Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 7McCNYjZML4j9b7DQWc4hLD S0066-782X2023000400208 00208 10.36660/abc.20230209 Minieditorial mRNA, miRNA, lncRNA, ceRNA: O Futuro da Pesquisa Cardiovascular? 0000-0001-8103-3338 Mota Gustavo Augusto Ferreira 1 0000-0002-3115-0795 Gatto Mariana 1 Gregolin Cristina Schmitt 2 0000-0002-5769-8337 Souza Sérgio Luiz Borges de 1 Okoshi Marina Politi 1 Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista São Paulo SP Brasil Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista (UNESP), São Paulo, SP – Brasil Departamento de Patologia Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista São Paulo SP Brasil Departamento de Patologia – Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista (UNESP), São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Gustavo Augusto Ferreira Mota • Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Faculdade de Medicina – Rua Prof. Armando Alves, s/n. CEP 18618- 687. Rubião Junior, Botucatu, SP – Brasil E-mail: gustavo.mota@unesp.br 12 05 2023 2023 120 4 e20230209 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Epigênese Genética Remodelação Ventricular Ácidos Nucleicos Cardiomegalia Insuficiência Cardíaca

Apesar do significante avanço na biomedicina cardiovascular, as doenças cardíacas ainda representam marcante problema de saúde pública.1 Os indicadores mostram a importância do entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na gênese das doenças cardiovasculares.2

Após injúria cardíaca, ocorre o processo de remodelação, definido como alterações genômicas que resultam em modificações moleculares, celulares e intersticiais que se manifestam clinicamente como alterações no tamanho, forma e função do coração.3,4 A remodelação cardíaca é, portanto, caracterizada por anormalidades na síntese e degradação de proteínas celulares.

A síntese proteica é dependente dos ácidos ribonucleicos (RNAs). Os RNAs podem ser classificados em RNAs codificantes como o RNA mensageiro (mRNA) e RNAs não codificantes (ncRNAs). De acordo com seu comprimento, os ncRNAs podem ser classificados em ncRNAs longos (lncRNA) e ncRNAs curtos, como os microRNAs (miRNAs). Como o próprio nome diz, os ncRNAs não participam da síntese de proteínas, mas da regulação de RNAs codificantes.5

A função de grande número de lncRNAs vem sendo caracterizada.5 Os lncRNAs regulam a expressão gênica por mecanismos epigenético, transcricional e pós-transcricional e estão envolvidos no desenvolvimento de hipertrofia miocitária e doenças cardiovasculares.6,7 Os miRNAs regulam a expressão gênica degradando ou reprimindo a tradução de moléculas-alvo de mRNA. Assim como os lncRNAs, os miRNAs possuem papel importante na hipertrofia e insuficiência cardíaca.8 Denomina-se RNA de competição endógena (ceRNA) o mecanismo regulatório de RNAs pelo qual, por exemplo, um lncRNA pode interagir competitivamente com um miRNA e inibir sua função.

O lncRNA solute carrier family 26 members 4 antisense RNA 1 (SLC26A4-AS1) tem sido associado com hipertrofia cardíaca.9 Entretanto, os mecanismos que regulam sua expressão não estão esclarecidos.

Nos Arquivos Brasileiros de Cargiologia, Han et al.,10 realizaram ampla investigação sobre o papel do SLC26A4-AS1 na hipertrofia miocitária. Cardiomiócitos ventriculares isolados de camundongos neonatos foram estimulados com angiotensina II (Ang II). O desenvolvimento de hipertrofia foi acompanhado por aumento da expressão do lncRNA SLC26A4-AS1. O fato que a hipertrofia foi atenuada pelo silenciamento do SLC26A4-AS1 sugere relação de causa e efeito entre a expressão do SLC26A4-AS1 e o desenvolvimento da hipertrofia. O silenciamento do SLC26A4-AS1 foi associado a redução da expressão gênica e proteica do solute carrier family 26 member 4 (SLC26A4), mostrando interação entre os dois genes. Finalmente, a Ang II reduziu a expressão do miR301a-3p e miR-301b-3p, e aumento na expressão destes miRNAs suprimiu a hipertrofia induzida por Ang II. O conjunto dos dados permitiu aos autores levantar a hipótese que o SLC26A4-AS1 aumenta a expressão de SLC26A4 e atua como um ceRNA para absorção de miR-301a-3p e miR-301b-3p.

Apesar da extensa metodologia empregada, uma limitação do estudo é o fato que somente experimentos in vitro foram realizados. Assim, experimentos in vivo serão necessários para confirmar o papel do SLC26A4-AS1 na hipertrofia cardíaca induzida por Ang II.

O estudo mostra a importância do entendimento da rede de interação entre RNAs codificantes e não codificantes na fisiopatologia da hipertrofia miocárdica e sugere o longo caminho a ser desvendado nessa área.

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Minieditorial referente ao artigo: SLC26A4-AS1 Agrava a Hipertrofia Cardíaca Induzida por AngII Aumentando a Expressão de SLC26A4

Short Editorial mRNA, miRNA, lncRNA, ceRNA: The Future of Cardiovascular Research? 0000-0001-8103-3338 Mota Gustavo Augusto Ferreira 1 0000-0002-3115-0795 Gatto Mariana 1 Gregolin Cristina Schmitt 2 0000-0002-5769-8337 Souza Sérgio Luiz Borges de 1 Okoshi Marina Politi 1 Brazil Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista (UNESP), São Paulo, SP – Brazil Brazil Departamento de Patologia – Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista (UNESP), São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Gustavo Augusto Ferreira Mota • Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Faculdade de Medicina – Rua Prof. Armando Alves, s/n. Postal Code 18618- 687, Rubião Junior, Botucatu, SP – Brazil E-mail: gustavo.mota@unesp.br Epigenesis, Genetic Ventricular Remodeling Nucleic Acids Cardiomegaly Heart Failure

Despite significant advances in cardiovascular biomedicine, heart diseases still represent a major public health problem.1 Thus, it is important to understand the molecular mechanisms involved in the pathophysiology of cardiovascular disease.2

Cardiac injury is followed by cardiac remodeling, a process defined as genomic alterations triggering molecular, cellular, and interstitial modifications that manifest clinically as changes in the heart’s size, shape, and function.3,4 Therefore, alterations in the synthesis and degradation of cellular proteins characterize cardiac remodeling.

Protein synthesis is dependent on ribonucleic acids (RNAs). RNAs can be divided into coding RNAs, such as messenger RNA (mRNA), and non-coding RNAs (ncRNAs). According to their length, ncRNAs can be classified into long ncRNAs (lncRNA) and short ncRNAs such as microRNAs (miRNAs). As the name indicates, ncRNAs are not involved in protein synthesis but in modulating coding RNAs.5

The function of a large number of lncRNAs has been characterized5. lncRNAs regulate gene expression by epigenetic, transcriptional, and post-transcriptional mechanisms and are involved in developing myocyte hypertrophy and cardiovascular diseases.6,7 miRNAs regulate gene expression by degrading or repressing the translation of target mRNA molecules. Like lncRNAs, miRNAs play an important role in hypertrophy and heart failure.8 Endogenous competition RNA (ceRNA) is a regulatory mechanism of RNAs that permits, for example, an lncRNA to competitively interact with a miRNA and inhibit its function.

The lncRNA solute carrier family 26 members 4 antisense RNA 1 (SLC26A4-AS1) has been associated with cardiac hypertrophy.9 However, the mechanisms regulating its expression are not clear.

In the of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Han et al.10 performed extensive research on the role of SLC26A4-AS1 in myocyte hypertrophy. Ventricular cardiomyocytes isolated from neonatal mice were stimulated with angiotensin II (Ang II). The development of hypertrophy was associated with increased expression of lncRNA SLC26A4-AS1. The fact that hypertrophy was attenuated by silencing SLC26A4-AS1 suggests a cause-and-effect relationship between SLC26A4-AS1 expression and hypertrophy development. SLC26A4-AS1 silencing was accompanied by a reduced gene and protein expression of the solute carrier family 26 member 4 (SLC26A4), showing an interaction between the two genes. Finally, Ang II reduced miR301a-3p and miR-301b-3p expression, and the increase in expression of these miRNAs suppressed Ang II-induced hypertrophy. The data allowed the authors to hypothesize that SLC26A4-AS1 increases SLC26A4 expression and acts as a ceRNA for sponging miR-301a-3p and miR-301b-3p.

Despite the extensive methodology employed, the study’s limitation is that only in vitro experiments were performed. Thus, in vivo experiments will be needed to confirm the role of SLC26A4-AS1 in Ang II-induced cardiac hypertrophy.

The study shows the importance of understanding the interaction network between coding and non-coding RNAs in the pathophysiology of myocardial hypertrophy and suggests a long way to go in this area.

Short Editorial related to the article: SLC26A4-AS1 Aggravates AngII-induced Cardiac Hypertrophy by Enhancing SLC26A4 Expression