Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC PLnVLWcvJ346SDyZh4qHgxb S0066-782X2023000400305 00305 10.36660/abc.20220277 Artigo Original Associação entre o Antagonismo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona e a Mortalidade Relacionada à COVID-19 em Pacientes com Hipertensão Relacionada ao Sobrepeso/Obesidade: um Estudo Retrospectivo de Coorte 0000-0003-2581-8813 Shams Elham Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Análise estatística,Redação do manuscrito,Os autores contribuíram igualmente para este trabalho 1 0000-0001-7106-7286 Kamalumpundi Vijayvardhan Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Análise estatística,Redação do manuscrito,Os autores contribuíram igualmente para este trabalho 1 2 Cheng Linhai Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados,Análise estatística 1 Taiwo Adeyinka Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Shibli-Rahhal Amal Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Dokun Ayotunde O. Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0002-3470-6234 Correia Marcelo L.G. Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante,Análise e interpretação dos dados,Análise estatística,Redação do manuscrito 1 2 Division of Endocrinology and Metabolism Department of Internal Medicine University of lowa EUA Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, University of lowa – EUA Carver College of Medicine University of Iowa EUA Carver College of Medicine, University of Iowa - EUA Correspondência: Marcelo L.G. Correia • University of Iowa – Department of Internal Medicine – 200 Hawkins Dr. Iowa City, IA 52242 Iowa city 52242 – EUA E-mail: marcelo-correia@uiowa.edu

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 21 04 2023 03 2023 120 4 e20220277 11 04 2022 05 11 2022 14 12 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) aumentam a expressão de ACE2, que é um receptor para entrada de SARS-CoV-2 nas células. Embora as evidências sugiram que os IECA/BRA são seguros entre a população geral com COVID-19, sua segurança em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade merece uma avaliação mais aprofundada.

 Objetivo

Avaliamos a associação entre o uso de IECA/BRA e a gravidade da COVID-19 em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade.

 Métodos

O presente estudo incluiu 439 pacientes adultos com sobrepeso/obesidade (índice de massa corporal ≥ 25 kg/m2) e hipertensão, diagnosticados com COVID-19 e internados no University of Iowa Hospitals and Clinic entre 1º de março e 7 de dezembro de 2020. Foram avaliadas a mortalidade e a gravidade da COVID-19 com base no tempo de internação hospitalar, internação em unidade de terapia intensiva, uso de oxigênio suplementar, ventilação mecânica e uso de vasopressores. A regressão logística multivariável foi usada para examinar as associações do uso de IECA/BRA com a mortalidade e outros marcadores de gravidade de COVID-19, com um alfa bilateral definido em 0,05.

 Resultados

A exposição aos BRA (n = 91) e IECA (n = 149) antes da hospitalização foi significativamente associada a menor mortalidade ( odds ratio [OR] = 0,362, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,149 a 0,880, p = 0,025) e menor tempo de internação hospitalar (IC 95% −0,217 a −0,025, p = 0,015). Adicionalmente, os pacientes em uso de IECA/BRA apresentaram uma tendência não significativa de menor internação em unidade de terapia intensiva (OR = 0,727, IC 95% 0,485 a 1,090, p = 0,123), uso de oxigênio suplementar (OR = 0,929, IC 95% 0,608 a 1,421,p = 0,734), ventilação mecânica (OR = 0,728, IC 95% 0,457 a 1,161, p = 0,182) e vasopressores (OR = 0,677, IC 95% 0,430 a 1,067, p = 0,093).

 Conclusão

Os resultados sugerem que pacientes internados com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade que receberam IECA/BRA antes da internação apresentam menor mortalidade e COVID-19 menos grave do que aqueles que não estavam tomando IECA/BRA. Os resultados também sugerem que a exposição aos IECA/BRA pode proteger pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade de COVID-19 grave e morte.

 Antagonistas de Receptores de Angiotensina Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina COVID-19 Obesidade Hipertensão

: Associação entre o Antagonismo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona e a Mortalidade Relacionada à COVID-19 em Pacientes com Hipertensão Relacionada ao Sobrepeso/Obesidade: um Estudo Retrospectivo de Coorte IECA/BRA: inibidores da enzima conversora da angiotensina/bloqueadores dos receptores da angiotensina; IMC: índice de massa corporal.

Introdução

A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) foi causada por um novo vírus de RNA de fita simples de sentido positivo chamado coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Até o momento, a COVID-19 já foi responsável pela morte de mais de 6,3 milhões de vidas em todo o mundo, com os Estados Unidos liderando o mundo em número absoluto de mortes.1 - 3 Um crescente corpo de evidências sugere que a idade avançada (≥ 65 anos) e comorbidades como hipertensão, diabetes e obesidade são fatores de risco independentes para COVID-19 mais grave em comparação com a população geral.2 , 4

O mecanismo de entrada viral pelo SARS-CoV-2 tem sido bem caracterizado.2 , 3 , 5 O novo vírus explora a aminopeptidase ligada à membrana celular, enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) ligada à membrana celular para entrada e replicação viral.2 Evidências mecanísticas em modelos experimentais de camundongos selecionados mostraram que a expressão de ACE2 é regulada positivamente com a administração dos inibidores da enzima conversora da angiotensina /bloqueadores dos receptores da angiotensina (IECA/BRA).5 Esse mecanismo inicialmente levou muitos clínicos e pesquisadores a postularem que os IECA/BRA, ambos os quais bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), podem aumentar a gravidade da infecção por COVID-19, promovendo a ligação do SARS-CoV-2 e a entrada celular. De fato, os dados clínicos atuais sugerem de forma esmagadora que os IECA/BRA não aumentam a gravidade e a mortalidade da COVID-19; porém, até o momento, nenhum estudo foi realizado exclusivamente em uma população com sobrepeso/obesidade.

É bem conhecido que pacientes com obesidade têm atividade aumentada do SRAA, com adipócitos no tecido adiposo visceral altamente expressando ECA2.6 Além disso, dada a desregulação metabólica, estado pró-inflamatório e taxas mais altas de trombose, a obesidade é conhecida por aumentar o risco de COVID-19 grave e mortalidade relacionada à COVID-19. Em um estudo recente entre 6.760 profissionais de saúde hospitalizados com COVID-19 em 14 estados dos Estados Unidos, a obesidade (72,5%) foi a comorbidade mais prevalente.4 Da mesma forma, em um estudo de coorte retrospectivo de centro único realizado na França com 124 pacientes com COVID-19 internados em terapia intensiva, o risco de ventilação mecânica invasiva foi quase 7 vezes maior para aqueles com índice de massa corporal (IMC) > 35 kg/m2 .7 Além da obesidade, hipertensão e outras comorbidades cardiovasculares são as comorbidades mais comuns em pacientes com COVID-19.8 Vários estudos observacionais multicêntricos e estudos populacionais demonstraram que pacientes com hipertensão apresentam COVID-19 mais grave e maior mortalidade.8 - 10

Vários estudos têm mostrado que IMC mais alto está relacionado a uma maior prevalência de distúrbios cardiovasculares, como hipertensão, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e doença isquêmica do coração. Além disso, a maioria dos pacientes hospitalizados com COVID-19 grave sofria de comorbidades relacionadas ao excesso de adiposidade, como diabetes e distúrbios cardiovasculares,11 o que também está de acordo com relatos anteriores de surtos de influenza H1N1.12 Em um estudo retrospectivo com 1.965 pacientes com diabetes, em que 726 (36,9%) pacientes apresentavam sobrepeso e 805 (41,0%) obesidade, os autores relataram que essas condições foram associadas a mau prognóstico em pacientes com diabetes tipo 2 hospitalizados por COVID-19.13

O SRAA consiste em uma cascata enzimática responsável pelo controle da pressão arterial, mantendo o equilíbrio hidroeletrolítico e preservando a resistência vascular sistêmica.3 A cascata se inicia quando o angiotensinogênio plasmático é clivado pela renina, em angiotensina I (ang I). A enzima conversora de angiotensina então catalisa ang I em angiotensina II (ang II).1 A ECA2 usa ang II como substrato e produz ang (1-7). Ang (1-7) é um hormônio metabolicamente ativo que atua no receptor MAS para baixar a pressão arterial e possui propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas. Os IECA inibem a formação de ang II a partir de ang I. Esse evento leva à conversão de ang I em um hormônio semelhante, ang 1-9. Ang 1-9 é rapidamente convertido em ang 1-7 por ECA2. Os BRA impedem que o ang II se ligue ao seu receptor; portanto, os ARBs inibem o efeito do ang II.2 , 3

Os IECA/BRA são usados extensivamente em pacientes com hipertensão, outras doenças cardiovasculares e diabetes para tratar pressão alta, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e muitas outras doenças.14 Essas doenças geralmente são comorbidades com a obesidade; portanto, dados clínicos sobre o uso desses medicamentos em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade são necessários. Para adicionar à base de evidências atuais acerca dos resultados clínicos desse grupo demográfico, foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para investigar se existe uma associação entre a exposição aos IECA/BRA antes da internação e a gravidade da COVID-19 em pacientes com sobrepeso/obesidade relacionado à hipertensão.

 Métodos Fonte de dados e pacientes

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo de centro único realizado em pacientes diagnosticados com COVID-19 que foram internados no University of Iowa Hospitals and Clinic (UIHC). Foram usados os registros médicos eletrônicos da University of Iowa (Epic 2018, versão UI 2, Epic Systems Corporation, Verona, WI, EUA) para identificar todos os pacientes que (1) tinham idade ≥ 18 anos, (2) tinham IMC ≥ 25 kg/m2 e (3) apresentavam diagnóstico de hipertensão, internados na UIHC entre 1º de março e 7 de dezembro de 2020 com COVID-19. Os registros médicos eletrônicos contêm dados demográficos, clínicos, laboratoriais e de medicamentos completos de todos os pacientes atendidos em nosso centro médico. Foram excluídos pacientes com registro médico eletrônico incompleto e diagnóstico de hipertensão gestacional, pulmonar, portal, renal ou secundária. Foram incluídos no estudo pacientes que pararam de tomar medicamentos para o tratamento da hipertensão por qualquer motivo (por exemplo, aumento do nível de creatinina, incapacidade de tomar medicamentos por via oral devido à ventilação mecânica, etc.) durante a internação hospitalar. Adicionalmente, foram excluídos os pacientes em uso de IECA/BRA para qualquer outra indicação além de hipertensão (por exemplo, microalbuminúria relacionada ao diabetes).

 Elementos de dados

Os elementos de dados incluíram: idade, IMC, sexo, histórico de tabagismo/uso de álcool, comorbidades (por exemplo, diabetes e apneia obstrutiva do sono [AOS]), complicações durante a internação hospitalar (por exemplo, pancreatite, acidente vascular cerebral, síndrome do desconforto respiratório agudo, hepatite, etc.), tratamentos para COVID-19 (por exemplo, remdesivir, dexametasona, azitromicina, cloroquina, hidroxicloroquina), suporte ventilatório (por exemplo, oxigênio suplementar, oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação invasiva, ventilação não invasiva), admissão em unidade de terapia intensiva (UTI), uso de vasopressores, mortalidade hospitalar e tempo de internação. O diagnóstico de COVID-19 foi determinado por teste positivo usando swabs nasofaríngeos, com uso raro de swabs orofaríngeos e escarro. Todas as amostras foram coletadas em meio de transporte viral não ativador de vários fabricantes com swabs flocados de alta qualidade (Center for Disease Control 2019-nCoV Real-Time RT-PCR Diagnostic Panel, Center for Disease Control Emergency Operations Center, Atlanta, GA, EUA; TaqPATH COVID-19 Combo kit, Cat#: A47814, Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA). O uso de IECA/BRA foi definido como o uso desses medicamentos no momento da admissão que foi interrompido durante a internação. De acordo com a medicação anti-hipertensiva, os pacientes foram divididos em 2 subgrupos, os que receberam prescrição de IECA/BRA antes da admissão ao hospital e os que não receberam prescrição de IECA/BRA (ou seja, o grupo de comparação). Todos os dados foram extraídos dos registros médicos eletrônicos dos pacientes por 3 investigadores (ES, VK, LC) usando um formulário de coleta de dados padronizado que foi subsequentemente verificado por 4 investigadores (ES, VK, LC, MC).

 Análise estatística

A análise estatística foi realizada com o software SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Versão 27.0. Armonk, NY, EUA). Foram usadas estatísticas descritivas para resumir as características demográficas e clínicas dos pacientes. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar a distribuição das variáveis. As variáveis categóricas foram apresentadas como números e porcentagens e comparadas usando o teste qui-quadrado. As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão. Testes t de amostras independentes foram usados para comparar variáveis contínuas. A análise de regressão logística binária foi usada para analisar desfechos dependentes binários, como mortalidade, internação em UTI, uso de oxigênio suplementar, ventilação mecânica e vasopressores. Todos os modelos incluíram o uso de IECA/BRA como variável explicativa e foram ajustados para um conjunto de covariáveis, determinadas a priori , que poderiam confundir a associação entre o uso de IECA/BRA e a gravidade da doença. Essas covariáveis independentes incluíram idade, sexo, IMC, histórico de tabagismo, AOS, diabetes e uso de remdesivir e dexametasona. Foram realizados testes para interação entre as variáveis independentes. Modelos de regressão linear multivariada foram usados para desfechos contínuos, como tempo de internação. Os resultados foram apresentados como odds ratio (ORs) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e valor de p ajustado. Foram considerados estatisticamente significativos valores de p abaixo de um alfa bilateral de 0,05.

No momento em que o presente estudo foi realizado, a Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA, sigla em inglês) já havia recomendado remdesivir para pacientes no estágio inicial da COVID-19 com a finalidade de reduzir a replicação viral, e dexametasona para pacientes em estágios avançados da doença com a finalidade de reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias.15 Há fortes evidências de que remdesivir e dexametasona podem alterar o curso da COVID-19.16 , 17 Portanto, essas variáveis foram adicionadas ao modelo como covariáveis pós-tratamento para determinar se houve um efeito da exposição IECA/BRA independente dos efeitos de remdesivir e/ou dexametasona. Não foram coletados dados sobre outros antibióticos além da azitromicina. Adicionalmente, os dados sobre o uso de hidroxicloroquina/cloroquina e azitromicina mais hidroxicloroquina para reduzir a mortalidade relacionada à COVID-19 foram considerados inconsistentes e, portanto, não adicionados ao modelo, mas foram coletados e incluídos em estatísticas descritivas.

 Resultados Características basais

O presente estudo identificou 946 pacientes com COVID-19 confirmada que foram internados na UIHC. Após a aplicação dos critérios de exclusão, foram incluídos 439 pacientes na análise final ( Figura 1 ). Esta coorte foi subsequentemente agrupada no grupo IECA/BRA (n = 240) e no grupo de comparação (n = 199). Os dados demográficos dos pacientes são mostrados na Tabela 1 , e seus resultados e complicações são mostrados na Tabela 2 . As idades médias foram semelhantes em ambos os grupos. Em relação ao grupo de comparação, os pacientes que usavam IECA/BRA tinham uma proporção significativamente maior de homens e uma taxa mais alta de diabetes mellitus. A taxa de AOS em pacientes em uso de IECA/BRA foi maior do que no grupo de comparação, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,186). Além disso, havia mais fumantes atuais no grupo de comparação do que no grupo IECA/BRA.

– Fluxograma do estudo. Critérios de inclusão: idade ≥ 18 anos, diagnóstico de COVID-19, hipertensão e IMC ≥ 25 kg/m2. BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; COVID-19: doença de coronavírus 2019; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.

– Dados demográficos de pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade entre os grupos IECA/BRA e comparação
IECA/BRA (n = 240) Comparação (n = 199) Valor p
Demográficos
Idade, anos (DP) 61,9 (13,3) 63,2 (15,1) 0,358
IMC (DP) 34,6 (8,4) 34,3 (7,9) 0,765
Sexo
Masculino (%) 181 (75,4) 116 (58,2) <0,001
Comorbidades crônicas, n (%)
Diabetes 157 (65,4) 88 (44,2) <0,001
AOS 74 (30,8) 50 (25,1) 0,186
Uso de CPAP 49 (20,4) 23 (11,5) 0,013
Status tabágico, n (%)
Nunca fumante 100 (41,6) 87 (43,7)
Ex-fumante 107 (44,5) 92 (46,2)
Fumante atual 10 (4,1) 10 (5,0) 0,289*
Tratamento, n (%)
Remdesivir 83 (34,5) 72 (36,1) 0,727
Plasma convalescente 33 (13,7) 31 (15,5) 0,589
Dexametasona 123 (51,2) 107 (53,7) 0,599
Cloroquina 0 (0) 0 (0) --
Azitromicina 33 (13,7) 24 (12,0) 0,6
Hidroxicloroquina 2 (0,8) 1 (0,5) 1

Foram calculados os valores de p a partir de testes t de amostras independentes e testes qui-quadrado, quando apropriado. *O valor de p para fumantes foi calculado entre as categorias de fumante (atual e desconhecido) e não fumante (ex-fumante). AOS: apneia obstrutiva do sono; BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina; CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas; DP: desvio padrão; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; IMC: índice de massa corporal.

– Desfechos e complicações de pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade entre os grupos IECA/BRA e comparação
IECA/BRA (n = 240) Comparação (n = 199) Valor p
Desfecho, n (%)
Oxigênio suplementar 158 (65,8) 130 (65,3) 0,911
Ventilação não invasiva 125 (52,0) 106 (53,2) 0,805
ECMO 3 (1,2) 6 (3,0) 0,311
Terapia intensiva 95 (39,5) 86 (43,2) 0,441
Ventilação mecânica 54 (22,5) 51 (25,6) 0,444
Vasopressores 57 (23,7) 56 (28,1) 0,295
Mortalidade 45 (18,7) 51 (25,6) 0,083
Complicações, N (%)
Doença respiratória 78 (32,5) 54 (27,1) 0,222
Doenças renais e do trato urinário 34 (14,1) 21 (10,5) 0,255
Doença hepática 8 (3,3) 3 (1,5) 0,359
Doença cardiovascular 13 (5,4) 15 (7,5) 0,365
Doença pancreática 2 (0,8) 1 (0,5) 1
Doença hematológica 9 (3,7) 7 (3,5) 0,897
Choque séptico 10 (4,1) 6 (3,0) 0,522
Glicemia elevada 2 (0,8) 2 (1,0) 1
Encefalopatia aguda 8 (3,3) 7 (3,5) 0,916

Foram calculados os valores de p a partir de testes t de amostras independentes e testes qui-quadrado, quando apropriado. BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina; ECMO: oxigenação por membrana extracorpórea; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina.

 Medicamentos administrados no hospital

Entre os medicamentos administrados para tratamento de COVID-19, menos pacientes receberam dexametasona no grupo IECA/BRA em relação ao grupo de comparação, embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa ( Tabela 1 ).

 Associações não ajustadas entre IECA/BRA e desfechos primários

A taxa de mortalidade não ajustada foi menor no grupo IECA/BRA do que no grupo de comparação (18,7% versus 25,6%, p = 0,083). Além disso, em relação ao grupo de comparação, os pacientes do grupo IECA/BRA apresentaram menor taxa de internação na UTI e menor uso de ventilação mecânica e vasopressores. Em geral, sem ajuste para outras covariáveis, a gravidade da COVID-19 para pacientes no grupo de comparação foi pior do que no grupo IECA/BRA.

 Associações ajustadas entre IECA/BRA e mortalidade

Após ajuste estatístico por idade, sexo, IMC, histórico de tabagismo, AOS, diabetes e uso de dexametasona e remdesivir, o grupo IECA/BRA apresentou chances significativamente menores de mortalidade do que os pacientes do grupo de comparação ( Tabela 3 ). Adicionalmente, os resultados dos modelos ajustados mostraram que a idade avançada e o sexo masculino foram associados ao aumento das chances de mortalidade relacionada à COVID-19. A interação entre o uso de IECA/BRA e diabetes não foi significativa. Além disso, não houve associação entre AOS e mortalidade, e não houve interação entre o uso de IECA/BRA e AOS na mortalidade.

– Análise de regressão logística dos preditores de mortalidade entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação
Variáveis Odds ratio Valor p
Idade 1,030 (1,010–1,051) 0,003
IMC 0,985 (0,950–1,022) 0,416
Sexo (masculino) 2,029 (1,149–3,584) 0,015
Uso de IECA/BRA 0,362 (0,149–0,880) 0,025
Diabetes 1,701 (0,860–3,364) 0,127
IECA ou BRA por diabetes 1,569 (0,532– 4,624) 0,414
AOS 1,237 (0,710–2,157) 0,453
Status tabágico: atual/não registrado 2,935 (1,520–5,665) 0,001
Dexametasona: sim 0,970 (0,567–1,659) 0,910
Remdesivir: sim 1,298 (0,755–2,233) 0,345

As variáveis preditoras foram codificadas da maneira seguinte: feminino = 0, masculino = 1; controle = 0, em uso IECA/BRA = 1; sem diabetes = 0, diabetes = 1; sem AOS = 0, AOS = 1; status tabágico: nunca/ex-fumante = 0, atual fumante/não registrado = 1; não tomou dexametasona = 0, tomou dexametasona = 1; não tomou remdesivir = 0, tomou remdesivir = 1; sobrevivência = 0, mortalidade = 1. Código 0 considerado como referência. Os números entre parênteses são intervalos de confiança de 95%. AOS: apneia obstrutiva do sono; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corporal.

 Associações ajustadas entre o uso de IECA/BRA e o tempo de internação hospitalar

Todos os parâmetros atenderam aos pressupostos necessários para a regressão linear. O modelo de regressão linear multivariada mostrou que os pacientes do grupo IECA/BRA tiveram menor tempo de internação após ajuste para idade, sexo, IMC, diabetes, AOS, status tabágico e uso de dexametasona e remdesivir ( Tabela 4 ).

– Análise de regressão logística de preditores de tempo de internação entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação
Variáveis B padronizado Valor p
Idade 0,002 (-0,096 a 0,100) 0,962
IMC -0,056 (-0,160 a 0,048) 0,288
Sexo (masculino) 0,002 (-0,094 a 0,098) 0,967
Uso de IECA/BRA -0,121 (-0,217 a -0,025) 0,015
Diabetes 0,071 (-0,025 a 0,167) 0,153
AOS 0,027 (-0,073 a 0,127) 0,602
Status tabágico: atual/não registrado 0,030 (-0,064 a 0,124) 0,529
Dexametasona: sim 0,041 (-0,063 a 0,145) 0,444
Remdesivir: sim 0,101 (-0,003 a 0,205) 0,055

As variáveis preditoras foram codificadas da maneira seguinte: feminino = 0, masculino = 1; controle = 0, em uso IECA/BRA = 1; sem diabetes = 0, diabetes = 1; sem AOS = 0, AOS = 1; status tabágico: nunca/ex-fumante = 0, atual fumante/não registrado = 1; não tomou dexametasona = 0, tomou dexametasona = 1; não tomou remdesivir = 0, tomou remdesivir = 1. Código 0 considerado como referência. Os números entre parênteses são intervalos de confiança de 95%. AOS: apneia obstrutiva do sono; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corporal.

 Análise de sensibilidade usando o status tabágico na mortalidade e no tempo de internação hospitalar

Devido à falta de dados sobre o status tabágico em todos os pacientes, foi realizada uma análise de sensibilidade usando o status tabágico para avaliar a confiabilidade dos resultados do estudo. Havia 33 pacientes (n = 23 em IECA/BRA e n = 10 no grupo de comparação) com status tabágico desconhecido. O cenário mais extremo seria considerar todos os pacientes com status desconhecido como fumantes. Nesse cenário, observamos chances diminuídas de mortalidade em fumantes em uso de IECA/BRA ( Tabela 3 ). Após remover da análise os pacientes com dados ausentes sobre o estado tabágico, o efeito protetor do uso de IECA/BRA na mortalidade e no tempo de internação foi preservado ( Tabelas Suplementares 1 e 2 ).

 Associações ajustadas entre o uso de IECA/BRA e outras complicações da COVID-19

A associação entre o uso de IECA/BRA e outras complicações da COVID-19 foi avaliada após ajuste para sexo, idade, IMC, histórico de tabagismo e diabetes. Em relação ao grupo de comparação, os pacientes do grupo IECA/BRA manifestaram tendências não significativas de menor associação com internação na UTI, ventilação mecânica, uso de vasopressores e oxigênio suplementar do que o grupo de comparação. As Tabelas Suplementares 3 , 4 , 5 e 6 resumem as análises de regressão logística para esses desfechos, respectivamente.

 Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo dedicado a avaliar o prognóstico agudo de COVID-19 em pacientes com hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade que estavam tomando IECA/BRA antes da internação hospitalar. Observou-se associação significativa entre a exposição aos IECA/BRA e a redução da mortalidade por COVID-19, mesmo após ajuste estatístico. Embora tendências favoráveis tenham sido observadas no grupo IECA/BRA, nenhuma diferença significativa foi demonstrada nas taxas de internação em UTI, ventilação mecânica e uso de vasopressores.

Atualmente, a análise de nossos dados ecoa as recomendações de várias sociedades profissionais de que os médicos clínicos não devem descontinuar os IECA/BRA dos pacientes antes ou depois da COVID-19, a menos que seja clinicamente indicado na doença grave.6 , 18 Nossa análise confirma os achados de um estudo recente relatando associações entre o uso de IECA/BRA e a redução da gravidade e mortalidade por COVID-19.6 Zhang et al.6 conduziram um estudo retrospectivo multicêntrico com 1.128 pacientes hospitalizados com COVID-19 e hipertensão mostrando que o uso de IECA/BRA foi associado a um menor risco de mortalidade por todas as causas ( hazard ratio ajustada 0,42; p = 0,03).6 Embora este estudo indique uma associação entre o uso de IECA/BRA e menor mortalidade, o número de pacientes com sobrepeso/obesidade não foi relatado. É, no entanto, provável que houvesse vários pacientes com sobrepeso/obesidade, dado o número de pacientes com comorbidades relacionadas ao sobrepeso/obesidade, como diabetes mellitus, doença arterial coronariana e doença hepática. Adicionalmente, nossos dados sugerem que o uso de IECA/BRA está associado a uma diminuição do tempo de internação. Essa tendência está de acordo com um recente estudo observacional multicêntrico de Braude et al. (2018) que mostrou redução no tempo de internação em pacientes em uso de IECA/BRA.18 Novamente, os autores não relataram o número de pacientes com sobrepeso/obesidade em sua análise, embora seja provável que vários estivessem com sobrepeso/obesidade, dado que o estudo consistia principalmente de uma população idosa e doente.

O uso de IECA/BRA entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada à obesidade tem sido fonte de especulação entre os especialistas em hipertensão.6 É comumente reconhecido que há um desequilíbrio do SRAA em pacientes com obesidade. Existe uma superexpressão dos receptores da angiotensina I (AT1R) e dos receptores da angiotensina II no nível do tecido adiposo e no nível sistêmico.18 Originalmente, pensava-se que esse mecanismo contribuía para uma lesão pulmonar aumentada em resposta ao vírus em pacientes com COVID-19 e sobrepeso/obesidade. No entanto, observou-se que pacientes com sobrepeso/obesidade estavam, de fato, protegidos da mortalidade. Uma possível explicação sugerida por vários autores é que o tratamento com IECA/BRA no contexto de infecção concomitante com SARS-CoV-2 pode alterar o equilíbrio fisiológico entre o eixo ECA/ang II/AT1R para o eixo ECA2/ang 1-7/receptor MAS. O metabólito ang 1-7 pode estar atuando no receptor MAS para desempenhar um papel na proteção cardiovascular, um efeito anti-inflamatório global e potencialmente até atenuar a lesão pulmonar.19 Embora tenha sido originalmente postulado que a regulação positiva da ECA2 pelo tratamento com IECA/BRA aumentava a infecção por SARS-CoV-2, ela pode estar desempenhando um papel protetor em pacientes ao regular positivamente a produção de espécies de angiotensina 1-7 e bloqueando a indução de citocinas pró-inflamatórias. Esse efeito anti-inflamatório global pode ser ainda mais ampliado em pacientes com obesidade, dado um número aumentado de células que expressam ECA2 e, consequentemente, uma quantidade maior de ECA2.20 Mais pesquisas mecanísticas e translacionais são necessárias para estudar o efeito de IECA/BRA na expressão pulmonar de ECA2.21 - 23

Embora houvesse mais homens e uma taxa maior de comorbidades como AOS e diabetes no grupo IECA/BRA, uma taxa de mortalidade menor foi observada nesse grupo em relação ao grupo de comparação. Isso fortalece os nossos resultados em relação ao efeito protetor de IECA/BRA, já que os homens são considerados de maior risco para morte relacionada à COVID-19.24 Uma ampla gama de variáveis biopsicossociais deve ser considerada para validar essa associação. Relata-se que os andrógenos aumentam a concentração e a atividade da renina plasmática, levando a níveis mais altos de proteína e mRNA do angiotensinogênio.24 O efeito a jusante disso é a vasoconstrição sistêmica e a COVID-19 mais grave. Assim, os IECA/BRA podem potencialmente ser mais benéficos na população masculina. Adicionalmente, não houve associação entre AOS e mortalidade, e não houve interação entre o uso de IECA/BRA e AOS na mortalidade. Portanto, não foram realizados ajustes para uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas, apesar de uma diferença significativa entre os dois grupos no uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas.

Nossos resultados também sugerem que o tratamento com remdesivir está associado à hospitalização prolongada (p = 0,055, IC 95% 0,003 a 0,205), mas não à redução da mortalidade (p = 0,345, IC 95% 0,755 a 2,233). Este achado está de acordo com um estudo em pacientes adultos com COVID-19 internados em 123 hospitais da Veterans Health Administration de 1º de maio a 8 de outubro de 2020, que também mostrou que o tratamento com remdesivir não foi associado a melhor sobrevida, mas sim a internações hospitalares mais longas.25

O presente estudo tem várias limitações. Primeiro, não foi possível estabelecer causalidade entre a exposição a IECA/BRA e a gravidade e mortalidade por COVID-19 devido à limitação inerente do desenho de estudo retrospectivo. Em segundo lugar, esses dados foram acumulados em um único centro e o tamanho da amostra foi pequeno; portanto, esses resultados podem não ser generalizáveis. O intervalo de confiança para mortalidade foi grande, provavelmente indicativo do pequeno tamanho da amostra, e isso limitou o poder de nosso estudo. Apesar do pequeno tamanho da amostra, no entanto, uma significância estatística para desfechos clinicamente importantes ainda foi observada. Em terceiro lugar, embora modelos estatísticos tenham sido usados para ajustar possíveis vieses, os resultados não foram ajustados para etnia, o que pode ter influenciado os resultados. Em quarto lugar, o uso real de IECA/BRA não pôde ser verificado a partir dos registros médicos, que apenas relatam se o paciente recebeu ou não uma prescrição para esses medicamentos. Em quinto lugar, alguns hábitos de vida, como uso de álcool e adesão a medicamentos/nível de controle da pressão arterial, não estavam disponíveis ou não foram coletados neste estudo. Isso poderia potencialmente confundir algumas das associações observadas neste estudo. Em sexto lugar, com o objetivo de preservar o poder do estudo, as análises consideraram usuários de IECA e BRA combinados para estimativas dos desfechos. No entanto, quando analisados de forma independente, IECA e BRA também foram associados à redução da mortalidade (OR 0,557, IC 95% 0,315 a 0,987, p = 0,045 e OR 0,388, IC 95% 0,189 a 0,797, p = 0,01; respectivamente).

É importante ressaltar que abordamos a limitação da falta de dados em relação ao status tabágico entre os registros médicos por meio da realização de uma análise de sensibilidade. A análise considerando todos os pacientes com status desconhecido como fumantes mostrou que os fumantes tinham uma chance significativamente maior de mortalidade. Esse efeito, no entanto, desapareceu após a remoção dos pacientes que não tinham dados sobre o status tabágico. A observação de que pacientes fumantes apresentam maior mortalidade é corroborada por vários estudos.26 Recentemente, um estudo de Lowe et al. (2021) mostrou que a exposição cumulativa à fumaça de cigarro foi um fator de risco independente para internação hospitalar e mortalidade relacionada à COVID-19. Além disso, o efeito do tabagismo na mortalidade exibiu uma relação dose-dependente, porque pacientes com mais maços-ano exibiram maiores chances de morte relacionada à COVID-19.27

 Conclusão

Estes resultados sugerem que pacientes hospitalizados com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade que receberam IECA/BRA antes da internação hospitalar apresentam menor tempo de internação e mortalidade relacionada à COVID-19 em comparação com aqueles que não estavam tomando IECA/BRA. Essa observação pode trazer implicações clínicas importantes em termos de tratamento da COVID-19 nesse grupo único de pacientes com sobrepeso/obesidade.

Materiais suplementares

As Tabelas Suplementares S1 a S6 indexam e contém os seguintes dados adicionais: S1: Preditores de mortalidade entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação, com a remoção do status tabágico desconhecido. S2: Preditores de tempo de internação hospitalar entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação, com a remoção do status tabágico desconhecido. S3: Preditores de terapia intensiva entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação. S4: Preditores de ventilação mecânica entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação. S5: Preditores do uso de vasopressores entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação. S6: Preditores de uso de oxigênio suplementar entre pacientes com COVID-19 e hipertensão relacionada ao sobrepeso/obesidade nos grupos IECA/BRA e comparação.

 * Material suplementar

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Disponibilidade de dados

Os conjuntos de dados gerados e analisados durante o presente estudo não estão publicamente disponíveis devido a leis de privacidade associadas a dados médicos identificáveis.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University of Iowa sob o número de protocolo IRB#202006525. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Association between RAAS Antagonism and COVID-19–related Mortality in Patients with Overweight/Obesity-related Hypertension: A Retrospective Cohort Study 0000-0003-2581-8813 Shams Elham Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,Writing of the manuscript,The authors contributed equally to this work 1 0000-0001-7106-7286 Kamalumpundi Vijayvardhan Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,Writing of the manuscript,The authors contributed equally to this work 1 2 Cheng Linhai Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Acquisition of data,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,The authors contributed equally to this work 1 Taiwo Adeyinka Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,The authors contributed equally to this work 1 2 Shibli-Rahhal Amal Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,The authors contributed equally to this work 1 2 Dokun Ayotunde O. Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,The authors contributed equally to this work 1 2 0000-0002-3470-6234 Correia Marcelo L.G. Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for important intellectual content,Analysis and interpretation of the data,Statistical analysis,Writing of the manuscript,The authors contributed equally to this work 1 2 Division of Endocrinology and Metabolism Department of Internal Medicine University of lowa USA Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, University of lowa – USA Carver College of Medicine University of Iowa USA Carver College of Medicine, University of Iowa - USA Mailing Address: Marcelo L.G. Correia • University of Iowa – Department of Internal Medicine – 200 Hawkins Dr. Iowa City, IA 52242 Iowa city 52242 – USA E-mail: marcelo-correia@uiowa.edu

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Angiotensin receptor blockers (ARB) and angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) increase the expression of ACE2, which is a receptor for entry of SARS-CoV-2 into cells. Though evidence suggests that ARB/ACEI are safe among the general population with COVID-19, their safety in patients with overweight/obesity-related hypertension deserves further evaluation.

 Objective

We assessed the association between ARB/ACEI use and COVID-19 severity in patients with overweight/obesity-related hypertension.

 Methods

This study included 439 adult patients with overweight/obesity (body mass index ≥ 25 kg/m2) and hypertension, diagnosed with COVID-19 and admitted to University of Iowa Hospitals and Clinic from March 1 to December 7, 2020. Mortality and severity of COVID-19 were evaluated based on length of stay in hospital, intensive care unit admission, use of supplemental oxygen, mechanical ventilation, and vasopressors. Multivariable logistic regression was used to examine the associations of ARB/ACEI use with mortality and other markers of COVID-19 severity, with a two-sided alpha set at 0.05.

 Results

Exposure to ARB (n = 91) and ACEI (n = 149) before hospitalization was significantly associated with lower mortality (odds ratio [OR] = 0.362, 95% confidence interval [CI] 0.149 to 0.880, p = 0.025) and a shorter length of stay (95% CI −0.217 to −0.025, p = 0.015). Additionally, patients using ARB/ACEI showed a non-significant trend toward lower intensive care unit admission (OR = 0.727, 95% CI 0.485 to 1.090, p = 0.123), use of supplemental oxygen (OR = 0.929, 95% CI 0.608 to 1.421, p = 0.734), mechanical ventilation (OR = 0.728, 95% CI 0.457 to 1.161, p = 0.182), and vasopressors (OR = 0.677, 95% CI 0.430 to 1.067, p = 0.093).

 Conclusion

Results suggest that hospitalized patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension who were prescribed ARB/ACEI before admission to the hospital exhibit lower mortality and less severe COVID-19 than those who were not taking ARB/ACEI. The results also suggest that exposure to ARB/ACEI may protect patients with overweight/obesity-related hypertension from severe COVID-19 and death.

 Angiotensin Receptor Antagonists Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors COVID-19 Obesity Hypertension

: Association between RAAS Antagonism and COVID-19–related Mortality in Patients with Overweight/Obesity-related Hypertension: A Retrospective Cohort Study ACEI/ARB: angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers; BMI: body mass index.

Introduction

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic was caused by a novel, positive sense, single-stranded RNA virus called severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). To date, COVID-19 has claimed over 6.3 million lives globally, with the United States leading the world in the absolute number of deaths.1 - 3 A growing body of evidence suggests that older age (≥ 65 years) and comorbidities such as hypertension, diabetes, and obesity are independent risk factors for more severe COVID-19 as compared to the general population.2 , 4

The mechanism of viral entry by SARS-CoV-2 has been well characterized.2 , 3 , 5 The novel virus exploits the cell-membrane bound aminopeptidase angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) for viral entry and replication.2 Mechanistic evidence in select experimental mouse models has shown that ACE2 expression is upregulated with angiotensin receptor blocker/angiotensin-converting enzyme inhibitor (ARB/ACEI) administration.5 This mechanism initially drove many clinicians and researchers to postulate that ARB/ACEI, both of which block the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), may increase the severity of COVID-19 infection by promoting SARS-CoV-2 binding and cellular entry. Indeed, current clinical data overwhelmingly suggest that ARB/ACEI do not increase COVID-19 severity and mortality; however, to date, no study has been conducted exclusively in a population with overweight/obesity.

It is well known that patients with obesity have augmented RAAS activity, with adipocytes in visceral adipose tissue highly expressing ACE2.6 In addition, given the metabolic dysregulation, proinflammatory state, and higher rates of thrombosis, obesity is known to increase the risk of severe COVID-19 and COVID-19–related mortality. In a recent study among 6,760 hospitalized health care personnel with COVID-19 in 14 states in the US, obesity (72.5%) was found to be the most prevalent comorbidity.4 Similarly, in a single-center, retrospective cohort study conducted in France with 124 patients with COVID-19 admitted to intensive care, the risk for invasive mechanical ventilation was nearly 7-fold higher for those with a body mass index (BMI) >35 kg/m2 .7 In addition to obesity, hypertension and other cardiovascular comorbidities are the most common comorbid diseases in patients with COVID-19.8 Several multi-center observational studies and population-wide studies have demonstrated that patients with hypertension experience more severe COVID-19 and higher mortality.8 - 10

Several studies have shown that higher BMI has been related to a higher prevalence of cardiovascular disorders such as hypertension, stroke, myocardial infarction, and ischemic heart disease. Furthermore, most patients with severe COVID-19 who were hospitalized suffered from comorbidities related to excess adiposity, such as diabetes and cardiovascular disorders,11 which is also in line with previous reports from H1N1 influenza outbreaks.12 In a retrospective study of 1965 patients with diabetes, in which 726 (36.9%) patients were overweight and 805 (41.0%) had obesity, the authors reported that these conditions were associated with poor prognosis in patients with type 2 diabetes hospitalized for COVID-19.13

The RAAS consists of an enzymatic cascade responsible for blood pressure control by maintaining fluid and electrolyte balance and preserving systemic vascular resistance.3 The cascade starts when plasma angiotensinogen is cleaved by renin, into angiotensin I (ang I). Angiotensin-converting enzyme then catalyzes ang I into angiotensin II (ang II).1 ACE2 uses ang II as a substrate and produces ang (1-7). Ang (1-7) is a metabolically active hormone that acts at the MAS receptor to lower blood pressure and has anti-inflammatory and anti-fibrotic properties. ACEIs inhibit the formation of ang II from ang I. This event leads to conversion of ang I to a similar hormone, ang 1-9. Ang 1-9 is rapidly converted to ang 1-7 by ACE2. ARBs prevent ang II from binding to its receptor; thus, ARBs inhibit the effect of ang II.2 , 3

ARB/ACEIs are used extensively in patients with hypertension, other cardiovascular diseases, and diabetes to treat high blood pressure, heart failure, chronic kidney disease, and many other diseases.14 These diseases are often comorbid conditions with obesity; therefore, clinical data about the usage of these medications in patients with overweight/obesity-related hypertension is warranted. To add to the current evidence base regarding the clinical outcomes of this demographic, a retrospective cohort study was conducted to investigate whether there is an association between exposure to ARB/ACEI prior to admission and the severity of COVID-19 among patients with overweight/obesity-related hypertension.

 Methods Data source and patients

This was a single-center, retrospective cohort study conducted on patients diagnosed with COVID-19 who were hospitalized at the University of Iowa Hospitals and Clinic (UIHC). Electronic medical records at the University of Iowa (Epic 2018 version UI 2, Epic Systems Corporation, Verona, WI, USA) were used to identify all patients who (1) were ≥ 18 years of age, (2) had a BMI of ≥ 25 kg/m2 , and (3) had a diagnosis of hypertension, admitted to UIHC between March 1 and December 7, 2020 with COVID-19. The electronic medical records contain complete demographic, clinical, laboratory, and medication data for all patients seen at our medical center. Patients with an incomplete electronic medical record and diagnoses of gestational, pulmonary, portal, renal, and secondary hypertension were excluded. Patients who stopped taking medications for the treatment of hypertension for any reason (e.g., an increase of creatinine level, unable to orally take medicines due to mechanical ventilation, etc.) during hospitalization were included in the study. In addition, patients taking ARB/ACEI for any other indication other than hypertension (e.g., diabetes-related microalbuminuria) were excluded.

 Data elements

Data elements included: age, BMI, sex, smoking/alcohol history, comorbidities (e.g. diabetes and obstructive sleep apnea [OSA]), complications during hospitalization (e.g. pancreatitis, stroke, acute respiratory distress syndrome, hepatitis, etc.), treatments for COVID-19 (e.g. remdesivir, dexamethasone, azithromycin, chloroquine, hydroxychloroquine), ventilatory support (e.g. supplemental oxygen, extracorporeal membrane oxygenation, invasive ventilation, non-invasive ventilation), intensive care unit (ICU) admission, use of vasopressors, in-hospital mortality, and length of hospital stay. COVID-19 diagnosis was determined by positive test using nasopharyngeal swabs with rare use of oropharyngeal swabs and sputum. All samples were collected in non-activating viral transport media from various manufacturers with high-quality flocked swabs (Center for Disease Control 2019-nCoV Real-Time RT-PCR Diagnostic Panel, Center for Disease Control Emergency Operations Center, Atlanta, GA, USA; TaqPATH COVID-19 Combo kit, Cat#: A47814, Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA.). ARB/ACEI use was defined as use of these drugs at the time of admission that was halted during hospitalization. According to their antihypertensive medication, patients were divided into 2 subgroups, those who had a prescription for ARB/ACEI before admission to the hospital and those who did not have a prescription for ARB/ACEI (i.e., the comparison group). All data were extracted from the patients’ electronic medical records by 3 investigators (ES, VK, LC) using a standardized data collection form that was then cross-checked by 4 investigators (ES, VK, LC, MC).

 Statistical analysis

Statistical analysis was performed with SPSS software (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 27.0. Armonk, NY, USA). Descriptive statistics were used to summarize patient demographics and clinical characteristics. The Kolmogorov-Smirnov test was used to assess the distribution of variables. Categorical variables were presented as numbers and percentages and compared using the chi-square test. Continuous variables were presented as mean and standard deviation. Independent sample t-tests were used to compare continuous variables. Binary logistic regression analysis was used to analyze binary dependent outcomes such as mortality, ICU admission, use of supplemental oxygen,mechanical ventilation, and vasopressors. All models included use of ARB/ACEI as an explanatory variable and were adjusted for a set of covariates, determined a priori , that could confound the association between the use of ARB/ACEI and illness severity. These independent covariates included age, sex, BMI, smoking history, OSA, diabetes, and use of remdesivir and dexamethasone. Tests for interaction were conducted between independent variables. Multivariate linear regression models were used for continuous outcomes such as length of stay. Results were presented as odds ratios (ORs) with 95% confidence interval (95% CI) and adjusted p value. P values below a two-sided alpha of 0.05 were considered statistically significant.

By the time this study was conducted, the Infectious Disease Society of America (IDSA) had recommended remdesivir for patients in the early stage of COVID-19 to reduce viral replication and dexamethasone for patients in later stages of the illness to reduce the production of pro-inflammatory cytokines.15 There is strong evidence that remdesivir and dexamethasone can change the course of COVID-19.16 , 17 Therefore, these variables were added to the model as post-treatment covariates to determine if there was an effect of ARB/ACEI exposure independent of remdesivir and/or dexamethasone effects. Data on antibiotics other than azithromycin were not collected. In addition, data regarding the use of hydroxychloroquine/chloroquine and azithromycin plus hydroxychloroquine to reduce COVID-19–related mortality was considered inconsistent and thus not added to the model, but were nevertheless collected and included in descriptive statistics.

 Results Baseline characteristics

The study identified 946 patients with confirmed COVID-19 who were admitted to UIHC. After applying the exclusion criteria, 439 patients were included in the final analysis ( Figure 1 ). This cohort was subsequently grouped into the ARB/ACEI group (n = 240) and comparison group (n = 199). Patient demographics are shown in Table 1 , and their outcomes, and complications are shown in Table 2 . The mean ages were similar across both groups. Compared to the comparison group, patients who were using ARB/ACEI had a significantly higher proportion of men and a higher rate of diabetes mellitus. The rate of OSA in patients who were using ARB/ACEI was higher than in the comparison group, but this difference was not statistically significant (p = 0.186). In addition, there were more current smokers in the comparison group than the ARB/ACEI group.

– Study Flowchart. Inclusion criteria: ≥ 18 years of age, diagnosed with COVID-19, hypertension, and BMI ≥ 25 kg/m2. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; COVID-19: coronavirus disease 2019; HTN: hypertension.

– Demographics of patients with overweight/obesity-related hypertension among ARB/ACEI and comparison groups
ARB/ACEI (n = 240) Comparison (n = 199) p value
Demographics
Age, years (SD) 61.9 (13.3) 63.2 (15.1) 0.358
BMI (SD) 34.6 (8.4) 34.3 (7.9) 0.765
Sex
Male (%) 181 (75.4) 116 (58.2) <0.001
Chronic comorbidities, N (%)
Diabetes 157 (65.4) 88 (44.2) <0.001
OSA 74 (30.8) 50 (25.1) 0.186
CPAP usage 49 (20.4) 23 (11.5) 0.013
Smoking, N (%)
Never smoker 100 (41.6) 87 (43.7)
Former smoker 107 (44.5) 92 (46.2)
Current smoker 10 (4.1) 10 (5.0) 0.289*
Treatments, N (%)
Remdesivir 83 (34.5) 72 (36.1) 0.727
Convalescent plasma 33 (13.7) 31 (15.5) 0.589
Dexamethasone 123 (51.2) 107 (53.7) 0.599
Chloroquine 0 (0) 0 (0) --
Azithromycin 33 (13.7) 24 (12.0) 0.6
Hydroxychloroquine 2 (0.8) 1 (0.5) 1

P values were calculated from independent sample t-tests and chi square tests, where appropriate. *The p value for smokers was calculated between smoker (current and unknown) and non-smoker (former) categories. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index; CPAP: continuous positive airway pressure; OSA: obstructive sleep apnea; SD: standard deviation.

– Outcomes and complications of patients with overweight/obesity-related hypertension among ARB/ACEI and comparison groups
ARB/ACEI (n = 240) Comparison (n = 199) p value
Outcome, N (%)
Supplemental oxygen 158 (65.8) 130 (65.3) 0.911
Non-invasive ventilation 125 (52.0) 106 (53.2) 0.805
ECMO 3 (1.2) 6 (3.0) 0.311
Intensive care 95 (39.5) 86 (43.2) 0.441
Mechanical ventilation 54 (22.5) 51 (25.6) 0.444
Vasopressors 57 (23.7) 56 (28.1) 0.295
Mortality 45 (18.7) 51 (25.6) 0.083
Complications, N (%)
Respiratory disease 78 (32.5) 54 (27.1) 0.222
Kidney and urinary tract diseases 34 (14.1) 21 (10.5) 0.255
Liver disease 8 (3.3) 3 (1.5) 0.359
Cardiovascular disease 13 (5.4) 15 (7.5) 0.365
Pancreatic disease 2 (0.8) 1 (0.5) 1
Hematologic disease 9 (3.7) 7 (3.5) 0.897
Septic shock 10 (4.1) 6 (3.0) 0.522
Elevated blood sugar 2 (0.8) 2 (1.0) 1
Acute encephalopathy 8 (3.3) 7 (3.5) 0.916

P values were calculated from independent sample t-tests and chi square test, where appropriate. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; ECMO: extracorporeal membrane oxygenation.

 Medications administered in hospital

Among the medications administered for COVID-19 treatment, fewer patients received dexamethasone in the ARB/ACEI group as opposed to the comparison group, although this difference was not statistically significant ( Table 1 ).

 Unadjusted associations between ARB/ACEI and primary outcomes

The unadjusted mortality rate was lower in the ARB/ACEI group than comparison group (18.7% versus 25.6%, p = 0.083). Furthermore, compared with the comparison group, patients in the ARB/ACEI group had a lower ICU admission rate and less use of mechanical ventilation and vasopressors. Overall, unadjusted for other covariates, the illness severity of COVID-19 for patients in the comparison group was worse than in the ARB/ACEI group.

 Adjusted associations between ARB/ACEI use and mortality

After statistical adjustment by age, sex, BMI, smoking history, OSA, diabetes, and usage of dexamethasone and remdesivir, the ARB/ACEI group had significantly lower odds of mortality than patients in the comparison group ( Table 3 ). In addition, results from the adjusted models showed that older age and male sex were associated with increased odds of COVID-19–related mortality. The interaction between use of ARB/ACEI and diabetes was not significant. Furthermore, there was no association between OSA and mortality, and no interaction between ARB/ACEI use and OSA on mortality.

– Logistic regression analysis of predictors of mortality between patients with COVID-19 e overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups
Variables Odds ratio p value
Age 1.030 (1.010–1.051) 0.003
BMI 0.985 (0.950–1.022) 0.416
Sex (male) 2.029 (1.149–3.584) 0.015
Using ARB/ACEI 0.362 (0.149–0.880) 0.025
Diabetes 1.701 (0.860–3.364) 0.127
ACEI or ARB by diabetes 1.569 (0.532– 4.624) 0.414
OSA 1.237 (0.710–2.157) 0.453
Smoking status: current/not on file 2.935 (1.520–5.665) 0.001
Dexamethasone: yes 0.970 (0.567–1.659) 0.910
Remdesivir: yes 1.298 (0.755–2.233) 0.345

Predictor variables were coded as follows: female = 0, male = 1; control = 0, using ACEI/ARB = 1; without diabetes = 0, diabetes = 1; without OSA = 0, OSA = 1; smoking status: never/former = 0, current/not on file = 1; did not take dexamethasone = 0, took dexamethasone = 1; did not take remdesivir = 0, took remdesivir = 1; survival = 0, mortality = 1. Code 0 considered as reference. Numbers in parentheses are 95% confidence intervals. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index; OSA: obstructive sleep apnea.

 Adjusted associations between ARB/ACEI use and length of stay

All parameters met the necessary assumptions for linear regression. The multivariate linear regression model showed that patients in the ARB/ACEI group had a shorter length of stay after adjustment for age, sex, BMI, diabetes, OSA, smoking status, and use of dexamethasone and remdesivir ( Table 4 ).

– Logistic regression analysis of predictors of length of stay in hospital between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups
Variables Standardized B p value
Age 0.002 (-0.096 a 0.100) 0.962
BMI -0.056 (-0.160 a 0.048) 0.288
Sex (male) 0.002 (-0.094 a 0.098) 0.967
Using ARB/ACEI -0.121 (-0.217 a -0.025) 0.015
Diabetes 0.071 (-0.025 a 0.167) 0.153
OSA 0.027 (-0.073 a 0.127) 0.602
Smoking status: current/not on file 0.030 (-0.064 a 0.124) 0.529
Dexamethasone: yes 0.041 (-0.063 a 0.145) 0.444
Remdesivir: yes 0.101 (-0.003 a 0.205) 0.055

Predictor variables were coded as follows: female = 0, male = 1; control = 0, using ACEI/ARB = 1; without diabetes = 0, diabetes = 1; without OSA = 0, OSA = 1; smoking status: never/former = 0, current/not on file = 1; did not take dexamethasone = 0, took dexamethasone = 1; did not take remdesivir = 0, took remdesivir = 1. Code 0 considered as reference. Numbers in parentheses are 95% confidence intervals. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index; OSA: obstructive sleep apnea.

 Sensitivity analysis using smoking status on mortality and length of stay

Due to a lack of data regarding smoking status on all patients, a sensitivity analysis was conducted using smoking status to assess the reliability of the study results. There were 33 patients (n = 23 in ARB/ACEI and n = 10 in the comparison group) with smoking status unknown. The most extreme scenario is considering all patients with unknown smoking status as smokers. In this scenario, we observed decreased odds of mortality in smokers using ARB/ACEI ( Table 3 ). After removing the patients with missing data regarding smoking status from the analysis, the protective effect of ARB/ACEI use on mortality and length of stay was preserved ( Supplemental Tables 1 and 2 ).

 Adjusted associations between ARB/ACEI use and other COVID-19 complications

The association between the use of ARB/ACEI and other COVID-19 complications was evaluated after adjusting for sex, age, BMI, smoking history, and diabetes. Compared to the comparison group, patients in the ARB/ACEI group manifested non-significant trends toward lower association with ICU admission, mechanical ventilation, usage of vasopressors, and supplemental oxygen than the comparison group. Supplemental Tables 3 , 4 , 5 , and 6 summarize logistic regression analyses of these outcomes respectively.

 Discussion

To our knowledge, this is the first dedicated study to evaluate the acute prognosis of COVID-19 in patients with overweight/obesity-related hypertension who were taking ARB/ACEI prior to hospital admission. A significant association was observed between the exposure to ARB/ACEI and reduced mortality from COVID-19, even after statistical adjustment. While favorable trends were observed in the ARB/ACEI group, no significant differences were demonstrated in the rates of ICU admission, mechanical ventilation, and use of vasopressors.

At present, analysis of our data echoes recommendations from several professional societies, that clinicians should not discontinue patients’ ARB/ACEI medications before or after COVID-19, unless clinically indicated in severe disease.6 , 18 Our analysis confirms the findings of a recent study reporting associations between the use of ARB/ACEI and reduced COVID-19 severity and mortality.6 Zhang et al.6 conducted a multi-center, retrospective study of 1128 hospitalized patients with COVID-19 and hypertension, and showed that use of ARB/ACEI was associated with a lower risk of all-cause mortality (adjusted hazard ratio 0.42; p = 0.03).6 Though this study pointed to an association between ARB/ACEI use and lower mortality, it did not report the number of patients with overweight/obesity in their analyses. It is, however, likely that there were several patients with overweight/obesity in this study given the number of patients with overweight/obesity-related comorbidities like diabetes mellitus, coronary artery disease, and liver disease. In addition, our data suggest that the use of ARB/ACEI is associated with a decreased length of stay. This trend is concordant with a recent multi-center, observational study by Braude et al. (2018) that showed a reduction in the length of stay in patients using ARB/ACEI.18 Again, the authors did not report the number of patients with overweight/obesity in their analysis, though it is likely that several were with overweight/obesity given that the study primarily consisted of an elderly and diseased population.

The use of ARB/ACEI among patients with COVID-19 and obesity-related hypertension has been a source of speculation among hypertension specialists.6 It is commonly recognized that there is an imbalance of RAAS in patients with obesity. There is an overexpression of angiotensin I receptor (AT1R) and angiotensin II receptors at the level of the adipose tissue and at a systemic level.18 This mechanism was originally thought to contribute to an augmented lung injury in response to the virus in patients with COVID-19 and overweight/obesity. However, it has been observed that patients with overweight/obesity were, in fact, protected from mortality. A possible explanation that has been suggested by several authors is that ARB/ACEI treatment in the context of concurrent infection with SARS-CoV-2 may shift the physiologic balance between the ACE/ang II/AT1R axis to the ACE2/ang 1-7/MAS receptor axis. The metabolite ang 1-7 could be acting on the MAS receptor to play a role in cardiovascular protection, a global anti-inflammatory effect and potentially even attenuating lung injury.19 Though upregulation of ACE2 by ARB/ACEI treatment was originally posited to increase SARS-CoV-2 infection, it may be serving a protective role in patients by upregulating production of angiotensin 1-7 species and abrogating the induction of pro-inflammatory cytokines. This global anti-inflammatory effect could be even more magnified in patients with obesity, given an increased number of ACE2-expressing cells, and, subsequently, larger amount of ACE2.20 Further mechanistic and translational research is required to study the effect of ARB/ACEI on pulmonary ACE2 expression.21 - 23

Interestingly, even though there were more males and a higher rate of comorbidities such as OSA and diabetes in the ARB/ACEI group, a lower mortality rate was observed within this group as compared to the comparison one. This lends confidence to our results regarding the protective effect of ARB/ACEI, as males are regarded to be at a higher risk of COVID-19–related death.24 A wide range of biopsychosocial variables must be considered to validate this association; androgens are reported to increase plasma renin concentration and activity leading to higher levels of angiotensinogen mRNA and protein.24 The downstream effect of this is systemic vasoconstriction and more severe COVID-19. Thus, ARB/ACEI may potentially be more beneficial in the male population. In addition, there was no association between OSA and mortality, and no interaction between ARB/ACEI exposure and OSA on mortality. Therefore, no adjustments for continuous positive airway pressure usage were conducted despite a significant difference between both groups in continuous positive airway pressure usage.

Our results also suggest that treatment with remdesivir is associated with prolonged hospitalization (p = 0.055, 95% CI 0.003 to 0.205), but not with reduced mortality (p = 0.345, 95% CI 0.755 to 2.233). This finding is in line with a study in adult patients with COVID-19 admitted to 123 Veterans Health Administration hospitals from May 1 to October 8, 2020, which also showed that remdesivir treatment was not associated with improved survival, but instead with longer hospital stays.25

The current study has several limitations. First, it could not establish causality between the exposure to ARB/ACEI and the severity and mortality in COVID-19 because of the inherent limitation of a retrospective study design. Second, these data were accrued at a single center, and the sample size was small; therefore, these results may not be generalizable. The confidence interval for mortality was large, likely indicative of the small sample size, and this limited the power of our study. Despite the small sample size, however, a statistical significance for clinically important outcomes was still observed. Third, although statistical models were used to adjust for potential bias, results were not adjusted for ethnicity, which might have influenced the outcomes. Fourth, the actual use of ARB/ACEI could not be ascertained from medical records, which only report whether or not the patient was prescribed these medications. Fifth, some lifestyle habits, such as alcohol use and adherence to medications/level of blood pressure control, were not available or were not collected in this study. This could potentially act to confound some of the associations observed in this study. Sixth, aiming to preserve the power of the study, the analyses considered both ACEI and ARB users combined for outcome estimates. However, when analyzed independently, use of ACEIs or ARBs were also associated with reduced mortality (OR 0.557, 95% CI 0.315 to 0.987, p = 0.045 and OR 0.388, 95% CI 0.189 to 0.797, p = 0.01; respectively).

Importantly, we addressed the limitation of lacking data regarding smoking status among medical records by conducting a sensitivity analysis. The analysis considering all patients with unknown smoking status as smokers showed that smokers had a significantly higher odds of mortality. This effect, however, disappeared after removing the patients who did not have data regarding smoking status. The observation that patients who smoke have increased mortality is supported by several studies.26 Recently, a study by Lowe et al. (2021) showed that cumulative exposure to cigarette smoke was an independent risk factor for hospital admission and COVID-19–related mortality. Furthermore, the effect of smoking on mortality exhibited a dose-dependent relationship because patients with greater cigarette pack-years exhibited higher odds of COVID-19–related death.27

 Conclusion

These results suggest that hospitalized patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension who were prescribed ARB/ACEI before admission to the hospital exhibit lower length of stay and COVID-19–related mortality as compared to those not taking ARB/ACEI medications. This observation may carry important clinical implications in terms of COVID-19 treatment in this unique group of patients with overweight/obesity.

 Supplementary materials

Supplementary Tables S1 through S6 index and contain additional data as follows: S1: Predictors of mortality between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups with unknown smoking status removed. S2: Predictors of length of stay in hospital between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups with unknown smoking status removed. S3: Predictors of intensive care between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups. S4: Predictors of mechanical ventilation between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups. S5: Predictors of vasopressor use between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups. S6: Predictors of supplemental oxygen use between patients with COVID-19 and overweight/obesity-related hypertension in ARB/ACEI and comparison groups.

 * Supplemental Materials

For additional information, please click here .

Data availability

The datasets generated and analyzed during the current study are not publicly available due to privacy laws associated with identifiable medical data.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the University of Iowa under the protocol number IRB#202006525. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.