Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC xNqyGgkxbCtbwjHGRsMwKYk S0066-782X2023000400306 00306 10.36660/abc.20220326 Artigo Original Diminuição dos Níveis Séricos do Receptor Solúvel da Oncostatina M (sOSMR) e Glicoproteína 130 (sgp130) em Pacientes com Doença Arterial Coronariana 0000-0003-4054-294X Carvalho Vanessa Mylenna Florêncio de Concepção e desenho da pesquisa,Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Análise estatística,Obtenção de financiamento,Redação do manuscrito 1 Oliveira Priscilla Stela Santana de Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Albuquerque Amanda Pinheiro Barros de Análise estatística,Redação do manuscrito,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Rêgo Moacyr Jesus Barreto de Melo Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Rosa Michelle Melgarejo da Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-2734-2284 Oliveira Dinaldo Cavalcanti de Concepção e desenho da pesquisa,Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Pereira Michelly Cristiny Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Redação do manuscrito 1 Pitta Maira Galdino da Rocha Concepção e desenho da pesquisa,Análise e interpretação dos dados,Obtenção de financiamento,Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE – Brasil Correspondência: Vanessa Mylenna Florêncio de Carvalho • Universidade Federal de Pernambuco – Rua Jornalista Aníbal Fernandes, 141 CEP 50670-901, Recife, PE – Brasil E-mail: vanessamylenna@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 21 04 2023 03 2023 120 4 e20220326 10 05 2022 11 12 2022 14 12 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A oncostatina M (OSM) é uma citocina pleiotrópica que, após lesão arterial, demonstra ser expressa rapidamente.

 Objetivos

Correlacionar os níveis séricos da OSM, do receptor solúvel de oncostatina M (sOSMR) e da fração solúvel de glicoproteína 130 (sgp130) em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) a parâmetros clínicos.

 Métodos

Os níveis de sOSMR e sgp130 foram avaliados por ELISA, enquanto os de OSM foram avaliados por Western Blot, em pacientes com SCC (n=100), pacientes com SCA (n=70) e 64 voluntários do grupo de controle sem manifestações clínicas da doença. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Pacientes com DAC exibiram níveis significativamente mais baixos de sOSMR e sgp130 e níveis mais altos de OSM em comparação ao grupo de controle (ambos p <0,0001). A análise clínica mostrou níveis mais baixos de sOSMR em homens ([OR] = 2,05, p = 0,026), jovens (OR = 1,68, p = 0,0272), hipertensos (OR = 2,19, p = 0,041), fumantes (OR = 2,19, p = 0,017), pacientes que não apresentavam dislipidemia (OR = 2,32, p = 0,013), pacientes com infarto agudo do miocárdio [IAM] (OR = 3,01, p = 0,001) e pacientes não tratados com estatina (OR = 1,95, p = 0,031), antiplaquetário (OR = 2,46, p = 0,005), inibidores dos canais de cálcio (OR = 3,15, p = 0,028) e antidiabéticos (OR = 2,97, p = 0,005). Os níveis de sOSMR também foram correlacionados a sexo, idade, hipertensão e uso de medicamentos na análise multivariada.

 Conclusões

Nossos dados sugerem que o aumento dos níveis séricos de OSM e a diminuição dos níveis de sOSMR e sGP130 em pacientes com injúria cardíaca podem desempenhar um papel importante no mecanismo fisiopatológico da doença. Além disso, níveis mais baixos de sOSMR foram associados a sexo, idade, hipertensão e uso de medicamentos.

 Biomarcadores Doença das Coronárias Imunidade Oncostatina M Glicoproteínas Introdução

Doenças cardiovasculares representam a principal causa de morte em todo o mundo. Em 2019, ocorreram 171.246 óbitos atribuídos à DAC no Brasil, sendo a principal causa de morte em quase todas as suas Unidades Federativas (UF), com exceção de duas.1

A doença arterial coronariana (DAC) ocorre em consequência do mecanismo de lesão arterial. Ela se baseia na aterosclerose, doença que afeta as artérias íntima e média associada a acúmulos focais de lipídios e fibras colágenas difusas, e é caracterizada por elementos de resposta inflamatória crônica. A síndrome coronariana crônica (SCC) é definida como a DAC com um processo crônico decorrente de mudanças no estilo de vida, podendo se manifestar como angina estável (onde o paciente apresenta sintomas), ou isquemia detectada por exames complementares (isquemia silenciosa), enquanto as síndromes coronarianas agudas (SCA) são caracterizada por uma redução repentina no fornecimento de sangue ao coração. A terapia farmacológica e a revascularização invasiva são métodos de tratamento em ambos os casos. As DAC podem ficar “estáveis” por um longo período, mas é possível ocorrer uma situação instável devido à ruptura ou erosão da placa com a transição para uma SCA a qualquer momento (ou seja, ambas são formas de uma doença com o mesmo mecanismo subjacente). Sabe-se que os linfócitos T CD4+ ativados desempenham papéis importantes na produção de citocinas, que podem levar à inflamação e danos vasculares.2 , 3

A oncostatina M (OSM) é conhecida como uma citocina pleiotrópica da família IL-6 produzida por células T ativadas, monócitos, células dendríticas, neutrófilos e macrófagos e, desempenha papéis fundamentais na inflamação, neuroproteção, metabolismo, sobrevivência celular e remodelação tecidual. Além dessa base, a atividade da OMS na aterosclerose coronária foi descoberta com resultados distintos. A literatura revelou que a OSM ativa o correceptor gp130, uma glicoproteína transdutora de sinal relacionada à via JAK/STAT que é responsável pela hipertrofia e pela regeneração das células cardíacas.4 - 6 Como alternativa, a função da OSM também pode apontar para a progressão da placa aterosclerótica.7 , 8

A sinalização de OSM envolve a ligação da subunidade gp130 do receptor do fator inibidor de leucemia (LIFR) [LIFRβ/gp130] e à subunidade gp130 e receptor da OSM [OSMRβ/gp130].9 - 11 A fração solúvel de OSMR (sOSMR) é formada por uma variedade de mecanismos, incluindo clivagens proteolíticas dos domínios extracelulares do receptor, a fragmentação de um resíduo de glicosilfosfatidilinositol e o splicing alternativo de transcritos de RNA.12 - 14

A sgp130, uma antagonista natural de IL-6, é alternativamente processada a partir do mRNA ou eliminada do ectodomínio de gp130 ligado à membrana. Tem propriedades anti-inflamatórias principalmente por meio da inibição endógena da transinalização da IL-6.15 - 17

Estudos pré-clínicos usando a proteína sgp130 mostraram efeitos terapêuticos razoáveis em modelos animais de artrite reumatoide, lúpus eritematoso, e doença inflamatória intestinal.18 , 19 No entanto, o papel da sgp130 nas DAC permanece obscuro. Poucos estudos avaliaram a associação entre os níveis séricos de OSM e a gravidade da DAC.20 Assim, em nosso estudo, avaliamos os níveis séricos de OSM solúvel, OSMR e sgp130 em pacientes com DAC. Além disso, investigamos como a expressão sérica de OSM, OSMR e sgp130 se correlaciona às variáveis clínicas dos pacientes.

 Métodos População do estudo

A população deste estudo foi composto por pacientes adultos (maiores de 18 anos), com diagnóstico clínico de SCC (70% ou mais de obstrução da luz vascular vista por CATE), pacientes com diagnóstico de SCA (presença de trombo oclusivo na luz vascular vista por CATE) e sujeitos do grupo de controle. O sangue dos pacientes com SCA foi coletado até no máximo 3 dias após a internação, pois as coletas foram realizadas às segundas, quartas e sextas-feiras. O critério utilizado para diferenciar pacientes com SCA entre infarto agudo do miocárdio - IAM - (STEMI vs. NSTEMI) e angina instável foi a angiocoronariografia (ACG) realizada pelo cardiologista, além do eletrocardiograma e marcadores bioquímicos de necrose miocárdica como CK-MB e todas as frações de troponina.

Os acompanhantes dos pacientes que se voluntariaram e atenderam aos critérios de inclusão (idade > 18 anos e sem manifestações clínicas da DAC) formaram o grupo controle. As características da linha de base são apresentadas na Tabela 1 .

– Características clínicas de pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC), síndrome coronariana aguda (SCA) e grupo de controle
Características SCC (N = 100) SCA (N = 70) Controle (N = 64)
Idade (anos) 63,32 ± 9,8 63,4 ± 11,9 58,97± 11,2
Sexo (masculino/feminino) 59/41 49/21 40/24
Fatores de risco
Hipertensão, n (%) 78 (78%) 55 (78,57%) 36 (56,25%)
Diabetes, n (%) 43 (43%) 31 (44,28%) -
Dislipidemia, n (%) 30 (30%) 23 (33,85%) 17 (26,56%)
Doença cardiovascular, n (%) 12 (12%) 6 (8,57%) -
Acidente vascular cerebral, n (%) 6 (6%) 3 (4,28%) -
Revascularização, n (%) 12 (12%) 6 (8,57%) -
*IAM, n (%) - 29 (41,42%) -
Stent, n (%) 18 (18%) 14 (20%) -
Tabagismo, n (%) 39 (39%) 31 (44,28%) 5 (7,81%)
Medicamentos
Betabloqueador, n (%) 52 (52%) 36 (51,42%) 6 (9,38%)
BCC, n (%) 11 (11%) 8 (11,42%) 7 (10,94%)
IECA/BRA, n (%) 38 (38%) 23 (32,85%) 9 (14,06%)
ARA, n (%) 26 (26%) 10 (14,28%) 19 (29,69%)
Diurético, n (%) 21 (21%) 11 (15,71%) 14 (21,86%)
Antidiabético, n (%) 22 (22%) 15 (21,42%)
Estatina, n(%) 60 (60%) 32 (45,71%) -
Insulina, n (%) 3 (3%) 3 (4,28%) 8 (12,5%)
Nitratos, n (%) 15 (15%) 4 (5,71%) -
Agente antiplaquetário, n (%) 67 (67%) 35 (50%) -
Fibratos, n (%) 3 (3%) 1 (1,42%) -
Anti-isquêmicos, n (%) 5 (5%) - -

*IAM: Infarto agudo do miocárdio - [IAM foi o motivo da hospitalização]. †BCC: bloqueador de canais de cálcio; IECA/BRA: enzima conversora da angiotensina; ARA: antagonista do receptor da angiotensina.

Excluído da análise foram os pacientes com doença hepática grave, doença renal crônica de estágio IV ou V, discrasia sanguínea, câncer ativo, metástase ativa, aqueles em quimioterapia ou radioterapia, pacientes com expectativa de vida <1 ano e pacientes em uso de imunossupressores.

Para todos os grupos, foi realizada a amostragem por conveniência. No total, foram coletadas 170 amostras de sangue dos pacientes. Os pacientes foram divididos em dois subgrupos: pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC; n=100) e pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA; n=70 – sendo n=29 pacientes SCA com IAM, e n=41 pacientes SCA com angina), junto com o grupo controle (n=64).

O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Universidade Federal de Pernambuco (CAAE: 16356619.7.0000.5208).

 Definição das variáveis estudadas

As variáveis clínicas de interesse foram coletadas por meio da aplicação de questionários. Todas as definições de comorbidades foram feitas com base no autorrelato dos pacientes.

A hipertensão foi diagnosticada com base no uso de anti-hipertensivos ou nas medidas de pressão arterial sistólica/diastólica ≥140/90 mmHg. Diabetes mellitus foi definido como uso de insulina ou hipoglicemiantes orais, ou glicemia de jejum ≥126 mg/dL. A hiperlipidemia foi diagnosticada com base na concentração de colesterol total em jejum ≥200 mg/dL, concentração de triglicerídeos ≥150 mg/dL, ou uso de hipolipemiantes. Consideraram-se portadores de doença cardiovascular aqueles que apresentavam arritmia, angina, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva ou já haviam sofrido acidente vascular cerebral (AVC).

 Ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)

Amostras de sangue foram coletadas antes da angiografia coronária. Foram obtidas amostras de sangue venoso periférico de todos os sujeitos em tubos, sem anticoagulantes. Em sequência, o soro foi separado por centrifugação e armazenado a -80 °C até o uso. Os níveis séricos de sOSMR e sgp130 foram medidos em pacientes com DAC e controlados por ELISA, usando kits específicos (R&D Systems, Minneapolis, EUA e eBioscience, San Diego, CA), conforme o protocolo do fabricante. O limite de detecção mais baixo do ensaio foi de 156,25 pg/mL para a sOSMR e 78,125 pg/mL para a sgp130. Não foram detectados níveis séricos de OSM pela metodologia citada acima. O limite de detecção mais baixo do ensaio foi de 15,2 pg/mL. Portanto, os níveis séricos de OSM foram medidos por Western Blot.

 Medição de OSM

A expressão proteica da OSM no soro dos pacientes foi realizada por Western Blot.21 Uma alíquota de soro de cada paciente foi diluída 1:10 em água MiliQ e a quantificação da proteína foi determinada pelo kit BCA Protein Assay conforme as instruções do fabricante (Sigma-Aldrich®). Após a análise de absorbância, 50μg de proteínas foram submetidos à eletroforese em gel de poliacrilamida 10% contendo SDS (SDS-PAGE) e transferidos para membrana de nitrocelulose (GE Healthcare Life Sciences). O bloqueio de locais não específicos foi realizado incubando a membrana com TBST-BSA 5% a 4°C durante a noite. As membranas foram incubadas com o anticorpo primário monoclonal oncostatina M (OSM) de coelho (ColorBurst®) diluído a 1:1000 em TBST-BSA 5% às 4 horas TA. Em seguida, as membranas foram incubadas com os respectivos anticorpos secundários conjugados com HRP (1:5000). Proteínas imunomarcadas conjugadas com HRP foram detectadas pelo método de quimioluminescência aprimorada (ECL, GE Healthcare Life Sciences).

 Análise estatística

Os dados foram analisados usando GraphPad Prism (versão 6.0, San Diego, CA). A normalidade das amostras foi verificada com o teste de D’Agostino, e as variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão (DP), se normalmente distribuídas, ou como medianas [faixa interquartil [FIQ] (25º-75º percentil)], se não apresentarem distribuição gaussiana. A mediana também foi o critério utilizado para categorizar os grupos em maiores e menores níveis séricos de sOSMR e sgp130. Para análise de citocinas foi utilizado o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, seguido do post hoc de Brown-Forsythe, assim como a correlação de Spearman para variáveis contínuas; o teste qui-quadrado e exato de Fisher foi usado para variáveis categóricas. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas.

Além disso, a análise de variância de uma via (ANOVA), seguida pelos testes post hoc de Brown-Forsythe e Bartlett, foram usados para avaliar a expressão proteica da OSM por Western Blot. A análise multivariada também foi realizada para discernir quais parâmetros tinham valor preditivo independente em relação aos níveis séricos de sOSMR, analisados de maneira inferencial, usando o teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher. O modelo de análise de regressão utilizado foi o logístico. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados Níveis séricos de sOSMR e sgp130

As manifestações clínicas dos participantes estão resumidas na Tabela 1 . Pacientes com SCC e SCA apresentaram níveis séricos significativamente mais baixos de sOSMR em comparação com o grupo controle, conforme mostrado na Figura 1a . Além disso, foi detectada menor expressão sérica de sgp130 na SCC e na SCA quando comparada ao grupo de controle, conforme mostrado na Figura 1b . Nenhuma diferença significativa foi detectada nos níveis séricos de sOSMR e sgp130 entre pacientes com SCC quando comparados aos de SCA.

– Distribuição geral dos níveis séricos de sOSMR e sgp130 da população do estudo. A) Níveis séricos de sOSMR (receptor solúvel da oncostatina M) em pg/mL nos sujeitos do grupo de controle (CT) e nos grupos síndrome coronariana crônica (SCC) e síndrome coronariana aguda (SCA). B) Níveis séricos de sgp130 (glicoproteína 130, fração solúvel) em pg/mL nos sujeitos do grupo de controle (CT) e nos grupos síndrome coronariana crônica (SCC) e síndrome coronariana aguda (SCA). ****p <0.0001 vs. controle: Significativo depois análise do teste de Kruskal-Wallis.

Níveis séricos de sOSMR de acordo com sexo e idade

A Figura 2a revela que pacientes do sexo masculino com SCA e SCC apresentaram níveis séricos de sOSMR mais baixos do que mulheres com as mesmas condições. Além disso, níveis séricos mais altos de sOSMR foram detectados em mulheres com SCA em comparação com SCC.

– Distribuição geral dos níveis séricos de sOSMR por sexo e idade. A) Distribuição dos nos grupos controles (CT) e nos grupos síndrome coronariana crônica (SCC) e síndrome coronariana aguda (SCA) entre homens e mulheres níveis séricos de pg/mL (receptor solúvel da oncostatina M) sOSMR. B) Correlação entre os níveis de sOSMR (receptor solúvel da oncostatina M) em pg/mL e a idade de pacientes com SCA. ****p <0,0001 vs. grupo de controle: Significativo depois análise do teste de Kruskal-Wallis; * p <0,05 após a correlação de Spearman.

Entre os pacientes com SCA, a idade apresentou uma correlação positiva significativa com os níveis séricos de sOSMR, como mostrado na Fig. 2b . A análise de correlação também foi realizada nos grupos de SCC e de controle, mas não houve resultados significativos para nenhum dos grupos [dados não mostrados].

 Níveis séricos de OSM por Western Blot

O soro de 10 pacientes em cada grupo foi selecionado de acordo com os critérios de representatividade da amostra (idade média de 60,5, 65,2 e 63,9 anos nos grupos CT, SCA e SCC, respectivamente). A Figura 3 indica expressão aumentada de OSM em grupos de SCA e de SCC em comparação com o grupo controle. Não houve diferença significativa nos níveis séricos de OSM entre os grupos de SCA e de SCC. A normalização para proteína constitucional foi realizada com albumina, corada pela técnica de Ponceau S 0,01%,22 pois a amostra utilizada para o Western Blot foi sangue total.

– Expressão proteica de oncostatina M (OSM) entre indivíduos controle (CT), pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) e pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC) após normalização com albumina corada por Ponceau S. **** p <0,0001 vs. o grupo de controle: Significativo depois análise de variância (ANOVA).

Níveis séricos e variáveis clínicas

Os resultados indicam uma associação significativa entre os níveis séricos de sOSMR e pacientes com hipertensão, dislipidemia, acidente vascular cerebral, revascularização, infarto agudo do miocárdio (IAM) e pacientes tabagistas ( Tabela 1 do Material Suplementar ).

Observando os medicamentos, o uso de estatinas, agentes antiplaquetários, insulina, bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) e medicamentos antidiabéticos está positivamente associado aos níveis séricos de sOSMR ( Tabela 2 do Material Suplementar ).

– Resultados da regressão logística para a porcentagem de pacientes com níveis baixos de sOSMR segundo variáveis independentes, com p <0,20 para serem incluídos na análise e p <0,20 para permanecer no modelo
Variável Bivariada Padronizado
OR e IC de 95.0% p-valor OR e IC de 95.0% p-valor
Sexo 0,026*
Homens 2,05 (1,09 a 3,89) 1,82 (0,89 a 3,75) 0,102
Mulheres 1,00 1,00
Idade 0,091
Até 60 anos 1,68 (0,92 a 3,09) 2,28 (1,12 a 4,65) 0,023*
Acima de 60 anos 1,00 1,00
Hipertensão 0,041*
Sim 2,19 (1,02 a 4,64) 2,69 (1,15 a 6,30) 0,023*
Não 1,00 1,00
Dislipidemia 0,013*
Sim 1,00 1,00
Não 2,32 (1,86 a 4,52) 2,56 (1,19 a 5,51) 0,016*
Infarto do miocárdio agudo 0,001*
Sim 1,00 1,00
Não 3,01 (1,54 a 5,90) 2,99 (1,41 a 6,32) 0,004*
Agente antiplaquetário 0,005*
Sim 1,00 1,00
Não 2,46 (1,31 a 4,62) 2,56 (1,25 a 5,25) 0,010*
Bloqueador dos canais de cálcio 0,028*
Sim 1,00 1,00
Não 3,15 (1,08 a 9,19) 4,13 (1,26 a 13,54) 0,019*

* valores de significância (valores de p <0,05).

A Tabela 2 mostra que os níveis séricos circulantes de sOSMR foram independentemente associados com sexo, idade, hipertensão, ausência de histórico de dislipidemia e infarto agudo do miocárdio, e não uso de agentes antiplaquetários e BBC.

 Discussão

O presente estudo demonstrou não apenas expressão sérica diminuída de sOSMR, mas também concentrações aumentadas de OSM sérico em pacientes com SCC ou SCA.

A OSM aparece no coração após dano cardíaco, a fim de promover a sobrevivência celular e o reparo tecidual.23 No estudo de Hu et al. (2017), a OSM atenuou a remodelação do ventrículo esquerdo e restaurou a densidade das cristas mitocondriais.6 Uma forma solúvel fragmentada do receptor OSM foi identificada (ou seja, sOSMR), responsável por uma atividade antagonista no de receptor OSM.16 , 17

Além disso, detectamos a expressão sérica da OSM em pacientes com DAC por meio da análise de Western Blot. A ausência de detecção via ELISA pode assemelhar-se à diferença no reconhecimento do epítopo do anticorpo usado neste estudo ou os níveis séricos da OSM podem estar abaixo do limite de detecção pelo ELISA. É importante notar que vários outros fatores, incluindo a presença de receptores solúveis e receptores antagonistas, também são conhecidos por influenciar a quantificação de citocinas no soro.24

Por um lado, a literatura sugere que a OSM é uma citocina rara (ou seja, não comumente expressa) em que seus níveis elevados no soro indicam proteção e reparo tecidual após doenças cardíacas.23 Por outro lado, o estudo de Ikeda et al. (2021) sugeriu uma associação positiva entre os níveis séricos de OSM e o desenvolvimento de estenose.

A ligação da OSM na sOSMR requer a ativação da gp130 e resulta na inibição da atividade da OSM, sinalização envolvida no reparo tecidual após uma lesão cardíaca.11 Em nosso estudo, níveis elevados de OSM foram observados em pacientes com lesão cardíaca quando comparados ao grupo de controle, enquanto níveis reduzidos de sOSMR e sGP130 foram observados no mesmo grupo de pacientes. O grupo controle não apresentou nenhuma lesão cardíaca ou dano tecidual que desencadeasse mecanismos endógenos de reparo, como o aumento da expressão de OSM observado nos grupos de SCA e SCC. Assim, nossos resultados sugerem que a expressão aumentada de OSM em pacientes com SCA e SCC pode indicar um papel importante no mecanismo fisiopatológico da lesão cardíaca. No entanto, devem ser realizados mais estudos sobre o acompanhamento da evolução da doença e expressão sérica de OSM/sOSMR/sGP130 para esclarecer a hipótese de dano ou reparo tecidual.

Apesar dos dados de que a OSM pode promover a expressão de OR,12 poucas tentativas foram feitas para explorar tal sinalização.25 Uma hipótese prepara o caminho para a ligação de sOSMR na OSM (ou seja, OSMRβ) que pode interromper a ativação da OSM. Bloquear a sinalização OSM requer a ação da sgp130. De fato, no presente estudo, observamos que pacientes com DAC também apresentam baixos níveis de sgp130 quando comparados ao grupo controle.

No entanto, na literatura, a associação entre os níveis de sgp130 e doenças cardiovasculares é controversa. Um estudo de uma população idosa com insuficiência cardíaca mostrou que níveis aumentados de sGP130 estão relacionados à mortalidade cardiovascular.26 Além disso, altos níveis de sGP130 predizem mau prognóstico em pacientes com histórico de infarto do miocárdio.27 Por outro lado, uma pesquisa de caso-controle baseada em uma população muito maior propôs que altos níveis de sGP130 têm efeitos protetores contra a ocorrência de infarto do miocárdio.28 Um estudo sorológico indicou que ambos os pacientes com DAC em condição instável apresentam níveis significativamente reduzidos de sgp130 endógeno. Além disso, um estudo recente demonstrou que os níveis de sgp130 eram significativamente mais baixos em pacientes com DAC instável ou progressiva.29 Ademais, o estudo de Zhou et al. descobriu que o nível de sGP130 de 136,01 ng/mL foi um ponto de corte eficaz para prever as DAC.30 Da mesma forma, também sugerimos que os níveis de sgp130 podem ser biomarcadores úteis para a identificação de DAC. Foi observada uma correlação positiva entre os níveis séricos de OSM e a presença de pacientes com DAC, corroborando o estudo de Ikeda et al. (2021). Altos níveis de OSM entre pacientes com DAC podem aumentar os mecanismos compensatórios para a sobrevivência celular.31 No estudo de Wahl et al., a OSM equilibra as respostas inflamatórias, suprimindo a inflamação, em modelos murinos de doenças inflamatórias crônicas, incluindo artrite reumatoide e esclerose múltipla.32 Nossos resultados também indicam que a idade se correlaciona aos níveis séricos de sOSMR. O estudo de Hartel et al. (2005) mostrou o contrário. Eles observaram que os níveis de citocinas como TNF, INF-γ e IL-2 aumentam progressivamente com a idade.33 Nossos estudos sugeriram que quanto menor a expressão de OSM em pacientes idosos, menor a probabilidade de desenvolvimento de DAC. Portanto, a OSM pode aumentar a proteção nessa população. Ao contrário, a literatura tem revelado que a gravidade da DAC aumenta com a idade, o que tem sido atribuído à maior prevalência de obstrução física das artérias coronárias causada pela aterosclerose.34 , 35

Em relação ao sexo dos pacientes, os resultados sugerem que os homens apresentam níveis séricos de sOSMR mais baixos do que as mulheres. Estudos anteriores mostraram que a presença de estrogênio durante o período fértil prolonga o início da doença aterosclerótica em mulheres.36 , 37 Um estudo clínico da Women’s Ischemia Syndrome Evaluation em 2003 revelou que mulheres jovens com deficiência endógena de estrogênio têm um risco sete vezes maior de desenvolver aterosclerose.38 Na ausência do benefício cardioprotetor do estrogênio, os homens presumivelmente requerem a ativação da via OSM em compensação.

Nosso estudo teve algumas limitações, incluindo um pequeno número de amostras e a heterogeneidade do tipo de medicamento usado pelos participantes. Além disso, seria interessante associar sOSMR e sgp130 a marcadores clássicos de dano tecidual e metabolismo lipídico envolvidos na angiocoronariografia. Para resumir, é apresentada uma Figura central com os principais resultados deste artigo, para esclarecer ideias.

: Diminuição dos Níveis Séricos do Receptor Solúvel da Oncostatina M (sOSMR) e Glicoproteína 130 (sgp130) em Pacientes com Doença Arterial Coronariana Figura central sintetizando os principais resultados desta pesquisa.

Conclusões

Nossos dados sugerem que o aumento dos níveis séricos de OSM e a diminuição dos níveis de sOSMR e sGP130 em pacientes com injúria cardíaca podem desempenhar um papel importante no mecanismo fisiopatológico da doença. Além disso, níveis mais baixos de sOSMR foram associados a sexo, idade, hipertensão e uso de medicamentos. Devem ser conduzidos estudos adicionais sobre o acompanhamento do desfecho da doença e expressão sérica de OSM/sOSMR/sGP130 com maior número de pacientes, terapia controlada e associação com biomarcadores de dano ou reparo tecidual para fortalecer nossa hipótese.

 * Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui .

 Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); pela Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco (FACEPE) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação Farmacêutica (INCT-if).

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Vanessa Mylenna Florêncio de Carvalho pela Universidade Federal de Pernambuco.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Universidade Federal de Pernambuco – CEP UFPE sob o número de protocolo 3.585.389. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Decreased Serum Levels of Soluble Oncostatin M Receptor (sOSMR) and Glycoprotein 130 (sgp130) in Patients with Coronary Artery Disease 0000-0003-4054-294X Carvalho Vanessa Mylenna Florêncio de Conception and design of the research,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,Obtaining financing,Writing of the manuscript 1 Oliveira Priscilla Stela Santana de Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Albuquerque Amanda Pinheiro Barros de Statistical analysis,Writing of the manuscript,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Rêgo Moacyr Jesus Barreto de Melo Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Rosa Michelle Melgarejo da Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-2734-2284 Oliveira Dinaldo Cavalcanti de Conception and design of the research,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Pereira Michelly Cristiny Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Writing of the manuscript 1 Pitta Maira Galdino da Rocha Conception and design of the research,Analysis and interpretation of the data, Obtaining financing,Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Brazil Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE – Brazil Mailing Address: Vanessa Mylenna Florêncio de Carvalho • Universidade Federal de Pernambuco – Rua Jornalista Aníbal Fernandes, 141 CEP 50670-901, Recife, PE – Brazil E-mail: vanessamylenna@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Oncostatin M (OSM) is a pleiotropic cytokine which, after arterial injury, has proven to be to be rapidly expressed.

 Objectives

To correlate the serum levels of OSM, soluble OSM receptor (sOSMR), and soluble fraction of glycoprotein 130 (sgp130) in patients with coronary artery disease (CAD) with clinical parameters.

 Methods

Levels of sOSMR and sgp130 were evaluated by ELISA and OSM by Western Blot, in patients with CCS (n=100), patients with ACS (n=70), and 64 control volunteers without clinical manifestations of the disease. P-values < 0.05 were considered to be statistically significant.

 Results

CAD patients exhibited significantly lower levels of sOSMR and sgp130 and higher levels of OSM when compared to the controls (both p < 0.0001). Clinical analysis displayed, lower levels of sOSMR in men ([OR] = 2.05, p = 0.026), youth (OR = 1.68, p = 0.0272), hypertensives (OR = 2.19, p = 0.041), smokers (OR = 2.19, p = 0.017), patients that did not present dyslipidemia (OR = 2.32, p = 0.013), patients with Acute Myocardial Infarction [AMI] (OR = 3.01, p = 0.001) and patients not treated with statin (OR = 1.95, p = 0.031), antiplatelet agent (OR = 2.46, p = 0.005), inhibitors of calcium channels (OR = 3.15, p = 0.028), and antidiabetic drugs (OR = 2.97, p = 0.005). The levels of sOSMR were also correlated with gender, age, hypertension, and use of medications in multivariate analysis.

 Conclusions

Our data suggest that the enhanced serum levels of OSM, and decreased levels of sOSMR and sGP130 in patients with cardiac injury may play an important role in the pathophysiological mechanism of the disease. Furthermore, lower levels of sOSMR were associated with gender, age, hypertension, and the use of medications.

 Biomarkers Coronary Disease Immunity Oncostatin M Glycoproteins Introduction

Cardiovascular diseases represent the leading cause of death worldwide. In 2019, there were 171,246 deaths attributed to CAD in Brazil, which was the main cause of death in almost all of its states, with the exception of two.1

Coronary artery disease (CAD) occurs as a consequence of the arterial injury mechanism. It is based on atherosclerosis, a disease that affects the intima and medium arteries, associated with focal accumulations of lipids and diffuse collagen fibers, and is characterized by elements of a chronic inflammatory response. Chronic coronary syndrome (CCS) defines CAD as a chronic process that results from lifestyle changes, which may appear as stable angina (where the patient has symptoms), or ischemia detected by complementary exams (silent ischemia), whereas acute coronary syndromes (ACS) are characterized by a sudden reduction in blood supply to the heart. Pharmacological therapy and invasive revascularization are methods of treatment in both cases. CAD can be “stable” for a long period of time, but an unstable situation due to plaque rupture or erosion with the transition to an ACS is possible at any time, (i.e., both are forms of a disease with the same underlying mechanism). It is known that activated CD4 + T lymphocytes play important roles in the production of cytokines, which can lead to inflammation and vascular damage.2 , 3

Oncostatin M (OSM) is well-known as a pleiotropic cytokine in the IL-6 family produced by activated T cells, monocytes, dendritic cells, neutrophils, and macrophages, and it plays fundamental roles in inflammation, neuroprotection, metabolism, cell survival, and tissue remodeling. Moreover, OMS’s activity in coronary atherosclerosis has been uncovered with distinguished outcomes. The literature has unveiled that OSM activates the gp130 co-receptor, a signal transducer glycoprotein related to the JAK / STAT pathway, which is responsible for cardiac cell hypertrophy and regeneration.4 - 6 Alternatively, the function of OSM might also point toward the progression of atherosclerotic plaque.7 , 8

OSM signaling involves the binding of the gp130 subunit of leukemia inhibiting factor receptor (LIFR) [LIFRβ / gp130] and to the gp130 subunit and OSM’s receptor [OSMRβ / gp130].9 - 11 The soluble fraction of OSMR (sOSMR) is formed via a variety of mechanisms, including proteolytic cleavages of the receptor’s extracellular domains, the fragmentation of a glycosylphosphatidylinositol residue, and the alternative splicing of RNA transcripts.12 - 14

Sgp130, a natural IL-6 antagonist, is alternatively processed from the mRNA or eliminated from the membrane-bound gp130 ectodomain. It contains anti-inflammatory properties, mainly through endogenous inhibition of IL-6 trans-signaling.15 - 17

Pre-clinical studies using sgp130 proteins have shown reasonable therapeutic effects in animal models of rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, and inflammatory bowel disease.18 , 19 However, the role of sgp130 in CAD remains obscure. Few studies have evaluated the association between serum levels of OSM and the severity of CAD.20 Thus, in our study, we evaluated the serum levels of soluble OSM, OSMR, and sgp130 in patients with CAD. Additionally, we investigated how OSM, OSMR, and sgp130 serum expression correlate with the clinical variables of patients.

 Methods Study population

The population of this study consisted of adult patients (aged > 18 years), with a clinical diagnosis of CCS (70% or more of vascular lumen obstruction seen through CATE), patients diagnosed with ACS (presence of occlusive thrombus in the vascular lumen seen through the CATE), and controls. Blood from patients with ACS was collected up to a maximum of three days after hospital admission, since collections were performed on Mondays, Wednesdays, and Fridays. The criterion used to differentiate patients with ACS between Acute Myocardial Infarction -AMI- (STEMI vs NSTEMI) and unstable angina was the coronary angiography (CAG) performed by the cardiologist, in addition to the electrocardiogram and biochemical markers of myocardial necrosis such as CK-MB and all troponin fractions. The companions of patients who volunteered and met the inclusion criteria (aged > 18 years and without clinical manifestations of the CAD) formed the control group. Detailed clinical characteristics are found in Table 1 .

– Clinical characteristics of patients with Chronic Coronary Syndrome (CCS), Acute Coronary Syndrome (ACS), and Control Group
Characterístics CCS (N = 100) ACS (N = 70) Control (N = 64)
Age (years) 63.32 ± 9.8 63.4 ± 11.9 58.97± 11.2
Sex (male/female) 59/41 49/21 40/24
Risk factors
Hypertension, n (%) 78 (78%) 55 (78.57%) 36 (56.25%)
Diabetes, n (%) 43 (43%) 31 (44.28%) -
Dyslipidemia, n (%) 30 (30%) 23 (33.85%) 17 (26.56%)
Cardiovascular disease, n (%) 12 (12%) 6 (8.57%) -
Stroke, n (%) 6 (6%) 3 (4.28%) -
Revascularization, n (%) 12 (12%) 6 (8.57%) -
*AMI, n (%) - 29 (41.42%) -
Stent, n (%) 18 (18%) 14 (20%) -
Smoking, n (%) 39 (39%) 31 (44.28%) 5 (7.81%)
Medications
Beta blocker, n (%) 52 (52%) 36 (51.42%) 6 (9.38%)
BCC, n (%) 11 (11%) 8 (11.42%) 7 (10.94%)
ACEI/BRA, n (%) 38 (38%) 23 (32.85%) 9 (14.06%)
ARA, n (%) 26 (26%) 10 (14.28%) 19 (29.69%)
Diuretic, n (%) 21 (21%) 11 (15.71%) 14 (21.86%)
Antidiabetic, n (%) 22 (22%) 15 (21.42%)
Statin, n (%) 60 (60%) 32 (45.71%) -
Insulin, n (%) 3 (3%) 3 (4.28%) 8 (12.5%)
Nitrates, n (%) 15 (15%) 4 (5.71%) -
Antiplatelet agent, n (%) 67 (67%) 35 (50%) -
Fibrates, n (%) 3 (3%) 1 (1.42%) -
Anti-ischemic, n (%) 5 (5%) - -

*AMI: acute myocardial infarction - [AMI was the reason for hospitalization]. †BCC: Blocker Calcium Channels; ACEI/BRA: angiotensin-converting enzyme; ARA: angiotensin receptor antagonist.

Excluded from the analysis were patients with severe liver disease, chronic kidney disease stages IV or V, blood dyscrasia, active cancer, active metastasis, those in chemotherapy or radiotherapy, patients with a life expectancy <1 year, and patients using immunosuppressants.

For all groups, sampling was performed for convenience. In total, 170 blood samples of patients were collected. The patients were divided into two subgroups: patients with Chronic Coronary Syndrome (CCS; n=100) and patients with Acute Coronary Syndrome (ACS; n=70 – being n=29 patients ACS with AMI, and n=41 patients ACS with unstable angina), along with the control group (n=64).

The study protocol was approved by the research ethics committee of Universidade Federal de Pernambuco (CAAE: 16356619.7.0000.5208).

 Definition of the studied variables

The clinical variables of interest were collected through the application of questionnaires. All definitions of comorbidities were made based on the patients’ self-report.

Hypertension was diagnosed based on the use of antihypertensive drugs or the measurements of systolic/diastolic blood pressure ≥140/90 mmHg. Diabetes mellitus was defined as the use of insulin or oral hypoglycemic drugs, or a fasting glucose level ≥126 mg/dL. Hyperlipidemia was diagnosed based on fasting total cholesterol concentration ≥200 mg/dL, triglyceride concentration ≥150 mg/dL, or the use of lipid-lowering agents. Cardiovascular disease was considered to be those who had arrhythmia, angina, cardiomyopathy, congestive heart failure, or who had already had a stroke.

 Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)

Blood samples were taken before coronary angiography. Peripheral venous blood samples were obtained from all subjects in tubes without anticoagulants. Subsequently, the serum was separated by centrifugation and stored at -80°C until use. Serum levels of sOSMR and sgp130 were measured in CAD patients and controlled by ELISA, using specific kits (R&D Systems, Minneapolis, USA and eBioscience, San Diego, CA), according to the manufacturer’s protocol. The lowest detection limit of the assay was 156.25 pg/mL for sOSMR and 78.125 pg/mL for sgp130. Serum levels of OSM were not detected by the aforementioned methodology. The lowest detection limit of the assay was 15.2 pg/mL. Therefore, serum OSM levels were measured by western blot.

 OSM measurement

Protein expression of OSM in the serum of patients was performed by western blot.21 An aliquot of serum from each patient was diluted 1:10 in MiliQ water, and the protein quantification was determined by the BCA Protein Assay kit according to the manufacturer’s instructions (Sigma-Aldrich®). After absorbance analysis, 50μg of proteins were electrophoresed on 10% polyacrylamide gel containing SDS (SDS-PAGE) and transferred to nitrocellulose membrane (GE Healthcare Life Sciences). Blocking of nonspecific sites was performed by incubating the membrane with TBST-BSA 5% at 4°C overnight. Membranes were incubated with the Rabbit Oncostatin M (OSM) (ColorBurst®) monoclonal antibody primary diluted 1:1000 in TBST-BSA 5% at 4 hours TA. After, membranes were incubated with respective HRP-conjugated secondary antibodies (1:5000). HRP-conjugated immunolabelled proteins were detected by the enhanced chemiluminescence method (ECL, GE Healthcare Life Sciences).

 Statistical Analysis

Data were analyzed using GraphPad Prism (version 6.0, San Diego, CA). The normality of the samples was verified with the D’Agostino test, and continuous variables were expressed as mean ± standard deviation ( SD ) if normally distributed or as medians [Interquartile Range [IQR] (25th–75th percentile)] if not showing Gaussian distribution. The median was also the criterion used to categorize the groups into higher and lower serum levels of sOSMR and sgp130. The nonparametric tested Kruskal-Wallis, followed by Brown-Forsythe post hoc test, along with the Spearman’s correlation for continuous variables, were used for the analysis of cytokines; the chi-square test and Fisher’s exact for categorical variables. The categorical variables were described through absolute and relative frequencies.

Furthermore, one-way analysis of variance (ANOVA), followed by Brown-Forsythe and Bartlett’s post hoc tests were used to evaluate OSM protein expression by Western Blot. Multivariate analysis was also performed to discern which parameters had independent predictive values in relation to serum levels of sOSMR, inferentially analyzed using Pearson’s chi-square or Fisher’s exact test. The regression analysis model used was logistic. P-values < 0.05 were considered to be statistically significant.

 Results Serum levels of sOSMR and sgp130

The clinical manifestations of the participants are summarized in Table 1 . Patients with CCS and ACS had significantly lower serum levels of sOSMR when compared to the control group, as shown in Figure 1a . Additionally, lower serum expression of sgp130 was detected in CCS and ACS when compared to the control, as shown in Figure 1b . No significant difference was detected in sOSMR and sgp130 serum levels between patients with CCS versus ACS.

– General distribution of the serum levels of sOSMR and sgp130 of the study population. A) Serum levels of sOSMR (soluble oncostatin M receptor) in pg / mL in the control subjects (CT) and the groups chronic coronary syndrome (CCS) and acute coronary syndrome (ACS). B) Serum levels of sgp130 (soluble glycoprotein 130) in pg / mL in the CT and the groups chronic coronary syndrome (CCS) and acute coronary syndrome (ACS). ****p <0.0001 vs control: Significant after analysis Kruskal-Wallis test.

Serum levels of sOSMR according to sex and age

Figure 2a reveals that male patients with ACS and CCS had lower serum levels of sOSMR than women with the same conditions. Further, higher serum levels of sOSMR were detected in women with ACS when compared to CCS.

– General distribution of the serum levels of sOSMR by gender and age. A) Control subjects (CT) and the groups chronic coronary syndrome (CCS) and acute coronary syndrome (ACS) distribution between men and women serum levels of pg / mL (soluble oncostatin M receptor) sOSMR. B) Correlation between the levels of sOSMR (soluble oncostatin M receptor) in pg / mL and the age of ACS patients. ****p <0.0001 vs control: Significant after analysis Kruskal-Wallis test; * p <0.05 after Spearman’s correlation.

Among patients with ACS, age displayed a significant positive correlation with serum levels of sOSMR, as shown in Figure 2b . Correlation analysis was also performed on the CCS and control groups, but there were no significant results for either group [data not shown].

 Serum levels of OSM by western blot

The serum of 10 patients in each group was selected according to the criteria of sample representativeness (mean age of 60.5, 65.2, and 63.9 years in the CT, ACS, and CCS groups, respectively). Figure 3 indicates enhanced expression of OSM in ACS and CCS groups as compared to the control group. There was no significant difference in serum OSM levels between the ACS and CCS groups. Normalization for constitutional protein was performed with albumin, stained by the 0.01% Ponceau S technique,22 since the sample used for the Western blot was whole blood.

– Protein expression of oncostatin M (OSM) among control subjects (CT), patients with acute coronary syndrome (ACS), and patients with chronic coronary syndrome (CCS) after normalization with albumin stained by Ponceau S. **** p <0.0001 vs control: Significant after analysis of variance (ANOVA).

Serum levels and clinical variables

The results indicate a significant association between serum levels of sOSMR and patients with hypertension, dyslipidemia, stroke, revascularization, acute myocardial infarction (AMI), and smoker patients ( Table 1 of Supplementary Material ).

Looking at the side of medications, the use of statins, antiplatelet agents, insulin, blockers of calcium channels (BCCs), and antidiabetic drugs is positively associated with serum levels of sOSMR ( Table 2 of Supplementary Material ).

– Logistic regression results for the percentage of patients with low levels of sOSMR according to independent variables with p <0.20 to be included in the analysis and p <0.20 to remain in the model
Variable Bivariate Adjusted
OR and 95.0% CI p-value OR and 95.0% CI p-value
Gender 0.026*
Men 2.05 (1.09 a 3.89) 1.82 (0.89 a 3.75) 0.102
Women 1.00 1.00
Age 0.091
Up to 60 years 1.68 (0.92 a 3.09) 2.28 (1.12 a 4.65) 0.023*
Over 60 years 1.00 1.00
Hypertension 0.041*
Yes 2.19 (1.02 a 4.64) 2.69 (1.15 a 6.30) 0.023*
2No 1.00 1.00
Dyslipidemia 0.013*
Yes 1.00 1.00
No 2.32 (1.86 a 4.52) 2.56 (1.19 a 5.51) 0.016*
Acute Myocardial Infarction 0.001*
Yes 1.00 1.00
No 3.01 (1.54 a 5.90) 2.99 (1.41 a 6.32) 0.004*
Antiplatelet agent 0.005*
Yes 1.00 1.00
No 2.46 (1.31 a 4.62) 2.56 (1.25 a 5.25) 0.010*
Blocker of calcium channels 0.028*
Yes 1.00 1.00
No 3.15 (1.08 a 9.19) 4.13 (1.26 a 13.54) 0.019*

* significance values (p-values <0.05).

Table 2 shows that circulating serum levels of sOSMR were independently associated with sex, age, hypertension, lack of history of dyslipidemia and acute myocardial infarction, and non-use of antiplatelet agents, and BBCs.

 Discussion

The present study demonstrated not only diminished serum expression of sOSMR but also enhanced concentrations of serum OSM in patients with either CCS or ACS.

OSM appears in the heart following cardiac damage in order to promote cell survival and tissue repair.23 In Hu et al.’s (2017) study, OSM attenuated the remodeling of the left ventricle and restored the density of mitochondrial ridges.6 A fragmented soluble form of the OSM receptor was identified (i.e. sOSMR), which was responsible for an antagonist activity in the OSM receptor.16 , 17

Furthermore, we detected serum expression of OSM in CAD patients via western blot analysis. The absence of detection via ELISA might appear similar in difference in epitope recognition of the antibody used in this study or OSM serum levels may be below the detection limit of the ELISA. Of note, several other factors, including the presence of soluble receptors and antagonistic receptors, are also known to influence the quantification of cytokines in serum.24

On one hand, the literature suggests that OSM is a rare cytokine (i.e., not a commonly expressed cytokine) in which its elevated levels in the serum indicate tissue protection and repair after heart diseases.23 One the other hand, Ikeda et al.’s (2021) study suggested a positive association between OSM serum levels and the development of stenosis.

The binding of OSM in the sOSMR requires the activation of gp130 and results in the inhibition of OSM activity, signaling involved in tissue repair after a heart injury.11 In our study, elevated levels of OSM were observed in patients with cardiac injury when compared to controls, whereas decreased levels of sOSMR and sGP130 were observed in the same group of patients. The control group showed no heart injury or tissue damage that would endogenously raise mechanisms of repair, such as the enhancement of OSM expression as observed in the ACS and CCS groups. Thus, our results suggest that the increased expression of OSM in patients with ACS and CCS may indicate an important role in the pathophysiological mechanism of cardiac injury. However, further studies on the follow-up of disease evolution and serum expression of OSM/sOSMR/sGP130 should be performed to clarify the hypothesis of tissue damage or repair.

In spite of the data that OSM might promote OR expression,12 few attempts have been made to explore such a signaling.25 One hypothesis leads the way to the binding of sOSMR in OSM (i.e., OSMRβ), which might interrupt OSM activation. Blocking OSM signaling requires the action of sgp130. In fact, in the present study, we observed that CAD patients also have low levels of sgp130 when compared to the control group.

However, in the literature the association between sgp130 levels and cardiovascular diseases is controversial. A study of an elderly population with heart failure has shown that increased levels of sGP130 are related to cardiovascular mortality.26 In addition, high sGP130 levels predict poor prognosis in patients with a history of myocardial infarction.27 On the other hand, case-control research based on a much larger population has proposed that high sGP130 levels have protective effects against the occurrence of myocardial infarction.28 A serological study has indicated that both patients with CAD in an unstable condition have significantly declined levels of endogenous sgp130. Furthermore, a recent study has demonstrated that sgp130 levels were significantly lower in patients with unstable or progressive CAD.29 Zhou et al.’s (2020) study also found that the sGP130 level of 136.01 ng/mL was an effective cut-off point to predict CAD.30 Likewise, we also suggested that sgp130 levels could be useful biomarkers for CAD identification. A positive correlation was observed between serum levels of OSM and the presence of patients with CAD, corroborating Ikeda et al.’s (2021) study.

High levels of OSM among patients with CAD may raise compensatory mechanisms for cell survival.31 In Wahl et al.’s (2001) study, OSM balances inflammatory responses, suppressing inflammation, in murine models of chronic inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.32 Our results also indicate that age correlates with serum levels of sOSMR. Hartel et al.’s (2005) study showed otherwise. They observed that the levels of cytokines, such as TNF, INF-γ, and IL-2, increase progressively with age.33 Our studies suggested that the lower the expression of OSM in elderly patients, the less the probability of CAD development; therefore, OSM might enhance protection in such a population. On the contrary, the literature has revealed that the severity of CAD increases with age, which has been attributed to the higher prevalence of the physical obstruction of the coronary arteries caused by atherosclerosis.34 , 35

Regarding the sex of patients, the results suggest that males have lower serum levels of sOSMR than females. Past studies have shown that the presence of estrogen during the fertile period prolongs the onset of atherosclerotic disease in females.36 , 37 A clinical study by Women’s Ischemia Syndrome Evaluation in 2003 revealed that young women with endogenous estrogen deficiency have a sevenfold greater risk of developing atherosclerosis.38 In the absence of estrogen’s cardioprotective benefit, men presumably require the activation of the OSM pathway in compensation.

Our study presented some limitations, including a small number of samples, and the heterogeneity of the type of medication used by the participants. Furthermore, it would be interesting to associate sOSMR and sgp130 with classical markers of tissue damage and lipid metabolism involved in coronary angiography. In summary, a Central Illustration to clarify ideas, is presented below with the main results of this article.

: Decreased Serum Levels of Soluble Oncostatin M Receptor (sOSMR) and Glycoprotein 130 (sgp130) in Patients with Coronary Artery Disease Central Figure summarizing the main results of this research.

Conclusions

Our data suggest that increased serum levels of OSM and decreased levels of sOSMR and sGP130 in patients with cardiac injury may play an important role in the pathophysiological mechanism of the disease. Furthermore, lower levels of sOSMR were associated with gender, age, hypertension, and the use of medications. Additional studies about the follow-up of disease outcome and OSM/sOSMR/sGP130 serum expression with an enhanced number of patients, controlled therapy, and association with biomarkers of tissue damage or repair must be conducted to strengthen our hypothesis.

 * Supplemental Materials

For additional information, please click here .

 Acknowledgements

This work was supported by the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco (FACEPE) and Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação Farmacêutica (INCT-if).

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Vanessa Mylenna Florêncio de Carvalho, from Universidade Federal de Pernambuco.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Pernambuco – CEP UFPE under the protocol number 3.585.389. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.