Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC jjZ6LqPs3qXFssGkkFf5DwH S0066-782X2023000300309 00309 10.36660/abc.20220427 Artigo Original Relação entre a Razão Nitrogênio Ureico/Creatinina e Prognóstico de Insuficiência Cardíaca em Todo o Espectro da Fração de Ejeção 0000-0002-6869-5000 Kang Yuan Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística and Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Wang Conglin Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho Obtenção de dados Obtenção de financiamento 1 Niu Xiaojing Obtenção de dados 1 Shi Zhijing Obtenção de dados 1 Li Mingxue Obtenção de dados 1 Tian Jianli Obtenção de dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Department of Geriatrics Tianjin Medical University General Hospital Tianjin China Department of Geriatrics, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin – China Correspondência: Jianli Tian • Department of Geriatrics, Tianjin Medical University General Hospital – 154 Anshan Road, Heping District, Tianjin 300052 – China E-mail: tjltianjianli@126.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 03 04 2023 03 2023 120 3 e20220427 28 06 2022 16 10 2022 14 12 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), devido à relativa deficiência do volume sanguíneo, a ativação do sistema neuro-hormonal leva à vasoconstrição renal, que afeta o teor de nitrogênio ureico (NU) e creatinina (C) no organismo, sendo que NU e C são facilmente afetados por outros fatores. Portanto, a razão NU/C pode ser utilizada como mais um marcador para o prognóstico da IC.

 Objetivo

Explorar o prognóstico do desfecho adverso da IC no grupo NU/C alta em comparação com o grupo NU/C baixa em todo o espectro da fração de ejeção.

 Métodos

De 2014 a 2016, pacientes sintomáticos hospitalizados com IC foram recrutados e acompanhados para observar desfechos cardiovasculares adversos. Foram realizadas análise logística e a análise COX para determinar a significância. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Na análise de regressão logística univariada, o grupo NU/C alta apresentou maior risco de desfecho adverso na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp). A análise de regressão logística multivariada mostrou que o risco de morte cardíaca no grupo ICFEr foi maior do que no grupo NU/C baixa, enquanto o risco de morte por todas as causas foi significativo apenas em 3 meses (p<0,05) (Ilustração Central). O risco de morte por todas as causas no grupo NU/C alta no grupo ICFEP foi significativamente maior do que no grupo NU/C baixa em dois anos.

 Conclusão

O grupo NU/C alta está relacionado ao risco de mau prognóstico da ICFEP, não sendo inferior ao valor preditivo da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).

 Insuficiência Cardíaca Nitrogênio da Ureia Sanguínea Volume Sistólico Prognóstico Project of Tianjin Heart Association 20150011 Project of Tianjin Heart Association 20150011-2 Fontes de financiamento Introdução

Nos últimos tempos, a insuficiência cardíaca (IC) tem sido frequentemente encontrada na população geriátrica. De acordo com as diretrizes de 2021 da European Heart Association, os pacientes com IC são classificados em (1) Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), onde a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida é definida como ≤40%; (2) Insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média (ICFEfm), incluindo pacientes com FEVE entre 41% e 49%; e (3) Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), em que os pacientes apresentam FEVE ≥49%.1Embora novas estratégias sejam continuamente introduzidas para combater a IC, ela se mantém como um dos problemas com maiores taxas de mortalidade e reinternação entre os pacientes hospitalizados. Alguns estudos documentaram a associação da mortalidade de pacientes com IC com a falta de volume sanguíneo efetivo,2 mas outros estudos sugeriram que pacientes com IC teriam ativação excessiva de diferentes neuro-hormônios, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e sistema nervoso simpático (SNS), resultando em congestão venosa e insuficiência renal. Os mecanismos acima terão certo impacto no prognóstico.3

Em pacientes com IC, a insuficiência renal também é atribuída à diminuição da contratilidade miocárdica.4 Além de diminuir a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe),5 a renina também aumenta a reabsorção de água e sal, levando ao aumento do nitrogênio ureico (NU).6 Portanto, a creatinina sérica (C) e o NU são considerados indicadores clínicos eficazes de mau prognóstico. Sob condições fisiológicas, o NU pode ser filtrado livremente no glomérulo, mas entre 30% e 40% é reabsorvido no túbulo renal.5,7 A reabsorção do NU também aumenta devido à ativação excessiva de neuro-hormônios em pacientes com IC,8 enquanto a ingestão de proteínas, aumento do catabolismo e outros fatores também alteram os níveis de NU.9 A C pode ser filtrada livremente no glomérulo, embora não seja reabsorvida no túbulo renal. A C também é facilmente afetada pela alimentação e outros fatores.10,11 Portanto, a razão NU/C pode ser um indicador de disfunção renal e uma medida do neuro-hormônio e da atividade nervosa simpática. Além disso, a razão também está relacionada a eventos adversos em pacientes com IC.6

Embora se desconheça a razão NU/C normal, estudos anteriores indicam que NU/C>25,5 é um fator de risco independente para predizer óbito em pacientes com IC aguda ou crônica.7 O NU é visto como um reflexo e diminuição do débito cardíaco. O NU é proporcional ao estado hemodinâmico do marcador prognóstico danificado.9 Sabe-se que o débito cardíaco é diverso em pacientes com IC em todo o espectro da fração de ejeção. No entanto, não há descrição da capacidade preditiva da razão NU/C em pacientes com IC em todo o espectro da fração de ejeção. Portanto, o presente estudo compara o prognóstico da IC em todo o espectro da fração de ejeção pela razão NU/C na admissão.

 Métodos População do estudo

O presente estudo observacional retrospectivo foi realizado em 2.255 pacientes sintomáticos com IC que passaram pelo serviço ambulatorial do Hospital Geral da Universidade de Medicina de Tianjin e do Hospital Torácico de Tianjin entre fevereiro de 2014 a junho de 2016 em Tianjin, China. Critérios de inclusão: (1) Pacientes ≥18 anos com IC sintomática (classe funcional III–IV da NYHA); (2) NU, C e outros índices laboratoriais estimados nas primeiras 24 horas de internação. Critérios de exclusão: (1) Pacientes com indicadores incompletos; (2) Pacientes sem informação prognóstica; (3) Pacientes com tuberculose severa ou tumor maligno. A IC foi diagnosticada seguindo as diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) de 2021 e foi examinada por pelo menos dois médicos com taxas de frequência, com base nos sintomas, sinais, resultados laboratoriais e avaliação da função cardíaca do paciente. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado para participar do estudo. O programa de pesquisa está de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital Geral da Universidade de Medicina de Tianjin (Aprovação do Comitê de Ética nº: IRB2017.029–01, registro no.: CHICCTR-ERC-17011820).

 Informações preliminares e exames laboratoriais

Para todos os indivíduos, informações demográficas gerais, comorbidades, medicação, dados de ecocardiografia e resultados laboratoriais foram registrados. O diagnóstico de IC e o agrupamento de acordo com a fração de ejeção se basearam nas diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) de 2016.12 Como a maioria dos pacientes não foi admitida com o estômago vazio, o sangue venoso periférico foi coletado no segundo dia de internação e os índices laboratoriais estimados. Todos os pacientes foram submetidos à ecocardiografia Doppler colorida transtorácica dentro de 48 horas após a internação. Os instrumentos utilizados são equipamentos clínicos padrão internacionalmente reconhecidos e os resultados do ultrassom foram avaliados por médicos com formação profissional.

 População do estudo: Seguimento e desfechos do estudo

Os desfechos deste estudo foram definidos como readmissão por IC, morte cardíaca e morte por todas as causas, e o prazo para o resultado clínico foi de 3 meses, 12 meses e 24 meses, respectivamente. O presente estudo foi acompanhado por 2 anos por meio de consultas ambulatoriais ou comunicação telefônica. As equipes de seguimento foram compostas por médicos treinados. Os médicos realizaram a coleta de dados e o seguimento de todos os pacientes inscritos no grupo por meio de questionários impressos. A versão impressa dos prontuários médicos foi arquivada. Após a conclusão do seguimento, dois médicos selecionaram 10% dos casos dos pacientes do grupo para verificação de dados, incluindo verificações de questionários impressos e seguimento por telefone. Dos 2.099 pacientes, todos concluíram seguimento de dois anos sem nenhuma intervenção, e os pesquisadores obtiveram informações prognósticas.

 Análise estatística

De acordo com as diferentes frações de ejeção, 2.099 indivíduos foram divididos em três grupos e, de acordo com o nível de NU/C, os indivíduos foram divididos em dois subgrupos (NU/C≤25,5 e NU/C>25,5). Primeiramente, para testar a normalidade da distribuição dos dados, utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. Para variáveis contínuas, utilizou-se o teste T independente ou o teste da soma de postos de Wilcoxon, em que as variáveis que satisfizeram a distribuição normal foram representadas por média±desvio padrão, enquanto a mediana e o intervalo interquartil foram usados para representar as variáveis com distribuição não normal. As variáveis categóricas são expressas como números absolutos e porcentagens. Utilizou-se o teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher para comparar as razões entre os grupos e foram obtidas as características basais dos indivíduos. Posteriormente, empregou-se a análise de regressão logística para comparar o prognóstico de 3 meses, 12 meses e 24 meses em diferentes grupos NU/C. Foram usadas as variáveis demográficas e comorbidades significativas encontradas na IC em todo o espectro da fração de ejeção na análise univariada para ajustar fatores de confusão, incluindo idade, sexo, etilismo, diabetes, infarto do miocárdio, arritmia, infecção pulmonar, anemia, etc. Os resultados foram expressos por odds ratio (OR) e intervalo de confiança (IC) de 95%. De acordo com os diferentes grupos de fração de ejeção, ajustamos os fatores demográficos significativos comuns e os fatores de confusão dos indicadores laboratoriais, como sexo, idade, NU, C, hemoglobina e assim por diante. Tendo como referência o grupo de baixo NU/C (NU/C>25,5), utilizou-se a regressão logística para analisar a mortalidade por todas as causas em dois anos. A análise da curva ROC ajudou a avaliar a predição do grupo NU/C de mortalidade por todas as causas em dois anos. Além disso, de acordo com o ponto de corte da curva ROC (ponto de corte=20,4043), dividiu-se NU/C em um novo grupo para comparação das características basais relacionadas e os fatores prognósticos (razão NU/C elevada*≤20,4043, razão NU/C baixa*>20,4043). Todas as medidas foram bilaterais e p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo software estatístico SPSS (versão 22.0) IBM Corp.

 Resultado Características clínicas

Um total de 124 pacientes sem informações de NU ou C e 31 pacientes com tuberculose severa ou tumores malignos foram excluídos, e os restantes 2.099 pacientes sintomáticos com IC foram incluídos neste estudo. A idade média dos 2.099 pacientes incluídos neste estudo foi de 70 (61–79), dos quais 794 eram mulheres (37,8%). A C média nesta população foi de 105,4±64,3 mg/dL, e o NU médio foi de 9,5±23,8 mmol/L (Tabela 1, tabela suplementar 1).

– Características basais de diferentes grupos de fração de ejeção com IC sintomática
Total ICFEr Valor de p ICFEfm Valor de p ICFEp Valor de p
Características clínicas Razão NU/C baixa Razão NU/C elevada Razão NU/C baixa Razão NU/C elevada Razão NU/C baixa Razão NU/C elevada
Idade 70 (61–79) 66 (58–76) 70 (61–79) 0,004 72 (62–80) 74 (63–80) 0,369 74 (64–81) 72 (63–82) 0,820
Mulheres 794 (37,8) 299 (37,6) 88 (58,3) <0,001 193 (33,6) 57 (44,5) 0,013 109 (32,3) 48 (43,2) 0,023
Tabagismo 288 (13,8) 132 (16,8) 20 (13,2) 0,168 237 (41,3) 53 (41,7) 0,502 115 (34,1) 26 (23,4) 0,022
Etilismo 849 (40,6) 368 (46,5) 50 (33,1) 0,001 79 (13,8) 13 (10,2) 0,176 38 (11,3) 6 (5,4) 0,046
Comorbidades
Hipertensão 1235 (58,8) 507 (63,8) 95 (62,9) 0,454 332 (57,7) 73 (57,0) 0,480 184 (54,3) 44 (39,6) 0,005
FA 578 (27,5) 152 (19,1) 39 (25,8) 0,041 161 (28,0) 54 (42,2) 0,001 122 (36,0) 50 (45) 0,056
Diabetes 646 (30,8) 266 (33,5) 74 (49,0) <0,001 161 (28,0) 36 (28,1) 0,528 76 (22,4) 33 (29,7) 0,077
IAM 951 (45,3) 412 (51,8) 63 (41,7) 0,014 276 (48,5) 44 (34,4) 0,003 128 (37,8) 28 (25,2) 0,010
DAC 1668 (79,5) 648 (81,5) 123 (81,5) 0,533 467 (81,2) 95 (74,2) 0,050 256 (75,5) 79 (71,2) 0,215
Arritmia 968 (46,1) 319 (40,1) 76 (50,3) 0,013 275 (47,8) 75 (58,6) 0,017 161 (47,5) 62 (55,9) 0,078
Insuficiência renal 423 (20,2) 160 (20,1) 38 (25,2) 0,101 102 (17,7) 29 (22,7) 0,123 68 (20,1) 26 (23,4) 0,264
Infecção pulmonar 575 (27,4) 163 (20,5) 43 (28,5) 0,021 161 (28,0) 53 (51,4) 0,002 114 (33,6) 41 (36,9) 0,299
Anemia 310 (14,8) 86 (10,8) 31 (20,5) 0,001 75 (13,0) 25 (19,5) 0,042 66 (19,5) 27 (24,3) 0,168
Exames laboratoriais
NT-ProBNP (pg/mL) 6300,1± 7467,7 5219,2± 6419,3 7931,8± 9352,9 <0,001 6352,7± 7504,5 8990,8± 8875,4 0,002 8990,8± 8875,4 8990,8± 8875,4 0,501
Lactato desidrogenase (U/L) 331,0± 344,1 336,6± 12,3 309,8± 247,3 0,035 329,0± 288,3 357,2± 416,5 0,183 340,0± 468,3 271,8± 146,37 0,011
Aspartato aminotransferase (U/L) 23,2 (16,5–43,2) 22 (16–45,9) 23,5 (16–44,5) 0,942 24 (17–45,7) 25 (16,8–44,6) 0,820 18 (12–33,1) 17 (11,7–38,3) 0,780
Creatinina sérica (mg/dL) 105,4±64,3 111,7±72,9 86,7±41,5 0,004 107±58,1 87,6±18,3 <0,001 109,3±69,7 86,7±49,53 0,046
Nitrogênio ureico (mmol/L) 9,5±23,8 7,3±4,0 15,4±25,5 <0,001 7,3±3,7 16,1±43 <0,001 7,7±4,7 26,2±84,4 <0,001
Ácido úrico (umol/L) 386,5± 150,4 386,5± 133,5 432,9± 177,3 <0,001 367,4± 142,1 441,9± 192,8 <0,001 372,5± 148,1 402,2± 187,9 0,038
Hemoglobina (g/L) 127 (111–142) 131 (116–146) 126 (108,3–141) 0,034 127 (112,2–142) 122,5 (105–141) 0,439 123 (106–137) 118 (105,5–135,5) 0,455
Distribuição de hemácias 13 (12,3–14,1) 12,9 (12,1–13,7) 13,2 (12,4–14,7) <0,001 13 (12,2–14,1) 13,4 (12,7–15) 0,002 13,2 (12,3–14,3) 14 (13–15,2) <0,001
Hemácias (*1012/L) 4,4±0,8 4,3±0,9 0,153 4,3±0,7 4,4±1,2 <0,001 4,1±0,7 3,9±0,8 0,586
Volume específico de hemácias 55,9±25,5 53,4±23,2 57,1±26,5 <0,001 53,6±24,2 55,3±27,1 0,034 61,5±27,5 64,9±29,9 0,006
Histórico de medicamentos
IECA 709 (33,8) 320 (40,3) 51 (33,8) 0,080 189 (32,9) 31(24,2) 0,034 94 (27,7) 24 (21,6) 0,125
BRA 511 (24,3) 213 (26,8) 32 (21,2) 0,089 141 (24,5) 32(25,0) 0,495 74 (21,8) 19 (17,1) 0,177
Betabloqueadores 1323 (63,0) 567 (71,3) 91 (60,3) 0,005 363 (63,1) 70(54,7) 0,048 172 (50,7) 60 (54,1) 0,310
Diuréticos 1367 (65,1) 503 (63,3) 109 (72,2) 0,021 381 (66,3) 87(68,0) 0,397 216 (63,7) 71 (64,0) 0,529
Digitálicos 575 (27,4) 192 (24,2) 53 (35,1) 0,004 143 (24,9) 39(30,5) 0,117 107 (31,6) 41 (36,9) 0,176
Ecocardiograma com doppler colorido
AE (mm) 42,5±7,6 41,9±6,9 41,6±7,3 0,915 42,9±7,1 43,4±7,8 0,141 42,9±8,3 42,8±10,9 0,002
VE (mm) 56,4±10,3 56,8±10,1 56,2±10,1 0,116 56,6±9,9 56,3±11,3 0,020 56,0±10,5 53,9±12,1 0,090
AD (mm) 39,3±8,8 37,1±6,8 40,2±8,4 0,038 39,2±8,3 56,3±11,3 0,056 41,1±9,9 41,9±11,3 0,109
VD (mm) 24 (18–30) 23 (16,5–32) 23 (18,1–31,2) 0,723 22 (18,2–30,6) 23 (17,4–31,9) 0,686 28 (20,2–32,5) 28 (20,3–34,5) 0,698

ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEfm: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NU/C: nitrogênio ureico e creatinina; FA: fibrilação atrial, IAM: infarto agudo do miocárdio; DAC: doença arterial coronariana; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores de receptor de angiotensina; AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; AD: átrio direito; VD: ventrículo direito.

Análise de sobrevida

Na análise de regressão logística do grupo ICFEr com variáveis não ajustadas, em comparação com o grupo razão NU/C baixa, o risco de morte cardíaca no grupo razão NU/C elevada foi maior do que no grupo razão NU/C baixa em 3 meses, 12 meses e 24 meses, e o risco de morte por todas as causas em 3 meses foi 2,062 vezes maior do que no grupo razão NU/C baixa (Tabela 2). No grupo ICFEfm, não houve diferença significativa no resultado clínico em cada ponto de seguimento. No grupo ICFEP, o risco de reinternação por IC no grupo razão NU/C elevada foi maior do que no grupo razão NU/C baixa no 12º e 24º meses de seguimento, e o risco de morte por todas as causas foi 2,1 vezes maior do que no grupo razão NU/C baixa (p<0,005). Por meio da análise de regressão logística, constatou-se que, após ajustar os fatores de confusão correspondentes, o risco de morte cardíaca e morte por todas as causas em 3 meses em cada ponto de seguimento no grupo ICFEr ainda era maior do que no grupo razão NU/C baixa, e o risco de reinternação por IC e morte por todas as causas no grupo ICFEP ainda era significativamente maior do que no grupo razão NU/C baixa aos 12 e 24 meses (Ilustração Central, tabela suplementar 2). Para toda a população com IC, o risco de morte por todas as causas no grupo razão NU/C elevada foi significativamente maior do que no grupo razão NU/C baixa no grupo ICFEP. Nos grupos ICFEr e ICFEp, em comparação com o grupo razão NU/C baixa, o grupo NU/C elevada apresentou uma taxa de mortalidade por todas as causas significativamente maior em dois anos após o ajuste para fatores mistos (Tabela 3). No grupo ICFEP, essa tendência significativa também foi observada na análise de Cox, em que o risco do grupo razão NU/C elevada foi 3,280 vezes maior do que o do grupo razão NU/C baixa após ajuste para riscos relacionados (p<0,001, Tabela 4). As curvas de sobrevida de Kaplan–Meier no grupo ICFEP com razões NU/C se encontram na figura 1 (p<0,001).

– FCs ajustadas (IC 95%) de reinternação por IC/morte cardíaca/morte por todas as causas em pacientes com IC com NU/C baixa vs. NU/C elevada
Prognóstico clínico ICFEr Valor de p ICFEfm Valor de p ICFEp Valor de p
OR ajustada (IC 95%) OR ajustada (IC 95%) OR ajustada (IC 95%)
Reinternação por IC
3 meses 2,234 (0,932–5,351) 0,071 1,346 (0,519–3,493) 0,541 2,058 (0,872–4,855) 0,099
12 meses 0,790 (0,465–1,343) 0,384 0,892 (0,529–1,506) 0,67 1,849 (1,103–3,101) 0,02
24 meses 0,711 (0,429–1,177) 0,185 0,948 (0,582–1,544) 0,829 1,784 (1,087–2,929) 0,022
Morte cardíaca
3 meses 2,508 (1,075–5,850) 0,033 0,456 (0,128–1,624) 0,226 1,091 (0,426–2,794) 0,855
12 meses 1,972 (1,118–3,480) 0,019 0,766 (0,397–1,480) 0,427 1,225 (0,656–2,288) 0,524
24 meses 2,062 (1,287–3,301) 0,003 1,046 (0,623–1,758) 0,864 1,095 (0,644–1,860) 0,738
Morte por todas as causas
3 meses 2,608 (1,221–5,572) 0,013 0,748 (0,269–2,075) 0,577 1,717 (0,768–3,838) 0,188
12 meses 1,543 (0,863–2,761) 0,144 1,098 (0,623–1,935) 0,747 2,101 (1,227–3,598) 0,007

Ajustado para sexo, idade, NU, C, hemoglobina. ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEfm: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

: Relação entre a Razão Nitrogênio Ureico/Creatinina e Prognóstico de Insuficiência Cardíaca em Todo o Espectro da Fração de Ejeção

Frequências cardíacas (FCs) ajustadas (IC 95%) de reinternação por insuficiência cardíaca (IC)/morte cardíaca/morte por todas as causas em pacientes com IC com baixa razão nitrogênio ureico/creatinina (NU/C) vs. Razão NU/C elevada.

– Valor preditivo de NU/C e tipo de IC para mortalidade em 2 anos
Análise univariada Análise multivariada
OR (CI 95%) Valor de p OR (IC 95%) Valor de p
Grupo ICFEr+ NU/C baixa 1 (referência) 1 (referência)
Grupo ICFEr+ NU/C elevada 2,201 (1,500–3,229) 0,001 1,754 (1,172–2,625) 0,006
Grupo ICFEfm+ NU/C baixa 1 1 (referência) 1 (referência)
Grupo ICFEfm+ NU/C elevada 1,326 (0,861–2,042) 0,200 1,175 (0,744–1,853) 0,489
Grupo ICFEP+ NU/C baixa 1 1 (referência) 1 (referência)
Grupo ICFEP+ NU/C elevada 1,874 (1,203–2,918) 0,005 1,646 (1,040–2,607) 0,033

Ajustado para idade, sexo, etilismo, diabetes, infarto do miocárdio, arritmia, infecção pulmonar, anemia. ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEfm: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NU/C: nitrogênio ureico e creatinina.

– Análise cox de NU/C e tipo de IC para mortalidade em 2 anos
Análise univariada Análise multivariada
FC (IC 95%) Valor de p FC (IC 95%) Valor de p
ICFEr+ NU/C baixa 1 (referência) 1 (referência)
ICFEr+ NU/C elevada 1,376 (0,916-2,066) 0,125 1,574 (0,990-2,502) 0,055
ICFEfm+ NU/C baixa 1 (referência) 1 (referência)
ICFEfm+ NU/C elevada 0,971 (0,625-1,510) 0,897 1,039 (0,656-1,646) 0,871
ICFEP+ NU/C baixa 1 (referência) 1 (referência)
ICFEP+ NU/C elevada 2,543 (1,625-3,980) <0,001 3,280 (2,002-5,375) <0,001

ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEfm: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção na faixa média; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NU/C: nitrogênio ureico e creatinina.

– Curvas de sobrevida de Kaplan–Meier em pacientes com razões NU/C baixas e elevadas. NU/C: nitrogênio ureico e creatinina.

Curva ROC

A Tabela 2 mostra a linha ROC que comparou a FE com a razão NU/C na IC em todo o espectro da fração de ejeção. No grupo ICFEp e ICFEr, a área sob a curva (AUC) da razão NU/C foi maior do que a da FE, mas não foi observada em pacientes com ICFEfm. (Figura 2, tabelas suplementares 2 e 3). No reagrupamento de NU/C de acordo com o ponto de corte obtido da curva ROC, o risco de morte por todas as causas em dois anos no grupo razão NU/C* elevada foi maior do que no grupo razão NU/C* baixa (p<0,001), que ainda foi estatisticamente significativo após o ajuste para variáveis relevantes [FC=1,626, IC 95% (1,297–2,040), p<0,001, Tabela suplementar 4].

– Comparação do poder preditivo da razão NU/C e FE em pacientes com diferentes tipos de insuficiência cardíaca. FE: fração de ejeção; NU/C: nitrogênio ureico e creatinina.

Discussão

A IC é uma doença comum em humanos. O presente estudo destaca uma nova visão sobre a relação entre a razão NU/C e prognóstico clínico em pacientes com IC em todo o espectro da fração de ejeção, portanto, o prognóstico em humanos pode ser melhor avaliado. Em primeiro lugar, a razão NU/C mais elevada em pacientes com IC esteve associada a pior prognóstico; em segundo lugar, para diferentes tipos: não houve correlação entre NU/C mais elevado na ICFEr com risco de reinternação no curto e longo prazo em pacientes com IC, mas se mostrou independentemente relacionada a morte cardíaca no longo prazo e morte por todas as causas. Na ICFEfm, a razão NU/C mais elevada não teve efeito em nenhum desfecho clínico de curto ou longo prazo. Na ICFEP, embora a razão NU/C mais elevado não tenha associação com o risco de morte cardíaca, mostrou-se independentemente relacionada a reinternação de longo prazo e morte por todas as causas por IC. O motivo dessa diferença pode estar relacionado ao débito cardíaco e ao volume sanguíneo efetivo da IC em todo o espectro da fração de ejeção,11 mas, de acordo com as evidências existentes, não se sabe o motivo específico.

Diversos biomarcadores podem predizer o início de eventos adversos em pacientes com IC.13 Entre eles, o nível de NU, o nível de C e a razão NU/C são reconhecidos como indicadores clínicos da função renal atual.14-17 No entanto, NU, C são facilmente afetados por fatores não renais, sendo reabsorvidos assincronamente nos túbulos renais. Recentemente, poucos estudos relataram a liberação de arginina vasopressina (AVP) desencadeada pela relativa deficiência de volume sanguíneo em pacientes com IC. Esse fato, por sua vez, ativa o sistema neuro-hormonal, levando à vasoconstrição renal, reduzindo a filtração glomerular e a excreção de NU/C, aumentando a razão NU/C. Este histórico estabelece uma base para a razão NU/C como produtora de neuro-hormônios renais.18 Além disso, é importante notar que o rim aumenta diretamente a recaptação de ureia na medula renal, aumentando assim a reabsorção de sódio e água,19 contribuindo para um dos mecanismos fisiopatológicos do rim para A síndrome cardiorrenal na IC.20-23 Okayama et al. indicaram a razão NU/C como um indicador alternativo para fácil estimação de níveis elevados de AVP, que pode ser empregado para predizer a eficácia do tolvaptano no tratamento da IC.24

Okayama et al. relataram complicações em pacientes com IC concomitantemente sofrendo de insuficiência renal. Essa população de pacientes também refletiu uma razão NU/C mais elevada.24-26 Uma estreita associação da razão NU/C também foi observada com a deterioração da taxa de sobrevida.23,27 Também agrava o risco de proteinúria relacionada à IC.23 Estudos documentaram que a razão NU/C pode fornecer predições independentes mesmo após o ajuste do clearance de creatinina. Além disso, Yasumori Sujino et al. indicaram que o valor preditivo da elevação da razão NU/C na sobrevida na alta também depende da concentração sanguínea,28 em que uma concentração excessiva de sangue e hemodiluição tem efeito adverso na sobrevida em pacientes, sendo que isso não foi observado em pacientes com concentração sanguínea moderada e diluição da pressão arterial.19,28 Um estudo do Japão mostrou que o grupo com NU/C elevada aumenta o risco prognóstico de insuficiência cardíaca.7 Nossa pesquisa preenche uma lacuna inexplorada de IC em todo o espectro da fração de ejeção. Além disso, também utilizamos o ponto de corte obtido da curva ROC como base para o agrupamento e confirmamos que o grupo de NU/C elevada aumentou o risco prognóstico de insuficiência cardíaca. Shigehiko Uchino et al. afirmaram que a relação entre NU/C e mortalidade é do tipo J.18 Além disso, pesquisas também confirmaram que não apenas o prognóstico de pacientes com IC, mas também a razão NU/C é útil para predizer o prognóstico de outras doenças, como infarto agudo do miocárdio.29 A razão NU/C também pode ser explorada para predizer o prognóstico de outras doenças, como sangramento gastrointestinal em humanos,30 infarto agudo do miocárdio (IAM) e assim por diante.27 Inaguma et al. mostraram uma correlação significativa da razão NU/C mais elevada com a frequência de sintomas de IC e histórico de doença coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico.31 Além disso, estudos recentes documentaram que níveis elevados de NU, NU/C são preditores independentes de gravidade e sobrevida na COVID-19.32

Nosso estudo fornece uma base para o manejo eficaz de pacientes com IC e um novo índice para o prognóstico de humanos. Atualmente, há uma grande quantidade de evidências de que está associada ao aumento do risco de IC, mas há escassez de evidências sobre a relação entre NU/C e o prognóstico da IC em todo o espectro da fração de ejeção. O presente estudo analisou a relação entre NU/C e o prognóstico de curto ou longo prazo de pacientes com IC em todo o espectro da fração de ejeção.

Limitações

O presente estudo apresenta diversas limitações. Em primeiro lugar, não foram levados em consideração outros fatores predisponentes que podem afetar a razão NU/C, incluindo o uso de drogas como corticosteroides e alguns antibióticos. Em segundo lugar, porque este estudo é um estudo observacional, outros fatores de confusão que afetam os resultados não podem ser excluídos, mesmo após análise ajustada. Por fim, mais estudos são necessários para esclarecer melhor o papel da NU/C na IC em todo o espectro da fração de ejeção. Apesar dessas limitações, nosso estudo enfatizou que os pacientes do grupo NU/C elevada tiveram mau prognóstico no longo prazo, e não houve correlação significativa entre NU/C elevada com prognóstico em pacientes com ICFEfm.

 Conclusão

O grupo NU/C elevada está associado ao risco de mau prognóstico da ICFEP, não sendo inferior ao valor preditivo da FEVE.

 * Material suplementar

Para informação adicional, por favor, <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://abccardiol.org/supplementary-material/2023/12003/2022-0427_AO_material suplementar.pdf">clique aqui</ext-link>.

 Agradecimentos

O presente estudo foi apoiado pelo projeto principal da Fundação de pesquisa médica de Tianjin. Heart Association (20150011,20150011-2).

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Yuan Kang pelo Tianjin Medical University.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado por Foundation of medical research major Project of Tianjin Heart Association (20150011,20150011-2).

 Original Article Relationship between BUN/Cr and Prognosis of HF Across the Full Spectrum of Ejection Fraction 0000-0002-6869-5000 Kang Yuan These authors contributed equally to this work Conception and design of the research Statistical analysis and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data 1 Wang Conglin These authors contributed equally to this work Acquisition of data Obtaining financing 1 Niu Xiaojing Acquisition of data 1 Shi Zhijing Acquisition of data 1 Li Mingxue Acquisition of data 1 Tian Jianli Acquisition of data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 China Department of Geriatrics, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin – China Mailing Address: Jianli Tian • Department of Geriatrics, Tianjin Medical University General Hospital – 154 Anshan Road, Heping District, Tianjin 300052 – China E-mail: tjltianjianli@126.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

In patients with heart failure (HF), due to the relative deficiency of blood volume, neurohormone system activation leads to renal vasoconstriction, which affects the content of blood urea nitrogen (BUN) and creatinine (Cr) in the body, while BUN and Cr are easily affected by other factors. Therefore, BUN/Cr can be used as another marker for the prognosis of HF.

 Objective

Explore the prognosis of adverse outcome of HF in the high BUN/Cr group compared with the low BUN/Cr group across the full spectrum of ejection fraction.

 Methods

From 2014 to 2016, symptomatic hospitalized HF patients were recruited and followed up to observe adverse cardiovascular outcomes. Logistic analysis and COX analysis were performed to determine significance. p-values <0.05 were considered statistically significant.

 Results

In the univariate logistic regression analysis, the high BUN/Cr group had a higher risk of adverse outcome in heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk of cardiac death in the HFrEF group was higher than that in the low BUN/Cr group, while the risk of all-cause death was significant only in 3 months (p<0.05) (Central Illustration). The risk of all-cause death in the high BUN/Cr in the HFpEF group was significantly higher than that in the low BUN/Cr group at two years.

 Conclusion

The high BUN/Cr group is related to the risk of poor prognosis of HFpEF, and is not lower than the predictive value of left ventricular ejection fraction (LVEF).

 Heart Failure BUN/Cr Ejection fraction Prognosis Introduction

In recent times, heart failure (HF) has been often found in the geriatric population. According to the 2021 guidelines of the European Heart Association, patients with HF are categorized into (1) Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), where reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) is defined as ≤40%; (2) Heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF), including patients with LVEF between 41% and 49%; and (3) Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), where patients present LVEF ≥49%.1 Although novel strategies are being continuously introduced to combat HF, it persists as one of the problems with the highest mortality and readmission rates among inpatients. Some studies have documented the association of the mortality of patients with HF with the lack of effective blood volume,2 but other studies have suggested that patients with HF would have excessive activation of different neurohormones, such as renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) and sympathetic nervous system (SNS),3 resulting in venous congestion and renal insufficiency. The above mechanisms will have a certain impact on the prognosis.

In patients with HF, renal insufficiency is also attributed to the decrease of myocardial contractility.4 Apart from decreasing estimated glomerular filtration rate (eGFR),5 renin also increases the reabsorption of water and salt, leading to enhanced blood urea nitrogen (BUN).6 Hence, serum creatinine (Cr) and BUN are considered effective clinical indicators of poor prognosis. Under physiological conditions, BUN can be filtered freely in the glomerulus, but 30% to 40% is reabsorbed in the renal tubule.5,7BUN reabsorption also increases owing to excessive activation of neurohormones in patients with HF,8 while protein intake, increased catabolism, and other factors also alter BUN levels.9 Cr can be filtered freely in the glomerulus, though it is not reabsorbed in the renal tubule. Cr is also easily affected by diet, and other factors.10,11 Therefore, BUN/Cr ratio may be an indicator of renal dysfunction and a measure of neurohormone and sympathetic nerve activity. Not only that, the ratio is also related to adverse events in patients with HF.6

Although the normal BUN/Cr ratio is unknown, previous studies revealed that BUN/Cr >25.5 is an independent risk factor for predicting death in patients with acute or chronic HF.7 BUN is seen as a reflection and decrease in cardiac output. BUN is proportional to the hemodynamic status of the damaged prognostic marker.9 It is known that cardiac output is diverse in patients with HF across the full spectrum of ejection fraction. However, there is no description of the predictive ability of BUN/Cr in patients with HF across the full spectrum of ejection fraction. Therefore, the present study compares the prognosis of HF across the full spectrum of ejection fraction by BUN/Cr at admission.

 Methods Study Population

This retrospective observational study was conducted on 2,255 symptomatic HF patients who visited the outpatient departments of Tianjin Medical University General Hospital and Tianjin Thoracic Hospital from February 2014 to June 2016 in Tianjin, China. Inclusion criteria: (1) Patients ≥18 years of age with symptomatic HF (NYHA functional class III–IV); (2) BUN, Cr, and other laboratory indexes estimated in the first 24 hours of admission. Exclusion criteria: (1) Patients with incomplete indicators; (2) Patients without prognostic information; (3) Patients with severe tuberculosis or malignant tumor. HF was diagnosed following the 2021 European Society of Cardiology (ESC) guidelines and was examined by at least two doctors with attendance rates, based on the patient’s symptoms, signs, laboratory results, and cardiac function assessment. All patients signed an informed consent form to participate in the study. The research program is in line with the principles of the Helsinki Declaration and approved by the Medical Ethics Committee of the General Hospital of Tianjin Medical University (Ethics Committee approval No.: IRB2017.029–01, Registration No.: CHICCTR-ERC-17011820).

 Baseline Information and Laboratory Tests

For all subjects, general demographic information, comorbidities, medication, echocardiography data, and laboratory results were recorded. Diagnosis of HF and grouping according to ejection fraction was based on the 2016 European Society of Cardiology (ESC) guidelines.12 Since most of the patients were not admitted on an empty stomach, peripheral venous blood was collected on the second day of admission, and the laboratory indexes were estimated. All patients underwent transthoracic color Doppler echocardiography within 48 hours of admission, the instruments used are internationally recognized standard clinical equipment, and the ultrasound results were evaluated by professionally trained clinicians.

 Study Population: Follow-up and Study Endpoints

The endpoints of this study were defined as readmission for HF, cardiac death, and all-cause death, and the tenure for the clinical result was 3 months, 12 months, and 24 months, respectively. This study was followed up for 2 years through outpatient clinic visits or telephone communication. The follow-up staffs were all trained clinicians. Data collection and follow-up of all patients enrolled in the group were conducted by the clinicians on paper questionnaires. The paper version of the medical records was stored. Upon completion of follow-up, two special clinicians selected 10% of the cases from the patients in the group for data check, including checks of paper questionnaires and telephone follow-up. Of the 2,099 patients, all patients completed a two-year follow-up without any intervention, and the researchers obtained prognostic information.

 Statistical analysis

According to different ejection fractions, 2,099 subjects were divided into three groups, and according to the level of BUN/Cr, the subjects were divided into two subgroups (BUN/Cr≤25.5 and BUN/Cr≤25.5). Firstly, we used the Kolmogorov-Smirnov test to check normality. Independent T-test or Wilcoxon Rank-Sum test was used for continuous variables, in which variables satisfying normal distribution were represented by mean±standard deviation, whereas median and quartile spacing was used to represent variables with non-normal distribution. Categorical variables are expressed as absolute numbers and percentages. Pearson’s chi-square test or Fisher’s exact test was adopted to compare the constituent ratios among groups, and the baseline characteristics of the subjects were obtained. Thereafter, logistic regression analysis was employed to compare the prognosis of 3 months, 12 months, and 24 months in different BUN/Cr groups. The significant demographic variables and comorbidities found in HF across the full spectrum of ejection fraction in univariate analysis were used to adjust confounding factors, including age, sex, alcohol consumption, diabetes, myocardial infarction, arrhythmia, pulmonary infection, anemia, etc. The results were expressed by odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI). According to the different groups of ejection fraction, we then adjusted the common significant demographic factors and the confounding factors of laboratory indicators, such as sex, age, BUN, Cr, hemoglobin, and so on. Taking the group of low BUN/Cr (BUN/Cr>25.5) as a reference, logistic regression was employed to analyze the two-year all-cause mortality. ROC curve analysis helped to evaluate the BUN/Cr group prediction of two-year all-cause mortality. In addition, according to the cut-off point of ROC curve (cut-off point=20.4043), BUN/Cr was divided into a new group and the related baseline characteristics and prognostic factors were compared (High BUN/Cr*≤20.4043, Low BUN/Cr*>20.4043). All measurements were bilateral, and p<0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were carried out using SPSS statistical software (version 22.0) IBM Corp.

 Result Clinical characteristics

A total of 124 patients with no BUN or Cr and 31 patients with severe tuberculosis or malignant tumors were excluded, and the remaining 2,099 symptomatic HF patients were enrolled in this study. The average age of the 2,099 patients included in this study was 70 (61-79), of which 794 were women (37.8%). The mean Cr in this population was 105.4±64.3 mg/dL, and the mean BUN was 9.5±23.8 mmol/L (Table 1, supplementary table 1).

– Baseline characteristics of different ejection fraction groups with symptomatic HF
Clinical characteristics Total HFrEF p value HFmrEF p value HFpEF p value
Low BUN/Cr High BUN/Cr Low BUN/Cr High BUN/Cr Low BUN/Cr High BUN/Cr
Age 70 (61–79) 66 (58–76) 70 (61–79) 0.004 72 (62–80) 74 (63–80) 0.369 74 (64–81) 72 (63–82) 0.820
Female 794 (37.8) 299 (37.6) 88 (58.3) <0.001 193 (33.6) 57 (44.5) 0.013 109 (32.3) 48 (43.2) 0.023
Smoke 288 (13.8) 132 (16.8) 20 (13.2) 0.168 237 (41.3) 53 (41.7) 0.502 115 (34.1) 26 (23.4) 0.022
Drink 849 (40.6) 368 (46.5) 50 (33.1) 0.001 79 (13.8) 13 (10.2) 0.176 38 (11.3) 6 (5.4) 0.046
Comorbidities
Hypertension 1235 (58.8) 507 (63.8) 95 (62.9) 0.454 332 (57.7) 73 (57.0) 0.480 184 (54.3) 44 (39.6) 0.005
AF 578 (27.5) 152 (19.1) 39 (25.8) 0.041 161 (28.0) 54 (42.2) 0.001 122 (36.0) 50 (45) 0.056
Diabetes 646 (30.8) 266 (33.5) 74 (49.0) <0.001 161 (28.0) 36 (28.1) 0.528 76 (22.4) 33 (29.7) 0.077
AMI 951 (45.3) 412 (51.8) 63 (41.7) 0.014 276 (48.5) 44 (34.4) 0.003 128 (37.8) 28 (25.2) 0.010
CAD 1668 (79.5) 648 (81.5) 123 (81.5) 0.533 467 (81.2) 95 (74.2) 0.050 256 (75.5) 79 (71.2) 0.215
Arrhythmia 968 (46.1) 319 (40.1) 76 (50.3) 0.013 275 (47.8) 75 (58.6) 0.017 161 (47.5) 62 (55.9) 0.078
Renal insufficiency 423 (20.2) 160 (20.1) 38 (25.2) 0.101 102 (17.7) 29 (22.7) 0.123 68 (20.1) 26 (23.4) 0.264
Pulmonary infection 575 (27.4) 163 (20.5) 43 (28.5) 0.021 161 (28.0) 53 (51.4) 0.002 114 (33.6) 41 (36.9) 0.299
Anemia 310 (14.8) 86 (10.8) 31 (20.5) 0.001 75 (13.0) 25 (19.5) 0.042 66 (19.5) 27 (24.3) 0.168
Laboratory measurements
NT-ProBNP (pg/mL) 6300.1± 7467.7 5219.2± 6419.3 7931.8± 9352.9 <0.001 6352.7± 7504.5 8990.8± 8875.4 0.002 8990.8± 8875.4 8990.8± 8875.4 0.501
Lactate dehydrogenase (U/L) 331.0± 344.1 336.6± 12.3 309.8± 247.3 0.035 329.0± 288.3 357.2± 416.5 0.183 340.0± 468.3 271.8± 146.37 0.011
Aspartate aminotransferase (U/L) 23.2 (16.5–43.2) 22 (16–45.9) 23.5 (16–44.5) 0.942 24 (17–45.7) 25 (16.8–44.6) 0.820 18 (12–33.1) 17 (11.7–38.3) 0.780
S-Creatinine (mg/dL) 105.4±64.3 111.7±72.9 86.7±41.5 0.004 107±58.1 87.6±18.3 <0.001 109.3±69.7 86.7±49.53 0.046
Urea nitrogen (mmol/L) 9.5±23.8 7.3±4.0 15.4±25.5 <0.001 7.3±3.7 16.1±43 <0.001 7.7±4.7 26.2±84.4 <0.001
Uric acid (umol/L) 386.5± 150.4 386.5± 133.5 432.9± 177.3 <0.001 367.4± 142.1 441.9± 192.8 <0.001 372.5± 148.1 402.2± 187.9 0.038
Hemoglobin (g/L) 127 (111–142) 131 (116–146) 126 (108.3–141) 0.034 127 (112.2–142) 122.5 (105–141) 0.439 123 (106–137) 118 (105.5–135.5) 0.455
Red blood cell distribution 13 (12.3–14.1) 12.9 (12.1–13.7) 13.2 (12.4–14.7) <0.001 13 (12.2–14.1) 13.4 (12.7–15) 0.002 13.2 (12.3–14.3) 14 (13–15.2) <0.001
Red blood cells (*1012/L) 4.4±0.8 4.3±0.9 0.153 4.3±0.7 4.4±1.2 <0.001 4.1±0.7 3.9±0.8 0.586
Red blood cell specific volume 55.9±25.5 53.4±23.2 57.1±26.5 <0.001 53.6±24.2 55.3±27.1 0.034 61.5±27.5 64.9±29.9 0.006
Drug history
ACEI 709 (33.8) 320 (40.3) 51 (33.8) 0.080 189 (32.9) 31(24.2) 0.034 94 (27.7) 24 (21.6) 0.125
ARB 511 (24.3) 213 (26.8) 32 (21.2) 0.089 141 (24.5) 32(25.0) 0.495 74 (21.8) 19 (17.1) 0.177
β-blocker 1323 (63.0) 567 (71.3) 91 (60.3) 0.005 363 (63.1) 70(54.7) 0.048 172 (50.7) 60 (54.1) 0.310
Diuretics 1367 (65.1) 503 (63.3) 109 (72.2) 0.021 381 (66.3) 87(68.0) 0.397 216 (63.7) 71 (64.0) 0.529
Digitalis 575 (27.4) 192 (24.2) 53 (35.1) 0.004 143 (24.9) 39(30.5) 0.117 107 (31.6) 41 (36.9) 0.176
Cardiac color Doppler ultrasound
LA (mm) 42.5±7.6 41.9±6.9 41.6±7.3 0.915 42.9±7.1 43.4±7.8 0.141 42.9±8.3 42.8±10.9 0.002
LV (mm) 56.4±10.3 56.8±10.1 56.2±10.1 0.116 56.6±9.9 56.3±11.3 0.020 56.0±10.5 53.9±12.1 0.090
RA (mm) 39.3±8.8 37.1±6.8 40.2±8.4 0.038 39.2±8.3 56.3±11.3 0.056 41.1±9.9 41.9±11.3 0.109
RV (mm) 24 (18–30) 23 (16.5–32) 23 (18.1–31.2) 0.723 22 (18.2–30.6) 23 (17.4–31.9) 0.686 28 (20.2–32.5) 28 (20.3–34.5) 0.698

HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; BUN/Cr: blood urea nitrogen and creatinine; AF: atrial fibrillation; AMI: acute myocardial infarction; CAD: coronary artery disease; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; LA: left atrium; LV: left ventricle; RA: right atrium; RV: right ventricle.

Survival analysis

In the logistic regression analysis of the HFrEF group with unadjusted variables, compared with the low BUN/Cr group, the risk of cardiac death in the high BUN/Cr group was higher than that in the low BUN/Cr group at 3 months, 12 months and 24 months, and the risk of all-cause death in 3 months was 2.062 times higher than that in the low BUN/Cr group (Table 2). In the HFmrEF group, there was no significant difference in clinical outcome at each follow-up point. In the HFpEF group, the risk of rehospitalization due to HF in the high BUN/Cr group was higher than that in the low BUN/Cr group at the 12th and 24th months of follow-up, and the risk of all-cause death was 2.1 times higher than that in the low BUN/Cr group (p<0.005). Through logistics regression analysis, we found that after adjusting the corresponding confounding factors, the risk of cardiac death and 3-month all-cause death at each follow-up point in the HFrEF group was still higher than that in the low BUN/Cr group, and the risk of HF rehospitalization and all-cause death in the HFpEF group was still significantly higher than that in the low BUN/Cr group at 12 and 24 months (Central Illustration, supplementary table 2). For the all population with HF, the risk of all-cause death in the high BUN/Cr group was significantly higher than that in the low BUN/Cr group in the HFpEF group. In the HFrEF and HFpEF group, compared with the low BUN/Cr group, the high BUN/Cr group had a significantly higher 2-year all-cause death rate after adjusting for mixed factors (Table 3). In the HFpEF group, this significant trend was also observed in the Cox analysis, which the risk of the high BUN/Cr group was 3.280 times higher than that of the low BUN/Cr group after adjusting for related risks (p<0.001, Table 4). Kaplan–Meier survival curves in HFpEF with BUN/Cr ratios were shown in figure 1 (p<0.001).

– Adjusted HRs (95%CI) of HF re-hospitalization/cardiac death/all-cause death in HF patients with low BUN/Cr vs. high BUN/Cr
Clinical prognosis HFrEF p value HFmrEF p value HFpEF p value
Adjusted OR (95 %CI) Adjusted OR (95 %CI) Adjusted OR (95 %CI)
Rehospitalization for HF
3 months 2.234 (0.932–5.351) 0.071 1.346 (0.519–3.493) 0.541 2.058 (0.872–4.855) 0.099
12 months 0.790 (0.465–1.343) 0.384 0.892 (0.529–1.506) 0.67 1.849 (1.103–3.101) 0.02
24 months 0.711 (0.429–1.177) 0.185 0.948 (0.582–1.544) 0.829 1.784 (1.087–2.929) 0.022
Cardiac death
3 months 2.508 (1.075–5.850) 0.033 0.456 (0.128–1.624) 0.226 1.091 (0.426–2.794) 0.855
12 months 1.972 (1.118–3.480) 0.019 0.766 (0.397–1.480) 0.427 1.225 (0.656–2.288) 0.524
24 months 2.062 (1.287–3.301) 0.003 1.046 (0.623–1.758) 0.864 1.095 (0.644–1.860) 0.738
All-cause death
3 months 2.608 (1.221–5.572) 0.013 0.748 (0.269–2.075) 0.577 1.717 (0.768–3.838) 0.188
12 months 1.543 (0.863–2.761) 0.144 1.098 (0.623–1.935) 0.747 2.101 (1.227–3.598) 0.007

Adjusted for sex, age, BUN, Cr, hemoglobin. HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.

: Relationship between BUN/Cr and Prognosis of HF Across the Full Spectrum of Ejection Fraction

Adjusted heart rates (HRs) (95%CI) of heart failure (HF) re-hospitalization/cardiac death/all-cause death in HF patients with low BUN/Cr vs. high BUN/Cr.

– Predictive value of BUN/Cr and HF type for 2-year mortality
Univariate analysis Multivariate analysis
OR (95%CI) p value OR (95%CI) p value
HFrEF+Low BUN/Cr group 1 (reference) 1 (reference)
HFrEF+High BUN/Cr group 2.201 (1.500–3.229) 0.001 1.754 (1.172–2.625) 0.006
HFmrEF+Low BUN/Cr group 1 (reference) 1 (reference)
HFmrEF+High BUN/Cr group 1.326 (0.861–2.042) 0.200 1.175 (0.744–1.853) 0.489
HFpEF+Low BUN/Cr group 1 (reference) 1 (reference)
HFpEF+High BUN/Cr group 1.874 (1.203–2.918) 0.005 1.646 (1.040–2.607) 0.033

Adjusted for age, sex, alcohol consumption, diabetes, myocardial infarction, arrhythmia, pulmonary infection, anemia. HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; BUN/Cr: blood urea nitrogen and creatinine.

– The cox analysis of BUN/Cr and HF type for 2-year mortality
Univariate analysis Multivariate analysis
HR (95%CI) p value HR (95%CI) p value
HFrEF+Low BUN/Cr 1 (reference) 1 (reference)
HFrEF+High BUN/Cr 1.376 (0.916-2.066) 0.125 1.574 (0.990-2.502) 0.055
HFmrEF+Low BUN/Cr 1 (reference) 1 (reference)
HFmrEF+High BUN/Cr 0.971 (0.625-1.510) 0.897 1.039 (0.656-1.646) 0.871
HFpEF+Low BUN/Cr 1 (reference) 1 (reference)
HFpEF+High BUN/Cr 2.543 (1.625-3.980) <0.001 3.280 (2.002-5.375) <0.001

Adjusted for female. HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; BUN/Cr: blood urea nitrogen and creatinine.

– Kaplan–Meier survival curves in patients with high and low BUN/Cr ratios. BUN/Cr: blood urea nitrogen and creatinine.

ROC curve

Table 2 shows the ROC line which compared EF and BUN/Cr in HF across the full spectrum of ejection fraction. In the group of HFpEF and HFrEF, the AUC of BUN/Cr was larger than that of EF, but it was not observed in patients with HFmrEF (Figure 2, tables 2 and 3). In the regrouping of BUN/Cr according to the cut-off point obtained from the ROC curve, the risk of 2-year all-cause death in the high BUN/Cr* group was higher than that in the low BUN/Cr* group (p<0.001), which was still statistically significant after adjusting for relevant variables [HR=1.626, 95%CI (1.297–2.040), p<0.001, supplementary table 4].

– Comparison of predictive power of BUN/Cr and EF in patients with different types of heart failure. EF: ejection fraction; BUN/Cr: blood urea nitrogen and creatinine.

Discussion

HF is a common disease in humans. The present study highlights a new insight into the relationship between BUN/Cr and clinical prognosis in patients with HF across the full spectrum of ejection fraction, thus prognosis in humans can be better judged. Firstly, higher BUN/Cr in patients with HF was associated with poor prognosis; secondly, for different types: there was no correlation between higher BUN/Cr in HFrEF with short-term and long-term risk of rehospitalization in patients suffering from HF, but it was independently related to long-term cardiac death and all-cause death. In HFmrEF, the higher BUN/Cr exerted no effect on any short-term or long-term clinical results. In HFpEF, though higher BUN/Cr had no association with the risk of cardiac death, it was independently related to long-term rehospitalization and all-cause death due to HF. The reason for this difference may be related to the cardiac output and effective blood volume of HF across the full spectrum of ejection fraction,11 but according to the existing evidence, the specific reason is not known.

Several biomarkers can predict the onset of adverse events in patients with HF.12 Among them, BUN level, Cr level, and BUN/Cr ratio are recognized as clinical indicators of renal function at present.13-17 Nonetheless, BUN, Cr is easily affected by non-renal factors and is reabsorbed asynchronously in the renal tubules. Recently, few studies have reported the release of arginine vasopressin (AVP) triggered by the relative deficiency of blood volume in patients with HF. This, in turn, activates the neurohormone system, leading to renal vasoconstriction, reducing glomerular filtration and BUN/Cr excretion, ultimately increasing the BUN/Cr ratio. This background lays a foundation for BUN/Cr as a producer of renal neurohormones.18 Furthermore, it is worth noting that the kidney directly enhances the reuptake of urea in the renal medulla, thereby escalating the reabsorption of sodium and water.19 This contributes to one of the pathophysiological mechanisms of kidney for HF-cardiorenal syndrome.20-23 Okayama et al. claimed BUN/Cr as an alternative indicator for easy estimation of elevated AVP levels, which can be employed to predict the efficacy of tolvaptan in the treatment of HF.24

Okayama et al. reported complications in patients with HF concurrently suffering from renal insufficiency. This patient population also reflected a higher BUN/Cr.24-26 A close association of BUN/Cr was also observed with the deterioration of survival rate.23,27 It also aggravates the risk of proteinuria related to HF.23 Studies have documented that BUN/Cr can provide independent predictions even after adjusting creatinine clearance. Moreover, Yasumori Sujino et al. reported that the predictive value of high BUN/Creatinine on survival at discharge also relies on blood concentration,28 whereby an excessive blood concentration and hemodilution has an adverse effect on survival in patients, while it was not observed in patients with moderate blood concentration and blood pressure dilution.19,28 A study from Japan showed that the high BUN/Cr group increases the prognostic risk of heart failure.7 Our research fills an unexplored gap of HF across the full spectrum of ejection fraction. In addition, we also used the cut-off point obtained from the ROC curve as the basis for grouping, and confirmed that the high BUN/Cr group increased the prognostic risk of heart failure. Shigehiko Uchino et al. claimed that the relationship between BUN/Cr and mortality is J-type.18 Furthermore, research also confirmed that not only the prognosis of patients with HF, but also BUN/Cr is useful to predict the prognosis of other diseases such as acute myocardial infarction.29 BUN/Cr can also be exploited to predict the prognosis of other diseases, such as gastrointestinal bleeding in humans,30 acute myocardial infarction (AMI), and so on.27 Inaguma et al. revealed a significant correlation of the higher BUN/Cr ratio with the frequency of HF symptoms and the history of coronary heart disease and ischemic stroke.31 Moreover, recent studies have documented that elevated levels of BUN, BUN/Cr are independent predictors of COVID-19 severity and survival.32

Our study provides a basis for the effective management of patients with HF, and provides a new index for the prognosis of humans. At present, there is a large amount of evidence that it is associated with the increased risk of HF, but there is a dearth of evidence on the relationship between BUN/Cr and the prognosis of HF across the full spectrum of ejection fraction. The present study analyzed the relationship between BUN/Cr and short-term or long-term prognosis of patients with HF across the full spectrum of ejection fraction.

Limitations

This study has several limitations. Firstly, other predisposing factors that may affect the BUN/Cr ratio, including the use of drugs such as corticosteroids and certain antibiotics, were not taken into consideration. Secondly, because this study is an observational study, other confounding factors affecting the results cannot be excluded, even after adjusted analysis. Finally, more studies are needed to further clarify the role of BUN/Cr in HF across the full spectrum of ejection fraction. Despite these limitations, our study emphasized that patients in the high BUN/Cr group had a poor long-term prognosis, and there was no significant correlation between high BUN/Cr with prognosis in patients with HFmrEF.

 Conclusion

The high BUN/Cr group is associated with the risk of poor prognosis of HFpEF, and is not lower than the predictive value of LVEF.

 * Supplemental Materials

For additional information, please click here.

 Acknowledgments

This study was supported by the Foundation of medical research major project of Tianjin. Heart Association (20150011,20150011-2).

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Yuan Kang, from Tianjin Medical University.

Sources of funding

This study was partially funded by Foundation of medical research major Project of Tianjin Heart Association (20150011,20150011-2).