Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6QRmr9qfn8cdKDzTpVvjWsL S0066-782X2023000200205 00205 10.36660/abc.20230013 Minieditorial Será que a Medição da Big Endotelina-1 Pode Ter um Papel em Pacientes Admitidos Por Enfarte Agudo do Miocárdio sem Supra Desnivelamento do Segmento ST? 0000-0002-0078-6512 Presume João 1 2 Serviço de Cardiologia Hospital de Santa Cruz Centro Hospitalar Lisboa Ocidental Lisboa Portugal Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Comprehensive Health Research Centre NOVA Medical School Universidade Nova de Lisboa Lisboa Portugal Comprehensive Health Research Centre, NOVA Medical School, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa – Portugal Correspondência: João Presume • Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental EPE Hospital de Santa Cruz – Av. Prof. Dr. Reinaldo dos Santos, 2790-134 Carnaxide, Lisboa – Portugal E-mail: joaopresume@hotmail.com 13 03 2023 2 2023 120 2 e20230013 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST Doença da Arterial Coronariana Endotelina-1 Big-Endotlina-1/tendências

A Endotelina-1 (ET-1) é o principal membro da família dos peptídeos da endotelina e é uma das substâncias vasoconstritoras mais potentes conhecidas até o momento.1 Atua através dos receptores ETA, promovendo vasoconstrição, inflamação e proliferação celular.1,2 Vários tipos celulares sintetizam essa molécula, principalmente as células endoteliais vasculares e musculares lisas, macrófagos e fibroblastos, resultantes da clivagem da big endotelina-1 (big ET-1).3 Esta última é uma molécula intermediária do sistema da endotelina, que tem uma meia-vida mais longa (apesar de menor atividade biológica), sendo um marcador mais adequado para a quantificação da atividade do peptídeo endotelina.4

Neste estudo transversal, os investigadores avaliaram os níveis de big ET-1 em uma coorte de pacientes com infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSSST).5 No geral, 766 pacientes foram incluídos, e o objetivo principal foi explorar a relação entre esse marcador e a carga de doença coronariana avaliada pelo escore SYNTAX.6 Depois de estratificar a coorte em 3 grupos de acordo com esse escore (baixo, intermediário e alto), eles descobriram que os níveis medianos de ET-1 eram progressivamente mais altos conforme a doença coronariana tornou-se mais complexa (0,30 pmol/L, 0,41 pmol/L e 0,58 pmol/L, respectivamente). Eles também descobriram que esse marcador tinha uma correlação ncom o escore SYNTAX (r=0,378), que alcançou significância estatística, e encontrou boa discriminação na identificação de pacientes com escores moderados a altos (AUC 0,695).5

Estes resultados alinham-se com a fisiopatologia do sistema endotelínico, uma vez que estas moléculas parecem ter um papel particular no desenvolvimento da disfunção endotelial, tendo sido implicadas em várias doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial e aterosclerose.1,7,8 Além disso, quando se trata de doença arterial coronária, foi demonstrado que a presença de IM está associada a níveis mais altos de ET-1 e que níveis mais altos desse marcador foram associados a maior mortalidade a longo prazo em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).8,9

Os peptídeos de endotelina são biomarcadores não invasivos e fáceis de obter que podem ser particularmente interessantes para pacientes com infarto do miocárdio.10 Em primeiro lugar, a possibilidade de predizer um escore SYNTAX mais alto pode ajudar na estratificação de pacientes com IAMSSST. Níveis elevados desses biomarcadores podem apontar para uma abordagem invasiva mais precoce, uma vez que está associada a doença arterial coronariana previsivelmente mais complexa, com maior risco isquêmico. Em segundo lugar, a maior probabilidade de a doença coronária ser mais indicada para revascularização cirúrgica pode ter implicações na escolha da terapêutica antitrombótica, especialmente a dupla antiagregação plaquetária, o que pode levar a um atraso da referida intervenção.

Apesar desses resultados e implicações relevantes, este estudo teve algumas limitações. Além de ser um estudo retrospectivo de centro único, que incluiu apenas pacientes chineses, a correlação entre grandes níveis de ET-1 e o escore SYNTAX foi razoável. Além disso, e como esperado, os subgrupos não foram homogêneos após a estratificação de acordo com esse escore. A população com maior carga de doença coronariana também apresentou mais marcadores de risco (mais velhos, classe Killip mais alta, fração de ejeção mais baixa e escore GRACE mais alto), que também são aspectos importantes na previsão da complexidade da doença. No entanto, o ponto de corte mais bem identificado de grandes níveis de ET-1 (0,35 pmol/L) ainda foi um preditor independente de escore SYNTAX moderado/alto, mesmo após o controle desses fatores significativos (OR 2,962).

Relativamente às perspectivas futuras, estes resultados deverão suscitar novas investigações sobre o valor deste marcador como indicador de estratificação precoce do risco invasivo, nomeadamente em estudos prospectivos. Além disso, esse biomarcador e sua relação com o escore SYNTAX também podem ter um papel importante em pacientes com síndromes coronarianas crônicas, pois podem auxiliar na seleção de pacientes para angiografia invasiva precoce devido a um possível risco aumentado de doença aterosclerótica mais grave.

Em suma, a big ET-1 pode ser mais uma peça que pode ajudar a prever a carga de doença aterosclerótica coronariana e orientar o manejo desses pacientes, como evidenciado por este interessante estudo.

Referências 1.Coelho SC, Berillo O, Caillon A, Ouerd S, Aquino JC, Barhoumi T, et al. Three-Month Endothelial Human Endothelin-1 Overexpression Causes Blood Pressure Elevation and Vascular and Kidney Injury. Hypertension. 2018;71(1):208–16. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09925. Coelho SC Berillo O Caillon A Ouerd S Aquino JC Barhoumi T et al Three-Month Endothelial Human Endothelin-1 Overexpression Causes Blood Pressure Elevation and Vascular and Kidney Injury Hypertension 2018 71 1 208 216 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09925 2.Moura EB, Gomes MR, Corso RB, Faber CN, Carneiro FP, Pacheco YG. Amplificação dos genes que codificam a endotelina-1 e seus receptores em valvas mitrais reumáticas. Arq Bras Cardiol. 2010;95(1):122–30. doi: 10.1590/s0066-782x2010005000059. Moura EB Gomes MR Corso RB Faber CN Carneiro FP Pacheco YG Amplificação dos genes que codificam a endotelina-1 e seus receptores em valvas mitrais reumáticas Arq Bras Cardiol 2010 95 1 122 130 10.1590/s0066-782x2010005000059 3.Barton M, Yanagisawa M. Endothelin: 30 years from discovery to therapy. Hypertension. 2019;74(6):1232–65. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12105. Barton M Yanagisawa M Endothelin: 30 years from discovery to therapy Hypertension 2019 74 6 1232 1265 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12105 4.Anunciato IF, Lobo RR, Coelho EB, Verri WA, Eckeli AL, Évora PR, et al. Big endotelina-1 e Óxido nítrico em pacientes idosos hipertensos com e sem síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4):344–51. doi: 10.5935/abc.20130179. Anunciato IF Lobo RR Coelho EB Verri WA Eckeli AL Évora PR et al Big endotelina-1 e Óxido nítrico em pacientes idosos hipertensos com e sem síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono Arq Bras Cardiol 2013 101 4 344 351 10.5935/abc.20130179. 5.Si-qi L, Zhu J, Wang J, Wu S, Zhang H, Xing-hui S, et al. Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction. Arq Bras Cardiol. 2023; 120(2):e20220294. Si-qi L Zhu J Wang J Wu S Zhang H Xing-hui S et al Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction Arq Bras Cardiol 2023 120 2 e20220294 6.Sianos G, Morel MA, Kappetein AP, Morice MC, Colombo A, Dawkins K, et al. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease. EuroIntervention. 2005;1(2):219–27. PMID: 19758907 Sianos G Morel MA Kappetein AP Morice MC Colombo A Dawkins K et al The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease EuroIntervention 2005 1 2 219 227 PMID: 19758907 7.Vanhoutte PM, Shimokawa H, Feletou M, Tang EH. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. 2017;219(1):22–96. doi: 10.1111/apha.12646. Vanhoutte PM Shimokawa H Feletou M Tang EH Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update Acta Physiol 2017 219 1 22 96 10.1111/apha.12646 8.Ihling C, Szombathy T, Bohrmann B, Brockhaus M, Schaefer HE, Loeffler BM. Coexpression of endothelin-converting enzyme-1 and endothelin-1 in different stages of human atherosclerosis. Circulation. 2001;104(8):864–9. doi: 10.1161/hc3301.094742. Ihling C Szombathy T Bohrmann B Brockhaus M Schaefer HE Loeffler BM Coexpression of endothelin-converting enzyme-1 and endothelin-1 in different stages of human atherosclerosis Circulation 2001 104 8 864 869 10.1161/hc3301.094742 9.Mayyas F, Al-jarrah M, Ibrahim K, Mfady D, Van DR, Abdullah K, et al. The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization. Cardiovasc Pathol. 2015;24(1):19–25. doi: 10.1016/j.carpath.2014.08.004. Mayyas F Al-jarrah M Ibrahim K Mfady D Van DR Abdullah K et al The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization Cardiovasc Pathol 2015 24 1 19 25 10.1016/j.carpath.2014.08.004 10.Eitel I, Nowak M, Stehl C, Adams V, Fuernau G, Hildebrand L, et al. Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Am Heart J. 2010;159(5):882–90. doi:10.1016/j.ahj.2010.02.019 Eitel I Nowak M Stehl C Adams V Fuernau G Hildebrand L et al Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging Am Heart J 2010 159 5 882 890 doi:10.1016/j.ahj.2010.02.019

Minieditorial referente ao artigo: Associação entre Nível de Big Endotelina-1 Plasmática e a Gravidade da Doença Arterial Coronariana em Pacientes com Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST

Short Editorial Can the Measurement of Big Endothelin-1 Have a Role in Patients Admitted Due to Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction? 0000-0002-0078-6512 Presume João 1 2 Portugal Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Portugal Comprehensive Health Research Centre, NOVA Medical School, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa – Portugal Mailing Address: João Presume • Comprehensive Health Research Centre, NOVA Medical School, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa – Portugal E-mail: joaopresume@hotmail.com Non-ST Elevated Myocardial Infarction Coronary Artery Disease Endothelin-1 Big-Endothelin-1/trends

Endothelin-1 (ET-1) is the main member of the endothelin peptide family and is one of the most potent vasoconstrictor substances known to date.1 It acts through ETA receptors, promoting vasoconstriction, inflammation, and cell proliferation.1,2 Several cell types synthesize this molecule, particularly the vascular endothelial and smooth muscle cells, macrophages, and fibroblasts, resulting from the cleavage of big endothelin-1 (big ET-1).3The latter is an intermediate molecule from the endothelin system, which has a longer half-life (despite lower biological activity), being a more appropriate marker for the quantification of endothelin peptide activity.4

In this cross-sectional study, investigators evaluated the levels of big ET-1 in a cohort of patients with non-ST segment elevation myocardial infarction (NSTEMI).5 Overall, 766 patients were included, and the main objective was to explore the relationship between this marker and coronary disease burden as assessed by the SYNTAX score.6 After stratifying the cohort into 3 groups according to this score (low, intermediate, and high), they found that the median big ET-1 levels were progressively higher as the coronary disease became more complex (0.30 pmol/L, 0.41 pmol/L, and 0.58 pmol/L, respectively). They also found that this marker had a fair correlation with the SYNTAX score (r=0.378), which met statistical significance, and found good discrimination in identifying patients with moderate-high scores (AUC 0.695).5

These results align with the pathophysiology of the endothelin system since these molecules seem to have a particular role in developing endothelial dysfunction, having been implicated in various cardiovascular diseases such as arterial hypertension and atherosclerosis.1,7,8 Furthermore, when it comes to coronary artery disease, it has been demonstrated that the presence of MI is associated with higher levels of ET-1 and that higher levels of this marker were associated with higher long-term mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).8,9

Endothelin peptides are non-invasive, easy-to-obtain biomarkers that can be particularly interesting to patients with myocardial infarction.10 Firstly, the possibility of predicting a higher SYNTAX score may help in the stratification of patients with NSTEMI. High levels of these biomarkers may point towards an earlier invasive approach since it is associated with predictably more complex coronary artery disease, with higher ischemic risk. Secondly, the higher probability of coronary disease being more suitable for surgical revascularization may have implications regarding antithrombotic therapy choice, especially double antiplatelet therapy, which may lead to a delay of said intervention.

Despite these relevant results and implications, this study had some limitations. Besides being a retrospective, single-center study, which only included Chinese patients, the correlation between big ET-1 levels and SYNTAX score was only fair. Moreover, and as expected, subgroups were not homogeneous after stratification according to this score. The population with higher coronary disease burden also had more risk markers (older, higher Killip class, lower ejection fraction, and higher GRACE score), which are also important aspects of predicting disease complexity. Nevertheless, the best-identified cut-off of big ET-1 levels (0.35 pmol/L) was still an independent predictor of moderate/high SYNTAX score, even after controlling for these significant factors (OR 2.962).

Regarding future perspectives, these results should elicit further investigations regarding the value of this marker as an indicator for earlier invasive risk stratification, namely in prospective studies. Moreover, this biomarker and its relationship with the SYNTAX score may also have an important role in patients with chronic coronary syndromes since it may aid in selecting patients for earlier invasive angiography due to a possible increased risk for more severe atherosclerotic disease.

All in all, big ET-1 might be yet another piece that may help predict coronary atherosclerotic disease burden and guide the management of these patients, as evidenced by this interesting study.

Short Editorial related to the article: Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction