A Coalizão COVID-19 Brasil é uma iniciativa de investigação colaborativa multicêntrica de pesquisadores brasileiros com o objetivo de avaliar os benefícios de diferentes fármacos para diferentes níveis de gravidade da Covid-19. Alguns estudos foram publicados desde então como resultado dessa rede, os quais avaliaram efeitos de tratamentos como azitromicina, hidroxicloroquina, dexametasona, tocilizumabe e rivaroxabana em pacientes moderados a graves.
Trata-se de ensaio controlado randomizado (1:1), aberto e multicêntrico de rivaroxabana (10 mg VO uma vez por dia durante 14 dias) em comparação com o tratamento local padrão, dentro de 7 dias a partir do início dos sintomas, para reduzir os desfechos compostos de TEV, a necessidade de ventilação mecânica invasiva, ECAM e a mortalidade devido à COVID-19 dentro de 30 dias a partir da randomização. O estudo foi realizado em 47 locais com base em avaliação de viabilidade favorável, cumprimento de boas práticas clínicas e aprovação ética. O protocolo segue as declarações do
Avaliaremos o desfecho de eficácia composto por TEV, necessidade de ventilação mecânica invasiva, ECAM e morte dentro ou fora do hospital após 30 dias de seguimento. Também pretendemos avaliar o tempo da randomização à hospitalização, a duração da frequência de admissão à unidade de terapia intensiva, necessidade de cuidado e a duração da ventilação mecânica, o desfecho vascular composto I, (definido como infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal ou morte cardiovascular, TEV), o desfecho vascular composto II, (definido como morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal ou isquemia aguda de membros, TEV), hemorragia importante definida pelos critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH):
Casos suspeitos e confirmados serão definidos com base na classificação definida nas Diretrizes do Ministério da Saúde do Brasil e recomendações da OMS
Indivíduo com confirmação laboratorial de COVID-19 (detecção do vírus SARS-CoV-2 por meio de RT-PCR), de preferência coletado entre o 4º e 7º dia de início dos sintomas por esfregaços nasofaríngeos/orofaríngeos, independentemente dos sinais e sintomas. Ensaio imunocromatográfico rápido validado para detecção de antígeno viral em amostra coletada das vias respiratórias superiores, de preferência entre o 2º e o 7º dia após o início dos sinais e sintomas. Imunológicos (teste rápido ou sorologia clássica para detectar anticorpos IgM/IgG), numa amostra coletada após o 7º dia de início dos sintomas, analisados por teste validado. Paciente que preencha pelo menos um dos seguintes critérios *: Paciente com doença respiratória aguda (febre E pelo menos um sinal/sintoma de doença respiratória, por exemplo, tosse ou dispneia) E histórico de viagem ou residente em local que relata a transmissão comunitária da COVID-19 durante os 14 dias anteriores ao início dos sintomas. Paciente com doença respiratória aguda E tendo estado em contato com um caso confirmado ou provável (com doença respiratória aguda sem confirmação laboratorial) de COVID-19 nos 14 dias anteriores ao início dos sintomas.
Estado da COVID-19
Definição
Confirmado
Suspeito
≥65 anos Hipertensão arterial Diabetes Asma DPOC ou outras doenças pulmonares crônicas Tabagismo Imunossupressão Obesidade (IMC > 30) Histórico de câncer não ativo Restrição de leito ou mobilidade reduzida (≥50% do tempo de vigília sem deambular) Histórico anterior de TEV Uso de contraceptivos hormonais orais Pacientes <18 anos de idade; Indicação de hospitalização na primeira assistência médica; Teste positivo para influenza na primeira consulta; Qualquer doença hepática conhecida associada à coagulopatia; RNI> 1,5; Gestantes, lactantes ou com a possibilidade de engravidar e sem utilizar um método contraceptivo adequado; Alto risco de hemorragia; histórico de bronquiectasia ou cavitação pulmonar, hemorragia significativa nos últimos 3 meses, úlcera gastroduodenal ativa, histórico de hemorragia recente (dentro de 3 meses) ou elevado risco de hemorragia; Acidente vascular cerebral no prazo de 1 mês ou qualquer histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar ou qualquer hemorragia intracraniana ou qualquer neoplasia intracraniana, metástase cerebral, malformação arteriovenosa ou aneurisma cerebral; Insuficiência cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30% (identificada por ecocardiograma ou outro método validado previamente documentado) ou sintomas de insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min conforme a equação CKD-EPI; Indicação clínica para terapia antiplaquetária dupla ou terapia anticoagulante (TEV, fibrilação atrial/ Trombocitopenia marcada (plaquetas <50.000/mm3); Doenças não cardiovasculares associadas a prognóstico desfavorável, por exemplo, neoplasias ativas (excluindo câncer de pele não melanoma) definidas como neoplasias sem remissão ou que requerem quimioterapia ativa ou terapias adjuvantes como imunoterapia ou radioterapia, ou que aumentam o risco de reação adversa às intervenções avaliadas; Histórico de hipersensibilidade ou contraindicação conhecida à rivaroxabana; Tratamento sistêmico com fortes inibidores do CYP3A4 e glicoproteína p (P-gp) (por exemplo, antimicóticos azólicos sistêmicos, tais como cetoconazol e inibidores da proteína do vírus da imunodeficiência humana [HIV], tais como ritonavir) ou fortes indutores do CYP3A4, ou seja, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína e carbamazepina; Tratamento existente em teste; Participação concomitante em outro estudo com drogas experimentais no contexto da COVID-19; Uso de cloroquina ou hidroxicloroquina associado à azitromicina; Câncer ativo; Outras contraindicações à rivaroxabana;
Critérios Gerais
Adultos ambulatoriais (>18 anos) à procura de assistência médica com diagnóstico suspeito ou confirmado de COVID-19, com ≤ 7 dias desde o início dos sintomas, apresentando sintomas leves a moderados sem indicação clara de hospitalização e pelo menos dois dos seguintes fatores de risco de complicações:
Ambos os braços se destinam a receber assistência padronizada conforme a prática local, que inclui recomendações gerais e medicamentos para alívio dos sintomas que ficam a critério médico. Os pacientes do grupo rivaroxabana recebem 10 mg VO uma vez por dia durante 14 dias. Os pacientes do grupo controle não devem receber tratamento complementar para além da assistência local, como mencionado anteriormente. Estão previstas duas consultas de seguimento através de chamadas telefônicas para avaliar a adesão à rivaroxabana e detectar possível progressão da doença ou eventos adversos.
O investigador interromperá o medicamento em estudo e o paciente deverá ser seguido por 30 dias e todos os procedimentos delineados neste protocolo deverão ser realizados nesses casos:
Qualquer condição médica que, a critério do patrocinador ou do investigador, impeça o paciente de continuar o tratamento, descrevendo o motivo e a respectiva evidência;
Os pacientes desenvolverem um evento adverso grave que compromete a adesão e a segurança. O investigador seguirá os pacientes até que o evento adverso esteja resolvido ou estável e seja considerado clinicamente irrelevante.
Pacientes com resultado negativo para SARS-CoV-2 pela reação da transcriptase reversa (RT-PCR).
Quando o teste para SARS-Cov-2 for realizado no hospital em que o paciente é randomizado, o investigador principal do centro acessará essa informação e a compartilhará com o centro coordenador (Centro Internacional de Pesquisa do Hospital Alemão Osvaldo Cruz). O paciente será informado da interrupção do tratamento e continuará sendo seguido até o fim do seguimento de 30 dias.
Quando o teste para SARS-Cov-2 (RT-PCR) for realizado em outro laboratório, o paciente informará o centro em que é randomizado e depois este informará o Centro Internacional de Pesquisa para que a equipe do estudo possa indicar a interrupção do medicamento mantendo o seguimento por até por até 30 dias.
O estudo será interrompido caso sejam observados benefícios claros da intervenção no desfecho primário de eficácia ou no caso de aumento da frequência de eventos hemorrágicos importantes. O Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (
As informações coletadas devem incluir o histórico médico e as comorbidades, o diagnóstico clínico de COVID-19 e sua gravidade, a data de início, a definição da probabilidade de relação causal, bem como a causa principal, a decisão médica, os desfechos adversos, os critérios utilizados para classificar a gravidade do evento e a data do término.
O desfecho primário de eficácia será avaliado por médicos com experiência prévia no julgamento de eventos clínicos. As admissões hospitalares devido a causas relacionadas com a COVID-19 serão documentadas pela equipe médica e a informação será coletada para verificação de eventos clínicos sob condição cega, seguindo critérios padronizados semelhantes aos já aplicados no estudo PURE (Prospective Urban and Rural Epidemiology).
Os dados serão coletados por meio de formulário eletrônico de coleta de dados (
1. Admissão (início do estudo):
Idade, sexo, estado civil, etnia, escolaridade, renda familiar e comorbidades;
Resultados de testes moleculares ou sorológicos para COVID-19 (dependendo do tempo desde o início dos sintomas/diagnóstico clínico);
Uso concomitante de medicamentos no início do estudo;
Duração dos sintomas;
2. No 15º dia após a randomização:
Avaliação da segurança (monitoramento de eventos adversos);
Adesão ao medicamento;
3. No 30º dia após a randomização:
Avaliação da eficácia (desfecho primário);
Avaliação da segurança (monitoramento de eventos adversos);
A
Estimamos que uma amostra de 932 pacientes (466 por grupo) forneceria um poder estatístico de 80% para detectar uma redução do risco relativo (RRR) de 30%, pressupondo uma taxa de desfecho primário de 25% no Grupo Controle e 17,5% no Grupo Rivaroxabana, um teste de hipótese bidirecional e um nível de significância de 5% utilizando o teste Qui-quadrado. A taxa de perda de seguimento estimada foi de 5% por grupo, o que implicaria 982 pacientes. Finalmente, decidiu-se que 1.000 pacientes seriam randomizados no estudo. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado com o SAS 9.4 (procedimento PROC POWER).
Preveem-se três análises interinas por um DSMB independente quando o tamanho da amostra atingir 25% (250 participantes), 50% (500 participantes) e 75% (750 participantes) conforme a abordagem Haybittle-Peto.
As características basais serão referidas como frequência, porcentagem, média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil, sempre que apropriado.
O bloqueio do banco de dados ocorrerá após a conclusão do seguimento de 30 dias de todos os pacientes, monitoramento clínico final e monitoria dos dados. Todas as análises interinas serão postas à disposição das agências reguladoras locais do Brasil. O acesso ao banco de dados será concedido apenas aos membros do Comitê Diretor e aos estatísticos antes da publicação dos principais resultados.
O Comitê Executivo/Diretor é responsável pela supervisão geral do estudo, desenvolvimento do protocolo do estudo e redação do manuscrito. O DSMB avaliou os efeitos da rivaroxabana em comparação com os cuidados padronizados conforme a prática local em relação aos desfechos primários e secundários. Essa comissão supervisiona qualquer evento adverso grave e pode recomendar a interrupção do tratamento, se necessário, para garantir a segurança do paciente.