Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BmJDBsSYS8rYBXLhbxPcMWq S0066-782X2023000300305 00305 10.36660/abc.20220183 Artigo Original Predição de Obstrução Coronariana Significativa em População com Suspeita de Doença Coronariana e Ausência de Cálcio Coronariano: CORE-64 e CORE320 0000-0003-3161-8922 Armstrong Anderson C. Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0002-3913-7181 Cerci Rodrigo Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados,Análise e interpretação dos dados, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Matheson Matthew B. Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 0000-0002-7232-4552 Magalhães Tiago Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-6741-787X Kishi Satoru Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Brinker Jeff Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Obtenção de financiamento, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Clouse Melvin E. Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Obtenção de financiamento, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Rochitte Carlos E. Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 5 Cox Christopher Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Lima João A. C. Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Arbab-Zadeh Armin Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito, Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Universidade Federal do Vale do São Francisco Petrolina PE Brasil Universidade Federal do Vale do São Francisco , Petrolina , PE – Brasil Johns Hopkins Hospital Baltimore EUA Johns Hopkins Hospital , Baltimore – EUA Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Baltimore EUA Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health , Baltimore – EUA Beth Israel Deaconess Medical Center Boston MA EUA Beth Israel Deaconess Medical Center , Boston , MA – EUA Instituto do Coração Hospital das Clínicas Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo , São Paulo , SP – Brasil Correspondência: Armin Arbab-Zadeh • Johns Hopkins Hospital. 600 N. Wolfe St, # B110, Baltimore, MD 21287, USA E-mail: azadeh1@jhmi.edu

Potencial conflito de interesse

Dr. João A. C. Lima revela apoio financeiro (somente) da Canon Medical Systems

 20 03 2023 03 2023 120 3 e20220183 12 11 2021 21 09 2022 16 11 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A avaliação do Escore de Cálcio Coronariano (ECC) pode ser realizada por tomografia computadorizada sem contraste para prever eventos cardiovasculares, mas tem menor valor na estratificação de risco em pacientes sintomáticos.

 Objetivo

Identificar e validar preditores de obstrução coronariana significativa (OCS) em pacientes sintomáticos sem calcificação da artéria coronária.

 Métodos

Um total de 4258 participantes foram rastreados dos estudos CORE64 e CORE 320, nos quais foram avaliados pacientes encaminhados para angiografia invasiva, e do Quanta Registry que incluiu pacientes encaminhados para angiotomografia. Modelos de regressão logística avaliaram associações entre fatores de risco cardiovascular, ECC e OCS. Um nível de significância de 5% foi usado nas análises.

 Resultados

Dos 509 participantes do estudo CORE, 117 (23%) apresentaram um ECC igual a zero; 13 (11%) pacientes sem cálcio coronariano apresentaram OCS. A ausência de cálcio coronariano correlacionou-se com idade mais jovem, sexo feminino, índice de massa corporal mais baixo, ausência de diabetes, e ausência de dislipidemia. O fato de ser fumante atual aumentou em 3,5 vezes a probabilidade de OCS e outros fatores de risco cardiovasculares não apresentaram associação significativa. Considerando os achados clínicos, um algoritmo para estratificar os pacientes com ECC igual a zero foi proposto, e tiveram desempenho limitado na coorte de validação (AUC 58; IC95% 43, 72).

 Conclusão

Um perfil de risco cardiovascular mais baixo está associado a um ECC igual a zero em pacientes de alto risco. Tabagismo é o preditor mais forte de OCS em pacientes com ausência de cálcio coronariano.

 Doença Arterial Coronariana/complicações Escore de Cálcio Tomografia Computadorizada por Raios X/métodos Angiografia Coronária Diagnóstico por Imagem/métodos Dor Torácica Introdução

A angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) permite a detecção precisa, não invasiva, de doença arterial coronariana (DAC) 1 , 2 e facilita a estratificação de risco em pacientes com dor torácica. 3 Contudo, a preocupação com a exposição à radiação e ao contraste ainda permanece. 4 - 6

O escore de cálcio coronariano (ECC) pode ser avaliado usando a tomografia computadorizada (TC) sem contraste, com uma exposição muito baixa à radiação. Resultados obtidos de pacientes assintomáticos, de baixo risco, mostram que a ausência de cálcio coronariano está associada a uma baixa probabilidade de obstrução coronariana significativa (OCS) e um desfecho favorável do paciente. 7 Porém, esses achados não se aplicam a populações sintomáticas, de alto risco, em que a OCS pode estar presente em mais de 10% dos paciente com ECC igual a zero. 8 , 9

A presente investigação foi realizada para identificar preditores válidos de OCS em pacientes sintomáticos sem calcificação da artéria coronária.

 Métodos Delineamento e população do estudo

Um total de 4258 indivíduos de três coortes foram rastreados para a inclusão do estudo. Combinamos participantes sem história de DAC incluídos nos estudos CORE 64 e CORE 320, que possuem populações com características quase idênticas, para determinar a prevalência e os preditores de OCS em pacientes sem cálcio nas artérias coronárias. Um registro realizado em um único centro foi usado para validar o modelo dos preditores. Os métodos são apresentados em detalhes nos materiais suplementares.

Em resumo, os estudos “Coronary Artery Evaluation Using 64-Row Multidetector Computed Tomography Angiography (CORE-64)” e o “Coronary Artery Evaluation Using 320-row Multidetector Computed Tomography Angiography and Myocardial Perfusion (CORE320)” são estudos prospectivos que incluíram participantes com suspeita ou diagnóstico confirmado de DAC, encaminhados para angiografia coronária convencional. Os métodos dos estudos CORE-64 e CORE320 foram publicados detalhadamente anteriormente. 2 , 10 Finalmente, o Quanta Registry é um registro de pacientes encaminhados para ACTC para fins clínicos em um único centro. Os participantes do Quanta Registry foram incluídos na coorte de validação se relatassem dor torácica.

Todos os estudos foram aprovados pelos comitês de ética da instituição local, e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento.

 Aquisição e análise dos dados da TC das artérias coronárias

No CORE64, a aquisição de imagens para o ECC foi realizada por um aparelho de TC com 64 canais (Aquilion, Toshiba Medical Systems), 2 e no CORE320, por um scanner 320-MDCT (Aquilion ONE, Toshiba Medical Systems). 11 Em ambos os casos, as imagens foram analisadas para o ECC em um único centro, por profissionais experientes, cegos quanto a informação clínica do paciente ( Figura 1 ).

– Escore de cálcio coronariano e angiotomografia de um participante do estudo CORE que apresentava obstrução coronariana significativa escore de cálcio igual a zero. A) Escore de cálcio coronariano. B) Angiotomografia (reconstrução multiplanar). C) Angiotomografia (reconstrução em 3D).

No Quanta Registry, as imagens foram adquiridas usando um tomógrafo de 128 canais (iCT sp, Philips Healthcare). As imagens foram revisadas por dois profissionais experientes. Um relatório clínico final foi gerado para cada paciente, que foi classificado, segundo resultado das análises: normal (sem DAC), DAC não obstrutiva (<50% estenose), ou DAC obstrutiva (>50% estenose), o que também foi registrado no basal.

 Aquisição e análise dos dados da angiografia coronária invasiva

Nos estudos CORE, angiografia coronária invasiva (ACI) foi realizada segundo indicação clínica, usando técnicas padrões, dentro de 60 dias da aquisição da TC combinada. A gravidade da lesão foi determinada por angiografia coronária quantitativa (ACQ), como descrito anteriormente. 2 OCS foi definida como uma obstrução igual ou maior que 50%, medida por ACQ invasiva.

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas em mediana e intervalo interquartil. As variáveis qualitativas foram apresentadas em frequências (absoluta e relativa). O programa STATA 10.0 foi usado para as análises. A distribuição dos dados foi avaliada por gráficos, incluindo histogramas e gráficos Q-Q.

Primeiramente, modelos de regressão logística univariada e multivariada avaliaram fatores de risco cardiovasculares (CV) e dados antropométricos como preditores de ausência de cálcio coronariano (variável dependente) na coorte inteira e nos pacientes com OCS. Em seguida, modelos de regressão logística univariada e multivariada avaliaram o subgrupo de pacientes sem cálcio coronariano para avaliar os preditores de OCS (variável dependente). Os resultados dos modelos de regressão logística estão apresentados como odds ratio (e intervalo de confiança de 95%). Por fim, um algoritmo foi gerado para predição de OCS por ACI em pacientes sem cálcio coronariano por TC e então validado em uma coorte diferente por validação cruzada de 10 vezes na amostra original.

O tamanho amostral dos estudos CORE-64, CORE-320, e Quanta Registry foram computados. Incluímos todos os participantes desses estudos com dados disponíveis. Um nível de significância de 5% foi usado nas análises.

 Resultados Prevalência e preditores de OCS em pacientes sem cálcio coronariano

Características dos 509 participantes (273 do estudo CORE64 e 236 do estudo CORE320) estão apresentadas na Tabela 1 . A maioria dos participantes incluídos eram homens na sétima década de vida, com uma alta prevalência de fatores de risco CV. Desses 509, 117 (23%) apresentaram um ECC de Agatston de zero. Um total de 252 (49%) pacientes e 13 (11%) dos pacientes sem cálcio coronariano apresentaram pelo menos uma OCS. Por outro lado, 392 (64%) dos pacientes com ECC ≥ 1 apresentaram DAC obstrutiva.

– Características dos pacientes nos estudos CORE64 e CORE320
Preditor Mediana [IIQ] ou n (%)
CORE-64 CORE320 Total
(n=273) (n=236) (n=509)
Idade 60 [53, 67] 62 [57, 68] 61 [55, 67]
Sexo masculino 199 (73%) 136 (58%) 335 (66%)
Etnia
Branca 192 (70%) 138 (58%) 330 (65%)
Afro-americana 13 (5%) 29 (12%) 42 (8%)
Asiática 58 (21%) 66 (28%) 124 (24%)
Outro 10 (4%) 3 (1%) 13 (3%)
IMC, Kg/m 2 27 [25, 30] 27 [24, 31] 27 [25, 30]
Hipertensão 193 (71%) 167 (71%) 360 (71%)
Diabetes 62 (23%) 88 (37%) 150 (29%)
Dislipidemia 165 (60%) 138 (60%) 303 (60%)
Tabagismo
Nunca fumou 119 (44%) 107 (47%) 226 (45%)
Ex-fumante 108 (40%) 72 (32%) 180 (36%)
Fumante atual 46 (17%) 47 (21%) 93 (19%)
História familiar de DAC 75 (27%) 96 (42%) 171 (34%)

IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana.

O subgrupo de pacientes sem calcificação coronariana era, em geral, mais jovem, do sexo feminino, com Índice de Massa Corporal (IMC) mais baixo, sem diabetes, e sem dislipidemia.

Preditores de ECC igual a zero em pacientes com OCS estão apresentados na Tabela Suplementar 1. Nessa população, idade mais jovem e sexo feminino foram consistentemente relacionados com ausência de cálcio coronariano. Fatores de risco CV não apresentaram associação significativa com cálcio coronariano em pacientes com OCS.

 Avaliação de obstrução coronária significativa na ausência de cálcio coronariano

A predição de OCS por antropometria e fatores de risco CV em pacientes sem cálcio coronariano está apresentada na Tabela 2 . Nesses achados, a OCS foi associada tanto com ACTC quanto com ACI. Tabagismo atual aumentou em 3,5 vezes a chance de OCS em pacientes sem cálcio coronariano. Outros fatores de risco CV não foram significativamente associados com OCS nessa população. Com base nesses modelos preditivos para CORE64 e CORE320, foi criado um algoritmo clínico para excluir OCS (material suplementar).

– Predição de obstrução coronariana significativa nos participantes com escore de cálcio coronariano igual a zero, medido por angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) e por angiografia coronária invasiva (ACI)
Preditor ACTC ≥ 50%; n=134 ACI ≥ 50%; n=134
Odds Ratio (IC95%) Odds Ratio (IC95%)
Univariada Multivariada Univariada Multivariada
Idade, anos 0,956 (0,900; 1,016) 0,960 (0,888; 1,038) 0,979 (0,927; 1,034) 0,987 (0,924; 1,054)
Sexo masculino 1,922 (0,715; 5,165) 1,382 (0,415; 4,596) 1,977 (0,777; 5,032) 1,558 (0,524; 4,632)
Etnia
Afro-americana vs. Branca 0,227 (0,028; 1,839) 0,148 (0,016; 1,342) 0,369 (0,078; 1,741) 0,327 (0,063; 1,684)
Asiática vs. Branca 0,769 (0,230; 2,578) 0,706 (0,162; 3,073) 0,596 (0,182; 1,955) 0,442 (0,108; 1,800)
Outra vs. Branca 3,333 (0,506; 21,970) 4,260 (0,470; 38,601) 0,969 (0,101; 9,276) 1,169 (0,102; 13,336)
IMC, Kg/m 2 1,019 (0,922; 1,126) 0,986 (0,852; 1,140) 0,991 (0,900; 1,091) 0,939 (0,819; 1,076)
Hipertensão 1,727 (0,613; 4,860) 1,977 (0,576; 6,787) 1,361 (0,529; 3,503) 1,602 (0,519; 4,942)
Diabetes 1,831 (0,632; 5,302) 2,329 (0,652; 8,319) 1,917 (0,700; 5,245) 2,458 (0,773; 7,823)
Dislipidemia 2,132 (0,793; 5,731) 1,932 (0,614; 6,081) 1,150 (0,469; 2,822) 1,160 (0,410; 3,282)
Status de tabagismo
Fumante atual vs. ex-fumante/nunca fumou 3,630 (1,301; 10,128) 3,562 (1,036; 12,246) 3,630 (1,358; 9,706) 3,448 (1,112; 10,691)
História familiar de DAC 1,677 (0,628; 4,474) 1,862 (0,568; 6,105) 1,293 (0,501; 3,340) 1,347 (0,454; 3,997)
Overall AUC 78 (75-93) 73 (70-89)

Os tamanhos das amostras refletem a análise multivariada, em que os indivíduos com qualquer covariável faltante são excluídos. Os tamanhos das amostras nas análises univariadas podem ser maiores. IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana.

Na coorte de validação de 742 indivíduos, somente 16 (2,2%) apresentaram doença pela ATC. A maioria (77,2%) apresentou angina atípica, 12,5% apresentaram angina típica, e 10,2% apresentaram dor torácica não anginosa, com um perfil de risco CV em geral mais baixo em comparação aos estudos CORE ( Tabela 3 ). Após aplicar o algoritmo CORE, 199 (26,8%) dos 742 pacientes foram classificados como apresentando doença coronariana significativa. Os resultados da validação estão resumidos na Tabela Suplementar 2.

– Características dos participantes com escore de cálcio escore igual a zero nos estudos CORE e na coorte de validação
Característica Mediana [IQR] ou n (%)
CORE (n=117) Coorte de validação (n=742)
Idade, anos 56 [51, 62] 52 [43, 61]
Sexo masculino 54 (46%) 246 (33%)
IMC, Kg/m 2 27 [24, 30] 27 [24, 30]
Hipertensão 67 (58%) 322 (43%)
Diabetes 22 (19%) 85 (11%)
Dislipidemia 54 (46%) 278 (37%)
Tabagismo atual 21 (18%) 59 (8%)
História familiar de DAC 34 (29%) 181 (24%)

IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana.

Discussão

Nosso estudo demonstrou que idade mais jovem, sexo feminino, e perfil de risco CV mais baixo foram associados com ECC igual a zero em pacientes de alto risco encaminhados para cateterismo cardíaco invasivo. Também mostramos que, nessa população, apresentar um ECC igual a zero associou-se a um risco 83% mais baixo de OCS em comparação a qualquer risco de calcificação coronariana. Destaca-se o fato de que tabagismo atual tenha sido o preditor mais forte de OCS em pacientes sem cálcio coronariano.

A doença coronariana é uma causa importante de morte em todo o mundo. Esforços preventivos têm sido feito para o diagnóstico precoce de DAC, bem como para a estratificação precisa do risco de eventos coronários. 12 Em pacientes assintomáticos, a presença e o grau de cálcio coronariano mostraram-se um forte preditor de eventos CV; 13 no entanto, o papel do cálcio coronariano para a tomada de decisão, particularmente em pacientes sintomáticos, não está bem estabelecido. 14

Em concordância com estudos anteriores, 13 mostramos que a ausência de cálcio coronariano reduz a probabilidade de OCS. Estudos clínicos recentes, contudo, sugerem que detectar DAC não obstrutiva pode ser tão importante quanto detectar OCS para direcionar o manejo do paciente. 15 , 16 Ainda existem controvérsias sobre o papel do cálcio coronariano na exclusão de doença coronária significativa em pacientes sintomáticos. 17

Como esperado, observamos que mulheres mais jovens com dor torácica, mas sem diabetes, dislipidemia ou hipertensão apresentaram maior probabilidade de apresentarem um ECC igual a zero. Essa é uma população frequentemente vista em salas de emergências. Grandhi et al., 18 encontraram uma prevalência de OCS abaixo de 5% em um registro de pacientes sem cálcio coronariano. Contudo, os médicos podem não estar aptos a dar alta a pacientes sintomáticos com base somente na ausência de cálcio nas artérias coronárias. Assim, está clara a necessidade de desenvolvermos outras avaliações, tal como um escore clínico, para melhor estratificar o risco nesse grupo de pessoas com ECC igual a zero. 19

Ao analisar os parâmetros associados com OCS nos indivíduos sem cálcio coronariano, o tabagismo atual destaca-se de maneira consistente como um fator de risco importante. Depósitos de cálcio ocorrem precocemente na cascata da doença aterosclerótica, mas são detectados por exame de imagem somente mais tardiamente. 20 É possível que o tabagismo acelere a doença coronariana levando a uma obstrução significativa dos vasos antes que os depósitos de cálcio ocorram. Ainda, o tabagismo correlaciona-se fortemente com inflamação e trombose, as quais podem ser fatores importantes relacionados com a instabilidade de placas ateroscleróticas, e posterior obstrução repentina dos vasos. 21

Outros fatores de risco, como idade, parecem ser relevantes na avaliação da capacidade prognóstica do ECC. 22 Por isso, nós combinamos tabagismo com idade e fatores de risco tradicionais e propomos um algoritmo que pudesse estratificar o risco de OCS em pacientes com ECC igual a zero. Entretanto, a capacidade discriminatória diminuiu na coorte de validação. A validação perdeu sensibilidade para avaliar o evento relativamente raro de OCS, mas manteve especificidade e valor preditivo negativo favoráveis. Assim, embora o algoritmo não seja viável para uma ampla utilização no momento, um algoritmo clínico pode ser útil para identificar melhor os pacientes sem cálcio coronariano que não são submetidos à ACTC. Um ensaio clínico poderia ajudar a estabelecer a melhor abordagem que incluísse o ECC em pacientes sintomáticos.

Nosso estudo possui limitações importantes. Apesar de uma amostra relativamente grande, a OCS é um evento raro em pacientes sem cálcio coronariano, e o baixo número de desfechos pode comprometer a análise estatística. No entanto, a doença coronária obstrutiva foi relativamente rara em pacientes sem cálcio coronariano, e difícil de se prever usando variáveis clínicas. Existem limitações metodológicas intrínsecas usando QUANTA Registry como uma coorte de validação para um algoritmo de risco desenvolvido nos estudos CORE. O fato de o algoritmo não ter apresentado um desempenho tão bom na coorte de validação como foi observado nos estudos CORE pode ser explicado pela prevalência mais baixa de doença, afetando a sensibilidade e o valor preditivo positivo.

Aspectos éticos

Todos os centros envolvidos nos estudos CORE-64 e CORE320 receberam aprovação dos comitês éticos institucionais locais, e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento. Todos os pacientes do Quanta Registry assinaram um termo de consentimento e autorizaram o uso de seus dados para fins de pesquisa. Ainda, os estudos foram conduzidos de acordo com os padrões éticos estabelecidos na Declaração de Helsinki de 1964 e suas modificações posteriores, ou com padrões éticos comparáveis.

 Conclusões

A ausência de cálcio nas artérias coronárias reduz o risco de OCS. O tabagismo foi um fator de risco importante relacionado à OCS na ausência de cálcio coronariano. Nós propomos um escore de risco que inclui variáveis clínicas, e tem como objetivo excluir doença coronariana em pacientes sintomáticos e ECC igual a zero. No entanto, mais estudos são necessários para comprovar esse conceito.

Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela Canon Medical (anteriormente conhecida como Toshiba Medical Systems) nos estudos CORE e o Quanta Registry é financiado pela Quanta Diagnóstico e Terapia.

 Original Article Predicting Significant Coronary Obstruction in a Population with Suspected Coronary Disease and Absence of Coronary Calcium: CORE-64 / CORE320 Studies 0000-0003-3161-8922 Armstrong Anderson C. Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 0000-0002-3913-7181 Cerci Rodrigo Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Matheson Matthew B. Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 0000-0002-7232-4552 Magalhães Tiago Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0001-6741-787X Kishi Satoru Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Brinker Jeff Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Obtaining financing, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Clouse Melvin E. Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Obtaining financing, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Rochitte Carlos E. Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 5 Cox Christopher Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 Lima João A. C. Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Obtaining financing, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Arbab-Zadeh Armin Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Obtaining financing, Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Brasil Universidade Federal do Vale do São Francisco, Petrolina, PE – Brasil EUA Johns Hopkins Hospital, Baltimore – EUA EUA Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore – EUA EUA Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA – EUA Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Mailing Address: Armin Arbab-Zadeh • Johns Hopkins Hospital. 600 N. Wolfe St, # B110, Baltimore, MD 21287, USA E-mail: azadeh1@jhmi.edu

Potential conflict of interest

Dr. Lima discloses Grant support (only) from Canon Medical Systems

 Abstract Background

Coronary artery calcium (CAC) scanning can be performed using non-contrast computed tomography to predict cardiovascular events, but has less value for risk stratification in symptomatic patients.

 Objective

To identify and validate predictors of significant coronary obstruction (SCO) in symptomatic patients without coronary artery calcification.

 Methods

A total of 4,258 participants were screened from the CORE64 and CORE320 studies that enrolled patients referred for invasive angiography, and from the Quanta Registry that included patients referred for coronary computed tomography angiography (CTA). Logistic regression models evaluated associations between cardiovascular risk factors, CAC, and SCO. An algorithm to assess the risk of SCO was proposed for patients without CAC. Significance level of 5% was used in the analyses.

 Results

Of the 509 participants of the CORE study, 117 (23%) had zero coronary calcium score; 13 (11%) patients without CAC had SCO. Zero calcium score was related to younger age, female gender, lower body mass index, no diabetes, and no dyslipidemia. Being a current smoker increased ~3.5 fold the probability of SCO and other CV risk factors were not significantly associated. Considering the clinical findings, an algorithm to further stratify zero calcium score patients was proposed and had a limited performance in the validation cohort (AUC 58; 95%CI 43, 72).

 Conclusion

A lower cardiovascular risk profile is associated with zero calcium score in a setting of high-risk patients. Smoking is the strongest predictor of SCO in patients without CAC.

 Coronary Artery Disease/complications Indice Calcio Tomography X Ray Computed/methods Coronary Angiography Diagnostic Imaging/methods Chest Pain Introduction

Coronary computed tomography angiography (CCTA) allows accurate, noninvasive detection of coronary artery disease (CAD)1 , 2 and facilitates risk stratification in patients presenting with chest pain.3Nevertheless, concerns about radiation and contrast exposure remain.4 - 6

Coronary artery calcium (CAC) scanning can be performed using non-contrast computed tomography (CT) with very low radiation exposure to patients. Results from mostly asymptomatic, low-risk patients show that the absence of CAC is associated with low probability of significant coronary obstruction (SCO) and a favorable patient outcome.7Importantly, however, these findings do not apply to symptomatic, higher-risk populations where SCO may be present in more than 10% of patients with zero calcium score.8 , 9

The current investigation was undertaken to identify and validate predictors of SCO in symptomatic patients without coronary artery calcification.

 Methods Study design and population

A total of 4,258 individuals from three cohorts were screened for study inclusion. We combined participants without a history of CAD enrolled in the CORE 64 and CORE 320 studies, which have almost identical population characteristics, to determine the prevalence and predictors of SCO in patients without CAC. A single-center registry was then used to validate the model of predictors. Detailed methods are available in supplements.

Briefly, the Coronary Artery Evaluation Using 64-Row Multidetector Computed Tomography Angiography (CORE-64) and the Coronary Artery Evaluation Using 320-row Multidetector Computed Tomography Angiography and Myocardial Perfusion (CORE320) are prospective, multicenter studies that included participants with suspected or known CAD, who were referred for conventional coronary angiography. Detailed description of the CORE-64 and the CORE320 methods have been published elsewhere.2 , 10 Finally, the Quanta Registry is a real-world registry from patients referred for CTA for clinical purposes in a single center. Participants in the Quanta Registry were included in the validation cohort if they reported any chest pain.

All studies received study approval from their local institutional review boards, and all patients gave written informed consent.

 Acquisition and analysis of coronary artery CT

In CORE64, coronary calcium score imaging was performed using a 64-row CT scanner (Aquilion, Toshiba Medical Systems),2and in CORE320, a 320-MDCT scanner (Aquilion ONE, Toshiba Medical Systems).11In both cases, the images were analyzed for CAC scoring in a single reading center by experienced readers blinded to the patient clinical information ( Figure 1 ).

– Coronary calcium scoring and cardiac computed tomography angiography in a CORE participant with significant coronary obstruction and calcium score zero. A) Coronary calcium scoring. B) Cardiac computed tomography angiography (multiplanar reconstruction). C) Cardiac computed tomography angiography (3D reconstruction).

In the Quanta Registry, all scans were performed using a 128 -row scanner (iCT sp, Philips Healthcare). The scans were reviewed by two experienced readers. A final clinical report was generated for each patient, and each patient was classified as having: a normal scan (no CAD), non-obstructive CAD (<50% stenosis) or obstructive CAD (>50% stenosis) that was also recorded on the database.

 Acquisition and Analysis of Invasive Coronary Angiography Data

In the CORE studies, clinically indicated invasive coronary angiography (ICA) was performed using standard techniques within 60 days of the combined CT acquisition, and lesion severity was determined by quantitative coronary angiography (QCA), as previously described.2SCO was defined as an obstruction of 50% or higher as measured by invasive QCA.

 Statistical analysis

Continuous variables were presented as median and interquartile range. Qualitative variables were shown in its frequencies (absolute and relative). The software STATA 10.0 was used for analysis. Data distribution was assessed by graphical methods, including histograms and Q–Q plots.

Initially, univariate and multivariable logistic regression models evaluated cardiovascular (CV) risk factors and anthropometrics as predictors for the absence of CAC (dependent variable) in the entire cohort and in those with SCO. Then, logistic regression univariate and multivariable models evaluated the subset of patients without coronary calcium to assess predictors of SCO (dependent variable). Results of the logistic regression models are shown as Odds Ratio (95% Confidence Interval). Finally, an algorithm was generated for predicting SCO by invasive coronary angiography in patients without coronary calcium by CT and then validated in a different cohort and by 10-fold cross-validation in the original sample.

The total sample size in CORE-64, CORE-320, and Quanta Registry were computed. We included all participants from these studies with available data. Significance level of 5% was used in the analyses.

 Results Prevalence and predictors of SCO in patients without coronary calcium

Characteristics of the 509 participants (273 from the CORE64 study and 236 from the CORE320 study) are shown in Table 1 . The majority of enrolled participants were white males in the early seventh decade of life, with a high prevalence of CV risk factors. Of these 509, 117 (23%) had an Agatston calcium score of zero. Two-hundred-fifty-two (49%) of the entire cohort and 13 (11%) of patients without coronary calcium had at least one SCO. Conversely, 392 (64%) of patients with a CAC score ≥ 1 had obstructive coronary artery disease.

– Patient characteristics in CORE64 and CORE320
Predictor Median [IQR] or n (%)
CORE-64 CORE320 Total
(n=273) (n=236) (n=509)
Age 60 [53. 67] 62 [57. 68] 61 [55. 67]
Male gender 199 (73%) 136 (58%) 335 (66%)
Ethnicity
White 192 (70%) 138 (58%) 330 (65%)
African American 13 (5%) 29 (12%) 42 (8%)
Asian 58 (21%) 66 (28%) 124 (24%)
Other 10 (4%) 3 (1%) 13 (3%)
BMI, Kg/m2 27 [25, 30] 27 [24, 31] 27 [25, 30]
Presence of Hypertension 193 (71%) 167 (71%) 360 (71%)
Presence of Diabetes 62 (23%) 88 (37%) 150 (29%)
Presence of Dyslipidemia 165 (60%) 138 (60%) 303 (60%)
Smoking status
Never 119 (44%) 107 (47%) 226 (45%)
Former 108 (40%) 72 (32%) 180 (36%)
Current 46 (17%) 47 (21%) 93 (19%)
Family history of CAD 75 (27%) 96 (42%) 171 (34%)

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease.

The subgroup of patients without coronary calcification was generally of a younger age, of female gender, with lower body mass index (BMI), without diabetes, and without dyslipidemia.

Predictors of zero CAC scoring in patients with SCO are shown in Supplementary Table 1 . In this population, younger age and female gender were consistently related to the absence of CAC. CV risk factors did not relate significantly to coronary calcium in patients with SCO.

 Assessing significant coronary obstruction in the absence of coronary calcium

The prediction of SCO by anthropometrics and CV risk factors in patients without coronary calcium is shown in Table 2 . In these findings, SCO was assessed by both CCTA and ICA. Consistently, being a current smoker increased ~3.5 fold the chance for a SCO in patients without coronary calcium. Other CV risk factors were not significantly associated with SCO in this population. Based on these predictive models for CORE64 and CORE320, a clinical algorithm to rule out SCO was created (Supplementary material).

– Prediction of significant coronary obstruction (≥50%) in participants (CORE 64 and 320 studies combined) with zero calcium score, measured by coronary computed tomography angiography (CTA) and by invasive coronary angiography (ICA)
Predictor CTA ≥ 50%; n=134 ICA ≥ 50%; n=134
Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI)
Univariate Multivariable Univariate Multivariadble
Age, years 0.956 (0.900; 1.016) 0.960 (0.888; 1.038) 0.979 (0.927; 1.034) 0.987 (0.924; 1.054)
Male gender 1.922 (0.715; 5.165) 1.382 (0.415; 4.596) 1.977 (0.777; 5.032) 1.558 (0.524; 4.632)
Ethnicity
African American vs. White 0.227 (0.028; 1.839) 0.148 (0.016; 1.342) 0.369 (0.078; 1.741) 0.327 (0.063; 1.684)
Asian vs. White 0.769 (0.230; 2.578) 0.706 (0.162; 3.073) 0.596 (0.182; 1.955) 0.442 (0.108; 1.800)
Other vs. White 3.333 (0.506; 21.970) 4.260 (0.470; 38.601) 0.969 (0.101; 9.276) 1.169 (0.102; 13.336)
BMI, Kg/m2 1.019 (0.922; 1.126) 0.986 (0.852; 1.140) 0.991 (0.900; 1.091) 0.939 (0.819; 1.076)
Presence of hypertension 1.727 (0.613; 4.860) 1.977 (0.576; 6.787) 1.361 (0.529; 3.503) 1.602 (0.519; 4.942)
Presence of diabetes 1.831 (0.632; 5.302) 2.329 (0.652; 8.319) 1.917 (0.700; 5.245) 2.458 (0.773; 7.823)
Presence of dyslipidemia 2.132 (0.793; 5.731) 1.932 (0.614; 6.081) 1.150 (0.469; 2.822) 1.160 (0.410; 3.282)
Smoking status
Current vs. Former/Never 3.630 (1.301; 10.128) 3.562 (1.036; 12.246) 3.630 (1.358; 9.706) 3.448 (1.112; 10.691)
Positive family history of CAD 1.677 (0.628; 4.474) 1.862 (0.568; 6.105) 1.293 (0.501; 3.340) 1.347 (0.454; 3.997)
Overall AUC 78 (75-93) 73 (70-89)

Sample sizes reflect multivariate analysis, where subjects with any covariate missing are excluded. Univariate sample sizes may be somewhat larger. BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease.

In the validation cohort of 742 subjects, only 16 (2.2%) had disease by CTA. The majority (77.2%) had atypical angina, 12.5% had typical angina and the remaining 10.2% had non-angina chest pain, with a generally lower CV risk profile compared to the CORE studies ( Table 3 ). After applying the CORE algorithm, 199 (26.8%) of the 742 subjects were classified as likely having significant coronary disease. Validation results are summarized in Supplementary Table 2 .

– Characteristics of participants with zero calcium scoring in the CORE studies and validation cohort
Characteristics Median [IQR] ou n (%)
CORE (n=117) Validation cohort (n=742)
Age, years 56 [51. 62] 52 [43. 61]
Male sex 54 (46%) 246 (33%)
BMI, Kg/m2 27 [24. 30] 27 [24. 30]
Hypertension 67 (58%) 322 (43%)
Diabetes 22 (19%) 85 (11%)
Dyslipidemia 54 (46%) 278 (37%)
Current smoker 21 (18%) 59 (8%)
Family history of CAD 34 (29%) 181 (24%)

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease.

Discussion

Our study showed that younger age, female gender, and lower CV risk profile were associated with a zero coronary calcium score in the setting of high-risk patients referred for invasive cardiac catheterization. We also showed that in this population, having a zero calcium score was associated with 83% lower risk of SCO compared to those with any coronary calcification. Importantly, current smoking was the strongest predictor of SCO in patients without coronary calcium.

Coronary disease is a major cause of death worldwide and preventive efforts have been made to diagnose CAD early, as well as to accurately stratify the risk of coronary events.12In asymptomatic patients, the presence and grade of coronary calcium has shown to be a strong predictor of CV events;13however, the role of coronary calcium for decision-making, particularly in symptomatic patients, is less established.14

In accordance with previous reports,13we showed that the absence of coronary calcium reduces the probability of SCO. Recent clinical studies, however, suggest that detecting nonobstructive CAD may be at least as important as SCO for guiding patient management.15 , 16 There remains controversy over the value of coronary calcium scanning to rule out significant coronary disease in symptomatic patients.17

Expectedly, we found younger women with chest pain but without known diabetes, dyslipidemia, or hypertension to be more likely to have a zero calcium score. This is a population that is frequently seen in emergency rooms.17Grandhi et al.18found a prevalence of SCO below 5% in a registry of patients without coronary calcium. However, clinicians may not be able to discharge symptomatic patients based on the absence of coronary calcium alone. It is clear that we need to develop further assessments, such as a clinical score, to better stratify risk in this group of people with zero calcium scoring.19

When looking into the parameters associated with SCO in those without coronary calcium, current smoking consistently stands out as a major risk factor. Calcium deposits occur early in the cascade of atherosclerotic disease, but they are detected by imaging methods after later accumulation.20Possibly, smoking accelerates coronary disease leading to significant vessel obstruction before calcium deposits. Also, smoking strongly relates to inflammation and thrombosis, which may be important factors related to atherosclerotic plaques’ instability and further sudden vessel obstruction.21

Other risk factors, such as age, seems to be relevant when assessing the prognostic ability of calcium score.22Therefore, we combined smoking status with age and other risk factors to propose an algorithm that could further stratify risk of SCO in patients with zero calcium score rating. However, the discrimination ability decreased in the validation cohort. The validation lost sensitivity for assessing the relatively rare event of SCO but maintained favorable specificity and negative predictive value. Thus, although the algorithm is not suitable for a wide use at this time, a clinical algorithm may be helpful to better identify patients without coronary calcium that may not undergo a CTA. A clinical trial is desirable to aid establishing the best approach to using calcium scores in a setting of symptomatic patients.

Our study has significant limitations. Despite a relatively large sample, SCO is a rare event in patients without coronary calcium and the low number of outcomes may jeopardize the statistical analysis. Nonetheless, obstructive coronary disease was relatively rare in patients without coronary calcium, and notoriously difficult to predict using clinical variables. There are intrinsic methodological limitations in using the QUANTA Registry as a validation cohort for a risk algorithm developed in the CORE studies. The fact that the algorithm did not perform as well in the validation cohort as it did in the CORE studies might be due to the lower disease prevalence, affecting sensitivity and positive predictive value.

Ethical approval

All centers involved in CORE-64 and CORE320 received study approval from their local institutional review boards, and all patients gave written informed consent. All patients from the Quanta Registry gave informed consent and authorized the use of their information for research purposes. In addition, the studies were performed in accordance with the ethical standards of the 1964 Declaration of Helsinki and its later amendments or comparable ethical standards.

 Conclusions

The absence of calcium score alone reduces the risk of SCO. Smoking was a major risk factor related to SCO in the absence of coronary calcium. Finally, we proposed a risk score that computes clinical variables, aiming to rule out coronary disease in symptomatic patients with zero calcium scoring. However, further studies are needed to better prove this concept.

Supplemental Materials

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Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of funding: This study was partially funded by Canon Medical (formerly known as Toshiba Medical Systems) in CORE studies. The Quanta Registry is funded by Quanta Diagnóstico e Terapia.