalo de confiança; HR: taxa de risco.

IRNG

Quatro estudos analisaram a mortalidade por todas as causas com IRNG. Após a combinação de HR, o IRNG mais baixo e a pior mortalidade por todas as causas foram previstos. Uma vez que foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos individuais (I2 = 90,4%, p < 0,01), um modelo de efeitos aleatórios foi usado para obter o efeito de estimativa agrupada. A metanálise revelou um aumento significativo da mortalidade por todas as causas (HR: 1,812; IC 95%: 1,064–3,086, p = 0,029; Figura 2C ) para pacientes com ICFEP com baixo IRGN. No entanto, pode haver viés de publicação conforme suportado pelo teste de Egger (p = 0,014). Isso foi testado posteriormente pela análise Trim and Fill, e o resultado do HR agrupado não mudou. O viés não teve efeito no resultado da avaliação.

A mortalidade cardiovascular foi analisada em três estudos com IRNG. Dados abrangentes mostraram que IRGNs mais baixos estavam relacionados a maior mortalidade cardiovascular, e o modelo de efeitos fixos (HR = 1,922; 95% IC = 1,504–2,457, p = 0,000; I2 = 0,00%; Figura 2D ) foi estatisticamente significativo, e o teste de Egger (p = 0,41) não mostrou viés de publicação.

 INP

O INP foi estimado usando um modelo aleatório em dois estudos, e o HR agrupado não revelou diferença estatística na mortalidade por todas as causas entre os pacientes com alto e baixo nível de INP (HR: 1,176; 95% IC: 0,858–1,612, p= 0,314, I2 = 80,6%; Figura 2E ), o teste de Eggert (p < 0,05) mostrou certo viés de publicação, como visto em alguns estudos.

 Qualidade do estudo

A qualidade desses estudos foi avaliada de acordo com a Ferramenta de Estudos de Qualidade de Prognóstico; sete estudos classificaram qualidade moderada e dois estudos classificaram alta qualidade. Quatro estudos não registraram ou controlaram fatores de confusão relacionados aos resultados da avaliação e três não forneceram informações sobre perdas de seguimento. Os detalhes são fornecidos na Tabela 2 .

– Ferramenta de Qualidade dos Estudos de Prognóstico para avaliar a qualidade dos estudos selecionados
Estudo, ano Participação no estudo Abandono do estudo Medição do fator prognóstico Medição do resultado Confundimento do estudo Análise estatística e relatórios Total
MingLiu, 2012 M L M M H M M
Yoshiharu, 2013 M L M M L M M
Yu-lu, 2017 M M M M L M M
Vasiliki, 2018 M L M M M M M
Toshiyuki, 2018 M M M M L M M
Isao, 2019 M M H H H H H
ShihChieh, 2019 M M H H H H H
Masatoshi, 2019 M M M M M M M
Stuart, 2020 M M H H L M M

L: baixa qualidade; M: qualidade média; H: alta qualidade.

 Discussão

A desnutrição pode resultar em deficiência energética, hipofunção imunológica e danos nos tecidos e órgãos.32 Em comparação com pacientes bem nutridos, os pacientes desnutridos têm internações hospitalares mais longas, maiores taxas de readmissão e mortalidade.33 Os desequilíbrios de anabolismo e catabolismo no desenvolvimento da IC podem também levar à desnutrição. Pesquisas sugerem que 50% dos pacientes com IC crônica desenvolveram algum grau de desnutrição.25 O desequilíbrio entre o suprimento de nutrientes e as necessidades de energia resulta em metabolismo de energia celular prejudicado e afeta os sistemas metabólicos de todo o corpo. O consumo significativo de energia corporal pode causar caquexia cardíaca; foi relatado que 15% dos pacientes com IC manifestavam caquexia.25 Ao mesmo tempo, a caquexia cardíaca é considerada fator de risco para mortalidade em pacientes com IC.34

Como a importância da desnutrição em pacientes com ICFEP ainda não foi totalmente avaliada, avaliamos o papel de diferentes indicadores nutricionais (AS, IRNG e INP)na predição do prognóstico da doença em pacientes com ICFEP. Descobrimos que pontuações mais baixas de AS e IRNG foram significativamente associadas a maior mortalidade por todas as causas, e AS mais baixa também está associada a resultados compostos aumentados de mortalidade por todas as causas e taxas de hospitalização por IC. No entanto, não houve correlação entre menor INP e mortalidade por todas as causas. Os achados sugerem que AS e IRNG podem ser indicadores úteis para avaliar o prognóstico em um paciente com ICFEP.

A AS é um indicador simples e objetivo de avaliação nutricional, podendo refletir melhor a massa muscular e o armazenamento proteico.35 , 36 Também é considerado um marcador inflamatório.37 A AS desempenha um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo a manutenção de uma pressão coloidosmótica estável e da integridade microvascular, entregando substância no corpo como uma proteína transportadora, e eliminando radicais livres e atividades anticoagulantes.38 Segundo levantamento de Liu et al.,20 a deficiência de AS foi observada em 30% dos pacientes com IC crônica.20 A hipoproteinemia pode promover o desenvolvimento de IC por causar edema pulmonar e miocárdico, retenção hídrica, resistência diurética, estresse oxidativo e inflamação.39 Um estudo multicêntrico incluindo adultos sem IC mostrou o importante papel da AS no desenvolvimento de IC, em que a hipoalbuminemia basal está associada a um risco aumentado de desenvolver IC durante o período de acompanhamento de 10 anos.40 No entanto, estudos produziram resultados conflitantes sobre a capacidade do AS de prever o prognóstico de pacientes com ICFEP. Liu et al.,20 sugerem que a hipoalbuminemia foi significativamente relacionada ao aumento do risco de morte para pacientes com ICFEP.20 No entanto, Shanmugam et al. mostram que a hipoalbuminemia não teve relação óbvia com a mortalidade em 1 ano em pacientes com ICFEP.21 Nossa metanálise revela que a hipoalbuminemia foi significativamente associada a uma alta taxa de mortalidade por todas as causas e hospitalizações por IC em pacientes com ICFEP, que sustentam que AS é um forte preditor de resultado adverso em pacientes com ICFEP.

O GNRI foi proposto por Bouillanne et al.,41 seus parâmetros básicos são AS e índice de massa corporal (IMC), e foi inicialmente usado para avaliar o risco nutricional em idosos, mas também foi útil para prever desfechos clínicos em diferentes condições patológicas. No entanto, também foi encontrado para prever resultados clínicos em diferentes condições patológicas.42 , 43 Seoudy et al.,44 sugerem que, em comparação com indivíduos saudáveis, o nível de biomarcadores cardiovasculares aumentou acentuadamente e a prevalência de IC crônica foi maior em pacientes com baixo IRNG.44 Além disso, a pesquisa mostrou que o IRNG foi associado à sobrecarga de volume,45 maior morte cardiovascular e taxas mais altas de reinternação46 , 47 em pacientes com IC. Nossa metanálise também indica que o baixo IRNG se correlaciona com uma alta taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes com ICFEP. Alguns pesquisadores acreditam que o IRNG representa o estado de fragilidade dos pacientes causado por vários estressores sob distúrbios de múltiplos sistemas.48 , 49 Estudos têm demonstrado que pacientes com ICFEP apresentam maior taxa de mortalidade quando apresentam baixo IMC e baixa reserva proteica,35 , 50 e este mau estado nutricional pode representar a progressão da ICFEP.

O INP é um índice de avaliação nutricional que pode representar a síntese de proteínas e a função imunológica do corpo.51 O estado nutricional pode afetar o metabolismo e a função das células imunes, e a desnutrição pode levar à imunossupressão e afetar o prognóstico dos pacientes.52 O INP foi originalmente usado para avaliar o risco perioperatório de pacientes de cirurgia gastrointestinal.53 No entanto, pesquisas recentes mostram que o INP é um marcador prognóstico eficaz em pacientes com vários tumores malignos,54 IC aguda,25 e embolia pulmonar.55 Na nossa análise, apenas dois estudos puderam ser usados para a análise combinada do impacto do baixo INP na mortalidade por todas as causas da ICFEP, e os resultados falharam em mostrar uma correlação entre INP e ICFEP. Essa falta de correlação pode ser devida à heterogeneidade clínica, pois os pontos de corte para INP não são uniformes. No entanto, devido ao pequeno número de estudos incluídos e à indisponibilidade de mais análises de subgrupos, estudos de alta qualidade são necessários para avaliar o valor preditivo do INP no prognóstico da ICFEP.

Como a ICFEP é uma doença com alta heterogeneidade e processos patológicos complicados causados por múltiplas comorbidades que podem afetar o desenvolvimento da ICFEP, um único índice nutricional pode não prever com precisão o resultado em todos os pacientes. A avaliação abrangente de vários indicadores nutricionais pode fornecer informações prognósticas mais completas e aumentaria a capacidade de prever e estratificar o risco de ICFEP. Ao mesmo tempo, essa identificação de risco pode levar a uma melhor tomada de decisão clínica para retardar a progressão da doença, e a formulação de planos de intervenção nutricional também pode ajudar a melhorar o resultado clínico desses pacientes. Foi demonstrado que os suplementos nutricionais são bons para pacientes com IC crônica,56 , 57 porém mais estudos clínicos são necessários para verificar se estão diretamente relacionados ao prognóstico de pacientes com ICFEP.

Limitações

Existem algumas limitações em nosso estudo. Existem relativamente poucos estudos relacionados; portanto, não poderíamos incluir tantos estudos avaliáveis quanto possível. Em nossa metanálise, definimos ICFEP como uma FEVE≥40%, o que pode causar alguma diferença nos resultados. Em alguns estudos, o HR e os ICs de 95% foram estimados por curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, o que pode levar a um erro potencial. Além disso, os estudos apresentam certa heterogeneidade, que pode estar associada à inconsistência do valor de corte e fatores de confusão ajustados no cálculo da FC nos estudos incluídos. Além disso, como as doenças sistêmicas podem afetar o estado nutricional, isso também aumentará a heterogeneidade do estudo. Devido ao número e qualidade limitados dos estudos, mais estudos são necessários para avaliar o papel dos indicadores nutricionais na predição do prognóstico da ICFEP.

 Conclusão

Como é resumido na Figura central , esta metanálise fornece evidências da correlação entre os índices nutricionais, AS e IRNG, e o prognóstico de pacientes com ICFEP, mostrando que pacientes com ICFEP com baixo AS têm maior risco de morte por todas as causas e um risco maior de eventos de desfecho composto de morte por todas as causas e reinternação, e pacientes com ICFEP com baixo IRNG têm maior risco de morte por todas as causas e morte cardiovascular. Esses resultados indicam o valor preditivo de AS e IRNG no prognóstico de pacientes com ICFEP e podem ser indicadores de referência úteis para a avaliação do prognóstico de ICFEP.

: Significado Prognóstico de Marcadores Associados à Nutrição na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital (Número 2020QN-11) and the Natural Science Foundation of Gansu (21JR7RA397).

 Original Article Prognostic Significance of Nutrition-Associated Markers in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Systematic Review and Meta-Analysis Meng Ying Conception and design of the research, Acquisition of data, Obtaining financing and Writing of the manuscript 1 Zhang Zhengyi Analysis and interpretation of the data 1 Zhao Tong Statistical analysis,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-1392-7927 Zhang Dekui Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 China Departamento de Medicina Geral, Segundo Hospital da Universidade de Lanzhou, Lanzhou, Gansu – China China Departamento de Ortopedia, Primer Hospital da Universidade de Lanzhou,Lanzhou, Gansu – China China Departamento de Gastroenterologia, Segundo Hospital da Universidade de Lanzhou, Lanzhou, Gansu – China Mailing Address: Dekui Zhang • Department of Gastroenterology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou University, Gansu 730030 – China Email: zhangdk8616@126.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The prognostic significance of nutrition indicators in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is unclear.

 Objectives

This systematic review and meta-analysis aimed to assess the prognostic value of serum albumin (SA), the geriatric nutritional risk index (GNRI), and the prognostic nutritional index (PNI) in patients with HFpEF.

 Methods

Databases of PubMed, Embase, The Cochrane Library, and Web of Science were systematically searched for all studies published up to January 2022. The prognostic significance of SA, GNRI, and PNI for HFpEF was explored. Pooled hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) were estimated using the STATA 15.0 software. The Quality of Prognosis Studies tool was used to assess the quality of studies.

 Results

Nine studies met the inclusion criteria, and 5603 adults with HFpEF were included in the meta-analysis. The analyses showed that a decreased SA or GNRI was significantly related to high all-cause mortality (HR: 1.98; 95% CI: 1.282–3.057; p = 0.002; and HR: 1.812;95% CI: 1.064–3.086; p = 0.029, respectively). Furthermore, a lower SA indicates a bad composite outcome of all-cause mortality and HF rehospitalization (HR: 1.768; 95% CI: 1.483–2.108; p = 0.000), and a lower GNRI was significantly associated with high cardiovascular mortality (HR: 1.922; 95% CI: 1.504–2.457;p = 0.000). However, a lower PNI did not correlate with all-cause mortality (HR: 1.176; 95% CI: 0.858–1.612, p=0.314).

 Conclusions

Our meta-analysis indicates that SA and GNRI may be useful indicators to predict the prognosis of patients with HFpEF.

 Heart Failure Prognosis Malnutrition Strpke Volume Systematic Reviews Epidemiology Mortality Introduction

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has become an increasingly common form of heart failure (HF). Epidemiological studies have shown that the proportion of HFpEF in the HF population has increased from 41% in 1985-1994 to 56.17% in 2005-2014.1 Meanwhile, observational studies suggest that HFpEF is associated with high morbidity and rate of hospitalization.2 This condition has become a severe public health burden, but unfortunately, no effective therapeutic strategies exist.

Patients with HFpEF are usually elderly with many complications, including hypertension, diabetes, malnutrition,3 - 5 and nutritional problems related to a worse HF. Malnutrition leads to systemic inflammation via activated cytokines that can stimulate the nervous system.6 - 8 All these are greatly associated with the progression of HF. A variety of indicators can be used to assess nutritional risk. Serum albumin (SA) is a common indicator of nutritional assessment but is susceptible to variations in systemic diseases. Geriatric nutritional risk index (GNRI) is used to assess the nutritional status based on the weight, height, and level of SA,9 and prognostic nutritional index (PNI) is used to assess the nutritional status based on SA level and the lymphocyte count.10 These multidimensional indices are considered more accurate and comprehensive. Several studies have shown the predictive value of these indicators for various clinical outcomes.11 - 15 Research on HF has shown that these indices can also predict outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF).16 - 19 However, the prognostic significance of nutritional indicators in patients with HFpEF has not been determined, and studies investigating the clinical value of SA in predicting the outcome of HFpEF have conflicting results.20 , 21 There are no systematic reviews showing the relationship between nutritive indexes and the prognosis of HFpEF. Therefore, our systematic review and meta-analysis were designed to evaluate the prognostic value of SA, GNRI, and PNI in patients with HFpEF.

 Methods

This review followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines.22 It was registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews under the registration ID: CRD42021238546.

Study search

PubMed, Embase, The Cochrane Library, and Web of Science databases were systematically searched for all studies about the prognostic significance of nutritional parameters among patients with HFpEF published till January 2022. The following search terms were used (“albumin” OR “ALB” OR “hypoalbuminemia” OR “geriatric nutritional risk index” OR “GNRI” OR “prognostic nutritional index” OR “PNI”) AND (“heart failure with preserved ejection fraction” OR “HFpEF” OR “diastolic heart failure” OR “heart failure with normal ejection fraction”). We additionally screened the reference lists of selected studies and related systematic reviews to identify relevant studies.

 Selection criteria

Two authors (MY and ZT) independently performed the study selection process, and any disagreement was discussed. The inclusion criteria were as follows: 1. Adult patients (>18 years old) with HFpEF (the left ventricular EF [LVEF] of HFpEF subjects included in this study was ≥ 40%); and 2. Studies with prognostic information on one of the nutritional assessment indicators (SA, GNRI, or PNI). The exclusion criteria were: 1. Patients with severe heart valve disease; 2. Patients with congenital heart diseases; 3. Patients with acute myocardial infarction; 4. Patients with cor pulmonale; 5. Pregnant women; 6. Incomplete data even after contacting the authors; and 7. Case reports and conference abstracts.

 Data extraction and quality assessment

Two authors (MY and ZT) independently extracted the following data from the included studies: the year of publication, first author, sample size, study design, follow-up duration, mean/median age of the study population, mean ejection fraction, nutritional indicators, endpoint data, hazard ratio (HR), and corresponding 95% confidence intervals (CIs).

The Quality of Prognosis Studies Tool was used to assess the risk of bias,15 using 6 parameters (study participation, study attrition, prognostic factor measurement, outcome measurement, study confounding, and statistical analysis and reporting), and the studies were rated as high, moderate, or low risk of bias.

 Statistical analyses

We performed the statistical analysis using STATA version 15.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). HR and 95% CI were considered concerning the effect size of each study. When the HR was unavailable, we reconstructed the HR estimate and its variance from the Kaplan-Meier survival curves by Engauge Digitizer. Statistical heterogeneity was evaluated using the chi-squared Q test and I2statistic,23 where I2> 50% and p<0.05 indicated heterogeneity between studies. A fixed-effects model was applied if there was no significant heterogeneity; otherwise, a random-effects model was used. Egger’s test evaluated publication bias. P values of less than 0.05 were considered statistically significant.

 Results Study search and characteristics

Figure 1 provides a detailed search selection of studies for this meta-analysis. We identified 1536 publications through an online database search; 661 were excluded due to duplication. After screening the titles and abstracts, we excluded 848 records. The full text of the remaining 27 studies was reviewed and evaluated in detail. Finally, we included 9 articles in this meta-analysis.20 , 24 - 31

– Flow chart of literature selection.

The characteristics of the studies included are listed in Table 1 . Of the nine studies, five were prospective, and four were retrospective. All studies were published between 2012 and 2020, six were conducted in Asia, and three were in North America. The analysis included 5603 adults who were followed up for one year to 5.8 years on average. The subjects’ average ages ranged from 32 to 98 years. These studies used various LVEF cut-offs in the HFpEF population ranging from 40% to 50%. Two studies used a threshold of 40%, one used 45%, and six used 50%. Three nutritive indexes were used in these selected studies; five studies measured the SA, four studies measured the GNRI, and two studies measured the PNI to assess malnutrition.

– Characteristics of studies included in the meta-analysis
Liu Vasiliki Toshiyuki Stuart Yoshiharu Isao Masatoshi Shih-Chieh Yu-Lun
Year 2012 2018 2018 2020 2013 2019 2019 2019 2017
Country China USA Japan USA Japan Japan USA China China
Study design Prospective Retrospective Prospective Prospective Retrospective Prospective Retrospective Retrospective Prospective
Inclusion period June 2006-December 2009 January 2012-April 2012 November 2012-March 2015 - January 2004-April 2011 June 2012-March 2015 August 2006-January 2012 March 2021-December 2014 October 2003-December 2012
Follow up 12m 2y 731d 57.6m 2.1y 503.5d 2.9y 1255d 31.5m
Number 576 445 535 118 152 110 1677 1120 870
Women, % 64% 57.80% 50% 92% 46.10% 46.40% 50.80% 60.60% -
Mean age 77±10 73(63,83) 80(73-84) 65.42 ±9.49 77±11 78.5±7.2 72.12±2.49 77.2 -
NYHA class II-III, % 83% 24% 74% - 83.40% 90.90% - 86.20% -
LEVF ≥50% >40% ≥50% >50% ≥40% ≥50% ≥45% ≥50% ≥50%
Nutritional index SA SA SA SA GNRI GNRI GNRI SA, GNRI, PNI PNI
Cut off 34g/L 34g/L - 35g/L 92 92 - SA:35g/L; GNRI:92; PNI:38 39.3
Outcome, HR(95% CI) ACM,3.18 (2.27–4.45) ACM,1.67 (1.28–2.18) CEP,1.69(1.13-2.53) CEP,2.27(1.59-3.23) CEP,1.61 (1.29-2.06) ACM,2.667(1.527-4.651); CM, 2.469(1.248-4.902) ACM,3.202 (1.295–7.918) ACM:1.79 (1.33–2.42); CM:2.06(1.40–3.03) ACM: SA:1.49 (1.18–2.22), GNRI:1.02 (1.01–1.03), PNI:1.03 (1.01– 1.05); CM: GNRI:1.69 (1.19–2.44) ACM,1.43(1.08-1.90)
Adjustment variables Age, male, CR levels, SBP, history of CVD, history of DM, BUN levels, HB levels, use of ACEIs/ARBs Age and sex - - - Age and sex Nyha functional class, hypertension, DM, HF hospitalization, MI, stroke, AF, any cancer, use of ACEIs/ARBs, beta-blockers, HB levels, serum sodium levels, bilirubin levels, EGFR Age, sex, HMI, systolic blood pressure, heart rate, prior HF, hypertension, cardiovascular disease, diabetes, and atrial fibrillation -

ACM: all-cause mortality; CM: cardiovascular mortality; CEP: composite endpoint (all-cause mortality and HF rehospitalization); y: year; m: month; d: day.

 Meta-analysis result SA

Three studies analyzed all-cause mortality with SA. After combining HR, lower SA predicted higher all-cause mortality in the random effects model (HR = 1.98; 95% CI = 1.282–3.057, p = 0.002; I2= 83.6%; Figure 2A ), and the Egger’s test (p = 0.584) did not identify publication bias. Three studies analyzed the composite endpoint of all-cause mortality and HF rehospitalization with SA, a fixed effects model (HR = 1.768; 95% CI = 1.483–2.108, p = 0.000; I2= 22.3%; Fig 2B ) was statistically significant, and Egger’s test (p = 0.661) showed no publication bias.

– A) Forrest plot of hazard ratio (HR) for the association between serum albumin (SA) and all-cause mortality; B) Forrest plot of the hazard ratio for the association between SA and the composite endpoint of all-cause mortality and HF rehospitalization; C) Forrest plot of the hazard ratio for the association between geriatric nutritional risk index (GNRI) and all-cause mortality; D) Forrest plot of the hazard ratio for the association between GNRI and cardiovascular mortality; E) Forrest plot of the hazard ratio for the association between prognostic nutritional index (PNI) and all-cause mortality. Heterogeneity among studies was determined using I2 statistics at a significance level of p < 0.05. CI: confidence interval; HR: hazard ratio.

GNRI

Four studies analyzed all-cause mortality with GNRI. After combining HR, the lower GNRI and the worse all-cause mortality were predicted. Since a significant heterogeneity was observed between individual studies (I2= 90.4%, p < 0.01), a random effects model was used to obtain the pooled estimate effect. The meta-analysis revealed a significantly increased all-cause mortality (HR: 1.812; 95% CI: 1.064–3.086, p = 0.029; Figure 2C ) for HFpEF patients with lower GNRI. However, there may be publication bias, as supported by Egger’s test (p = 0.014). This was tested further by Trim and Fill analysis, and the result of pooled HR did not change. The bias did not affect the evaluation result.

Cardiovascular mortality was analyzed in three studies with GNRI. Comprehensive data showed that lower GNRIs were related to higher cardiovascular mortality, and the fixed effects model (HR = 1.922; 95% CI = 1.504–2.457, p = 0.000; I2= 0.00%; Figure 2D ) was statistically significant, and Egger’s test (p = 0.41) showed there was no publication bias.

 PNI

PNI was estimated using a random model in two studies, and the pooled HR revealed no statistical difference in all-cause mortality between the patients with a high and low level of PNI (HR: 1.176; 95% CI: 0.858–1.612, p = 0.314, I2=80.6%; Figure 2E ), and Egger’s test (p < 0.05) showed certain publication bias, as seen in some studies.

 Study quality

The quality of these studies was assessed according to the Quality of Prognosis Studies Tool; seven studies ranked moderate quality, and two studies were ranked high quality. Four studies did not record or control confounding factors related to the evaluation results, and three did not provide information on losses to follow-up. Details are provided in Table 2 .

– The Quality of Prognosis Studies Tool for assessing the quality of selected studies
Study, year Study participation Study attrition Prognostic factor measurement Outcome measurement Study confounding Statistical analysis and reporting Total
MingLiu, 2012 M L M M H M M
Yoshiharu, 2013 M L M M L M M
Yu-Lu, 2017 M M M M L M M
Vasiliki, 2018 M L M M M M M
Toshiyuki, 2018 M M M M L M M
Isao, 2019 M M H H H H H
Shih Chieh, 2019 M M H H H H H
Masatoshi, 2019 M M M M M M M
Stuart, 2020 M M H H L M M

L: low quality; M: middle quality; H: high quality.

 Discussion

Malnutrition may result in energy deficiency, immunologic hypofunction, and tissue and organ damage.32 Compared with well-nourished patients, malnourished patients have longer hospital stays, higher readmission rates, and mortality.33 The imbalances of anabolism and catabolism in the development of HF can also lead to malnutrition. Research suggests that 50% of patients with chronic HF developed some degree of malnutrition.25 The imbalance between nutrient supply and energy needs results in impaired cellular energy metabolism and impacts the whole body’s metabolic systems. Significant body energy consumption can cause cardiac cachexia; it has been reported that 15% of patients with HF manifested cachexia.25 At the same time, cardiac cachexia is considered a risk factor for mortality in patients with HF.34

As the significance of malnutrition in patients with HFpEF has not yet been fully assessed, we evaluated the role of different nutritional indicators (SA, GNRI, and PNI) in predicting the disease prognosis in patients with HFpEF. We found that lower SA and GNRI scores were significantly associated with higher all-cause mortality, and lower SA is also associated with increased composite outcomes of all-cause mortality and HF hospitalization rates. However, there was no correlation between lower PNI and all-cause mortality. The findings suggest that SA and GNRI may be helpful indicators for prognosis assessment in a patient with HFpEF.

SA is a simple and objective indicator of nutritional evaluation, and it can better reflect muscle mass and protein storage.35 , 36 It is also considered an inflammatory marker.37 SA plays an important role in many physiological processes, including maintaining a stable colloid osmotic pressure and microvascular integrity, delivering substance in the body as a carrier protein, and scavenging free radicals and anticoagulant activities.38 According to a survey by Liu et al.,20 SA deficiency was observed in 30% of patients with chronic HF.20 Hypoproteinemia can promote the development of HF by causing pulmonary and myocardial edema, fluid retention, diuretic resistance, oxidative stress, and inflammation.39 A multicenter study including adults without HF has shown the important role of SA in the development of HF, in which baseline hypoalbuminemia is associated with an increased risk of developing HF during the 10-year follow-up period.40 However, studies have yielded conflicting results on the ability of SA to predict the prognosis of patients with HFpEF. Liu et al.20 suggest that hypoalbuminemia was significantly related to the increased risk of death for patients with HFpEF.20 However, Shanmugam et al. show that hypoalbuminemia had no obvious relationship to 1-year mortality in patients with HFpEF.21 Our meta-analysis reveals that hypoalbuminemia was significantly associated with a high all-cause mortality rate and HF hospitalizations in patients with HFpEF, which support that SA is a strong predictor of adverse outcome in patients with HFpEF.

GNRI was proposed by Bouillanne et al.,41 and its basic parameters are SA and body mass index (BMI). It was initially used to assess nutritional risk in the elderly. However, it was also found to predict clinical outcomes under different pathological conditions.42 , 43 Seoudy et al.44 suggest that compared to healthy individuals, the level of cardiovascular biomarkers increased markedly, and the prevalence of chronic HF was higher in patients with low GNRI.44 In addition, research showed that GNRI was associated with volume overload,45 higher cardiovascular death, and higher rates of rehospitalization46 , 47 in patients with HF. Our meta-analysis also indicates that low GNRI correlates with a high cardiovascular mortality rate in patients with HFpEF. Some researchers believe GNRI represents the patients’ frail state caused by various stressors under multiple systems disorders.48 , 49 Studies have shown that HFpEF patients have a higher mortality rate when they have low BMI and poor protein reserve,35 , 50 and this poor nutritional status may represent the progression of HFpEF.

PNI is a synthetically nutritional evaluation index representing protein synthesis and the body’s immune function.51 Nutritional state may affect the metabolism and function of immune cells, and malnutrition can lead to immunosuppression and affects prognosis in patients.52 PNI was originally used to assess the perioperative risk of gastrointestinal surgery patients.53 However, recent research shows that PNI is an effective prognostic marker in patients with various malignant tumors,54 acute HF,25 and pulmonary embolism.55 In our analysis, only two studies could be used for the combined analysis of the impact of low PNI on all-cause mortality of HFpEF, and the results failed to show a correlation between PNI and HFpEF. This lack of correlation may be due to clinical heterogeneity, as the cut-off points for PNI are not uniform. However, due to the small number of included studies and the unavailability of further subgroup analysis, high-quality studies are needed to evaluate the predictive value of PNI on the prognosis of HFpEF.

As HFpEF is a disease with high heterogeneity and complicated pathological processes caused by multiple comorbidities that can affect the development of HFpEF, a single nutritional index may not accurately predict the outcome in all patients. Comprehensive assessment of various nutrition indicators can provide complete prognostic information, and it would increase the ability to predict and risk stratification of HFpEF. At the same time, such risk identification may lead to improved clinical decision-making to delay disease progression, and formulating nutritional intervention plans may also help improve the clinical outcome of such patients. It has been shown that nutritional supplements are good for patients with chronic HF,56 , 57 but further clinical studies are needed to verify whether it is directly related to the prognosis of patients with HFpEF.

Limitations

There are some limitations in our study. There are relatively few related studies; therefore, we could not include as many assessable studies as possible. In our meta-analysis, we defined HFpEF as an LVEF≥40%, which can cause a difference to some extent in the results. In some studies, the HR and 95% CIs were estimated by Kaplan–Meier survival curves, which may lead to potential error. Moreover, studies have a certain heterogeneity, which may be associated with the inconsistency of cut-off value and adjusted confounding factors when calculating HR in the included studies. In addition, as systemic diseases can affect nutritional status, this will also increase the heterogeneity of the study. Because of the limited number and quality of the studies, further studies are needed to evaluate the role of nutritional indicators in predicting the prognosis of HFpEF.

 Conclusion

As summarized in the central illustration , this meta-analysis provides evidence of the correlation between the nutritional indices, SA and GNRI, and the prognosis of HFpEF patients, showing that HFpEF patients with low SA have a higher risk of all-cause death and a higher risk of composite endpoint events of all-cause death and rehospitalization, and HFpEF patients with low GNRI have a higher risk of all-cause death and cardiovascular death. These results indicate the predictive value of SA and GNRI in the prognosis of HFpEF patients, and they may be useful reference indicators for the prognosis evaluation of HFpEF.

: Prognostic Significance of Nutrition-Associated Markers in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Systematic Review and Meta-Analysis

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: This study was partially funded by Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital (No.2020QN-11) and the Natural Science Foundation of Gansu (21JR7RA397).