Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pQ9GFLMSvXMTzby7w84dMgC S0066-782X2023000500309 00309 10.36660/abc.20220298 Artigo Original Antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina e Betabloqueadores na Prevenção da Cardiotoxicidade por Antraciclinas: Revisão Sistemática e Metanálise 0000-0003-3712-1175 Avila Monica Samuel Concepção e desenho da pesquisa,Obtenção de dados 1 Siqueira Suellen Rodrigues Rangel Concepção e desenho da pesquisa,Obtenção de dados 1 Waldeck Lucas Concepção e desenho da pesquisa,Obtenção de dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Ayub-Ferreira Silvia Moreira Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados 1 Takx Richard Concepção e desenho da pesquisa,Análise estatística,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Bittencourt Marcio Sommer Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Bocchi Edimar Alcides Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Departamento de Insuficiência Cardíaca – Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Departmento de Radiologia University Medical Center Utrecht Utrecht Holanda Departmento de Radiologia – University Medical Center Utrecht, Utrecht – Holanda Centro de Pesquisas Clínicas e Epidemiológicas Hospital Universitário Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Centro de Pesquisas Clínicas e Epidemiológicas – Hospital Universitário – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Monica Samuel Avila • Rua Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: mo_avila@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 26 05 2023 2023 120 5 e20220298 26 04 2022 23 01 2023 15 02 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

As evidências que embasam o uso de inibidores do sistema-renina-angiotensina aldosterona (SRAA) e betabloqueadores para prevenção de cardiomiopatia induzida por antraciclinas são controversas.

 Objetivo

Realizamos uma metanálise para avaliar a eficácia desses medicamentos na prevenção da cardiotoxicidade.

 Métodos

A metanálise incluiu estudos prospectivos e randomizados com adultos submetidos à quimioterapia com antraciclina e comparou o uso de terapias SRAA ou betabloqueadores versus placebo com seguimento de 6 a 18 meses. O desfecho primário foi alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) durante a quimioterapia. Os desfechos secundários foram: a incidência de insuficiência cardíaca, mortalidade por todas as causas e alterações na medida do diâmetro diastólico final. A avaliação da heterogeneidade foi realizada por estratificação e meta-regressão. O nível de significância adotado foi p < 0,05.

 Resultados

A busca resultou em 17 estudos, totalizando 1.530 pacientes. A variação (delta) da FEVE foi avaliada em 14 estudos. A terapia neuro-hormonal foi associada a um menor delta na FEVE pré-terapia versus pós-terapia (diferença média ponderada 4,42 [intervalo de confiança de 95% 2,3 a 6,6]) e maior FEVE final (p < 0,001). O tratamento resultou em menor incidência de insuficiência cardíaca (risk ratio 0,45 [intervalo de confiança de 95% 0,3 a 0,7]). Não houve efeito na mortalidade (p = 0,3). Para a análise da FEVE, foi documentada heterogeneidade substancial, não explicada pelas variáveis exploradas no estudo.

 Conclusão

O uso de inibidores do SRAA e betabloqueadores para prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foi associado a redução menos pronunciada da FEVE, maior FEVE final e menor incidência de insuficiência cardíaca. Não foram observadas alterações na mortalidade. (CRD PROSPERO 42019133615)

 Tratamento farmacológico Insuficiência Cardíaca Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Antagonistas de Receptores de Mineralocorticoides Antraciclinas Introdução

O câncer é uma das principais causas de morte no mundo.1 A incidência de sobrevida em pacientes com câncer melhorou nos últimos anos, principalmente devido ao sucesso do tratamento quimioterápico.2 No entanto, o prognóstico desses pacientes permanece limitado devido às complicações do tratamento, como a cardiotoxicidade das antraciclinas, resultando em insuficiência cardíaca.3

Várias estratégias para a prevenção primária da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas têm sido propostas. A prevenção envolve abordagens que minimizam a exposição da droga, resultando em menor risco de cardiotoxicidade potencial e na decisão de iniciar drogas cardioprotetoras. O uso de drogas cardiovasculares, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueador do receptor de angiotensina (BRA), antagonista do receptor de mineralocorticoide (ARM) e betabloqueadores é baseado em poucos ensaios clínicos com resultados controversos. O uso de tratamento preventivo com IECA, BRA, ARM ou terapia com betabloqueadores em pacientes em quimioterapia com antraciclinas com baixo risco cardiovascular basal permanece incerto, e nenhuma recomendação pode ser feita atualmente.4

Existem poucas metanálises publicadas avaliando terapias com antagonistas neuro-hormonais na prevenção da cardiotoxicidade. Alguns estudos incluíram populações pediátricas5,6 e outras intervenções como estatinas, dexrazoxano ou N-acetilcisteína,7-10 enquanto outros estudos incluíram apenas betabloqueadores11-15 ou apenas antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).16,17 Recentemente, Vaduganathan et al. publicaram uma metanálise avaliando IECA, BRA, ARM e betabloqueadores na prevenção da cardiotoxicidade relacionada à quimioterapia, incluindo antraciclina e trastuzumabe.18 Conforme estabelecido, os mecanismos cardiotóxicos das antraciclinas e terapias anti-HER2 são distintos, o que poderia ser um fator de confusão para o real impacto da prevenção da cardiotoxicidade por antagonistas neuro-hormonais.

Diante de evidências controversas que apoiam o uso de inibidores do sistema da angiotensina e betabloqueadores apenas para prevenção primária da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas, realizamos uma revisão sistemática e metanálise para avaliar a eficácia desses agentes como drogas profiláticas para início precoce de cardiotoxicidade.

 Métodos Busca da literatura

Seguimos a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), e a lista de verificação PRISMA é apresentada no Material Suplementar.19 Nosso protocolo de estudo pré-especificado foi registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO CRD 42019133615). Pesquisamos sistematicamente PubMed, EMBASE, ClinicalTrials.Gov e Cochrane Central Register of Controlled Trials para ensaios controlados randomizados de drogas cardioprotetoras, como betabloqueadores, IECA, BRA e ARM, em pacientes sob quimioterapia com antraciclina para avaliar a eficácia desses medicamentos na prevenção da cardiotoxicidade. A lista de termos utilizados na busca é apresentada no Material Suplementar. Limitamos a busca a artigos em inglês. Além disso, pesquisamos as referências de todos os artigos identificados. Incluímos todos os ensaios controlados randomizados usando medicamentos cardioprotetores no braço ativo (IECA, betabloqueador, BRA ou ARM) comparados com placebo ou tratamento usual, com seguimento de 6 a 18 meses, que relataram a função cardíaca avaliada por ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca, diâmetros cardíacos e/ou desfechos clínicos (morte, insuficiência cardíaca). Excluímos resumos, estudos com períodos de seguimento mais curtos, população pediátrica, estudos sem braço controle e estudos não randomizados. Nenhum paciente foi incluído, e todos os dados do estudo são anônimos; portanto, não foi necessária aprovação do comitê de ética ou conselho de revisão institucional.

 Extração de dados e desfechos

Dois investigadores (M.S.A. e S.R.R.S.) extraíram dados de forma independente usando um formulário padronizado, incluindo características do estudo (desenho, critérios de inclusão e exclusão), características da intervenção (medicamento cardioprotetor), características do paciente (idade, sexo, fatores de risco cardíaco, malignidade) e desfechos. Para os desfechos, definimos a priori o desfecho primário de alteração (delta) na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) desde a linha de base até o final do estudo. Desfechos secundários definidos a priori incluíram mortes por todas as causas, insuficiência cardíaca e alterações (delta) na medição do diâmetro diastólico final por ecocardiografia.

 Síntese de dados

Realizamos uma síntese narrativa dos achados dos estudos incluídos, que compreendia descrição do tipo de tratamento, características da população, desfechos e conteúdo da intervenção. Fornecemos resumos dos efeitos da intervenção para cada estudo, calculando as odds ratios para resultados dicotômicos e diferenças médias ponderadas para os desfechos contínuos. Para estudos que não relataram as diferenças longitudinais nas mudanças dos parâmetros ecocardiográficos ao longo do tempo, usamos as diferenças relatadas com desvios-padrão, erros-padrão ou intervalos de confiança. Para os estudos que não relataram nenhuma das medidas de dispersão para a alteração (delta), os erros-padrão foram derivados do desvio-padrão das pré- e pós-medidas, inserindo os valores das correlações entre o pré-teste e o pós-teste, com base na correlação derivada de outros estudos nos quais tivemos acesso a dados individuais do nível do paciente para derivar os coeficientes. A descrição dos resultados dos ensaios e os critérios de inclusão/exclusão estão detalhados no Material Suplementar.

 Estratificação e análise de sensibilidade

Imaginamos que um grande número de estudos com diferentes desfechos e intervenções pudesse resultar em uma alta heterogeneidade, assim, realizamos todas as análises usando modelos de efeitos aleatórios. Além disso, quando a heterogeneidade medida pelo teste χ2 e o I2 era superior a 50%, indicando heterogeneidade substancial, realizávamos análises adicionais de acordo com a qualidade do estudo, data do estudo, tipo de medicamento usado para tratamento, dose de antraciclina e características dos pacientes incluídos no estudo. Esta análise foi realizada usando metanálises estratificadas para preditores categóricos e meta-regressão para preditores contínuos. Também avaliamos evidências de viés de publicação usando gráficos de funil. A análise estatística foi realizada no Stata 17.0 (StataCorp, Estados Unidos), e o nível de significância foi definido como p < 0,05.

 Avaliação de qualidade

Dois investigadores (M.S.A. e S.R.R.S.) avaliaram independentemente a qualidade dos estudos usando a ferramenta da Cochrane Collaboration para avaliar o risco de viés em ensaios randomizados.20 As discordâncias foram resolvidas por consenso.

 Qualidade dos ensaios

Dois investigadores (M.S.A. e S.R.R.S.) avaliaram a qualidade dos estudos usando a Ferramenta de Risco de Viés Cochrane. Em particular, a avaliação considerou: geração de sequência aleatória, ocultação de alocação, ocultação de participantes e da equipe, ocultação de desfecho e avaliação, avaliação de dados e outros vieses. A qualidade do estudo é detalhada no Material Suplementar.

 Resultados

A busca sistemática resultou em 355 artigos potencialmente relevantes. Após a remoção dos ensaios que não atendiam aos critérios de inclusão, com período de seguimento inferior a 6 meses, ensaios não randomizados, sem controle com placebo e população pediátrica, foram incluídos 17 ensaios na análise. O diagrama para a seleção dos estudos é mostrado na Figura 1. Os estudos incluídos de 2006 a 2018 com 1.530 pacientes tiveram critérios de inclusão semelhantes, exceto pelo tipo de câncer, embora o câncer de mama tenha sido a doença mais frequente. As características dos estudos incluídos e os dados demográficos basais dos pacientes estão presentes na Tabela 1. Sete estudos eram duplo-cegos, enquanto 3 eram simples-cegos e 7 não eram cegos. O seguimento foi de 6 meses em 13 ensaios clínicos e de 12 meses em 3 ensaios. Dez dos estudos testaram a influência de betabloqueadores (carvedilol, metoprolol ou nebivolol); dois testaram IECA (enalapril); um testou BRA (telmisartan ou candesartan); um avaliou o antagonismo da aldosterona (espironolactona); dois analisaram a associação de IECA e betabloqueador, e um testou a associação de BRA e betabloqueador.

– Processo de seleção dos ensaios para a revisão sistemática.

– Características basais dos estudos randomizados. Estudos que utilizaram mais de um medicamento cardioprotetor foram desmembrados para melhor análise. Todos os estudos adotaram significância estatística de 5%
Estudo Ano MCPT FEM, CTL no FEM, MED no Idade, CTL (anos)+ Idade, MED (anos)+ Pts, CTL no Pts, CTL no Malignidade ANT HPTN clt no (%) HPTN, MED no (%) DM clt no (%) DM, MED no (%) HLP, CTL no (%) HLP, MED no (%) Fumante, CTL no (%) Fumante, MED no (%) Radiação, CTL no (%) Radiação, MED no (%) Seguimento (meses)
Kalay21 2006 CVDL 21 22 49 46,8 25 25 LIN, CM DOX, EPI NA NA NA NA NA NA NA NA 0 0 6
Cardinale22 2006 ENLP 39 33 44 47 58 56 LA, CM, SE, LH, MLM, LNH EPI, IDA, DAU 4 (7) 3 (5) 1 (2) 1 (2) 2 (3) 2 (4) NA NA 18 (31) 19 (34) 12
Georgakopoulos26 2010 MTPL 19 20 49,1 51 40 42 LH, LNH DOX 6 (15) 10 (24) 6 (15) 10 (24) 10 (25) 14 (33) 16 (40) 17 (40) 9 (23) 8 (19) 12
Georgakopoulos 2010 ENLP 19 21 49,1 47,4 40 43 LH, LNH DOX 6 (15) 14 (33) 6 (15) 3 (7) 10 (25) 11 (26) 16 (40) 20 (46) 9 (23) 9 (21) 12
Salehi27 2011 CVDL* 14 32 43,5 43,5 22 44 LIN, CM DOX, EPI NA NA NA NA NA NA NA NA 0 0 4
Dessì28 2011 TMST 18 19 53 52,9 24 25 LNH, CM, outras EPI 0 0 0 0 NA NA NA NA 0 0 12
Kaya29 2013 NBVL 18 27 50,5 51,4 18 27 CM DOX, EPI 4 (22) 6 (22) 2 (11) 2 (7) NA NA NA NA 5 (28) 7 (26) 6
Bosch/OVERCOME30 2013 ENLP, CVDL 21 18 50,9 49,7 45 45 LA, LH, LNH IDA, DAU 8 (18) 6 (13) 3 (7) 7 (16) 1 (2) 3 (7) 4 (9) 13 (29) 4 (9) 12 (27) 6
Elitok31 2014 CVDL 40 40 52,9 54,3 40 40 CM DOX 0 0 0 0 NA NA NA NA NA NA 6
Akpek32 2014 ESPL 40 43 50,6 50 40 43 CM DOX, EPI 0 0 NA NA NA NA NA NA NA NA 6
Gulati/PRADA23 2016 CDST, MTPL 32 32 50,8 50 32 32 CM EPI 0 1 (3) 0 0 NA NA 7 (22) 6 (20) 23 (72) 18 (60) 6
Gulati/PRADA 2016 CDST 32 33 50,8 51,7 32 33 CM EPI 0 5 (16) 0 1 (3) NA NA 7 (22) 7 (22) 23 (72) 19 (60) 6
Gulati/PRADA 2016 MTPL 32 32 50,8 50,5 32 32 CM EPI 0 2 (6) 0 1 (3) NA NA 7 (22) 5 (16) 23 (72) 22 (69) 6
Jhorawat33 2016 CVDL 9 4 38,7 43,89 27 27 LNH, LH, LA DOX NA NA 0 0 NA NA NA NA NA NA 6
Beheshti34 2016 CVDL 40 30 39,9 42 40 30 CM DOX 0 0 0 0 NA NA NA NA 0 0 6
Nabati35 2017 CVDL 45 46 47,1 47,5 45 46 CM DOX 5 (12) 11 (27) 5 (12) 3 (7) NA NA NA NA 0 0 6
Janbabai36 2017 ENLP 31 33 47 47,7 35 34 CM, LH, outras DOX 4 (11) 6 (18) 5 (14) 3 (9) 3 (9) 4 (12) NA NA 0 0 6
Abuosa37 2018 CVDL** 29 83 40,4 46,1 38 116 CM, LIN outras DOX 4 (10) 14 (12) 6 (16) 21 (18) 2 (5) 6 (5) NA NA NA NA 6
Cochera 38 2018 NBVL 30 30 52 53 30 30 CM DOX 0 0 0 0 3 (10) 4 (13) 3 (10) 2 (6) 0 0 6
Avila/CECCY24 2018 CVDL 96 96 52,9 50,8 96 96 CM DOX 9 (9) 3 (3) 5 (5) 4 (4) 2 (2) 6 (6) 26 (27) 24 (25) 0 0 6

ANT: antraciclina; CDST: candesartan; CM: câncer de mama; CTL: grupo controle; CVDL: carvedilol; DAU: daunorrubicina; DM: diabetes mellitus; DOX: doxorrubicina; ENLP: enalapril; EPI: epirrubicina; ESPL: espironolactona; FEM: pacientes do sexo feminino; HLP: hiperlipidemia; HPTN: hipertensão; IDA: idarrubicina; LA: leucemia aguda; LH: linfoma de Hodgkin; LIN: linfoma; LNH: linfoma não Hodgkin; MCPT: medicamento cardioprotetor; MED: grupo que recebeu o tratamento medicamentoso; MLM: mieloma; MTPL: metoprolol; NA: não aplicável; No: número de pacientes; NBVL: nebivolol; Outras: endométrio; glândula salivar; ovário; câncer de pulmão; tumor de Wilms; Pts: pacientes; SE: sarcoma de Ewing; TMST: telmisartana. + A idade foi expressa em mediana. * O estudo testou as doses de 12,5 mg e 25 mg.

Todos os 17 estudos avaliaram a função ventricular esquerda, e 10 estudos analisaram o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) para a detecção de cardiotoxicidade por ecocardiografia. A doxorrubicina foi a quimioterapia com antraciclina mais frequentemente incluída nos ensaios, e a dose cumulativa mediana (faixa interquartil) foi de 241 (240 a 369) mg/m2 no grupo placebo e 286 (254,2 a 383) no grupo dos medicamentos cardioprotetores.

Alteração absoluta na fração de ejeção do ventrículo esquerdo

Catorze estudos analisaram o delta da fração de ejeção. Os valores de FEVE e DDVE desde a linha de base até o final dos estudos estão resumidos na Tabela 2. Os resultados agrupados mostraram que os pacientes que receberam betabloqueadores e bloqueadores do SRAA apresentaram alterações menos acentuados na FEVE do que o grupo controle (diferença média ponderada do delta da FEVE: 4,42; intervalo de confiança de 95% 2,27 a 6,57; p = 0,0001; Figura Central). No entanto, foi observada heterogeneidade significativa, mesmo após a estratificação por medicamento usado no tratamento (I2 = 92,7%), embora os tamanhos de efeito fossem comparáveis para todos os medicamentos. Metarregressões adicionais usando idade, dose cumulativa de antraciclinas ou ano do estudo não foram capazes de identificar qualquer fator associado à heterogeneidade.

– Alterações da FEVE e DDFVE. Estudos que utilizaram mais de um medicamento cardioprotetor foram desmembrados para melhor análise
Estudo Ano DCANT, CTL (mg/m2) DCANT, MED (mg/m2) FEVE basal, CTL (%) FEVE basal, MED (%) FEVE final do estudo, CTL (%) FEVE final do estudo, MED (%) DDFVE basal, CTL (mm) DDFVE basal, MED (mm) DDFVE final do estudo, CTL (mm) DDFVE final do estudo, MED (mm)
Kalay21 2006 513,6 525,3 69,7 + 7,3 70,6 + 8 52,3 + 14 69,7 + 6 45,6 + 5 47,6 + 5,6 50,9 + 5,6 47,4 + 3,7
Cardinale22 2006 338 + 167 332 + 191 62,8 + 3,4 61,9 + 2,9 51,9 + 7,9 61,3 + 3,9 NA NA NA NA
Georgakopoulos26 2010 386,4 + 5,7 387,5 + 6,8 67,6 + 7,1 65,7 + 5 66,6 + 6,7 63,3 + 7,4 48 + 6 47 + 5 48 + 5 49 + 4
Georgakopoulos 2010 386,4 + 5,7 373,1 + 6,3 67,6 + 7,1 65,2 + 7,1 66,6 + 6,7 63,9 + 7,5 48 + 6 49 + 4 48 + 5 50 + 5
Salehi27Carvedilol 12.5 mg 2011 540,2 + 31,1 531,5 + 29,9 58,56 + 3,62 60,5 + 5,07 53,9 + 3,8 53,1 + 7,76 41,3 + 0,6 41,7 + 0,39 45,6 + 0,57 45 + 0,46
Salehi Carvedilol 25 mg 2011 540,2 + 31,1 521,14± 38,97 58,56 + 3,62 61 + 7,06 53,9 + 3,8 56,8 + 6,2 41,3 + 0,6 39,3 + 0,34 45,6 + 0,57 40,9 + 0,37
Dessì28 2011 400 400 66 + 5 66 + 7 65+ 7 68 + 4 NA NA NA NA
Kaya29 2013 235 + 48 527 + 29 66,6 + 5 65,6 + 4,8 57,5 + 5,6 66,6 + 5,5 47,2 + 3,8 47 + 4,4 52 + 4,6 47,1 + 4
Bosch Overcome30 2013 241 + 162 290 + 189 62,59 + 5,38 61,67 + 5,11 59 + 6 62 + 5 NA NA NA NA
Elitok31 2014 523,3 535,6 65 + 4,5 66 + 6,1 63,3 + 4,8 64,1 + 5,1 44,3 + 3,1 45 + 14,2 44,1 + 4,1 44,6 + 3,2
Akpek32 2014 394,2 430,2 67,7 + 6,3 67 + 6,1 53,6 + 6,8 65,7 + 7,4 46 + 5 46 + 4 52 + 4 49 + 4
Gulati PRADA23candesartam +metoprolol 2016 301,3 + 75,57 297,3 + 72,5 63,6 + 4,1 62,2 + 4,4 60,3 61,1 NA NA NA NA
Gulati PRADA canndesartan 2016 301,3 + 71,57 297,5 + 71,8 63,6 + 4,1 62,3 + 5,3 60,3 61,63 NA NA NA NA
Gulati PRADA metoprolol 2016 301,3 + 75,57 301,3 + 72,5 63,6 + 4,1 63,5 + 5,0 60,3 60,8 NA NA NA NA
Jhorawat33 2016 252,6 + 77,82 267,3 + 76,1 67,56+ 5,98 63,19+ 7,22 60,82+ 11,28 63,88+ 8,56 47,24+ 5,13 46,35+ 7,71 48,5 + 5,75 47,95 + 5,28
Beheshti34 2016 240 240 59,41+ 4,20 61,31+ 3,21 59,30 + 4,29 61,06 + 3,39 NA NA NA NA
Nabati35 2017 359,9 + 27,1 348,5 + 34,8 61,13 + 4,97 58,72 + 4,69 51,67 + 6,01 57,44 + 7,52 NA NA NA NA
Janbabai36 2017 266,6 + 21,7 363,3 + 34,8 59,61 + 5,70 59,39 + 6,95 46,31 + 7,04 59,93 + 7,83 NA NA NA NA
Abuosa37 Carvedilol 6.25 mg 2018 265,6 + 98,5 252 + 65 62,0 + 4,6 61,4 + 3,9 58,2 + 6,6 61,4 + 3,9 45,3 + 5,3 46,0 + 5,1 45,9 + 7,5 46,8 + 4,0
Abuosa Carvedilol 12.5 mg 2018 265,6 + 98,5 282 + 78 62,0 + 4,6 60,0 + 4,2 58,2 + 6,6 60,0 + 4,1 45,3 + 5,3 44,8 + 4,3 45,9 + 7,5 46,0 + 3,7
Abuosa Carvedilol 25 mg 2018 265,6 + 98,5 261 + 101 62,0 + 4,6 60,5 + 4,2 58,2 + 6,6 60,4 + 4,2 45,3 + 5,3 44,6 + 6,3 45,9 + 7,5 45,5 + 5,3
Cochera38 2018 519 + 9 521 + 6 61+ 2 62+ 4 60 + 3 61 + 3 44,8 + 4,2 45,1+ 4,2 46,1 + 3,5 46,2 + 2,9
Avila CECCY24 2018 240 240 65,2 + 3,6 64,8 + 4,7 63,9 + 5,2 63,9 + 3,8 44,9 + 3,6 44,1 + 3,3 46,4 + 4,0 45,2 + 3,2

CTL: grupo controle; DCANT: dose cumulativa de antraciclinas; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; MED: grupo que recebeu o tratamento medicamentoso; NA: não se aplica; No: número de pacientes. + A avaliação da FEVE foi realizada por ressonância magnética cardíaca. ** O estudo testou as doses de 6,25 mg, 12,5 mg e 25 mg.

: Antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina e Betabloqueadores na Prevenção da Cardiotoxicidade por Antraciclinas: Revisão Sistemática e Metanálise Impacto dos medicamentos cardioprotetores na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. IC: intervalo de confiança; RR: risk ratio; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiência cardíaca e mortalidade

Doze estudos relataram a influência de drogas neuro-hormonais e betabloqueadores na incidência de insuficiência cardíaca e onze na morte. No entanto, após agrupar os resultados dos doze estudos, a presença de medicamentos cardioprotetores foi associada a menos sintomas de insuficiência cardíaca durante e após o uso de antraciclina (risk ratio 0,45; intervalo de confiança de 95% 0,28 a 0,72; p = 0,32; Figura 2). A heterogeneidade entre os estudos não foi significativa (I2 = 11,18%), e nenhum viés de publicação potencial foi identificado. Os números absolutos de insuficiência cardíaca e morte são relatados no Material Suplementar.

– Impacto dos medicamentos cardioprotetores na ocorrência de insuficiência cardíaca. DMP: diferença média ponderada; IC: intervalo de confiança; RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Discussão

A presente metanálise analisou os efeitos protetores dos inibidores do SRAA e dos betabloqueadores contra a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. Selecionamos 17 ensaios randomizados e encontramos um benefício dos agentes cardioprotetores nas alterações da FEVE e nos sintomas de insuficiência cardíaca. A terapia neuro-hormonal foi associada a um menor delta na FEVE e menos sintomas de insuficiência cardíaca, e não houve efeito na mortalidade. Apesar do impacto positivo das drogas neuro-hormonais, encontramos alta heterogeneidade entre os estudos; portanto, a interpretação desses achados precisa ser contextualizada, e um potencial viés de publicação deve ser considerado.

O campo da cardio-oncologia tem sido amplamente estudado nos últimos 15 anos. Kalay et al.21 mostraram, em 2006, que o uso de carvedilol pode prevenir a diminuição da fração de ejeção e o aumento dos diâmetros do ventrículo esquerdo em pacientes em uso de antraciclinas, sem alterar significativamente a mortalidade. Em outro estudo importante, Cardinale et al.22 mostraram que o uso de IECA poderia reduzir a elevação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo e prevenir a cardiotoxicidade em pacientes que apresentaram maiores alterações de troponina após o ciclo quimioterápico.

Mais recentemente, o ensaio PRADA, um estudo randomizado e controlado por placebo, avaliou o uso de candesartana, metoprolol e o uso combinado de ambas as drogas na prevenção primária da cardiotoxicidade da antraciclina. O estudo observou benefício apenas com a candesartana, demonstrando menor volume extracelular avaliado pela ressonância magnética e redução atenuada da FEVE.23 O ensaio randomizado mais recentemente publicado, o CECCY Trial, foi um estudo randomizado de centro único que testou o carvedilol como protetor cardíaco em pacientes com câncer de mama submetidas a quimioterapia com antraciclinas. Não mostrou diferença significativa na disfunção ventricular, mas mostrou um benefício no diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo e troponina no grupo carvedilol.24

A análise do desfecho de insuficiência cardíaca realizada individualmente em cada estudo não apresentou diferença estatística. Porém, quando analisamos a população total de todos os estudos, observamos melhor evolução no grupo em uso de betabloqueadores e inibidores do SRAA, com resultados significativos.

A heterogeneidade difere entre os desfechos analisados. Observamos heterogeneidade significativa na avaliação do delta da fração de ejeção, o que potencialmente reflete a variação na população dos estudos devido a diferenças na terapia cardioprotetora, malignidade e doses de antraciclinas. Quanto à avaliação do desfecho clínico, observamos baixa heterogeneidade.

Algumas metanálises avaliaram o impacto da terapia neuro-hormonal na cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. Kheiri et al. avaliaram o impacto do carvedilol na prevenção da cardiotoxicidade induzida por ANT e demonstraram um possível benefício atenuando a diminuição da FEVE. No entanto, este estudo não incluiu inibidores de RAAS.11 Recentemente Caspani et al. publicaram uma metanálise que avaliou as terapias neuro-hormonais nesse cenário, incluindo um número menor de ensaios e tamanho amostral. Encontraram benefício na prevenção da redução da FEVE no braço que recebeu o medicamento, mas não encontraram impacto do medicamento cardioprotetor na insuficiência cardíaca.25 Vaduganathan et al. publicaram uma metanálise avaliando IECA, BRA, ARM e betabloqueadores na prevenção da cardiotoxicidade relacionada à quimioterapia, incluindo antraciclina e trastuzumabe. Os autores concluíram que as terapias neuro-hormonais tiveram um impacto positivo na redução do declínio da função ventricular esquerda com alta heterogeneidade, o que é consistente com nossa análise. Apesar disso, a inclusão de um estudo com trastuzumabe pode ser um fator de confusão, já que o mecanismo de cardiotoxicidade é diferente das antraciclinas.18

Nossos resultados revelam a necessidade de estudos com populações maiores, com maior potencial para mostrar o real benefício dos medicamentos cardioprotetores na cardiotoxicidade.

Limitações do estudo

Nossa metanálise tem várias limitações importantes. A maioria dos estudos incluídos avaliou a FEVE usando ecocardiografia padrão, e poucos incluíram a estrutura do ventrículo esquerdo. Alterações na FEVE são uma medida muito heterogênea, e não foi relatada a variabilidade interobservador em todos os estudos. Em relação ao desfecho de insuficiência cardíaca, há dados ausentes em alguns artigos, o que pode comprometer os resultados para esse desfecho. Em relação à dose de antraciclina, alguns artigos relataram a dose total de antraciclina e não relataram a dose em mg/m2. Além disso, como os estudos incluíram diferentes antraciclinas, as doses foram diferentes entre os ensaios. Os tamanhos de amostra limitados em alguns estudos e dados ausentes sobre fatores de risco cardiovascular podem impedir análises de subgrupos por risco cardiovascular.

 Conclusão

Concluímos que antagonistas do SRAA e betabloqueadores para prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foram associados à redução menos pronunciada da FEVE, maior FEVE final e menor incidência de insuficiência cardíaca. Não foram observadas alterações na mortalidade. Foi observada heterogeneidade significativa entre os estudos na avaliação do delta da fração de ejeção, o que potencialmente reflete a variação na população dos estudos. É necessário realizar mais estudos com populações maiores, com resultados consistentes e significativos que demonstrem o benefício dos medicamentos cardioprotetores na cardiotoxicidade.

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Nabati M Janbabai G Baghyari S Esmaili K Yazdani J Cardioprotective Effects of Carvedilol in Inhibiting Doxorubicin-induced Cardiotoxicity J Cardiovasc Pharmacol 2017 05 69 5 279 285 10.1097/FJC.0000000000000470 36. Janbabai G, Nabati M, Faghihinia M, Azizi S, Borhani S, Yazdani J. Effect of Enalapril on Preventing Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Cardiovasc Toxicol. 2017;17(2):130-9. doi: 10.1007/s12012-016-9365-z. Janbabai G Nabati M Faghihinia M Azizi S Borhani S Yazdani J Effect of Enalapril on Preventing Anthracycline-Induced Cardiomyopathy Cardiovasc Toxicol 2017 17 2 130 139 10.1007/s12012-016-9365-z 37. Abuosa AM, Elshiekh AH, Qureshi K, Abrar MB, Kholeif MA, Kinsara AJ, et al. Prophylactic Use of Carvedilol to Prevent Ventricular Dysfunction in Patients with Cancer Treated with Doxorubicin. Indian Heart J. 2018;70 Suppl 3(Suppl 3):S96-S100. doi: 10.1016/j.ihj.2018.06.011. Abuosa AM Elshiekh AH Qureshi K Abrar MB Kholeif MA Kinsara AJ et al Prophylactic Use of Carvedilol to Prevent Ventricular Dysfunction in Patients with Cancer Treated with Doxorubicin Indian Heart J 2018 70 Suppl 3 Suppl 3 S96 S100 10.1016/j.ihj.2018.06.011 38. Cochera F, Dinca D, Bordejevic DA, Citu IM, Mavrea AM, Andor M, et al. Nebivolol Effect on Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity in Breast Cancer. Cancer Manag Res. 2018;10:2071-81. doi: 10.2147/CMAR.S166481. Cochera F Dinca D Bordejevic DA Citu IM Mavrea AM Andor M et al Nebivolol Effect on Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity in Breast Cancer Cancer Manag Res 2018 10 2071 2081 10.2147/CMAR.S166481

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Material suplementar

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 Original Article Renin-angiotensin System Antagonists and Beta-blockers in Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity: a Systematic Review and Meta-analysis 0000-0003-3712-1175 Avila Monica Samuel Conception and design of the research,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Writing of the manuscript 1 Siqueira Suellen Rodrigues Rangel Conception and design of the research,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Writing of the manuscript 1 Waldeck Lucas Conception and design of the research,Acquisition of data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Ayub-Ferreira Silvia Moreira Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Takx Richard Conception and design of the research,Statistical analysis,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Bittencourt Marcio Sommer Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 Bocchi Edimar Alcides Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Brazil Departamento de Insuficiência Cardíaca – Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Netherlands Departmento de Radiologia – University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands Brazil Centro de Pesquisas Clínicas e Epidemiológicas – Hospital Universitário – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Monica Samuel Avila • Rua Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: mo_avila@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The evidence supporting the use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors and beta-blockers for the prevention of anthracycline-induced cardiomyopathy is controversial.

 Objective

We performed a meta-analysis to assess the effectiveness of these drugs in preventing cardiotoxicity.

 Methods

The meta-analysis included prospective, randomized studies in adults receiving anthracycline chemotherapy and compared the use of RAAS inhibitors or beta-blockers versus placebo with a follow-up of 6 to 18 months. The primary outcome was change in left ventricular ejection fraction (LVEF) during chemotherapy. Secondary outcomes were the incidence of heart failure, all-cause mortality, and changes in end-diastolic measurement. Heterogeneity was assessed by stratification and meta-regression. A significance level of p < 0.05 was adopted.

 Results

The search resulted in 17 studies, totaling 1,530 patients. The variation (delta) in LVEF was evaluated in 14 studies. Neurohormonal therapy was associated with a lower delta in pre- versus post-therapy LVEF (weighted mean difference 4.42 [95% confidence interval 2.3 to 6.6]) and higher final LVEF (p < 0.001). Treatment resulted in a lower incidence of heart failure (risk ratio 0.45 [95% confidence interval 0.3 to 0.7]). There was no effect on mortality (p = 0.3). For analysis of LVEF, substantial heterogeneity was documented, which was not explained by the variables explored in the study.

 Conclusion

The use of RAAS inhibitors and beta-blockers to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity was associated with less pronounced reduction in LVEF, higher final LVEF, and lower incidence of heart failure. No changes in mortality were observed. (CRD PROSPERO 42019133615)

 Drug Therapy Heart Failure Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Mineralocorticoid Receptor Antagonists Anthracyclines Introduction

Cancer is one of the most important cause of death in the world.1 The incidence of survival in patients with cancer has improved over the last years, particularly due to the success of chemotherapy treatment.2 However, these patients’ prognosis remains limited due to treatment complications, such as cardiotoxicity of anthracyclines, resulting in heart failure.3

Several strategies for primary prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity have been proposed. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity involves approaches that minimize the exposure of the drug, resulting in lower risk of potential cardiotoxicity and the decision to initiate cardioprotective drugs. Use of cardiovascular drugs, such as angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blocker (ARB), mineralocorticoid receptor antagonist (MRA), and beta-blockers are based on few clinical trials with controversial results. Use of preventive treatment with ACEI, ARB, MRA, or beta-blocker therapy in patients under anthracyclines chemotherapy with low cardiovascular baseline risk remains uncertain, and no recommendation can be made at this time.4

There are few meta-analyses published evaluating neurohormonal antagonist therapies in preventing cardiotoxicity. Some studies included pediatric populations5,6 and other interventions such as statins, dexrazoxane, or N-acetylcysteine,7-10 whereas other studies include only beta-blockers11-15 or only renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) antagonists. 16, 17 Recently, Vaduganathan et al. published a meta-analysis evaluating ACEI, ARB, MRA, and beta-blockers in preventing chemotherapy-related cardiotoxicity, including anthracycline and trastuzumab.18 As established, the cardiotoxicity mechanisms of anthracyclines and anti-HER2 therapies are distinct, which could be a confounding factor for the real impact of neurohormonal antagonist prevention of cardiotoxicity.

In face of controversial evidence supporting the use of angiotensin system inhibitors and beta-blockers for primary prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity alone, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the efficacy of these agents as prophylactic drugs for early onset of cardiotoxicity.

 Methods Literature search

We followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement, and the PRISMA checklist is presented in the Supplementary Material.19 Our prespecified study protocol was registered with the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO CRD 42019133615). We systematically searched PubMed, EMBASE, ClinicalTrials.Gov, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials for randomized controlled trials of cardioprotective drugs, such as beta-blockers, ACEI, ARB, and MRA, in patients under anthracycline chemotherapy to evaluate the efficacy of these drugs in preventing cardiotoxicity. The list of terms used in the search is shown in the Supplementary Material. We limited the search to articles in English. We additionally searched the references of all articles retrieved. We included all randomized controlled trials using cardioprotective drugs on the active arm (ACEI, beta-blocker, ARB, or MRA) compared with placebo or usual care, with follow-up from 6 to 18 months, that reported cardiac function evaluated by echocardiogram or cardiac magnetic resonance, cardiac diameters and/or clinical outcomes (death, heart failure). We excluded abstracts, studies with shorter follow-up, pediatric population, studies without control arm, and non-randomized studies. No patients were included, and all study data are anonymous; therefore, no ethics committee or institutional review board approval was needed.

 Data extraction and outcomes

Two investigators (M.S.A. and S.R.R.S.) independently abstracted data using a standardized form, including study characteristics (design, inclusion and exclusion criteria), characteristics of the intervention (cardioprotective drug), patient characteristics (age, sex, cardiac risk factors, malignancy), and outcomes. For the outcomes, we defined a priori the primary outcome of change (delta) in left ventricular ejection fraction (LVEF) from baseline to the end of study. Secondary outcomes defined a priori included all-cause deaths, heart failure, and changes (delta) in measurement of end diastolic diameter by echocardiography.

 Data synthesis

We performed a narrative synthesis of the findings from the included studies, including description of the type of treatment, population characteristics, outcomes, and intervention content. We provided summaries of intervention effects for each study by calculating odds ratios for dichotomous outcomes and weighted mean differences for continuous outcomes. For studies that did not report the longitudinal differences in the changes in echocardiographic parameters over time, we used the reported differences with standard deviations, standard errors, or confidence intervals. For the studies that did not report any of the measures of dispersion for the change (delta), the standard errors were derived from the standard deviation of the pre- and post-measurements, inputting the values of correlations between the pretest and posttest, based on the correlation derived from other studies in which we had access to individual patient level data to derive the coefficients. The description of outcomes of the trials and inclusion/exclusion criteria are detailed in the Supplementary Material.

 Stratification and sensitivity analysis

We expected that a large number of studies with different outcomes and interventions could result in a high heterogeneity. Thus, we performed all analysis using random effects models. Moreover, when the heterogeneity measured by χ2 test and the I2 were greater than 50%, indicating substantial heterogeneity, we performed additional analyses according to study quality, study date, type of drug used for treatment, anthracycline dose, and characteristics of patients included in the study. This analysis was performed using stratified meta-analyses for categorical predictors and meta-regression for continuous predictors. We also assessed evidence of publication bias using funnel plots. The statistical analysis was performed using Stata 17.0 (StataCorp, United States), and the level of significance was defined as p < 0.05.

 Quality assessment

Two investigators (M.S.A. and S.R.R.S.) independently assessed study quality using the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trials.20 Disagreements were resolved by consensus.

 Quality of trials

Two investigators (M.S.A. and S.R.R.S.) assessed study quality using Cochrane Risk of Bias Tool. In particular, the assessment considered: random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and personnel, blinding of outcome and assessment, data evaluation, and other bias. Study quality is detailed in the Supplementary Material.

 Results

The systematic search resulted in 355 potentially relevant articles. After removal of trials that did not meet the inclusion criteria, with fewer than 6 months of follow up, non-randomized trials, lack of placebo control, and pediatric study, 17 trials were included in analysis. The diagram for the study selection is shown in Figure 1. The included trials from 2006 to 2018 with 1530 patients had similar inclusion criteria except for the type of cancer, although breast cancer was the most frequent disease. The characteristics of the included studies and baseline patient demographics are present in Table 1. Seven trials were double blinded, whereas 3 were single blinded, and 7 were not blinded. The follow-up was 6 months in 13 clinical trials and 12 months in 3 trials. Ten of the studies tested the influence of beta-blockers (carvedilol, metoprolol, or nebivolol); two of them tested ACEI (enalapril); one tested ARB (telmisartan or candesartan); one evaluated aldosterone antagonism (spironolactone); two analyzed the association of ACEI and beta-blocker, and one tested the association of ARB and beta-blocker.

– Trial selection process for the systematic review.

– Baseline characteristics of randomized trials. Studies that used more than one cardioprotective drug were dismembered for better analysis. All the studies adopted 5% statistical significance
Study Year CPT Drug Fem ctl no. Fem drug no. Age ctl (years)+ Age drug (years)+ No. pts ctl No. pts drug Malignancy ANT HPTN clt no. (%) HPTN drug no. (%) DM clt no. (%) DM drug no. (%) HLP ctl no. (%) HLP drug no. (%) Smoker ctl no. (%) Smoker drug no. (%) Radiation ctl no. (%) Radiation drug no. (%) FU months
Kalay21 2006 CVDL 21 22 49 46.8 25 25 LMP, BC DOX, EPI NA NA NA NA NA NA NA NA 0 0 6
Cardinale22 2006 ENLP 39 33 44 47 58 56 AL, BC, ES, HLMP, MLM, NHLMP EPI, IDA, DAU 4 (7) 3 (5) 1 (2) 1 (2) 2 (3) 2(4) NA NA 18 (31) 19 (34) 12
Georgakopoulos26 2010 MTPL 19 20 49.1 51 40 42 HLMP, NHLMP DOX 6 (15) 10 (24) 6 (15) 10 (24) 10 (25) 14 (33) 16 (40) 17 (40) 9 (23) 8 (19) 12
Georgakopoulos 2010 ENLP 19 21 49.1 47.4 40 43 HLMP, NHLMP DOX 6 (15) 14 (33) 6 (15) 3 (7) 10 (25) 11 (26) 16 (40) 20 (46) 9 (23) 9 (21) 12
Salehi27 2011 CVDL * 14 32 43.5 43.5 22 44 LMP, BC DOX, EPI NA NA NA NA NA NA NA NA 0 0 4
Dessì28 2011 TMST 18 19 53 52.9 24 25 NHLMP, BC, others EPI 0 0 0 0 NA NA NA NA 0 0 12
Kaya29 2013 NBVL 18 27 50.5 51.4 18 27 BC DOX, EPI 4 (22) 6 (22) 2 (11) 2 (7) NA NA NA NA 5 (28) 7 (26) 6
Bosch/OVERCOME30 2013 ENLP, CVDL 21 18 50.9 49.7 45 45 AL, HLMP, NHLMP IDA, DAU 8 (18) 6 (13) 3 (7) 7(16) 1 (2) 3 (7) 4 (9) 13(29) 4 (9) 12(27) 6
Elitok31 2014 CVDL 40 40 52.9 54.3 40 40 BC DOX 0 0 0 0 NA NA NA NA NA NA 6
Akpek32 2014 ESPL 40 43 50.6 50 40 43 BC DOX, EPI 0 0 NA NA NA NA NA NA NA NA 6
Gulati/PRADA23 2016 CDST, MTPL 32 32 50.8 50 32 32 BC EPI 0 1 (3) 0 0 NA NA 7 (22) 6 (20) 23 (72) 18 (60) 6
Gulati/PRADA 2016 CDST 32 33 50.8 51.7 32 33 BC EPI 0 5 (16) 0 1 (3) NA NA 7 (22) 7 (22) 23 (72) 19 (60) 6
Gulati/PRADA 2016 MTPL 32 32 50.8 50.5 32 32 BC EPI 0 2 (6) 0 1 (3) NA NA 7 (22) 5 (16) 23 (72) 22 (69) 6
Jhorawat33 2016 CVDL 9 4 38.7 43.89 27 27 NHLMP, HLMP, AL DOX NA NA 0 0 NA NA NA NA NA NA 6
Beheshti34 2016 CVDL 40 30 39.9 42 40 30 BC DOX 0 0 0 0 NA NA NA NA 0 0 6
Nabati35 2017 CVDL 45 46 47.1 47.5 45 46 BC DOX 5 (12) 11 (27) 5 (12) 3 (7) NA NA NA NA 0 0 6
Janbabai36 2017 ENLP 31 33 47 47.7 35 34 BC, HLMP, others DOX 4 (11) 6 (18) 5 (14) 3 (9) 3 (9) 4 (12) NA NA 0 0 6
Abuosa37 2018 CVDL** 29 83 40.4 46.1 38 116 BC, LMP, others DOX 4 (10) 14 (12) 6 (16) 21 (18) 2 (5) 6 (5) NA NA NA NA 6
Cochera 38 2018 NBVL 30 30 52 53 30 30 BC DOX 0 0 0 0 3 (10) 4 (13) 3 (10) 2 (6) 0 0 6
Avila/CECCY24 2018 CVDL 96 96 52.9 50.8 96 96 BC DOX 9 (9) 3 (3) 5 (5) 4 (4) 2 (2) 6 (6) 26 (27) 24 (25) 0 0 6

HLP: hyperlipidemia; DM: diabetes melitus; HPTN: hypertention; Ctl: control; ANT: anthracycline; DOX: doxorubicin; EPI:epirubicin; DAU: daunorubicin; IDA: idarubicin; CPT: cardioprotective; LMP: linphoma; BC- breast cancer; AL: acute leukemia; ES: Ewing’s sarcoma; HLMP: Hodgkin’s lymphoma; MLM: myeloma; NHLMP: non-Hodgkin’s lymphoma; Pts: patients; Others: endometrium; salivary gland; ovary; lung cancer; Wilms tumor; Fem: female; FU: follow-up ; CVDL: carvedilol ; MTPL: metoprolol; NBVL: nebivolol; CDST: candesartan; ENLP: enalapril ; ESPL: espironolactone; TMST: telmisartan; No.: number of patients; NA: not applicable. + Age was expressed as median. * The study tested the doses of 12.5 mg and 25 mg.

All the 17 studies assessed left ventricular function, and 10 studies analyzed left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) for the detection of cardiotoxicity via echocardiography. Doxorubicin was the most common anthracycline chemotherapy included in the trials and the median cumulative dose (interquartile range) was 241 (240 to 369) mg/m2 in placebo group and 286 (254.2 to 383) in cardioprotective drug group.

Absolute change in left ventricular ejection fraction

Fourteen studies analyzed the delta of ejection fraction. Values of LVEF and LVEDD from baseline to the end of the studies are summarized in Table 2. Pooled results showed that patients receiving beta-blockers and RAAS blockers had less prominent changes in LVEF than the control group (weighted mean difference of the delta in LVEF: 4.42, 95% confidence interval 2.27 to 6.57, p = 0.0001, Central Illustration). However, significant heterogeneity was observed, even after stratification by drug used in the treatment (I-squared = 92.7%), though effect sizes were comparable for all drugs. Additional meta-regressions using age, cumulative dose of anthracyclines, or year of the study were unable to identify any factor associated with the heterogeneity.

– Changes in LVEF and LVEDD. Studies that used more than one cardioprotective drug were dismembered for better analysis
Study Year Cum. ANT dose ctl (mg/m2) Cum. ANT Dose Drug (mg/m2) LVEF baseline ctl (%) LVEF baseline drug (%) LVEF end of study ctl (%) LVEF end of study drug (%) LVEDD baseline ctl (mm) LVEDD baseline drug (mm) LVEDD final ctl (mm) LVEDD final Drug (mm)
Kalay21 2006 513.6 525.3 69.7 + 7.3 70.6 + 8 52.3 + 14 69.7 + 6 45.6 + 5 47.6 + 5.6 50.9 + 5.6 47.4 + 3.7
Cardinale22 2006 338 + 167 332 + 191 62.8 + 3.4 61.9 + 2.9 51.9 + 7.9 61.3 + 3.9 NA NA NA NA
Georgakopoulos26 2010 386.4 + 5.7 387.5 + 6.8 67.6 + 7.1 65.7 + 5 66.6 + 6.7 63.3 + 7.4 48 + 6 47 + 5 48 + 5 49 + 4
Georgakopoulos 2010 386.4 + 5.7 373.1 + 6.3 67.6 + 7.1 65.2 + 7.1 66.6 + 6.7 63.9 + 7.5 48 + 6 49 + 4 48 + 5 50 + 5
Salehi27Carvedilol 12.5 mg 2011 540.2 + 31.1 531.5 + 29.9 58.56 + 3.62 60.5 + 5.07 53.9 + 3.8 53.1 + 7.76 41.3 + 0.6 41.7 + 0.39 45.6 + 0.57 45 + 0.46
Salehi Carvedilol 25 mg 2011 540.2 + 31.1 521.14± 38.97 58.56 + 3.62 61 + 7.06 53.9 + 3.8 56.8 + 6.2 41.3 + 0.6 39.3 + 0.34 45.6 + 0.57 40.9 + 0.37
Dessì28 2011 400 400 66 + 5 66 + 7 65+ 7 68 + 4 NA NA NA NA
Kaya29 2013 235 + 48 527 + 29 66.6 + 5 65.6 + 4.8 57.5 + 5.6 66.6 + 5.5 47.2 + 3.8 47 + 4.4 52 + 4.6 47.1 + 4
Bosch Overcome30 2013 241 + 162 290 + 189 62.59 + 5.38 61.67 + 5.11 59 + 6 62 + 5 NA NA NA NA
Elitok31 2014 523.3 535.6 65 + 4.5 66 + 6.1 63.3 + 4.8 64.1 + 5.1 44.3 + 3.1 45 + 14.2 44.1 + 4.1 44.6 + 3.2
Akpek32 2014 394.2 430.2 67.7 + 6.3 67 + 6.1 53.6 + 6.8 65.7 + 7.4 46 + 5 46 + 4 52 + 4 49 + 4
Gulati PRADA23 candesartam +metoprolol 2016 301.3 + 75.57 297.3 + 72.5 63.6 + 4.1 62.2 + 4.4 60.3 61.1 NA NA NA NA
Gulati PRADA canndesartan 2016 301.3 + 71.57 297.5 + 71.8 63.6 + 4.1 62.3 + 5.3 60.3 61.63 NA NA NA NA
Gulati PRADA metoprolol 2016 301.3 + 75.57 301.3 + 72.5 63.6 + 4.1 63.5 + 5.0 60.3 60.8 NA NA NA NA
Jhorawat33 2016 252.6 + 77.82 267.3 + 76.1 67.56+ 5.98 63.19+ 7.22 60.82+ 11.28 63.88+ 8.56 47.24+ 5.13 46.35+ 7.71 48.5 + 5.75 47.95 + 5.28
Beheshti34 2016 240 240 59.41+ 4.20 61.31+ 3.21 59.30 + 4.29 61.06 + 3.39 NA NA NA NA
Nabati35 2017 359.9 + 27.1 348.5 + 34.8 61.13 + 4.97 58.72 + 4.69 51.67 + 6.01 57.44 + 7.52 NA NA NA NA
Janbabai36 2017 266.6 + 21.7 363.3 + 34.8 59.61 + 5.70 59.39 + 6.95 46.31 + 7.04 59.93 + 7.83 NA NA NA NA
Abuosa37Carvedilol 6.25 mg 2018 265.6 + 98.5 252 + 65 62.0 + 4.6 61.4 + 3.9 58.2 + 6.6 61.4 + 3.9 45.3 + 5.3 46.0 + 5.1 45.9 + 7.5 46.8 + 4.0
Abuosa Carvedilol 12.5 mg 2018 265.6 + 98.5 282 + 78 62.0 + 4.6 60.0 + 4.2 58.2 + 6.6 60.0 + 4.1 45.3 + 5.3 44.8 + 4.3 45.9 + 7.5 46.0 + 3.7
Abuosa Carvedilol 25 mg 2018 265.6 + 98.5 261 + 101 62.0 + 4.6 60.5 + 4.2 58.2 + 6.6 60.4 + 4.2 45.3 + 5.3 44.6 + 6.3 45.9 + 7.5 45.5 + 5.3
Cochera38 2018 519 + 9 521 + 6 61+ 2 62+ 4 60 + 3 61 + 3 44.8 + 4.2 45.1+ 4.2 46.1 + 3.5 46.2 + 2.9
Avila CECCY24 2018 240 240 65.2 + 3.6 64.8 + 4.7 63.9 + 5.2 63.9 + 3.8 44.9 + 3.6 44.1 + 3.3 46.4 + 4.0 45.2 + 3.2

Cum: cumulative; ANT: anthracycline; LVEF: left ventricular ejection fraction; HF: heart failure; Ctl: control; No.: number of patients; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; NA: not applicable. + The evaluation of LVEF was performed by cardiac magnetic resonance. **The study tested the doses of 6.25 mg, 12.5 mg and 25 mg.

: Renin-angiotensin System Antagonists and Beta-blockers in Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity: a Systematic Review and Meta-analysis Impact of cardioprotective drugs on left ventricular ejection fraction. CI: confidence interval; RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system; RR: risk ratio.

Heart failure and death

Twelve studies reported the influence of neurohormonal drugs and beta-blockers on the incidence of heart failure and eleven on death. However, after pooling the results from the twelve studies, the presence of cardioprotective drugs was associated with fewer symptoms of heart failure during and after anthracycline use (risk ratio 0.45, 95% confidence interval 0.28 to 0.72, p = 0.32, Figure 2). Heterogeneity between studies was not significant (I-squared = 11.18%), and no potential publication bias was identified. The absolute numbers of heart failure and death are reported in the Supplementary Material.

– Impact of cardioprotective drugs on occurrence of heart failure. CI: confidence interval; RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system; WMD: weighted mean difference.

Discussion

The present meta-analysis analyzed the protective effects of RAAS inhibitors and beta-blockers against anthracycline-induced cardiotoxicity. We selected 17 randomized trials and found a benefit of cardioprotective agents on changes in LVEF and symptoms of heart failure. Neurohormonal therapy was associated with a lower delta in LVEF and fewer symptoms of heart failure, and there was no effect on mortality. Despite the positive impact of neurohormonal drugs, we found a high heterogeneity between the studies; thus, interpretation of these findings needs to be contextualized, and a potential for publication bias should be considered.

The field of cardio-oncology has been studied extensively in the last 15 years. Kalay et al.21 showed, in 2006, that use of carvedilol could prevent the decrease in ejection fraction and the increase in left ventricle diameters in patients using anthracyclines, without a significant change in mortality. In another important trial, Cardinale et al.22 showed that the use of ACEI could reduce the elevation in left ventricular systolic diameter and prevent cardiotoxicity, in patients who had higher troponin changes after the chemotherapy cycle.

More recently, the PRADA trial, a randomized, placebo-controlled study, evaluated use of candesartan, metoprolol, and combined use of both drugs in primary prevention of anthracycline cardiotoxicity. The study found benefit only with candesartan, demonstrating a smaller extracellular volume assessed by magnetic resonance imaging and attenuated reduction in LVEF.23 The most recent randomized trial published, the CECCY Trial, was a single-center, randomized trial that tested carvedilol as a cardiac protector in breast cancer patients undergoing chemotherapy with anthracyclines. It showed no significant difference in ventricular dysfunction, but it did show a benefit in left ventricular diastolic diameter and troponin in the carvedilol group.24

The analysis of the outcome of heart failure performed individually in each study showed no statistical difference. However, when we analyzed the total population of all studies, we observed a better outcome in the group using beta-blockers and RAAS inhibitors, with significant results.

Heterogeneity differs between the analyzed outcomes. We observed significant heterogeneity in the assessment of the ejection fraction delta, which potentially reflects variation in study population due to differences in cardioprotective therapy, malignancy, and doses of anthracyclines. Regarding evaluation of the clinical outcome, we observed a low heterogeneity.

Some meta-analyses evaluated the impact of neurohormonal therapy on anthracycline-induced cardiotoxicity. Kheiri et al. evaluated the impact of carvedilol on the prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity and demonstrated a possible benefit attenuating the decrease in the LVEF. However, this study did not include RAAS inhibitors.11 Recently Caspani et al. published a meta-analysis that evaluated neurohormonal therapies in this scenario, including a smaller number of trials and sample size. They found benefit in preventing LVEF reduction in the drug arm, but did not find an impact of cardioprotective drug on heart failure.25 Vaduganathan et al. published a meta-analysis evaluating ACEI, ARB, MRA, and beta-blockers in preventing chemotherapy-related cardiotoxicity, including, anthracycline and trastuzumab. The authors concluded that neurohormonal therapies had a positive impact on reducing decline in left ventricular function with a high heterogeneity, which is consistent with our analysis. Nonetheless, the inclusion of a trial with trastuzumab could be a confounding factor, as the cardiotoxicity mechanism is different from anthracycline.18

Our results reveal the need for studies with larger populations, with higher potential to show the real benefit of cardioprotective drugs in cardiotoxicity.

Study limitations

Our meta-analysis has several important limitations. The majority of the studies included evaluated LVEF using standard echocardiography, and few included left ventricular structure. Changes in LVEF are a very heterogeneous measurement, and inter-observer variability was not reported in all trials. Concerning the endpoint of heart failure, there are missing data in some articles, and this could compromise the results of this outcome. Regarding anthracycline dose, some articles reported total dose of anthracycline and did not report mg/m2 dose. Moreover, as the studies included different anthracyclines, the doses were different between the trials. The limited sample sizes in some trials and missing data on cardiovascular risk factors could prevent subgroup analyses by cardiovascular risk.

 Conclusion

We conclude that RAAS antagonists and beta-blockers for prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity were associated with less pronounced reduction in LVEF, higher final LVEF, and lower incidence of heart failure. No changes in mortality were observed. Significant heterogeneity was observed across the studies in the assessment of the ejection fraction delta, which potentially reflects variation in study population. It is necessary to conduct further studies with larger populations, with consistent and significant results demonstrating the benefit of cardioprotective drugs in cardiotoxicity.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

Supplemental Materials

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