Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC h7PTGQ74BFLqDMqjxNPMBYh S0066-782X2023000300308 00308 10.36660/abc.20220077 Artigo Original Viabilidade do Implante de Eletrodo Ventricular Esquerdo na Terapia de Ressincronização Cardíaca Guiada por Gated SPECT e Remodelamento Ventricular 0000-0001-8260-6572 Nascimento Erivelton Alessandro do Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 2 Fernandes Fernando de Amorim Obtenção de dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise e interpretação dos dados 3 0000-0003-1511-2681 Mira Pedro Augusto Carvalho Análise estatística 4 He Zhuo Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 5 Zhou Weihua Análise e interpretação dos dados 5 0000-0002-1466-9413 Mesquita Claudio Tinoco Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito 3 Universidade Federal Fluminense Hospital Universitário Antônio Pedro Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares Niterói RJ Brasil Universidade Federal Fluminense – Serviço de Cardiologia, Hospital Universitário Antônio Pedro e Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ – Brasil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro Departamento de Arritmias Cardíacas Rio de Janeiro RJ Brasil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro – Departamento de Arritmias Cardíacas, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade Federal Fluminense Departamento de Radiologia Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares Niterói RJ Brasil Universidade Federal Fluminense – Departamento de Radiologia – Universidade Federal Fluminense e Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ – Brasil Universidade Federal Fluminense Laboratório de Ciências do Exercício Niterói RJ Brasil Universidade Federal Fluminense – Laboratório de Ciências do Exercício, Niterói, RJ – Brasil Department of Applied Computing Michigan Technological University Houghton MI EUA Department of Applied Computing, Michigan Technological University, Houghton – MI – EUA Correspondência: Erivelton Alessandro do Nascimento • Universidade Federal Fluminense – Cardiologia – Rua Marques Paraná, 303. CEP 24220-900, Niterói, RJ – Brasil E-mail: hpcrates7@gmail.com, erivelton.nascimento@ebserh.gov.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 03 04 2023 03 2023 120 3 e20220077 31 01 2022 25 09 2022 23 11 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) pode beneficiar pacientes com insuficiência cardíaca (IC) avançada. O índice de excentricidade anormal por gated SPECT está relacionado a alterações estruturais e funcionais do ventrículo esquerdo (VE).

 Objetivo

O objetivo do presente estudo foi avaliar a viabilidade do implante de eletrodos do VE guiado por análise de fase e sua relação com o remodelamento ventricular.

 Métodos

Dezoito pacientes com indicação de TRC foram submetidos à cintilografia miocárdica para orientar o implante, avaliando-se os parâmetros de excentricidade e forma ventricular. P < 0,05 foi adotado como significância estatística.

 Resultados

Na linha de base do estudo, a maioria dos pacientes foi classificada como NYHA 3 (n = 12). Após a TRC, 11 dos 18 pacientes foram reclassificados para um menor grau de limitação funcional. Além disso, a qualidade de vida dos pacientes melhorou após a TRC. Foram observadas reduções significativas na duração do QRS, intervalo PR, índice de forma diastólica final, índice de forma sistólica final, volume sistólico e massa miocárdica pós-TRC. O eletrodo do VE da TRC foi posicionado concordante, adjacente e discordante em 11 (61,1%), 5 (27,8%) e 2 (11,1%) pacientes, respectivamente. A excentricidade sistólica e diastólica final demonstrou remodelamento reverso após a TRC.

 Conclusões

O implante de eletrodo do VE em TRC guiado por cintilografia gated SPECT é viável. A colocação do eletrodo concordante ou adjacente ao último segmento a se contrair foi um determinante do remodelamento reverso.

 Insuficiência Cardíaca Terapia de Ressincronização Cardíaca SPECT Dissincronia Ventricular Esquerda Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) afeta mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Cerca de 550.000 novos casos são diagnosticados anualmente, e a IC descompensada é responsável por mais de 1 milhão de internações por ano.1 As projeções mostram que a prevalência de IC aumentará em 46% de 2012 a 2030, resultando em mais de 8 milhões de indivíduos acima de 18 anos de idade com IC.2 Como resultado dessa transição epidemiológica, dos avanços nos cuidados de saúde e do envelhecimento da população, a prevalência de doença arterial coronariana, hipertensão arterial sistêmica, obesidade e diabetes mellitus está aumentando e terá um impacto significativo na incidência de IC em países em desenvolvimento.3 A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) tornou-se uma opção de tratamento para IC sintomática em que a disfunção ventricular esquerda (VE), dissincronismo elétrico e terapia clínica otimizada estão presentes. Essa técnica mostrou uma melhora significativa na classe funcional da New York Heart Association (NYHA) e na fração de ejeção em pacientes com disfunção ventricular grave e bloqueio de ramo esquerdo.4 No entanto, um grupo significativo de pacientes não responde favoravelmente à TRC.5-7 Os pacientes com doença arterial coronariana e histórico de infarto do miocárdio são menos propensos a responder, devido à presença de fibrose. Portanto, os critérios de seleção atualmente usados não parecem ser os ideais, considerando que, em estudos anteriores de TRC usando esses critérios, uma porcentagem significativa de pacientes (20% a 40%) não se beneficiou da terapia.5-7 O eletrocardiograma tem sido usado como método para detectar pacientes com dissincronismo devido à correlação entre o alargamento do complexo QRS (dissincronismo elétrico) e a presença de dissincronismo mecânico. Portanto, é de grande valia estudar o sincronismo ventricular previamente à TRC para estimar a sua resposta, por ser este último um procedimento de alto custo. A análise de fase para avaliação da dissincronia do VE foi incorporada pela cintilografia de perfusão miocárdica com gated SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único).8 A análise de fases permite avaliar, além dos parâmetros de sincronismo, o último segmento ventricular a se contrair, de forma altamente reprodutível.9-13 Os pacientes com bloqueio de ramo esquerdo tendem a ter o início da contração mecânica do VE mais cedo no ciclo cardíaco na parede septal e mais tarde em outras regiões do miocárdio por causa da desaceleração da propagação do impulso nervoso pelo sistema de condução, causando uma ativação tardia, sendo o último local de contração mais comumente localizado na parede póstero-lateral. Um estudo em modelo experimental na década de 1990 demonstrou que o início da regurgitação mitral funcional é acompanhado por alterações geométricas do VE, manifestadas por aumento da esfericidade.14 Um índice de excentricidade anormal é um marcador de remodelamento adverso na IC. As anormalidades do índice de excentricidade pelo gated SPECT estão relacionadas a alterações estruturais e funcionais do VE.15 No presente estudo, avaliamos a viabilidade do implante de eletrodos no VE guiado pela cintilografia miocárdica com gated SPECT e suas implicações para o remodelamento do VE.

 Métodos Desenho do estudo

No presente estudo, realizamos amostragem consecutiva, composta por 20 pacientes com IC que foram incluídos prospectivamente para implante de um dispositivo de TRC. Após preencher o termo de consentimento, todos os pacientes foram submetidos ao eletrocardiograma de 12 derivações e responderam ao Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) imediatamente antes do estudo de cintilografia gated SPECT e subsequente implante do dispositivo, e repetiram todas essas etapas 6 ± 1 meses após implante de ressincronizador.

 Critérios de inclusão

O presente estudo contém dados nacionais que fazem parte do estudo multicêntrico internacional VISION CRT,16 cujos dados foram previamente publicados. O estudo incluiu pacientes estáveis com mais de 18 anos de idade, com classe funcional NYHA II a IV por pelo menos 3 meses antes da inclusão no estudo, apesar de receber tratamento médico otimamente tolerado de acordo com as diretrizes atuais (incluindo doses estáveis de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou antagonista dos receptores de angiotensina, antagonistas dos receptores mineralocorticoides e um betabloqueador por pelo menos 3 meses). Os critérios de inclusão foram os seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 35% por causas isquêmicas ou não isquêmicas, medida conforme procedimento usual no centro participante; duração intrínseca do QRS ≥ 120 ms, com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo; ritmo sinusal; consentimento informado por escrito; pacientes com implante de cardiodesfibrilador implantável para prevenção primária ou secundária de morte súbita cardíaca.

 Critérios de exclusão

Foram excluídos deste estudo pacientes com fibrilação atrial ou flutter atrial, doença grave, sobrevida inferior a um ano, bloqueio de ramo direito, gravidez ou amamentação ou síndromes coronarianas agudas.

 Técnicas do procedimento Cintilografia de perfusão miocárdica com gated SPECT

A aquisição e a reconstrução das imagens e o controle de qualidade do equipamento foram realizados conforme indicado a seguir: análise e processamento de imagens usando o software Emory Cardiac Toolbox, versão 4 (ECTb4). Atividade: ~ 10 a 20 mCi (ajustado pelo peso 0,2 mCi/kg [somente estudo em repouso]), não ultrapassando 20 mCi, em decúbito dorsal. O radiotraçador utilizado foi o Tc-99-sestamibi.

 Protocolo de aquisição

Atraso da imagem da injeção: 45 a 60 min; janela de energia: 15% a 20% simétrica; colimador: baixa energia, alta resolução; órbita: 180° (45° oblíquo anterior direito a 45° oblíquo posterior esquerdo); tipo de órbita: circular; tamanho de pixel: 6,4 ± 0,4 mm; tipo de aquisição: step-and-shoot; número de projeções: ≥ 60; matriz: 64 × 64 e 128 × 128 (opcional); tempo/projeção (gama de 2 cabeças c): 20 segundos; tempo/projeção (gama de 1 cabeça c): 30 segundos (com 20 mCi); ECG gated, quadros/ciclo: 8 padrão e 16 (opcional); janela R-para-R: 100%.

 Processamento de imagem

Foram realizadas reconstruções FBP e OSEM com um filtro equivalente a um Butterworth (ordem 10 e frequência de corte 0,4 ciclo/pixel). Foram analisadas as imagens de gated SPECT em repouso usando a análise de fase 1-harmônica para medir a dissincronia sistólica do VE, incluindo o desvio padrão (DP) da fase sistólica. O laboratório central avaliou as regiões de fibrose cicatricial e indicou a última região viável do VE a se contrair para análise da colocação concordante do eletrodo do VE.

 Processamento do laboratório nuclear central

O controle de qualidade foi realizado em relação à densidade de contagem de aquisição e gating, bem como à adequação da reconstrução. O ECTb4 foi usado para medir automaticamente o volume sistólico final do ventrículo esquerdo (VSFVE), o volume diastólico final do ventrículo esquerdo (VDFVE), FEVE, DP de fase e local da última ativação mecânica tanto para o estudo de linha de base quanto para o estudo de acompanhamento de 6 meses. Todo o processamento passou por controle de qualidade após o processamento automático para confirmar a determinação correta do ângulo oblíquo do VE, base, ápice e posição do cursor do centro do VE. O local da última ativação mecânica foi determinado usando o modelo de 6 segmentos (septal, ântero-septal, anterior, lateral, posterior e inferior). As regiões de interesse correspondentes ao modelo de 6 segmentos foram colocadas automaticamente na distribuição de fase tridimensional (mapa polar). Cada região de interesse abrange 45° e 6 fatias de eixo curto começando pela fatia do meio em direção à base. Como há uma amostra miocárdica a cada 9°, cada região de interesse conterá 30 (5 × 6) amostras. As fases médias dos 6 segmentos foram calculadas pela média das fases de suas 30 amostras e então comparadas. O último segmento ativado mecanicamente foi aquele com os maiores ângulos de fase médios. O VSFVE, VDFVE, FEVE, DP de fase e local da última ativação mecânica para o estudo de linha de base e o estudo de acompanhamento de 6 meses foram relatados por meio de um site SharePoint usando o formulário de análise de laboratório nuclear central.

 Protocolo de TRC

Os pacientes foram selecionados para implante de TRC. Para avaliar a posição do eletrodo VE, as imagens foram registradas em fluoroscopia usando orientação oblíqua anterior esquerda de 40° com inclinação caudal e posição oblíqua anterior direita de 30° para obter a melhor separação das veias do seio coronário.

 Determinação da colocação do eletrodo

Em todos os pacientes, a posição final do eletrodo do VE foi determinada e categorizada como basal-ou-média ou apical no segmento anterior, lateral, posterior, inferior e septal ou ântero-septal (improvável). A colocação do eletrodo foi classificada como: concordante (no último segmento), adjacente (até um segmento do último) e discordante (mais de um segmento do último).17

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram apresentadas como números absolutos (porcentagem) e as variáveis contínuas foram apresentadas como média e DP ou mediana e intervalo interquartílico, de acordo com a normalidade dos dados. Foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk para analisar as distribuições dos dados. As comparações entre pré e pós-TRC foram realizadas usando o teste t de Student para amostras pareadas ou o teste de Wilcoxon. P < 0,05 foi adotado como significância estatística. Todas as análises foram realizadas no programa SPSS, versão 20.0 (IBM Corp., NY, EUA).

 Resultados

Após a inclusão, 2 pacientes faleceram por causas não cardiológicas, antes de completarem as etapas de avaliação, e 18 participantes completaram o protocolo. As características dos participantes são apresentadas na Tabela 1.

– Características dos participantes
Variáveis Pacientes (n = 18)
Idade (anos) 65 ± 7
Altura (m) 1,36 ± 0,09
Peso (kg) 70,65 ± 16,45
Doença arterial coronariana, n (%) 8 (44,4)
Diabetes, n (%) 7 (38,9)
Raça, n (%)
Branca 5 (27,8)
Negra 9 (50,0)
Outras 4 (22,2)

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou número de pacientes (porcentagem).

Na linha de base do estudo, a maioria dos pacientes foi classificada como NYHA III (n = 12), seguida de NYHA IV (n = 5) e NYHA II (n = 1). Após a TRC, 11 dos 18 pacientes foram reclassificados para um grau menor de limitação funcional, e nenhum dos pacientes foi classificado como NYHA IV. Todos os 5 pacientes classificados como NYHA IV e 7 dos pacientes classificados como NYHA III pré-CRT foram reclassificados como NYHA II pós-CRT. Além disso, a qualidade de vida dos pacientes melhorou após a TRC (Figura 1). Em nossa amostra, 44,4% dos pacientes apresentavam etiologia isquêmica; no entanto, a carga de fibrose estava abaixo de 40%.

– Qualidade de vida pré e pós-terapia de ressincronização cardíaca (TRC). u.a: unidade absoluta.

As variáveis do eletrocardiograma e SPECT são apresentadas na Tabela 2. A TRC aumentou a FEVE, a excentricidade diastólica final (EDF) e a excentricidade sistólica final (ESF). Em contraste, foram observadas reduções significativas na duração do QRS, intervalo PR, índice de forma diastólica final, índice de forma sistólica final, volume sistólico e massa miocárdica pós-TRC. Além disso, após a TRC, também foi reduzido o índice de volume diastólico final.

– Variáveis do eletrocardiograma e SPECT
Variáveis Pré-CRT Pós-CRT p
Duração do QRS (ms) 194,83 ± 23,68 119,78 ± 11,65 < 0,001
Intervalo PR (ms) 190,0 (167,5 – 210,0) 90,0 (90,0 – 100,0) < 0,001
IVDF (ml/m2) 202,5 (175,0 – 281,75) 164,0 (110,0 – 277,0) 0,058
IVSF (ml/m2) 165,5 (124,0 – 209,25) 108,0 (61,5 – 242,75) 0,157
IFDF 0,87 ± 0,11 0,76 ± 0,14 0,001
IFSF 0,80 ± 0,08 0,71 ± 0,12 0,004
FEVE (%) 28,11 ± 5,93 40,94 ± 11,09 0,001
EDF 0,5 ± 0,1 0,6 ± 0,2 0,040
ESF 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,041
Volume sistólico (ml) 66,50 (54,75 – 83,75) 51,00 (48,75 – 61,00) 0,002
LBF (grau) 58,5 (39,5 – 108,3) 68 (65 – 72,25) 0,777
DPF (grau) 23,5 (13,4 – 43,1) 21,1 (20,0 – 26,6) 0,372
SPECT, pico de fase 120,33 ± 34,25 118,22 ± 28,19 0,836
SPECT, inclinação de fase 3,00 (2,86 – 3,37) 2,95 (2,33 – 3,45) 0,231
SPECT, curtose de fase 10,61 (8,05 – 14,42) 8,76 (5,83 – 17,50) 0,586
Massa miocárdica (g) 207,5 (185,0 – 262,5) 143,5 (137,25 – 208,25) 0,004

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (percentis 25 a 75). DPF: desvio padrão de fase, EDF: excentricidade diastólica final, ESF: excentricidade sistólica final, FEVE: ventrículo esquerdo fração de ejeção, IFDF: índice de forma diastólica final, IFSF: índice de forma sistólica final, IVDF: índice de volume diastólico final, IVSF: índice de volume sistólico final, LBF: largura de banda de fase.

Analisando as variáveis cintilográficas após a TRC, observou-se um aumento da curtose da fase diastólica por SPECT. As demais variáveis permaneceram inalteradas após a TRC.

ESF e EDF são representados na Figura 2. O eletrodo do VE da TRC foi posicionado concordante, adjacente e discordante em 11 (61,1%), 5 (27,8%) e 2 (11,1%) pacientes, respectivamente. ESF e EDF aumentaram pós-CRT (Figura 2A e 2C, respectivamente). Dados individuais mostraram que ESF (Figura 2B) e EDF (Figura 2D) aumentaram tanto no posicionamento adjacente quanto no concordante. Em contraste, essas variáveis diminuíram apenas nos 2 pacientes em que a posição do eletrodo do VE da TRC foi discordante em relação ao último segmento a se contrair.

– Box plot e dados individuais comparando-se pré e pós-TRC (painéis A e C) e considerando se a posição do eletrodo do ventrículo esquerdo da TRC era adjacente, concordante ou discordante (painéis B e D). O box plot mostra a mediana (linha horizontal dentro da caixa), mínimo, percentis 25 a 75 e máximo. EDF: excentricidade diastólica final; ESF: excentricidade sistólica final; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

A Figura 3 mostra a largura de banda do histograma (HBW, do inglês histogram bandwidth) na análise de fase antes da TRC, demonstrando importante dissincronia.

– Paciente de 64 anos antes da TRC, com insuficiência cardíaca de origem hipertensiva e disfunção grave do VE. FE: 14%, EDF: 0,56, ESF: 0,59, IFSF: 0,81, IFDF: 0,83, VSFVE: 175 ml, massa do VE: 191 g. EDF: excentricidade diastólica final, ESF: excentricidade sistólica final, FE: fração de ejeção, IFDF: índice de forma diastólico final, IFSF: índice de forma sistólico final, VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo.

A Figura 4 mostra as imagens do procedimento de implantação do dispositivo no local de maior atraso.

– Fluoroscopia durante a implantação do dispositivo (TRC-CDI). A imagem da esquerda mostra a venografia do seio coronário e suas tributárias e mapa polar. A imagem da direita mostra o posicionamento final dos eletrodos de choque (ventrículo direito) e dos eletrodos do átrio direito e do ventrículo esquerdo em segmento concordante, posicionados no seio coronário.

Na Figura 5, um paciente demonstra super-resposta à TRC 6 meses após o procedimento.

– O paciente da <xref ref-type="fig" rid="f03">Figura 3</xref> demonstrando super-resposta após a TRC. FE: 57%, ESF: 0,84, EDF: 0,80, IFSF: 0,54 IFDF: 0,6, VSFVE: 28 ml e massa do VE: 90 g. EDF: excentricidade diastólica final, ESF: excentricidade sistólica final, FE: fração de ejeção, IFDF: índice de forma diastólico final, IFSF: índice de forma sistólico final, VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo.

Discussão

A dissincronia do VE tem sido avaliada por várias modalidades de imagem cardiovascular, incluindo ecocardiograma com Doppler tecidual ou mesmo strain18,19 ou ressonância magnética;20 e imagem nuclear por meio de ventriculografia radioisotópica ou SPECT.21 A contração do VE foi inicialmente analisada com sucesso por ventriculografia radionuclídica, mas, com a adição de análise de fase para gated SPECT e sua subsequente validação, esta técnica tem demonstrado excelente potencial na determinação da dissincronia mecânica do VE. A gated SPECT permite a avaliação da dissincronia do VE usando as funções harmônicas de Fourier para estimar o espessamento da parede ao longo do ciclo cardíaco e determinar o momento do início regional da contração mecânica do ventrículo, obtendo uma análise quantitativa tridimensional de todo o VE.

A análise de fase da cintilografia de perfusão miocárdica usa 2 variáveis principais para prever a resposta à TRC. Os valores de corte de 135º para alargamento da banda (HBW) e 43º para o DP podem predizer a resposta clínica.8,21,22 No presente estudo, encontramos uma média de 92,5º e 31º antes da ressincronização para HBW e DP de fase, respectivamente.

Além dos parâmetros de dissincronia, a análise de fase permite avaliar o último segmento do VE a se contrair de forma altamente reprodutível. Os pacientes com bloqueio de ramo esquerdo tendem a ter o início da contração mecânica do VE mais cedo no ciclo cardíaco na parede septal e mais tarde em outras regiões do miocárdio por causa da desaceleração da propagação do impulso nervoso pelo sistema de condução, causando uma ativação tardia, sendo o último local de contração mais comumente localizado na parede inferior ou lateral.9 Estudos que realizaram implante de eletrodos do VE de acordo com os achados do último segmento a se contrair pela análise de fase por gated SPECT demonstraram melhora clínica significativa.9 Os parâmetros que indicam alteração aguda do sincronismo após a TRC são: (a) presença de dissincronia basal definida por DP e HBW > 2 DP acima dos limites normais, (b) presença de fibrose < 40% do VE e (c) concordância da posição do eletrodo, definida como a colocação do eletrodo do VE no último segmento a se contrair, com base no mapa polar.10,23 Essa variável foi viável no presente estudo, onde o implante do eletrodo colocado de acordo com o último segmento a se contrair foi alcançado em aproximadamente 60% dos pacientes.

Segundo achados anteriores, a hipertrofia excêntrica do VE é variável independente para morte súbita cardíaca arritmogênica,24 variável presente em todos os pacientes do estudo, somada à FEVE abaixo de 35% e à doença arterial coronariana em 44% dos participantes.

Do mesmo modo observado em um estudo anterior, a maioria dos pacientes do presente estudo (n = 17; 94,4%) apresentaram para terapia de ressincronização em classe funcional da NYHA III ou IV.25 Os achados de melhora da qualidade de vida, avaliados pelo MLHFQ, foram significativos. As avaliações clínico-funcionais do presente estudo corroboram o benefício da TRC já observado em múltiplos estudos.25-27 Apesar de avaliar dados subjetivos, o MLHFQ refere-se à percepção do paciente sobre seus sintomas, e o estudo InSync descreveu essa percepção de melhora avaliada pelo MLHFQ.28 Nascimento et al. demonstraram melhora da qualidade de vida e relação entre sincronismo eletromecânico e resposta à TRC na posição do eletrodo do VE guiado por gated SPECT.29

Os nossos achados estão de acordo com os dados de He et al.,30 onde os parâmetros da geometria do VE obtidos pelo gated SPECT foram capazes de predizer a super-resposta à TRC associada à orientação da colocação do eletrodo do VE pelo gated SPECT, no qual observamos uma alteração significativa da variável de excentricidade do VE tanto na sístole quanto na diástole do VE, denotando o remodelamento reverso após a TRC guiada por gated SPECT. Um achado significativo em nossos dados é que, na posição discordante do eletrodo do VE em 2 pacientes, a variável de excentricidade comportou-se de forma diferente das demais posições, não levando ao remodelamento reverso, com piora da geometria do VE.

Estudos recentes relataram a presença de defeitos de perfusão ou de tecido cicatricial e a influência na resposta à TRC,31,32 e o gated SPECT tem uma vantagem nessa abordagem, pois permite integrar avaliação da função do VE, da perfusão (para identificar isquemia e tecido cicatricial) e da dissincronia.

O acompanhamento do estudo Imaging CRT que usou multimodalidade para guiar o implante de eletrodos do VE na TRC não mostrou redução no resultado composto de hospitalizações por IC e mortalidade por todas as causas.33 A classificação do remodelamento do VE baseada na espessura relativa da parede e na massa ventricular nos leva à ideia de que, na remodelação excêntrica, existe dilatação da câmara do VE sem aumento da massa do VE.34

Os dados do estudo MIRACLE de remodelação reversa sustentada demonstraram uma redução sustentada na massa ventricular aos 6 e aos 12 meses após a TRC. Conforme observado em nossos dados, a massa miocárdica teve redução significativa na análise pré-TRC e 6 meses após a TRC, de 207,5 g e 143,5 g, respectivamente.35

O presente estudo apresenta algumas limitações, dentre elas: a inclusão de um número relativamente pequeno de pacientes; a não randomização dos pacientes para um grupo controle; o curto período de seguimento, que pode influenciara avaliação do comportamento das variáveis do remodelamento ventricular; e a não utilização de eletrodos quadripolares, que poderia ampliar a avaliação da colocação dos eletrodos do VE.

Futuros estudos randomizados com maior número de pacientes são necessários para melhor avaliar a correlação entre o implante do eletrodo do VE e o remodelamento ventricular na TRC.

 Conclusão

O implante de eletrodos do VE em TRC guiado por cintilografia gated SPECT é viável. A colocação do eletrodo concordante ou adjacente ao último segmento a se contrair foi um determinante da resposta à TRC, levando ao remodelamento reverso avaliado pelo índice de excentricidade do VE, e essa colocação foi alcançada em 88,9% dos pacientes no presente estudo. Futuros estudos prospectivos são necessários em populações maiores.

 Referências 1. Hunt SA; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2005;46(6):e1-82. doi: 10.1016/j.jacc.2005.08.022. Hunt SA American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) J Am Coll Cardiol 2005 46 6 e1 82 10.1016/j.jacc.2005.08.022 2. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, Bluemke DA, Butler J, Fonarow GC, et al. Forecasting the Impact of Heart Failure in the United States: a Policy Statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6(3):606-19. doi: 10.1161/HHF.0b013e318291329a. Heidenreich PA Albert NM Allen LA Bluemke DA Butler J Fonarow GC et al Forecasting the Impact of Heart Failure in the United States: a Policy Statement from the American Heart Association Circ Heart Fail 2013 6 3 606 619 10.1161/HHF.0b013e318291329a 3. Cubillos-Garzón LA, Casas JP, Morillo CA, Bautista LE. Congestive Heart Failure in Latin America: the Next Epidemic. Am Heart J. 2004;147(3):412-7. doi: 10.1016/j.ahj.2003.07.026. Cubillos-Garzón LA Casas JP Morillo CA Bautista LE Congestive Heart Failure in Latin America: the Next Epidemic Am Heart J 2004 147 3 412 417 10.1016/j.ahj.2003.07.026 4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. Ponikowski P Voors AA Anker SD Bueno H Cleland JGF Coats AJS et al 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J 2016 37 27 2129 2200 10.1093/eurheartj/ehw128 5. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, et al. Heart Disease and Stroke Statistics--2015 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2015;131(4):e29-322. doi: 10.1161/CIR.0000000000000152. Mozaffarian D Benjamin EJ Go AS Arnett DK Blaha MJ et al Heart Disease and Stroke Statistics--2015 Update: A Report from the American Heart Association Circulation 2015 131 4 e29 322 10.1161/CIR.0000000000000152 6. Bakker PF, Meijburg H, Dejonge N, Mechelen RV, Wittkampf F, Mower M, et al. Beneficial Effects of Biventricular Pacing in Congestive Heart Failure. Pacing Clin Electrophysiol. 1994;17:820. Bakker PF Meijburg H Dejonge N Mechelen RV Wittkampf F Mower M et al Beneficial Effects of Biventricular Pacing in Congestive Heart Failure Pacing Clin Electrophysiol 1994 17 820 7. Daubert C, Gold MR, Abraham WT, Ghio S, Hassager C, Goode G, et al. Prevention of Disease Progression by Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Asymptomatic or Mildly Symptomatic Left Ventricular Dysfunction: Insights from the European Cohort of the REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) Trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54(20):1837-46. doi: 10.1016/j.jacc.2009.08.011. Daubert C Gold MR Abraham WT Ghio S Hassager C Goode G et al Prevention of Disease Progression by Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Asymptomatic or Mildly Symptomatic Left Ventricular Dysfunction: Insights from the European Cohort of the REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) Trial J Am Coll Cardiol 2009 54 20 1837 1846 10.1016/j.jacc.2009.08.011 8. Zhou Y, Faber TL, Patel Z, Folks RD, Cheung AA, Garcia EV, et al. An Automatic Alignment Tool to Improve Repeatability of Left Ventricular Function and Dyssynchrony Parameters in Serial Gated Myocardial Perfusion SPECT Studies. Nucl Med Commun. 2013;34(2):124-9. doi: 10.1097/MNM.0b013e32835c08c1. Zhou Y Faber TL Patel Z Folks RD Cheung AA Garcia EV et al An Automatic Alignment Tool to Improve Repeatability of Left Ventricular Function and Dyssynchrony Parameters in Serial Gated Myocardial Perfusion SPECT Studies Nucl Med Commun 2013 34 2 124 129 10.1097/MNM.0b013e32835c08c1 9. Henneman MM, Chen J, Dibbets-Schneider P, Stokkel MP, Bleeker GB, Ypenburg C, et al. Can LV Dyssynchrony as Assessed with Phase Analysis on Gated Myocardial Perfusion SPECT Predict Response to CRT? J Nucl Med. 2007;48(7):1104-11. doi: 10.2967/jnumed.107.039925. Henneman MM Chen J Dibbets-Schneider P Stokkel MP Bleeker GB Ypenburg C et al Can LV Dyssynchrony as Assessed with Phase Analysis on Gated Myocardial Perfusion SPECT Predict Response to CRT? J Nucl Med 2007 48 7 1104 1111 10.2967/jnumed.107.039925 10. Onishi T, Saha SK, Ludwig DR, Onishi T, Marek JJ, Cavalcante JL, et al. Feature Tracking Measurement of Dyssynchrony from Cardiovascular Magnetic Resonance Cine Acquisitions: Comparison with Echocardiographic Speckle Tracking. J Cardiovasc Magn Reson. 2013;15(1):95. doi: 10.1186/1532-429X-15-95. Onishi T Saha SK Ludwig DR Onishi T Marek JJ Cavalcante JL et al Feature Tracking Measurement of Dyssynchrony from Cardiovascular Magnetic Resonance Cine Acquisitions: Comparison with Echocardiographic Speckle Tracking J Cardiovasc Magn Reson 2013 15 1 95 10.1186/1532-429X-15-95 11. Wang L, Wei HX, Yang MF, Guo J, Wang JF, Fang W, et al. Phase Analysis by Gated F-18 FDG PET/CT for Left Ventricular Dyssynchrony Assessment: A Comparison with Gated Tc-99m Sestamibi SPECT. Ann Nucl Med. 2013;27(4):325-34. doi: 10.1007/s12149-013-0691-y. Wang L Wei HX Yang MF Guo J Wang JF Fang W et al Phase Analysis by Gated F-18 FDG PET/CT for Left Ventricular Dyssynchrony Assessment: A Comparison with Gated Tc-99m Sestamibi SPECT Ann Nucl Med 2013 27 4 325 334 10.1007/s12149-013-0691-y 12. Friehling M, Chen J, Saba S, Bazaz R, Schwartzman D, Adelstein EC, et al. A Prospective Pilot Study to Evaluate the Relationship between Acute Change in Left Ventricular Synchrony after Cardiac Resynchronization Therapy and Patient Outcome Using a Single-Injection Gated SPECT Protocol. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(5):532-9. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.111.965459. Friehling M Chen J Saba S Bazaz R Schwartzman D Adelstein EC et al A Prospective Pilot Study to Evaluate the Relationship between Acute Change in Left Ventricular Synchrony after Cardiac Resynchronization Therapy and Patient Outcome Using a Single-Injection Gated SPECT Protocol Circ Cardiovasc Imaging 2011 4 5 532 539 10.1161/CIRCIMAGING.111.965459 13. Abu Daya H, Malhotra S, Soman P. Radionuclide Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony. Cardiol Clin. 2016;34(1):101-18. doi: 10.1016/j.ccl.2015.08.006. Abu Daya H Malhotra S Soman P Radionuclide Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony Cardiol Clin 2016 34 1 101 118 10.1016/j.ccl.2015.08.006 14. Kono T, Sabbah HN, Rosman H, Alam M, Jafri S, Goldstein S. Left Ventricular Shape is the Primary Determinant of Functional Mitral Regurgitation in Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 1992;20(7):1594-8. doi: 10.1016/0735-1097(92)90455-v. Kono T Sabbah HN Rosman H Alam M Jafri S Goldstein S Left Ventricular Shape is the Primary Determinant of Functional Mitral Regurgitation in Heart Failure J Am Coll Cardiol 1992 20 7 1594 1598 10.1016/0735-1097(92)90455-v 15. Gimelli A, Liga R, Giorgetti A, Casagranda M, Marzullo P. Stress-Induced Alteration of Left Ventricular Eccentricity: An Additional Marker of Multivessel CAD. J Nucl Cardiol. 2019;26(1):227-32. doi: 10.1007/s12350-017-0862-7. Gimelli A Liga R Giorgetti A Casagranda M Marzullo P Stress-Induced Alteration of Left Ventricular Eccentricity: An Additional Marker of Multivessel CAD J Nucl Cardiol 2019 26 1 227 232 10.1007/s12350-017-0862-7 16. Jimenez-Heffernan A, Butt S, Mesquita CT, Massardo T, Peix A, Kumar A, et al. Technical Aspects of Gated SPECT MPI Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony Used in the VISION-CRT Study. J Nucl Cardiol. 2021;28(3):1165-71. doi: 10.1007/s12350-020-02122-3. Jimenez-Heffernan A Butt S Mesquita CT Massardo T Peix A Kumar A et al Technical Aspects of Gated SPECT MPI Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony Used in the VISION-CRT Study J Nucl Cardiol 2021 28 3 1165 1171 10.1007/s12350-020-02122-3 17. Poller WC, Dreger H, Schwerg M, Bondke H, Melzer C. Not Left Ventricular Lead Position, but the Extent of Immediate Asynchrony Reduction Predicts Long-Term Response to Cardiac Resynchronization Therapy. Clin Res Cardiol. 2014;103(6):457-66. doi: 10.1007/s00392-014-0672-8. Poller WC Dreger H Schwerg M Bondke H Melzer C Not Left Ventricular Lead Position, but the Extent of Immediate Asynchrony Reduction Predicts Long-Term Response to Cardiac Resynchronization Therapy Clin Res Cardiol 2014 103 6 457 466 10.1007/s00392-014-0672-8 18. Gimelli A, Liga R, Clemente A, Marras G, Kusch A, Marzullo P. Left Ventricular Eccentricity Index Measured with SPECT Myocardial Perfusion Imaging: An Additional Parameter of Adverse Cardiac Remodeling. J Nucl Cardiol. 2020;27(1):71-79. doi: 10.1007/s12350-017-0777-3. Gimelli A Liga R Clemente A Marras G Kusch A Marzullo P Left Ventricular Eccentricity Index Measured with SPECT Myocardial Perfusion Imaging: An Additional Parameter of Adverse Cardiac Remodeling J Nucl Cardiol 2020 27 1 71 79 10.1007/s12350-017-0777-3 19. Henneman MM, Chen J, Ypenburg C, Dibbets P, Bleeker GB, Boersma E, et al. Phase Analysis of Gated Myocardial Perfusion Single-Photon Emission Computed Tomography Compared with Tissue Doppler Imaging for the Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony. J Am Coll Cardiol. 2007;49(16):1708-14. doi: 10.1016/j.jacc.2007.01.063. Henneman MM Chen J Ypenburg C Dibbets P Bleeker GB Boersma E et al Phase Analysis of Gated Myocardial Perfusion Single-Photon Emission Computed Tomography Compared with Tissue Doppler Imaging for the Assessment of Left Ventricular Dyssynchrony J Am Coll Cardiol 2007 49 16 1708 1714 10.1016/j.jacc.2007.01.063 20. Andersson LG, Wu KC, Wieslander B, Loring Z, Frank TF, Maynard C, et al. Left Ventricular Mechanical Dyssynchrony by Cardiac Magnetic Resonance is Greater in Patients with sTrict vs Nonstrict Electrocardiogram Criteria for Left Bundle-Branch Block. Am Heart J. 2013;165(6):956-63. doi: 10.1016/j.ahj.2013.03.013. Andersson LG Wu KC Wieslander B Loring Z Frank TF Maynard C et al Left Ventricular Mechanical Dyssynchrony by Cardiac Magnetic Resonance is Greater in Patients with sTrict vs Nonstrict Electrocardiogram Criteria for Left Bundle-Branch Block Am Heart J 2013 165 6 956 963 10.1016/j.ahj.2013.03.013 21. Leva L, Brambilla M, Cavallino C, Matheoud R, Occhetta E, Marino P, et al. Reproducibility and Variability of Global and Regional Dyssynchrony Parameters Derived from Phase Analysis of Gated Myocardial Perfusion SPECT. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2012;56(2):209-17. Leva L Brambilla M Cavallino C Matheoud R Occhetta E Marino P et al. Reproducibility and Variability of Global and Regional Dyssynchrony Parameters Derived from Phase Analysis of Gated Myocardial Perfusion SPECT Q J Nucl Med Mol Imaging 2012 56 2 209 217 22. Ludwig DR, Friehling M, Schwartzman D, Saba S, Follansbee WP, Soman P. On the Importance of Image Gating for the Assay of Left Ventricular Mechanical Dyssynchrony Using SPECT. J Nucl Med. 2012;53(12):1892-6. doi: 10.2967/jnumed.112.106344. Ludwig DR Friehling M Schwartzman D Saba S Follansbee WP Soman P On the Importance of Image Gating for the Assay of Left Ventricular Mechanical Dyssynchrony Using SPECT J Nucl Med 2012 53 12 1892 1896 10.2967/jnumed.112.106344 23. Friehling M, Chen J, Saba S, Bazaz R, Schwartzman D, Adelstein EC, et al. A Prospective Pilot Study to Evaluate the Relationship between Acute Change in Left Ventricular Synchrony after Cardiac Resynchronization Therapy and Patient Outcome Using a Single-Injection Gated SPECT Protocol. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(5):532-9. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.111.965459. Friehling M Chen J Saba S Bazaz R Schwartzman D Adelstein EC et al A Prospective Pilot Study to Evaluate the Relationship between Acute Change in Left Ventricular Synchrony after Cardiac Resynchronization Therapy and Patient Outcome Using a Single-Injection Gated SPECT Protocol Circ Cardiovasc Imaging 2011 4 5 532 539 10.1161/CIRCIMAGING.111.965459 24. Phan D, Aro AL, Reinier K, Teodorescu C, Uy-Evanado A, Gunson K, et al. Left Ventricular Geometry and Risk of Sudden Cardiac Arrest in Patients with Severely Reduced Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003715. doi: 10.1161/JAHA.116.003715. Phan D Aro AL Reinier K Teodorescu C Uy-Evanado A Gunson K et al Left Ventricular Geometry and Risk of Sudden Cardiac Arrest in Patients with Severely Reduced Ejection Fraction J Am Heart Assoc 2016 5 8 e003715 10.1161/JAHA.116.003715 25. Gervais R, Leclercq C, Shankar A, Jacobs S, Eiskjaer H, Johannessen A, et al. Surface Electrocardiogram to Predict Outcome in Candidates for Cardiac Resynchronization Therapy: A Sub-Analysis of the CARE-HF Trial. Eur J Heart Fail. 2009;11(7):699-705. doi: 10.1093/eurjhf/hfp074. Gervais R Leclercq C Shankar A Jacobs S Eiskjaer H Johannessen A et al Surface Electrocardiogram to Predict Outcome in Candidates for Cardiac Resynchronization Therapy: A Sub-Analysis of the CARE-HF Trial Eur J Heart Fail 2009 11 7 699 705 10.1093/eurjhf/hfp074 26. Saxon LA, Bristow MR, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Predictors of Sudden Cardiac Death and Appropriate Shock in the Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Trial. Circulation. 2006;114(25):2766-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642892. Saxon LA Bristow MR Boehmer J Krueger S Kass DA Marco T et al Predictors of Sudden Cardiac Death and Appropriate Shock in the Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Trial Circulation 2006 114 25 2766 2772 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642892 27. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. The Effect of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure. N Engl J Med. 2005;352(15):1539-49. doi: 10.1056/NEJMoa050496. Cleland JG Daubert JC Erdmann E Freemantle N Gras D Kappenberger L et al The Effect of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure N Engl J Med 2005 352 15 1539 1549 10.1056/NEJMoa050496 28. Rector TS, Cohn JN. Assessment of Patient Outcome with the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire: Reliability and Validity During a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pimobendan. Pimobendan Multicenter Research Group. Am Heart J. 1992;124(4):1017-25. doi: 10.1016/0002-8703(92)90986-6. Rector TS Cohn JN Assessment of Patient Outcome with the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire: Reliability and Validity During a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pimobendan Pimobendan Multicenter Research Group Am Heart J. 1992 124 4 1017 1025 10.1016/0002-8703(92)90986-6 29. Nascimento EAD, Reis CCW, Ribeiro FB, Alves CR, Silva EN, Ribeiro ML, et al. Relationship of Electromechanical Dyssynchrony in Patients Submitted to CRT with LV Lead Implantation Guided by Gated Myocardial Perfusion Spect. Arq Bras Cardiol. 2018;111(4):607-615. doi: 10.5935/abc.20180159. Nascimento EAD Reis CCW Ribeiro FB Alves CR Silva EN Ribeiro ML et al Relationship of Electromechanical Dyssynchrony in Patients Submitted to CRT with LV Lead Implantation Guided by Gated Myocardial Perfusion Spect Arq Bras Cardiol 2018 111 4 607 615 10.5935/abc.20180159 30. He Z, Fernandes FA, Nascimento EA, Garcia EV, Mesquita CT, Zhou W. Incremental Value of Left Ventricular Shape Parameters Measured by Gated SPECT MPI in Predicting the Super-Response to CRT. J Nucl Cardiol. 2022;29(4):1537-46. doi: 10.1007/s12350-020-02469-7. He Z Fernandes FA Nascimento EA Garcia EV Mesquita CT Zhou W Incremental Value of Left Ventricular Shape Parameters Measured by Gated SPECT MPI in Predicting the Super-Response to CRT J Nucl Cardiol 2022 29 4 1537 1546 10.1007/s12350-020-02469-7 31. Sciagrà R, Giaccardi M, Porciani MC, Colella A, Michelucci A, Pieragnoli P, et al. Myocardial Perfusion Imaging Using Gated SPECT in Heart Failure Patients Undergoing Cardiac Resynchronization Therapy. J Nucl Med. 2004;45(2):164-8. Sciagrà R Giaccardi M Porciani MC Colella A Michelucci A Pieragnoli P et al Myocardial Perfusion Imaging Using Gated SPECT in Heart Failure Patients Undergoing Cardiac Resynchronization Therapy J Nucl Med 2004 45 2 164 168 32. Ypenburg C, Schalij MJ, Bleeker GB, Steendijk P, Boersma E, Dibbets-Schneider P, et al. Impact of Viability and Scar Tissue on Response to Cardiac Resynchronization Therapy in Ischaemic Heart Failure Patients. Eur Heart J. 2007;28(1):33-41. doi: 10.1093/eurheartj/ehl379. Ypenburg C Schalij MJ Bleeker GB Steendijk P Boersma E Dibbets-Schneider P et al Impact of Viability and Scar Tissue on Response to Cardiac Resynchronization Therapy in Ischaemic Heart Failure Patients Eur Heart J 2007 28 1 33 41 10.1093/eurheartj/ehl379 33. Fyenbo D, Sommer A, Noergaard BL, Kronborg MB, Kristensen J, Gerdes C, et al. No Prognostic Benefit of Multimodality Imaging-Guided Left Ventricular Lead Placement in Cardiac Resynchronization Therapy: Long-term Follow-Up of the ImagingCRT Study. Europace. 2021;23(3):euab116.439. doi: 10.1093/europace/euab116.439. Fyenbo D Sommer A Noergaard BL Kronborg MB Kristensen J Gerdes C et al No Prognostic Benefit of Multimodality Imaging-Guided Left Ventricular Lead Placement in Cardiac Resynchronization Therapy: Long-term Follow-Up of the ImagingCRT Study Europace 2021 23 3 euab116.439 10.1093/europace/euab116.439 34. Gaasch WH, Zile MR. Left Ventricular Structural Remodeling in Health and Disease: With Special Emphasis on Volume, Mass, and Geometry. J Am Coll Cardiol. 2011;58(17):1733-40. doi: 10.1016/j.jacc.2011.07.022. Gaasch WH Zile MR Left Ventricular Structural Remodeling in Health and Disease: With Special Emphasis on Volume, Mass, and Geometry J Am Coll Cardiol 2011 58 17 1733 1740 10.1016/j.jacc.2011.07.022 35. Sutton MG, Plappert T, Hilpisch KE, Abraham WT, Hayes DL, Chinchoy E. Sustained Reverse Left Ventricular Structural Remodeling with Cardiac Resynchronization at One Year is a Function of Etiology: Quantitative Doppler Echocardiographic Evidence from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Circulation. 2006;113(2):266-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.520817. Sutton MG Plappert T Hilpisch KE Abraham WT Hayes DL Chinchoy E Sustained Reverse Left Ventricular Structural Remodeling with Cardiac Resynchronization at One Year is a Function of Etiology: Quantitative Doppler Echocardiographic Evidence from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) Circulation 2006 113 2 266 272 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.520817

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Erivelton Alessandro do Nascimento pela Universidade Federal Fluminense.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal Fluminense sob o número de protocolo 3434795. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela International Atomic Energy Agency (IAEA).

 Original Article Feasibility of Left Ventricle Lead Implantation in Cardiac Resynchronization Therapy Guided by Gated SPECT and Ventricular Remodeling 0000-0001-8260-6572 Nascimento Erivelton Alessandro do Conception and design of the research Acquisition of data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 2 Fernandes Fernando de Amorim Acquisition of data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Analysis and interpretation of the data 3 0000-0003-1511-2681 Mira Pedro Augusto Carvalho Statistical analysis 4 He Zhuo Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 5 Zhou Weihua Analysis and interpretation of the data 5 0000-0002-1466-9413 Mesquita Claudio Tinoco Conception and design of the research Acquisition of data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 3 Brasil Universidade Federal Fluminense – Serviço de Cardiologia, Hospital Universitário Antônio Pedro e Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ – Brasil Brazil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro – Departamento de Arritmias Cardíacas, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Universidade Federal Fluminense – Departamento de Radiologia – Universidade Federal Fluminense e Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ – Brazil Brazil Universidade Federal Fluminense – Laboratório de Ciências do Exercício, Niterói, RJ – Brazil USA Department of Applied Computing, Michigan Technological University, Houghton – MI – USA Mailing Address: Erivelton Alessandro do Nascimento • Universidade Federal Fluminense – Cardiologia – Rua Marques Paraná, 303. Postal Code 24220-900, Niterói, RJ – Brazil E-mail: hpcrates7@gmail.com, erivelton.nascimento@ebserh.gov.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Cardiac resynchronization therapy (CRT) may benefit patients with advanced heart failure (HF). Abnormal eccentricity index by gated SPECT is related to structural and functional alterations of the left ventricle (LV).

 Objective

The aim of this study is to evaluate the feasibility of LV lead implantation guided by phase analysis and its relationship to ventricular remodeling.

 Methods

Eighteen patients with indication for CRT underwent myocardial scintigraphy for implant orientation, and eccentricity and ventricular shape parameters were evaluated. P < 0.05 was adopted as statistical significance.

 Results

At baseline, most patients were classified as NYHA 3 (n = 12). After CRT, 11 out of 18 patients were reclassified to a lower degree of functional limitation. In addition, patients’ quality of life was improved post-CRT. Significant reductions were observed in QRS duration, PR interval, end-diastolic shape index, end-systolic shape index, stroke volume, and myocardial mass post-CRT. The CRT LV lead was positioned concordant, adjacent, and discordant in 11 (61.1%), 5 (27.8%), and 2 (11.1%) patients, respectively. End-systolic and end-diastolic eccentricity demonstrated reverse remodeling post-CRT.

 Conclusions

LV lead implantation in CRT guided by gated SPECT scintigraphy is feasible. The placement of the electrode concordant or adjacent to the last segment to contract was a determinant of reverse remodeling.

 Heart Failure Cardiac Resynchronization Therapy SPECT Left Ventricular Dyssynchrony Introduction

Heart failure (HF) affects more than 5 million people in the United States. About 550,000 new cases are diagnosed annually, and decompensated HF is responsible for more than 1 million admissions per year.1 Projections show that the prevalence of HF will increase by 46% from 2012 to 2030, resulting in more than 8 million individuals over 18 years of age with HF.2 As a result of this epidemiological transition, advances in health care and the aging of the population, the prevalence of coronary artery disease, systemic arterial hypertension, obesity, and diabetes mellitus is increasing and will have a significant impact on the incidence of HF in developing countries.3 Cardiac resynchronization therapy (CRT) has become a treatment option for symptomatic HF in which left ventricular (LV) dysfunction, electrical dyssynchrony, and optimized clinical therapy are present. This technique showed a significant improvement in the New York Heart Association (NYHA) functional class and ejection fraction in individuals with severe ventricular dysfunction and left bundle branch block4 However, a significant group of patients does not respond favorably to CRT.5-7 Patients with coronary artery disease and a history of myocardial infarction are less likely to respond, due to the presence of fibrosis. Therefore, the selection criteria currently used do not seem to be ideal, as in previous studies of CRT using these criteria, a significant percentage of patients (20% to 40%) did not benefit from therapy.5-7 The electrocardiogram has been used as a method for detecting patients with dyssynchronism due to the correlation between the widening of the QRS complex (electrical dyssynchronism) and the presence of mechanical dyssynchronism. Therefore, it is of great value to study ventricular synchronism prior to CRT in order to estimate its response, as this is a procedure that involves high costs. The phase analysis for the assessment of LV dyssynchrony was incorporated by myocardial perfusion scintigraphy with gated single-photon emission computed tomography (SPECT).8 Phase analysis makes it possible to assess, in addition to synchronism parameters, the last ventricular segment to contract, in a highly reproducible way.9-13 Patients with left bundle branch block tend to have the onset of mechanical contraction of the LV earlier in the cardiac cycle in the septal wall, and later in other regions of the myocardium because of the deceleration of the propagation of the nerve impulse by the conduction system, causing a late activation, with the last site of contraction most commonly located on the posterolateral wall. A study in an experimental model in the 1990s demonstrated that the onset of functional mitral regurgitation is accompanied by geometric changes in the LV, manifested by an increase in sphericity.14 Abnormal eccentricity index is a marker of adverse remodeling in HF. Abnormalities of the eccentricity index by gated SPECT are related to structural and functional alterations of the LV.15 In the present study, we evaluated the feasibility of LV lead implantation guided by gated SPECT myocardial scintigraphy and its implications for LV remodeling.

 Methods Study design

In this study we performed consecutive sampling, consisting of 20 patients with HF who were prospectively included for implantation of a CRT device. After completing the consent form, all patients underwent a 12-lead electrocardiogram and responded to the MLHFQ Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) immediately before the gated SPECT scintigraphy study and subsequent device implantation, and repeated all these steps 6 ± 1 months after resynchronizer implantation.

 Inclusion criteria

The present study contains national data that are part of the international multicenter study VISION CRT,16 whose data were previously published. The study included stable patients over 18 years of age, with NYHA functional classes II to IV for at least 3 months before admission to the study, despite receiving optimally tolerated medical treatment according to current guidelines (including stable doses of an angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor antagonist, mineralocorticoid receptor blockers, and a beta-blocker for at least 3 months). The inclusion criteria were as follows: left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 35% due to ischemic or non-ischemic causes, measured according to the usual procedure at the participating center; intrinsic QRS duration of ≥ 120 ms, with left bundle branch block morphology; sinus rhythm; consent informed in writing; patients with ICD implantation for primary or secondary prevention of sudden cardiac death.

 Exclusion criteria

Patients with atrial fibrillation or atrial flutter, serious illness, survival of less than one year, right branch block, pregnancy or breastfeeding, or acute coronary syndromes were excluded from this study.

 Procedure techniques Gated SPECT myocardial perfusion scintigraphy

The acquisition and reconstruction of images and the quality control of the equipment were carried out as follows: image analysis and processing using Emory Cardiac Toolbox software version 4 (ECTb4). Activity: ~ 10 to 20 mCi (adjusted by weight 0.2 mCi/kg [rest study only]), not exceeding 20 mCi, in supine position. The radiotracer used was Tc-99-sestamibi.

 Acquisition protocol

Imaging delay from injection: 45 to 60 min; energy window: 15% to 20% symmetric; collimator: low-energy, high-resolution; orbit: 180° (45° right anterior oblique to 45° left posterior oblique); orbit type: circular; pixel size: 6.4 ± 0.4 mm; acquisition type: step-and-shoot; number of projections: ≥ 60; matrix: 64 × 64 and 128 × 128 (optional); time/projection (2 head-gamma c): 20 seconds; time/projection (1 head-gamma c): 30 seconds (with 20 mCi); ECG gated, frames/cycle: 8 standard and 16 (optional); R-to-R window: 100%.

 Image processing

FBP and OSEM reconstructions were made with a filter equivalent to a Butterworth (order 10 and cut-off frequency 0.4 cycle/pixel). The resting gated SPECT images were analyzed using the 1-harmonic phase analysis to measure LV systolic dyssynchrony, including systolic phase standard deviation (SD). The core lab evaluated regions of scar fibrosis and indicated the last viable LV region to contract for concordant LV lead placement analysis.

 Nuclear core lab processing

Quality control was performed related to acquisition count density and gating as well as adequacy of reconstruction. ECTb4 was used to automatically measure left ventricular end-systolic volume (LVESV), left ventricular end-diastolic volume (LVEDV), LVEF, phase SD and site of latest mechanical activation for both the baseline study and 6-month follow-up study. All processing was quality controlled after automatic processing to confirm correct determination of LV oblique angle, base, apex, and LV center cursor position. The site of latest mechanical activation was determined using the 6-segment model (septal, anteroseptal, anterior, lateral, posterior, and inferior). Regions of interest corresponding to the 6-segment model were automatically placed on the 3-dimensional phase distribution (polar map). Each region of interest covers 45° and 6 short axis slices starting from the middle slice towards the base. As there is one myocardial sample per 9°, each region of interest will contain 30 (5 × 6) samples. The mean phases of the 6 segments were calculated by averaging the phases of their 30 samples and then compared. The latest mechanically activated segment was the one with the largest average phase angles. The LVESV, LVEDV, LVEF, phase SD and site of latest mechanical activation for both the baseline study and 6-month follow-up study were reported via SharePoint website using the nuclear core lab analysis form.

 CRT protocol

Patients were selected for CRT implantation. To assess LV lead position, images were recorded on fluoroscopy using 40° left anterior oblique orientation with caudal tilt and 30° right anterior oblique position to achieve the best separation of the coronary sinus veins.

 Determination of lead position

In all patients, the final position of the LV lead was determined and categorized as either basal-or-mid, or apical in the anterior, lateral, posterior, inferior and (unlikely) septal or anteroseptal. Lead placement was classified as: concordant (in the last segment), adjacent (up to one segment of the last) and discordant (more than one segment from the last).17

 Statistical analysis

Categorical variables were presented as absolute numbers (percentage), and continuous variables were presented as mean and SD or median and interquartile range, according to data normality. The Shapiro-Wilk test was used to analyze data distributions. Comparisons between pre- and post-CRT were performed using Student’s t test for paired samples or Wilcoxon’s test. P < 0.05 was adopted as statistical significance. All analyses were performed using SPSS version 20.0 (IBM Corp., NY, USA).

 Results

After inclusion, 2 patients died of non-cardiological causes, before completing the assessment steps, and 18 participants completed the protocol. Participants’ characteristics are presented in Table 1.

– Participants’ characteristics
Variables Patients (n = 18)
Age (years) 65 ± 7
Height (m) 1.36 ± 0.09
Weight (kg) 70.65 ± 16.45
Coronary artery disease. n (%) 8 (44.4)
Diabetes. n (%) 7 (38.9)
Race. n (%)
White 5 (27.8)
Black 9 (50.0)
Others 4 (22.2)

Data are presented as mean ± standard deviation or number of patients (percentage).

At baseline, most patients were classified as NYHA III (n = 12), followed by NYHA IV (n = 5) and NYHA II (n = 1). After CRT, 11 out of 18 patients were reclassified to a lower degree of functional limitation, and none of the patients were classified as NYHA IV. All 5 patients classified as NYHA IV and 7 of patients classified as NYHA III pre-CRT were reclassified as NYHA II post-CRT. In addition, patients’ quality of life was improved post-CRT (Figure 1). In our sample, 44.4% of the patients had an ischemic etiology; however, fibrosis burden was below 40%.

– Quality of life pre- and post-cardiac resynchronization therapy (CRT). a.u: absolute unit.

The electrocardiogram and SPECT variables are presented in Table 2. CRT increased LVEF, end-diastolic eccentricity (EDE), and end-systolic eccentricity (ESE). In contrast, significant reductions were observed in QRS duration, PR interval, end-diastolic shape index, end-systolic shape index, stroke volume, and myocardial mass post-CRT. Additionally, after CRT, end-diastolic volume index was also reduced.

– Electrocardiogram and SPECT variables
Variables Pre-CRT Post-CRT p
QRS duration (ms) 194.83 ± 23.68 119.78 ± 11.65 < 0.001
PR interval (ms) 190.0 (167.5 – 210.0) 90.0 (90.0 – 100.0) < 0.001
EDVi (ml/m2) 202.5 (175.0 – 281.75) 164.0 (110.0 – 277.0) 0.058
ESVi (ml/m2) 165.5 (124.0 – 209.25) 108.0 (61.5 – 242.75) 0.157
EDSi 0.87 ± 0.11 0.76 ± 0.14 0.001
ESSi 0.80 ± 0.08 0.71 ± 0.12 0.004
LVEF (%) 28.11 ± 5.93 40.94 ± 11.09 0.001
EDE 0.5 ± 0.1 0.6 ± 0.2 0.040
ESE 0.6 ± 0.1 0.7 ± 0.1 0.041
SV (ml) 66.50 (54.75 – 83.75) 51.00 (48.75 – 61.00) 0.002
PBW (degree) 58.5 (39.5 – 108.3) 68 (65 – 72.25) 0.777
PSD (degree) 23.5 (13.4 – 43.1) 21.1 (20.0 – 26.6) 0.372
SPECT phase peak 120.33 ± 34.25 118.22 ± 28.19 0.836
SPECT phase skewness 3.00 (2.86 – 3.37) 2.95 (2.33 – 3.45) 0.231
SPECT phase kurtosis 10.61 (8.05 – 14.42) 8.76 (5.83 – 17.50) 0.586
Myocardial mass (g) 207.5 (185.0 – 262.5) 143.5 (137.25 – 208.25) 0.004

Data are presented as mean ± standard deviation or median (25th – 75th percentiles). EDE: end-diastolic eccentricity, EDSi: end-diastolic shape index, EDVi: end-diastolic volume index, ESE: end-systolic eccentricity, ESSi: end-systolic shape index, ESVi: end-systolic volume index, LVEF: left ventricular ejection fraction, PBW: phase bandwidth, PSD: phase standard deviation, SV: stroke volume.

Analyzing scintigraphic variables after CRT, an increase in SPECT diastolic phase kurtosis was observed. The other variables were unchanged post-CRT.

ESE and EDE are depicted in Figure 2. The CRT LV lead was positioned concordant, adjacent, and discordant in 11 (61.1%), 5 (27.8%), and 2 (11.1%) patients, respectively. ESE and EDE increased post-CRT (Figure 2A and 2C, respectively). Individual data showed that ESE (Figure 2B) and EDE (Figure 2D) increased in both adjacent and concordant positioning. In contrast, these variables decreased only in the 2 patients in whom CRT LV lead position was discordant relative to the last segment to contract.

– Box plot and individual data depicting comparisons between pre- and post-CRT (panels A and C) considering whether CRT left ventricle lead position was adjacent, concordant, or discordant (panels B and D). Box plot shows the median (horizontal line within the box), minimum, 25th – 75th percentiles, and maximum. CRT: cardiac resynchronization therapy, EDE: end-diastolic eccentricity, ESE: end-systolic eccentricity.

Figure 3 displays the histogram bandwidth (HBW) in the phase analysis before CRT, demonstrating important dyssynchrony.

– Patient who was 64 years old before CRT with heart failure of hypertensive origin and severe LV dysfunction. EF: 14%, EDE: 0.56, ESE: 0.59, ESSi: 0.81, EDSi: 0.83, LVESV: 175 ml, LV mass: 191 g. CRT: cardiac resynchronization therapy, EDE: end-diastolic eccentricity, EDSi: end-diastolic shape index, EF: ejection fraction, ESE: end-systolic eccentricity, ESSi: end-systolic shape index, LV: left ventricular, LVESV: left ventricular end-systolic volume.

Figure 4 displays the images of device implantation procedure at the place of greatest delay.

– Fluoroscopy during device implantation (CRT-ICD). The left image shows venography of the coronary sinus and its tributaries and polar map. The right image shows the final positioning of the shock electrodes (right ventricular), right atrium and left ventricle lead in concordant segment, positioned in the coronary sinus.

In Figure 5, a patient demonstrates super-response at 6 months after CRT.

– The patient shown in <xref ref-type="fig" rid="f03001">Figure 3</xref>, after CRT showing super-response. EF: 57%, ESE: 0.84, EDE: 0.80, ESSi: 0.54 EDSi: 0.6, LVESV: 28 ml, LV mass: 90 g. CRT: cardiac resynchronization therapy, EDE: end-diastolic eccentricity, EDSi: end-diastolic shape index, EF: ejection fraction, ESE: end-systolic eccentricity, ESSi: end-systolic shape index, LV: left ventricular, LVESV: left ventricular end-systolic volume.

Discussion

LV dyssynchrony has been evaluated by several cardiovascular imaging modalities including echocardiogram with tissue Doppler or even strain18,19 or magnetic resonance;20 and nuclear imaging through radioisotopic ventriculography or SPECT.21 LV contraction was initially successfully analyzed by radionuclide ventriculography, but, with the addition of phase analysis to gated SPECT and its subsequent validation, this technique has been shown to have excellent potential in determining LV mechanical dyssynchrony. Gated SPECT allows the assessment of LV dyssynchrony using Fourier harmonic functions to estimate wall thickening throughout the cardiac cycle and to determine the regional onset moment of mechanical contraction of the ventricle, obtaining a three-dimensional quantitative analysis of the entire LV.

Phase analysis of myocardial perfusion scintigraphy uses two main variables to predict CRT response. The cutoff values of 135º for band widening (HBW) and 43º for phase SD can predict the clinical response.8,21,22 In the present study, we found a mean of 92.5º and 31º before resynchronization for HBW and phase SD, respectively.

In addition to dyssynchrony parameters, phase analysis makes it possible to evaluate the last LV segment to contract in a highly reproducible manner. Patients with left bundle branch block tend to have onset of mechanical LV contraction earlier in the cardiac cycle in the septal wall and later in other regions of the myocardium because of the deceleration of the propagation of the nerve impulse by the conduction system, causing a late activation, with the last site of contraction most commonly located on the inferior or lateral wall.9 Studies that performed LV lead implantation in agreement with the findings of the last segment to contract by the gated-SPECT phase analysis demonstrated significant clinical improvement.9 The parameters that indicate acute change in synchronism after CRT are: (a) presence of baseline dyssynchrony defined by SD and HBW > 2 SD above normal limits, (b) presence of fibrosis < 40% of the LV and (c) agreement of the electrode position, defined as the placement of the LV electrode in the last segment to contract, based on the polar map.10,23 This variable was feasible in the present study, where the implantation of the electrode in agreement with the last segment to contract was achieved in approximately 60% of the patients.

According to previous findings, eccentric LV hypertrophy is an independent variable for arrhythmogenic sudden cardiac death,24 a variable present in all patients in the study, added to LVEF below 35%, as well as 44% of participants with coronary artery disease.

As observed in a previous study, most patients in this study (n = 17, 94.4%) presented for resynchronization therapy in NYHA functional class III or IV.25 The findings of improved quality of life, assessed using the Minnesota Questionnaire were significant. Clinical functional assessments in the present study corroborated the benefit of CRT already observed in several studies.25-27 Despite evaluating subjective data, the MLHFQ refers to the patients’ perception of their symptoms, and the InSync study described this perception of improvement assessed by the MLHFQ.28 Nascimento et al. demonstrated improved quality of life and a relationship between electromechanical synchronism and response to CRT in the position of the LV lead guided by gated SPECT.29

Our findings are in agreement with the data by He et al.,30 where parameters of the LV geometry obtained by gated SPECT were able to predict super-response to CRT associated with the orientation of the LV electrode placement by gated SPECT, in which we observed a significant change of the variable LV eccentricity in both LV systole and diastole, denoting reverse remodeling after CRT guided by gated SPECT. A significant finding in our data is that, in the discordant position of the LV electrode in 2 patients, the eccentricity variable behaved differently from the other positions, not leading to reverse remodeling, with worsening of LV geometry.

Recent studies have reported the presence of perfusion defects or scar tissue and the influence on the response to CRT,31,32 and gated SPECT has an advantage in this approach, because it makes it possible to integrate assessment of LV function, perfusion (to identify ischemia and scar tissue), and dyssynchrony.

Follow-up of the Imaging CRT study that used multimodality to guide LV lead implantation in CRT showed no reduction in the composite outcome of HF hospitalizations and all-cause mortality.33 The classification of LV remodeling based on relative wall thickness and ventricular mass leads us to the concept that, in eccentric remodeling, there is dilation of the LV chamber without an increase in LV mass.34

Data from the MIRACLE study of sustained reverse remodeling demonstrated a sustained reduction in ventricular mass at 6 and 12 months after CRT. As observed in our data, myocardial mass had a significant reduction in the pre- and 6 months post-CRT analysis, 207.5 g and 143.5 g, respectively.35

The present study has some limitations, including the following: the inclusion of a relatively small number of patients; non-randomization of the patients to a control group; short follow-up period, which may influence the evaluation of the behavior of ventricular remodeling variables; and non-use of quadripolar electrodes, which could expand the assessment of LV electrode placement.

Future randomized studies with a greater number of patients are needed to better assess correlation between LV lead implantation and ventricular remodeling in CRT.

 Conclusion

LV lead implantation in CRT guided by gated SPECT scintigraphy is feasible. The placement of the electrode concordant or adjacent to the last segment to contract was a determinant of response to CRT, leading to reverse remodeling assessed by the LV eccentricity index, and this placement was achieved in 88.9% of the patients in the present study. Future prospective studies are needed in larger populations.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Erivelton Alessandro do Nascimento, from Universidade Federal Fluminense.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal Fluminense under the protocol number 3434795. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

This study was partially funded by International Atomic Energy Agency (IAEA).