Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 7ZmMhJSJC33wFGsdgWNFfQv S0066-782X2023000200102 00102 10.36660/abc.20230055 Editorial Radioablação Cardíaca não Invasiva para Doença de Chagas Wiener Philip C. 1 Moore Kaitlin M.S. 1 Contreras Carlos 1 Robinson Clifford G. 1 0000-0001-8127-2240 Cuculich Phillip S. 1 Washington University School of Medicine St. Louis MO EUA Washington University School of Medicine, St. Louis, MO – EUA Correspondência: Phillip S. Cuculich • Washington University School of Medicine in Saint Louis - St Louis, Missouri – EUA. E-mail: pcuculic@wustl.edu 27 03 2023 2023 120 2 e20230055 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Cardiomiopatia Chagásica Doença de Chagas Radiocirurgia/métodos Usos de Radiação na Medicina e Pesquisa Taquicardia Ventricular

A cardiopatia chagásica é uma causa comum de cardiomiopatia não isquêmica na América Latina.1 É causada pelo Trypanosoma cruzi, um parasita que causa miopericardite aguda e uma cardiomiopatia fibrosante mais crônica. Na maioria dos estudos, a causa geral mais comum de óbito é a parada cardíaca súbita por arritmias (55–60%), seguida por insuficiência cardíaca (25–30%) e eventos embólicos (10–15%). O uso de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) pode salvar vidas, em casos de arritmias ventriculares, mas é doloroso e está associado a padrões acelerados de insuficiência cardíaca e óbitos. A ablação por cateter pode ser uma terapia paliativa eficaz para muitos pacientes, a fim de minimizar os choques do CDI devido às taquicardias ventriculares (TV). Devido à natureza irregular transmural da cicatriz associada à doença de Chagas, os melhores resultados são obtidos com o mapeamento e ablação da cicatriz das superfícies endocárdica e epicárdica na tentativa de homogeneizar a cicatriz.2 E, no entanto, para muitos pacientes, a TV é recorrente e, com ela, surgem mais choques provenientes do CDI. As recorrências de TV podem resultar de circuitos tratados de forma incompleta na cicatriz ou da formação de novos circuitos ao longo do tempo.

Scanavacca et al.,3 relatam o primeiro uso de um tratamento totalmente não invasivo por meio de radiação focalizada em paciente portador da doença de Chagas para minimizar e, em seguida, eliminar a TV. O tratamento, conhecido como radiocirurgia estereotáxica corpórea (Stereotactic Body Radioation Therapy — SBRT), revolucionou a maneira como muitos pacientes com câncer são tratados. A SBRT é uma modalidade de radiação ablativa que emprega tecnologias de imagem avançadas capazes de danificar com precisão um tecido-alvo com altas doses de radiação, poupando os tecidos normais próximos. A SBRT cardíaca, ou radioablação cardíaca, requer estreita colaboração entre as equipes de ritmo cardíaco, oncologia de radiação e física médica para desenvolver planos de tratamento precisos e seguros em partes do miocárdio cicatrizado, evitando estruturas saudáveis próximas. Recentemente, esta tecnologia tem sido utilizada para tratar pacientes com TV recorrente com resultados promissores em pacientes com cardiomiopatias isquêmicas e diversas formas não isquêmicas.4,5

Então, por que Chagas? De muitas maneiras, a doença de Chagas pode ser uma cardiomiopatia ideal para fazer uso de radioablação cardíaca não invasiva. Primeiro, os circuitos de TV na doença de Chagas geralmente atravessam as camadas do miocárdio, usando canais de cicatriz epicárdica, miocárdica e endocárdica. Uma vantagem importante da radioablação cardíaca sobre o tratamento por cateter é que a radioablação é aplicada em toda a espessura do miocárdio cicatrizado. Em segundo lugar, a radioablação é um procedimento muito mais fácil de ser tolerado pelos pacientes. Procedimentos por cateter para pacientes com doença de Chagas, usando ablação endocárdica e epicárdica, podem ser demorados e arriscados. De fato, o paciente descrito no relato de caso sofreu diversas complicações conhecidas do mapeamento epicárdico, incluindo hemopericárdio e hemoperitônio. Com a radioablação cardíaca, o tratamento foi concluído em 15 minutos, sem a introdução de nenhum cateter no organismo. Em terceiro lugar, embora as arritmias ventriculares possam surgir de vários locais, a localização da cicatriz topográfica mais comum é a região inferolateral ventricular esquerda. Essa localização é adequada para a radioablação cardíaca. As estruturas luminais do sistema gastrointestinal (esôfago, estômago, intestino) são radiossensíveis, e raros efeitos adversos da radiação a esses órgãos foram descritos em pacientes submetidos à radioablação cardíaca.6

Os autores devem ser elogiados pelos diversos aspectos de cuidado e ponderação nesse caso. Primeiro, eles elegeram um paciente ideal para radioablação cardíaca, com mais sintomas relacionados à TV do que à insuficiência cardíaca. Para pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca classe 4 da NYHA, é improvável que o tratamento bem-sucedido da TV com cateteres ou radiação afete a curta duração de sobrevida. Além disso, pacientes com cardiomiopatia avançada e níveis extremos de cicatrização miocárdica provavelmente terão muitas arritmias ventriculares que provavelmente não serão totalmente tratadas com um único procedimento. Nesse relato de caso, no entanto, os autores foram criteriosos em sua seleção de pacientes, escolhendo um paciente com sintomas leves a moderados de insuficiência cardíaca e que já havia tentado terapias convencionais. Se sua TV fosse controlada com radioablação, era esperado que ele continuasse em uma trajetória de vida razoável. Felizmente, essa foi sua experiência após a radioablação.

Em segundo lugar, de uma perspectiva técnica e cognitiva, a parte mais desafiadora da radioablação cardíaca para um eletrofisiologista é decidir o local a ser irradiado. Esse processo, denominado “targeting”, requer níveis avançados de conhecimento da anatomia cardíaca e interpretação de dados eletrofisiológicos, como mapeamentos feitos com cateteres e ECG de 12 derivações durante a TV. Os autores fizeram uso de diversas modalidades de imagem para localizar a cicatriz, incluindo mapeamentos anteriores de voltagem por cateter e tomografia computadorizada cardíaca. Em seguida, adicionaram cuidadosamente dados eletrofisiológicos provenientes de mapeamento de ativação por cateter e ecocardiograma de 12 derivações de três novas TVs induzíveis a partir de um novo estudo de eletrofisiologia. A morfologia das três TVs não é nada semelhante, sugerindo locais de saída substancialmente diferentes da TV através da cicatriz. No entanto, combinando a anatomia e a fisiologia, os autores escolheram de forma inteligente uma área de cicatriz que abrangesse todos os três circuitos de TV, e a supressão da TV foi o resultado para esse paciente.

Mas por que a TV não desapareceu imediatamente? Por que o paciente ainda teve algumas TVs nos meses seguintes? Ainda temos muito a aprender sobre os efeitos da radiação no miocárdio cicatrizado e saudável, mas temos décadas de experiência no tratamento de tumores com SBRT. Quando os tumores são tratados com SBRT, muitas vezes leva semanas antes que eles encolham e desapareçam. O efeito biológico da destruição não é imediato e, se a “ablação” cardíaca é o que esperamos com 25 Gy de radiação, podemos esperar uma escala de tempo semelhante. Embora existam claras vantagens de a radioablação ser rápida, não invasiva e de espessura total, a desvantagem da radioablação pode ser ter que esperar por um efeito ablativo benéfico.

Uma grande preocupação dos radioterapeutas é o efeito tóxico da irradiação intencional de células cardíacas saudáveis. Um conjunto considerável de evidências implica, direta ou indiretamente, que a exposição à radiação cause danos ao coração de maneira dose-dependente. Os radioterapeutas fazem de tudo para evitar a aplicação de radiação nos corações de pacientes com tumores torácicos, como câncer de pulmão, mama e esôfago, por medo de causar danos ao coração, e cardiomiopatia. É interessante notar nesse caso que a fração de ejeção era de 20% antes do tratamento (com sintomas de insuficiência cardíaca classe 2–3 da NYHA) e, um ano depois, a fração de ejeção era de 30% (com sintomas classe 1 da NYHA). É reconfortante que esse paciente não tenha sofrido uma redução drástica na função cardíaca após a radiação intencional.

Para avançar com segurança, o campo da radioablação cardíaca precisará de estudos clínicos prospectivos cuidadosos que atentem para os efeitos positivos e negativos da radiação cardíaca intencional. Como a radiação pode ter efeitos que perdurem por muitos anos após a exposição, o seguimento do paciente deve se estender por muitos anos. Equipes científicas básicas e translacionais dedicadas serão cruciais para ajudar a elucidar os diversos efeitos da radiação nas probabilidades de ocorrência de arritmia e no desempenho do miocárdio.

Referências 1. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger A, Echeverria LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: AN Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation.2018;138(12):e169-e209. doi.org/10.1161/CIR.0000000000000599. Nunes MCP Beaton A Acquatella H Bern C Bolger A Echeverria LE et al Chagas Cardiomyopathy: AN Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement from the American Heart Association Circulation 2018 138 12 e169 e209 10.1161/CIR.0000000000000599 2. Pisani CF, Romero J, Lara S, Hardy C, Chokr M, Sacilotto L, et al. Efficacy and Safety of Combined Endocardial/Epicardial Catheter Ablation for Ventricular Tachycardia in Chagas Disease: A Randomized Controlled Study. Heart Rhythm. 2020;17(9):1510-18. doi: 10.1016/j.hrthm.2020.02.009. Pisani CF Romero J Lara S Hardy C Chokr M Sacilotto L et al Efficacy and Safety of Combined Endocardial/Epicardial Catheter Ablation for Ventricular Tachycardia in Chagas Disease: A Randomized Controlled Study Heart Rhythm 2020 17 9 1510 1518 10.1016/j.hrthm.2020.02.009 3. Scanavacca MI, Pisani CF, Salvajoli B, Kulchetscki RM, Mayrink MP, Salvajoli JV, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Recurrent Ventricular Tachycardia in Chagas Disease: First Case in Latin America. Arq Bras Cardiol. 2023;120(2):e20220614. Scanavacca MI Pisani CF Salvajoli B Kulchetscki RM Mayrink MP Salvajoli JV et al Stereotactic Body Radiation Therapy for Recurrent Ventricular Tachycardia in Chagas Disease: First Case in Latin America Arq Bras Cardiol 2023 120 2 e20220614 4. Cuculich PS, Schill MR, Kashani R, Mutic S, Lang A, Cooper D, et al. Noninvasive Cardiac Radiation for Ablation of Ventricular Tachycardia. N Engl J Med. 2017;377(24):2325-36. doi: 10.1056/NEJMoa1613773. Cuculich PS Schill MR Kashani R Mutic S Lang A Cooper D et al Noninvasive Cardiac Radiation for Ablation of Ventricular Tachycardia N Engl J Med 2017 377 24 2325 2336 10.1056/NEJMoa1613773 5. Robinson CG, Samson PP, Moore KMS, Hugo GD, Knutson N, Mutic S, et al. Phase I/II Trial of Electrophysiology-Guided Noninvasive Cardiac Radioablation for Ventricular Tachycardia. Circulation. 2019;139(3):313- 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038261. Robinson CG Samson PP Moore KMS Hugo GD Knutson N Mutic S et al Phase I/II Trial of Electrophysiology-Guided Noninvasive Cardiac Radioablation for Ventricular Tachycardia Circulation 2019 139 3 313 321 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038261 6. Kautzner J, Jedlickova K, Sramko M, Peichl P, Cvek J, Ing LK, et al. Radiation-Induced Changes in Ventricular Myocardium After Stereotactic Body Radiotherapy for Recurrent Ventricular Tachycardia. JACC Clin Electrophysiol. 2021;7(12):1487-92. doi: 10.1016/j.jacep.2021.07.012. Kautzner J Jedlickova K Sramko M Peichl P Cvek J Ing LK et al Radiation-Induced Changes in Ventricular Myocardium After Stereotactic Body Radiotherapy for Recurrent Ventricular Tachycardia JACC Clin Electrophysiol 2021 7 12 1487 1492 10.1016/j.jacep.2021.07.012 Editorial Noninvasive Cardiac Radioablation for Chagas Heart Disease Wiener Philip C. 1 Moore Kaitlin M.S. 1 Contreras Carlos 1 Robinson Clifford G. 1 0000-0001-8127-2240 Cuculich Phillip S. 1 USA Washington University School of Medicine, St. Louis, MO – USA Mailing Address: Phillip S. Cuculich • Washington University School of Medicine in Saint Louis - St Louis, Missouri – USA. E-mail: pcuculic@wustl.edu Chagas Cardiomyopathy Chagas Disease Radiosurgery/methods Use of Radiation in Medicine Research Tachycardia Ventricular

Chagas heart disease is a common cause of nonischemic cardiomyopathy in Latin America.1 It is caused by Trypanosoma cruzi, a parasite that causes acute myopericarditis and a more chronic fibrosing cardiomyopathy. In most studies, the most common overall cause of death is sudden cardiac arrest from arrhythmias (55–60%), followed by heart failure (25–30%) and embolic events (10–15%). implantable cardioverter-defibrillator (ICD) shocks save lives from ventricular arrhythmias but are painful and associated with accelerated patterns of heart failure and death. Catheter ablation can be an effective stop-gap therapy for many patients to minimize ICD shocks from ventricular tachycardia (VT). Because of the transmural patchy nature of scar associated with Chagas disease, the best results are achieved with mapping and ablating the scar from both the endocardial and epicardial surfaces in an effort to homogenize the scar.2 And, yet, for many patients, VT recurs, and with it comes more ICD shocks. Recurrences of VT can be the result of incompletely treated circuits within the scar or new circuits forming over time.

Scanavacca et al.3 here report the first use of an entirely noninvasive treatment by means of focused radiation in a patient with Chagas to minimize, then eliminate, VT. This therapy, known as stereotactic body radiation therapy (SBRT), has revolutionized the way that many patients with cancers are treated. SBRT is an ablative radiation modality employing advanced imaging technologies capable of accurately damaging a target tissue with a high dose of radiation, while sparing nearby normal tissues. Cardiac SBRT, or cardiac radioablation, requires close collaboration between heart rhythm, radiation oncology, and medical physics teams to develop precise and safe treatment plans within parts of scarred myocardium while avoiding healthy nearby structures. Recently, this technology has been used to treat patients with recurrent VT with promising results in patients with ischemic and various forms of nonischemic cardiomyopathies.4,5

So why Chagas? In many ways, Chagas may be an ideal cardiomyopathy to make use of noninvasive cardiac radioablation. First, the VT circuits in Chagas often traverse across the layers of myocardium, using epicardial, midmyocardial, and endocardial scar channels. An important advantage of cardiac radioablation over catheter treatment is that radioablation is delivered across the full thickness of the scarred myocardium. Second, radioablation is a much easier procedure for patients to tolerate. Catheter procedures for patients with Chagas, using both endocardial and epicardial ablation, can be lengthy and risky. Indeed, the patient described in the case report suffered several known complications of epicardial mapping including hemopericardium and hemoperitoneum. With cardiac radioablation, the treatment was completed in 15 minutes, without any catheters introduced into the body. Third, although ventricular arrhythmias can arise from various locations, the most common topographic scar location is the inferolateral region of the left ventricle. This location is well-suited for cardiac radioablation. Luminal structures of the gastrointestinal system (esophagus, stomach, bowel) are radiosensitive, and rare adverse radiation effects to these organs have been described in patients who underwent cardiac radioablation.6

The authors are to be commended for several careful and thoughtful aspects of this case. First, they decided on an ideal patient for cardiac radioablation, with more symptoms related to VT than to heart failure. For patients with NYHA class 4 heart failure symptoms, successfully treating VT with catheters or radiation is unlikely to impact the short remaining duration of life. Moreover, patients with advanced cardiomyopathy and extreme levels of myocardial scarring are likely to have many, many ventricular arrhythmias which are not likely to be fully treated with a single procedure. In this case report, however, the authors were thoughtful in their patient selection, choosing a patient with mild-moderate heart failure symptoms and who had already tried conventional therapies. If his VT was controlled with radioablation, it was expected that he would continue along a reasonable life trajectory. Fortunately, that was his experience after radioablation.

Second, from a technical and cognitive perspective, the most challenging part of cardiac radioablation for an electrophysiologist is deciding on the location to irradiate. This process, called “targeting,” requires advanced levels of knowledge of cardiac anatomy and interpretation of electrophysiology data, such as previous catheter maps and 12-lead ECG during VT. The authors made use of several imaging modalities to locate the scar, including previous catheter voltage maps and cardiac CT. Then, they carefully added electrophysiologic data from previous catheter activation mapping and 12-lead ECGs of three new inducible VTs from a new electrophysiology study. The morphology of the three VTs are not at all similar, suggesting substantially different exit sites of VT through the scar. However, by combining the anatomy and physiology, the authors intelligently chose an area of scar which encompass all three VT circuits, and VT suppression was the result for this patient.

But why did VT not disappear immediately? Why did the patient still have a few VTs in the months to follow? We still have much to learn about the effects of radiation on scarred and healthy myocardium, but we do have decades of experience of treating tumors with SBRT. When tumors are treated with SBRT, it often takes weeks before they shrink and disappear. The biologic effect of destruction is not immediate, and if cardiac “ablation” is what we expect with 25 Gy of radiation, then we may expect a similar time scale. While there are clear advantages of radioablation being fast, noninvasive, and full thickness, the disadvantage of radioablation may be having to wait for a beneficial ablative effect.

A major concern of radiation oncologists is the toxic effect of intentional irradiation of healthy heart cells. A considerable body of evidence directly or indirectly implicates radiation exposure as causing harm to the heart in a dose-dependent fashion. Radiation oncologists go to great lengths to avoid delivering radiation to hearts of patients with thoracic tumors like lung, breast, and esophageal cancers for fear of causing heart damage and cardiomyopathy. It is interesting to note in this case that the ejection fraction was 20% before treatment (with NYHA class 2–3 heart failure symptoms), and one year later had an ejection fraction of 30% (with NYHA class 1 symptoms). It is reassuring that this patient did not suffer a dramatic reduction in heart function after intentional radiation.

To safely move forward, the field of cardiac radioablation will need careful prospective clinical trials which remain vigilant for finding positive and negative effects of intentional cardiac radiation. Because radiation can have lasting effects many years after exposure, patient follow-up should extend for many years. Dedicated basic and translational science teams will be crucial to help elucidate the various effects of radiation on both arrhythmia probabilities and myocardial performance.