Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC vTL579GQQm55cMgyGbW7Ksz S0066-782X2023000200309 00309 10.36660/abc.20220294 Artigo Original Associação entre Nível de Big Endotelina-1 Plasmática e a Gravidade da Doença Arterial Coronariana em Pacientes com Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST Lyu Si-qi 1 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Zhu Jun 1 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Wang Juan 1 2 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Wu Shuang 1 2 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Zhang Han 1 2 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Shao Xing-hui 1 2 Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-9594-8133 Yang Yan-min 1 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Emergency Center Fuwai Hospital National Center for Cardiovascular Diseases Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College Beijing China Emergency Center , Fuwai Hospital , National Center for Cardiovascular Diseases , Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College , Beijing – China Center of Cardiovascular Diseases Fuwai Hospital National Center for Cardiovascular Diseases Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College Beijing China National Clinical Research Center of Cardiovascular Diseases , Fuwai Hospital , National Center for Cardiovascular Diseases , Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College , Beijing – China Correspondência: Yan-min Yang • Emergency Center, Fuwai Hospital – No. 167 Beilishi Road, Xicheng District Beijing 100037 E-mail: yymfuwai@163.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 06 03 2023 02 2023 120 2 e20220294 02 08 2021 28 09 2022 19 10 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A estratificação de risco precoce com biomarcadores simples é essencial em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST).

 Objetivo

Este estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre nível de big endotelina-1 plasmática (ET-1) e o escore SYNTAX (SS) em pacientes com IAMSSST.

 Métodos

Foram recrutados 766 pacientes com IAMSSST que passaram por angiografia coronária. Os pacientes foram divididos em três grupos: SS baixo (≤22), SS intermediário (23-32), e SS alto (>32). A correlação de Spearman, o ajuste de curva suave, a regressão logística, e a análise de curva característica de operação do receptor (ROC) foram realizados para avaliar a associação entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. Um p-valor <0.05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Foi identificada uma correlação significativa entre a big ET-1 e o SS (r=0,378, p<0,001). A curva suavizada indicou uma correlação positiva entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. A análise de curva ROC demonstrou que a área sob a curva foi de 0,695 (0,661-0,727) e o ponto de corte ideal do nível de big ET-1 plasmática foi de 0,35 pmol/l. A regressão logística demonstrou que a big ET-1 elevada era um preditor independente de SS intermediário a alto em pacientes com IAMSSST, seja como variável contínua [RC (IC 95%: 1,110 (1,053-1,170), p<0,001] ou como variável categórica [RC (IC 95%: 2,962 (2,073-4,233), p<0,001].

 Conclusão

Em pacientes com IAMSSST, o nível de big ET-1 plasmática estava significativamente correlacionado ao SS. O nível de big ET-1 plasmática elevado foi um preditor independente para SS intermediário a alto.

 Doença Arterial Coronariana Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST Endotelina-1 National Key Research and Develop Program of China 2017YFC0908802 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por National Key Research and Develop Program of China (number 2017YFC0908802). Introdução

Como uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, o infarto do miocárdio está associado a graves ameaças à saúde pública e despesas médicas altas. 1 , 2 Apesar de notáveis avanços em prevenção e tratamento, a morbidade e a mortalidade de infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST) continuam alta, especialmente nos países em desenvolvimento. 1 , 2 A estratificação de risco precoce é essencial para orientar o tratamento. 1 , 2 A angiografia coronária apresenta informações importantes sobre a morfologia, a gravidade e a carga aterosclerótica, que têm sido apontadas como associadas ao prognóstico de curto e longo prazo de pacientes com IAMSSST. 3 O escore SYNTAX ( SYNergy between PCI with TAXUS™ and Cardiac Surgery ) (SS), um esquema de pontuação angiográfica detalhado baseado na anatomia coronária e nas características da lesão, é recomendado para quantificar a gravidade da doença arterial coronariana e determinar a terapia de reperfusão adequada para pacientes com IAMSSST. 3 - 6 A identificação de pacientes com alto risco de carga aterosclerótica pesada e prognóstico adverso com testes simples e convenientes é crucial na implementação de cuidados intensivos oportunos e na adoção de estratégia de controle ideal, que tem sido indicada para reduzir a morbidade e mortalidade de IAMSSST. 1 , 2

A endotelina-1 (ET-1), peptídeo derivado de células endoteliais, tem sido indicada como associada à disfunção endotelial, inflamação e remodelação miocárdica, que participam do agravamento da aterosclerose. 7 - 9 Foi detectado que a ET-1 é elevada no curso de infarto agudo do miocárdio (IAM). 8 Entretanto, devido à alta atividade biológica e meia-vida curta, a ET-1 é rapidamente eliminada na vasculatura pulmonar e seu nível na circulação periférica é geralmente subestimado, 7 , 8 A big ET-1 é a precursora da ET-1 sem função biológica, mas com meia-vida mais longa na circulação periférica. Em ambientes clínicos, a big ET-1 é mais facilmente medida e amplamente utilizada para avaliar a atividade do sistema endotelial. 7 , 8 Vários estudos demonstraram que o nível elevado de big ET-1 é um fator de risco para prognóstico adverso em pacientes com insuficiência cardíaca, 10 doença arterial coronariana (DAC), 11 - 15 e cardiomiopatia hipertrófica. 16 No entanto, a associação entre o nível de big ET-1 plasmática e a gravidade da DAC em pacientes com IAMSSST não foi avaliada anteriormente. Portanto, realizamos um estudo transversal para avaliar a relação do nível de big ET-1 plasmática com o escore SYNTAX em pacientes chineses com IAMSSST.

 Métodos População do estudo

Este estudo recrutou consecutivamente pacientes com IAMSSST submetidos a angiografia coronária no departamento de emergência do Hospital Fuwai de julho de 2017 a junho de 2018. O IAMSSST foi definido como o IAM sem supradesnivelamento do segmento ST persistente. 1 , 2 O diagnóstico de IAM foi verificado de acordo com a Definição universal de infarto do miocárdio. 17 Os critérios de exclusão incluíram: história de intervenção coronária percutânea (ICP) ou enxerto de bypass na artéria coronária (CABG), insuficiência hepática e renal grave, infecção ativa, doenças inflamatórias sistêmicas e malignidade. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Fuwai e em conformidade com a Declaração de Helsinki. Todos os pacientes assinaram o consentimento informado para participarem.

 Linha de base

Os dados clínicos demográficos, históricos médicos, exames físicos, exames laboratoriais, exames de imagem e regimes terapêuticos foram obtidos por meio de entrevistas com os pacientes, consulta a seus médicos e análise de prontuários médicos. Foram coletadas amostras de sangue venoso de todos os pacientes na admissão antes da angiografia coronária. O nível de big ET-1 plasmática foi medido usando um imunoensaio enzimático comercial altamente sensível e específico (BI-20082H, Biomedica, Wien, Áustria). O clearance de creatinina foi calculado usando-se a fórmula de Cockcroft-Gault. A angiografia coronária quantitativa foi realizada em múltiplos cortes ortogonais com técnicas padrão. O escore SYNTAX foi calculado usando-se uma calculadora online dedicada (http://syntaxscore.org/calculator/start.htm) baseado nos critérios de pontuação relatados anteriormente. 4 Todos as angiografias coronárias foram avaliadas independentemente por dois cardiologistas experientes, cegos para os dados clínicos, apesar de qualquer discordância ser resolvida por consenso. De acordo com os resultados do estudo SYNTAX, a população do estudo foi dividida em três grupos: SS baixo (SS≤22), SS intermediário (23-32) e SS alto (SS>32). 6

Análise estatística

As variáveis contínuas são apresentadas como medianas (faixas interquartis) e comparadas pelos testes de Kruskal-Wallis, pois os dados não apresentaram distribuição normal segundo os testes de Kolmogorov–Smirnov. Variáveis categóricas são apresentadas como porcentagens e comparadas pelo teste χ2 de Pearson ou teste exato de Fisher. Para comparações múltiplas, a correção de Bonferroni foi utilizada para ajustar o nível de significância. A relação entre o nível de big ET-1 plasmática e SS foi avaliada usando a análise de correlação de Spearman. O ajuste de curva suave padronizado para possíveis fatores de confusão foi realizado para analisar a relação entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. A curva característica de operação do receptor (ROC) foi construída para avaliar a capacidade preditiva do nível de big ET-1 plasmática para identificar SS intermediário a alto. O valor de corte ótimo do nível de big ET-1 plasmática para prever o SS intermediário a alto foi identificado como o ponto com o índice de Youden mais alto (Sensibilidade+Especificidade-1) na curva ROC. Regressões logísticas univariadas e multivariadas foram realizadas para identificar preditores independentes para SS intermediário a alto, enquanto razões de chance (RC) e intervalo de confiança (IC) de 95% foram calculados. Três modelos multivariados consistindo em diferentes covariáveis foram construídos para avaliar a consistência da associação entre o nível de big ET-1 plasmática e SS intermediário a alto. O modelo 1 foi padronizado para idade e sexo. No Modelo 2, foram incluídas variáveis com p-valor <0,10 nos modelos univariados ou clinicamente relevantes com a gravidade da DAC. No Modelo 3, as variáveis citadas foram inseridas na análise multivariada com o método de RV (razão de verossimilhança) retroativa. Foram realizadas análises de subgrupos para avaliar a homogeneidade da associação entre big ET-1 alta e SS intermediário a alto. Um p-valor <0,05 bicaudal foi definido como estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo SPSS versão 25.0 (IBM Corporation, Nova York, EUA).

 Resultados

De julho de 2017 a junho de 2018, um total de 766 pacientes que se apresentaram ao departamento de emergência com IAMSSST documentado foram recrutados neste estudo (Figura suplementar 1). Suas características de linha de base estão resumidas na Tabela 1 . Entre os 545 pacientes do sexo masculino e 221 do sexo feminino com idade mediana de 64 anos, o SS mediano foi de 15 (faixa interquartil: 8-24,5). De acordo com o SS, os pacientes foram divididos em três grupos: SS baixo (≤22, n=531), SS intermediário (23-32, n=132) e SS alto (>32, n=103). Em comparação com pacientes com SS baixo, os pacientes com IAMSSST com SS intermediário e SS alto eram mais velhos e tinham pior classe Killip, menor fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e escore GRACE mais alto (todos p<0,05). Pacientes com SS intermediário e SS alto eram mais propensos a ter hipertensão, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT), doença arterial periférica e insuficiência renal (todos p<0,05). Além disso, eles tendiam a ter aumento da hemoglobina A1c, ácido graxo livre, peptídeo natriurético tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP), proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) e big ET-1, mas diminuíram o clearance de hemoglobina e creatinina (todos p<0,05). Quanto aos tratamentos, os pacientes com SS intermediário e SS alto tiveram menor taxa de uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)/bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA), mas maior taxa de uso de espironolactona e diuréticos (todos p<0,001).

– Características clínicas de pacientes com IAMSSST estratificados pelo escore SYNTAX
Variáveis Geral (n=766) Escore SYNTAX baixo (≤22, n=531) Escore SYNTAX intermediário (23-32, n=132) Escore SYNTAX alto (>32, n=103) p-valor
Dados demográficos
Idade (anos) 64 (56, 71) 63 (55, 70) bc 66 (60, 73) a 68 (61, 77) a <0,001
Feminino, n (%) 221 (28,9) 149 (28,1) 35 (26,5) 37 (35,9) 0,221
Índice de massa corporal (kg/m 2 ) 25,7 (23,7, 27,7) 25,8 (23,8, 27,8) 25,8 (24,2, 28,0) 24,6 (23,2, 26,9) 0,057
Frequência cardíaca (bpm) 72 (64, 82) 71 (64, 81) 74 (66, 82) 75 (64, 85) 0,086
Pressão arterial sistólica (mmHg) 140 (124, 153) 140 (123, 154) 138 (125, 153) 139 (123, 152) 0,966
Pressão arterial diastólica (mmHg) 79 (69, 90) 80 (69, 90) 80 (70, 90) 77,0 (68, 88) 0,443
Classe Killip, n (%) 0,011
I 679 (88,6) 485 (91,3) b 106 (80,3) a 88 (85,4)
II 60 (7,8) 31 (5,8) 19 (14,4) 10 (9,7)
III 19 (2,5) 10 (1,9) 5 (3,8) 4 (3,9)
IV 8 (1,0) 5 (0,9) 2 (1,5) 1 (1,0)
FEVE (%) 60 (55, 62) 60 (57, 63) bc 58 (48, 60) a 58 (49, 60) a <0,001
Escore GRACE 113 (98, 133) 111 (95, 129) bc 122 (104, 144) a 124 (106, 145) a <0,001
Histórico médico, n (%)
Hipertensão 565 (73,8) 373 (70,2) b 108 (81,8) a 84 (81,6) 0,004
Hiperlipidemia 481 (62,8) 325 (61,2) 86 (65,2) 70 (68,0) 0,356
Diabetes mellitus 330 (43,1) 200 (37,7) c 65 (49,2) 65 (63,1) a <0,001
Insuficiência cardíaca 88 (11,5) 35 (6,6) bc 31 (23,5) a 22 (21,4) a <0,001
Acidente vascular cerebral/AIT 129 (16,8) 78 (14,7) 26 (19,7) 25 (24,3) 0,037
Doença arterial periférica 78 (10,2) 40 (7,5) bc 22 (16,7) a 16 (15,5) a 0,001
Clearance de creatinina <60ml/min 140 (18,3) 76 (14,3) bc 31 (23,5) a 33 (32,0) a <0,001
Tabagismo 436 (56,9) 310 (58,4) 72 (54,5) 54 (52,4) 0,446
Exames laboratoriais, mediana (FIQ)
Leucócito (*109/l) 7,7 (6,4, 9,4) 7,6 (6,4, 9,4) 7,9 (6,4, 9,4) 7,7 (6,3, 9,5) 0,732
Hemoglobina (g/l) 141 (128, 151) 143 (131, 153) bc 138 (128, 150) a 131 (122, 143) a <0,001
RDW (%) 12,6 (12,1, 13,1) 12,6 (12,1, 13,0) 12,6 (12,2, 13,1) 12,7 (12,3, 13,2) 0,123
Plaquetas (*109/l) 222 (184, 264) 223 (186, 262) 226 (184, 272) 210 (178, 257) 0,232
Clearance de creatinina (ml/min) 84,2 (65,8, 105,8) 87,5 (69,2, 109,9) bc 78,8 (62,8, 99,4) ac 73,7 (55,8, 88,7) ab <0,001
Hemoglobina glicada A1c (%) 6,2 (5,7, 7,2) 6,1 (5,7, 6,8) c 6,3 (5,7, 7,4) c 6,8 (6,0, 8,1) ab <0,001
LDL-C (mmol/L) 2,3 (1,8, 2,9) 2,3 (1,8, 2,8) 2,4 (1,8, 3,1) 2,5 (1,9, 3,2) 0,134
Lipoproteína (a) (mg/l) 204,5 (89,1, 419,2) 195,1 (86,9, 385,8) 220,6 (90,7, 450,8) 221,4 (89,9, 600,1) 0,150
Ácidos graxos livres (mmol/l) 0,6 (0,4, 0,8) 0,5 (0,4, 0,7) b 0,6 (0,4, 0,9) a 0,6 (0,4, 0,8) 0,014
Troponina I (ng/ml) 0,3 (0,1, 1,2) 0,3 (0,1, 1,0) b 0,5 (0,1, 2,1) a 0,3 (0,1, 1,1) 0,010
NT-proBNP (pg/ml) 241,0 (78,1, 1117,0) 172,5 (57,6, 658,6) bc 679,8 (150,0, 1939,0) a 1106,0 (225,6, 4091,0) a <0,001
D-dímero (ug/ml) 0,3 (0,2, 0,5) 0,3 (0,2, 0,4) bc 0,3 (0,2, 0,6) a 0,4 (0,3, 0,8) a <0,001
PCR-as (mg/l) 3,9 (1,5, 9,6) 3,3 (1,4, 8,9) b 6,3 (2,0, 10,1) a 4,4 (1,5, 11,2) 0,011
Big endotelina-1 (pmol/l) 0,34 (0,23, 0,53) 0,30 (0,21, 0,45) bc 0,41 (0,28, 0,58) ac 0,58 (0,36, 0,92) ab <0,001
Medicamentos, n (%)
Aspirina 757 (98,8) 527 (99,2) 129 (97,7) 101 (98,1) 0,148
Clopidogrel 519 (67,8) 350 (65,9) 99 (75,0) 70 (68,0) 0,135
Ticagrelor 220 (28,7) 168 (31,6) 29 (22,0) 23 (22,3) 0,027
Anticoagulantes orais 22 (2,9) 11 (2,1) 7 (5,3) 4 (3,9) 0,086
Estatinas 748 (97,7) 518 (97,6) 129 (97,7) 101 (98,1) 1,000
β bloqueadores 669 (87,3) 456 (85,9) 118 (89,4) 95 (92,2) 0,152
IECA/BRA 487 (63,6) 364 (68,5) bc 75 (56,8) a 48 (46,6) a <0,001
Espironolactona 84 (11,0) 38 (7,2) bc 22 (16,7) a 24 (23,3) a <0,001
Diuréticos 154 (20,1) 70 (13,2) bc 40 (30,3) a 44 (42,7) a <0,001
Inibidores da bomba de prótons 413 (53,9) 291 (54,8) 67 (50,8) 55 (53,4) 0,702

IAMSSST: infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; AIT: ataque isquêmico transitório; DAC: doença arterial coronariana; RDW: amplitude de distribuição de eritrócitos; LDL-C: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; NT-proBPN: peptídeo natriurético tipo N-terminal pró-B; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador de receptor de angiotensina. a p<0,0167 versus o grupo de escore SYNTAX baixo. b p<0,0167 versus o grupo de escore SYNTAX intermediário. c p<0,0167 versus o grupo de escore SYNTAX alto.

De acordo com a análise de correlação de Spearman, houve correlação significativa entre a big ET-1 e o SS (r=0,378, p<0,001). A curva de suavização indicou uma correlação positiva entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS, após ajuste para possíveis fatores de confusão ( Figura central ). A curva ROC do nível de big ET-1 plasmática para prever SS intermediário a alto é exibida na Figura 1 . A área sob a curva (AUC) foi de 0,695 (IC 95%: 0,661-0,727, p<0,001) e o corte ideal do nível de big ET-1 plasmática foi de 0,35 pmol/l, com sensibilidade de 68,9% e especificidade de 62,9%. Com base nesse corte, os pacientes foram categorizados em dois grupos: big ET-1 ≤0,35 pmol/l e big ET-1 >0,35 pmol/l. Independentemente de entrar nos modelos de regressão logística univariada como uma variável contínua ou como uma variável categórica, o nível de big ET-1 plasmática foi significativamente associado ao SS intermediário a alto. Para avaliar a associação entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS, três modelos com diferentes covariáveis foram construídos e apontaram resultados consistentes ( Tabela 2 ). Após ajuste para idade, sexo feminino, índice de massa corporal, classe Killip, FEVE, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral/AIT, doença arterial periférica, tabagismo, hemoglobina, amplitude de distribuição de eritrócitos, clearance de creatinina, hemoglobina A1c, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, lipoproteína (a), ácido graxo livre, d-dímero, troponina I, NT-proBNP e PCR-as na análise de regressão logística multivariada com método de RV retroativo, a big ET-1 alta ainda foi um preditor independente de SS intermediário a alto em pacientes com IAMSSST [RC (IC 95%): 1,110 (1,053-1,170), p<0,001]. Pacientes com nível de ET-1 plasmática >0,35 pmol/l eram notavelmente mais propensos a ter um SS intermediário a alto do que aqueles com nível de ET-1 plasmático ≤0,35 pmol/l [RC (IC 95%): 2,962 (2,073-4,233), p<0,001] ( Tabela 2 ). A análise de subgrupo demonstrou que a associação entre big ET-1 e SS intermediário a alto foi constante em subgrupos de idade, sexo, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, doença arterial periférica, insuficiência renal e tabagismo (todos p>0,05 para interação) ( Figura 2 ).

: Associação entre Nível de Big Endotelina-1 Plasmática e a Gravidade da Doença Arterial Coronariana em Pacientes com Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST A relação entre o nível de big endotelina-1 plasmática e o escore SYNTAX por ajuste de curva suave. * Padronizado para feminino sexo, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, doença arterial periférica, hemoglobina, amplitude de distribuição de eritrócitos, lipoproteína (a), ácidos graxos livres, e NT-ProBNP. O histograma indicou a distribuição de níveis de big ET-1 plasmática.

– Curva de característica de operação do receptor de nível de big endotelina-1 plasmática para detecção de escore SYNTAX de intermediário a alto.

– Análise de subgrupo para associações entre nível de big endotelina-1 plasmática e escore SYNTAX de intermediário a alto em pacientes com IAMSSST. IAMSSST: infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; ET-1: endotelina-1; IC: intervalo de confiança.

* Padronizado para feminino sexo, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, doença arterial periférica, hemoglobina, amplitude de distribuição de eritrócitos, lipoproteína (a), ácidos graxos livres, e NT-ProBNP.

 Discussão

O presente estudo demonstrou uma correlação positiva significativa entre big ET-1 e SS em pacientes com IAMSSST. O nível de big ET-1 plasmática elevado foi um preditor independente para SS intermediário a alto. A análise da curva ROC indicou que o desempenho discriminativo de big ET-1 é moderado, e o valor de corte ideal do nível de big ET-1 plasmática para SS intermediário a alto foi de 0,35 pmol/L. Os resultados das análises de subgrupos foram consistentes com os dos pacientes em geral.

Com o desenvolvimento de cuidados intensivos e procedimentos invasivos, o prognóstico de IAMSSST melhorou significativamente nas últimas décadas. 1 , 2 De acordo com as diretrizes clínicas, a estratificação de risco é recomendada para pacientes com IAMSSST para determinar a estratégia de controle apropriada. 1 , 2 Diversos padrões angiográficos de DAC podem ser encontrados em pacientes com IAMSSST, que têm uma influência proeminente nas escolhas de tratamento e prognóstico subsequente. 1 , 2 O escore SYNTAX é um sistema de escore anatômico clássico recomendado para quantificar a complexidade da DAC e foi confirmado como um preditor independente de resultados adversos em pacientes com IAMSSST. 3 - 5 Uma grande proporção de pacientes com IAMSSST tende a ter DAC multiarterial. 1 , 2 A identificação precoce de pacientes com diferentes gravidades de DAC e a adoção de estratégias de manejo adequadas foram de grande importância para reduzir desfechos adversos em pacientes com IAMSSST. 1 , 2 , 6

A endotelina é um peptídeo de 21 aminoácidos descoberto pela primeira vez em 1985. 18 Posteriormente, três isoformas da ET: ET-1, ET-2, e ET-3, foram identificadas. 7 - 9 A ET-1, a principal isoforma no sistema cardiovascular humano, pode ser produzida por uma variedade de células, incluindo células endoteliais vasculares, células do músculo liso, cardiomiócitos e fibroblastos. 8 , 9 A ET-1 é um peptídeo biologicamente ativo derivado de um intermediário de 39 aminoácidos, a big ET-1. Devido a seu clearance rápido e meia-vida curta, a medição da ET-1 em circulação é relativamente difícil e muitas vezes subestimada. Assim, a big ET-1, o precursor com meia-vida mais longa, poderia atuar como um indicador mais prático para a ativação do sistema endotelial. 7 - 9 Pesquisas anteriores revelaram que a ET-1 desempenha um papel importante na disfunção endotelial, inflamação e remodelação miocárdica. 7 - 9 Todos esses são fatores de risco bem estabelecidos para a ocorrência, progressão e deterioração da DAC.

As concentrações plasmáticas de ET-1 e big ET-1 foram detectadas como elevadas em pacientes com IAM, 8 relativamente maior em pacientes com IAMCSST do que naqueles com IAMSSST. 19 Tsutamoto, et al., 20 descobriram que a ET-1 está associada à modulação da remodelação do VE pós-infarto. 20 Um estudo prospectivo de 128 pacientes com IAMCSST submetidos a ICP primária demonstrou que o nível de ET-1 na admissão foi um preditor independente de no-reflow e redução da fração de ejeção ventricular esquerda. 11 Além disso, a big ET-1 também foi identificada como um fator de risco para trombose de stent em pacientes submetidos a implante de stent coronário. 21 Todos estes desempenham papéis importantes no processo patológico do IAM, levando a desfechos clínicos desfavoráveis. Numerosos estudos indicam que ET-1 e big ET-1 são preditores de eventos adversos em pacientes com IAM. 11 - 15

Apesar da relação entre ET-1 e prognóstico ter sido extensivamente estudada, a associação entre big ET-1 e a gravidade da DAC em pacientes com IAM ainda não foi explorada. Vários estudos investigaram a relação de ET-1 com a presença e gravidade de DAC em pacientes sem IM índice, mas chegaram a conclusões controversas. 19 , 22 - 25 Em uma coorte de pacientes submetidos à coronariografia sem IAM prevalente, os níveis de ET-1 não foram relacionados à presença ou gravidade da DAC. 19 Por outro lado, Kanaya et al., 22 realizaram uma análise transversal de 961 pacientes e revelaram que a ET-1 estava significativamente relacionada à presença de DAC em mulheres de todas as idades, mas apenas em homens ≥75 anos. 22 Outro estudo de pacientes chineses submetidos à angiotomografia computadorizada coronariana mostrou que a big ET-1 estava significativamente associada à presença de placas não calcificadas/placas mistas e poderia atuar como um preditor independente de calcificação da artéria coronária, todas as quais foram indicadas como relacionadas à carga aterosclerótica e resultados adversos. 23 , 24 Por outro lado, a big ET-1 demonstrou estar independentemente relacionada à gravidade da DAC estável em outra coorte de 963 pacientes. 25 Quanto aos pacientes com IAM, ainda faltam

estudos sobre a associação entre big ET-1 e a gravidade da DAC. Até onde sabemos, o presente estudo indicou que big ET-1 é um marcador independente da gravidade da DAC avaliada pelo SS em pacientes que apresentam IAMSSST pela primeira vez.

As explicações para a associação entre big ET-1 e gravidade da DAC em IAMSSST não foram totalmente elucidadas e podem ser múltiplas. Primeiramente, a big ET-1 é um marcador prático de disfunção endotelial caracterizada por comprometimento da vasodilatação. 26 , 27 Está bem estabelecido que a disfunção endotelial participa do desenvolvimento de IAMSSST. 12 , 14 , 28 , 29 Além disso, a ET-1 é um vasoconstritor potente que é essencial no mecanismo fisiopatológico do IAMSSST. 27 Por outro lado, a ET-1 elevada pode levar à diminuição da síntese e aumento da

degradação do óxido nítrico. 7 - 9 Assim, a ET-1 desempenha um papel crucial na manutenção de um equilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação da artéria coronária. 27 A diminuição do fluxo sanguíneo devido à estenose arterial é um dos estímulos mais importantes na modulação da produção e liberação de ET-1, que pode atuar como um elo entre a ET-1 e o SS. 29 Em segundo lugar, a ET-1 está intimamente relacionada à ativação da inflamação. 7 - 9 Está bem estabelecido que a inflamação é um fator inicial no complicado mecanismo da DAC. 30 Além das células endoteliais, uma variedade de células inflamatórias, como macrófagos e leucócitos polimorfonucleares, também podem produzir ET-1. 31 , 32 Ao aumentar a expressão de moléculas adesivas, a ET-1 poderia induzir a adesão de neutrófilos às células endoteliais da artéria coronária e células do miocárdio. 33 Além disso, a ET-1 elevada está associada ao aumento do stress oxidativo e ativação de vários fatores inflamatórios na cascata inflamatória, que contribuem para a formação, agravamento e ruptura de placas ateroscleróticas. 34 , 35 Finalmente, pesquisas anteriores revelaram a relação da ET-1 com lesão de reperfusão, obstrução microvascular, formação de circulação colateral coronária, calcificação da artéria coronária, remodelação vascular e miocárdica. 7 - 9 , 24 , 36 Além disso, foi indicado que a ET-1 está associada à agregação plaquetária promovida e ao estado pró-trombótico ativado. 7 , 37 Tudo isso pode contribuir para a progressão das lesões ateroscleróticas.

No presente estudo, a análise de subgrupo demonstrou uma relação consistente entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. Essa correlação positiva entre big ET-1 e gravidade da DAC apresenta novas ideias para a prática clínica. O nível de big ET-1 plasmática pode atuar como um marcador útil para prever a gravidade da DAC em pacientes com IAMSSST, o que pode ajudar na avaliação do prognóstico e na orientação do tratamento. Por outro lado, vários estudos tentaram explorar a eficácia e a segurança dos antagonistas dos receptores de endotelina em pacientes com aterosclerose. 8 , 38 Estudos futuros podem ajudar a elucidar os mecanismos fisiopatológicos exatos da ET-1 no IAMSSST e fornecer mais evidências para a prevenção e tratamento da aterosclerose.

Várias limitações precisam ser observadas neste estudo. Primeiro, o presente estudo foi um estudo transversal com defeitos inerentes. A relação entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS só pode ser inferida como correlativa, e não como causal. Entretanto, a discriminação da big ET-1 foi apenas moderada. É necessário testar esse biomarcador em futuros ensaios clínicos, de forma a aplicá-lo em contextos clínicos de rotina. Neste estudo transversal, os medicamentos antes do infarto do miocárdio podem ser mais importantes. No entanto, devido ao viés de memória dos pacientes e aos dados ausentes, não foi possível obter dados precisos sobre os medicamentos antes do infarto do miocárdio. Como alternativa, apresentamos medicamentos após infarto do miocárdio. Em segundo lugar, embora a

regressão logística multivariada tenha sido realizada para ajustar possíveis fatores de confusão, a associação entre big ET-1 e SS pode ser confundida por outros fatores não medidos. Em terceiro lugar, este estudo foi realizado na população chinesa em um único centro. Portanto, os resultados devem ser extrapolados para outras populações com cautela. Além disso, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno, o que pode limitar o poder estatístico. Finalmente, medimos apenas o nível de big ET-1 plasmática na linha de base, mas não temos dados em série de grandes concentrações de ET-1. O monitoramento dinâmico de grandes níveis de ET-1 plasmática pode garantir mais informações sobre a gravidade da DAC.

 Conclusão

O nível de big ET-1 plasmática foi significativamente correlacionado com a gravidade da DAC em pacientes com IAMSSST, conforme avaliado pelo SS. O nível de big ET-1 plasmática elevado foi um preditor independente para SS intermediário a alto.

– Associação entre nível de big ET-1 plasmática e escore SYNTAX de intermediário a alto de acordo com a regressão logística
Variáveis Regressão logística univariada Regressão logística multivariada
Modelo 1 a Modelo 2 b Modelo 3 c
RC (IC 95%) p valor RC (IC 95%) p valor RC (IC 95%) p valor RC (IC 95%) p valor
Nível de big ET-1 plasmática como variável contínua
Big ET-1, por 0,1 pmol/l 1,171 (1,115-1,230) <0,001 1,156 (1,101-1,215) <0,001 1,111 (1,051-1,175) <0,001 1,110 (1,053-1,170) <0,001
Nível de big ET-1 plasmática como variável categórica
Big ET-1 ≤0,35 pmol/l 1 (referência) 1 (referência) 1 (referência) 1 (referência)
Big ET-1 >0,35 pmol/l 3,762 (2,711-5,221) <0,001 3,450 (2,474-4,809) <0,001 2,796 (1,937-4,036) <0,001 2,962 (2,073-4,233) <0,001

RC: razão de chance; IC: intervalo de confiança; ET-1: endotelina-1. a) O Modelo 1 incluiu idade, sexo e nível de big ET-1 plasmática. b) O Modelo 2 incluiu idade, sexo, IMC, classe Killip, FEVE, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral/AIT, doença arterial periférica, tabagismo, hemoglobina, amplitude de distribuição de eritrócitos, clearance de creatinina, hemoglobina A1c, LDL-C, lipoproteína (a), ácido graxo livre, d-dímero, troponina I, NT-proBNP, PCR-as e nível de big ET-1 plasmática. c) O Modelo 3 incluiu idade, sexo, IMC, classe Killip, FEVE, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral/AIT, doença arterial periférica, tabagismo, hemoglobina, amplitude de distribuição de eritrócitos, clearance de creatinina, hemoglobina A1c, LDL-C, lipoproteína (a), ácido graxo livre, d-dímero, troponina I, NT-proBNP, PCR-as e nível de big ET-1 plasmática com método de RV retroativa.

Referências 1. Amsterdam EA , Wenger NK , Brindis RG , Casey DE Jr. , Ganiats TG , Holmes DR Jr ., et al . 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines . J Am Coll Cardiol . 2014 ; 64 ( 24 ): e139 - 228 . DOI: 10.1016/j.jacc.2014.09.017 Amsterdam EA Wenger NK Brindis RG Casey DE Jr. Ganiats TG Holmes DR Jr et al 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2014 64 24 e139 e228 10.1016/j.jacc.2014.09.017 2. Collet JP , Thiele H , Barbato E , Barthélémy O , Bauersachs J , Bhatt DL , et al . 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation . Eur Heart J . 2020 ; 42 ( 14 ): 1289 - 367 . DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa575 Collet JP Thiele H Barbato E Barthélémy O Bauersachs J Bhatt DL et al 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation Eur Heart J 2020 42 14 1289 1367 10.1093/eurheartj/ehaa575 3. Palmerini T , Genereux P , Caixeta A , Cristea E , Lansky A , Mehran R , et al . Prognostic value of the SYNTAX score in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage StrategY) trial . J Am Coll Cardiol . 2011 ; 57 ( 24 ): 2389 - 97 . DOI: 10.1016/j.jacc.2011.02.032 Palmerini T Genereux P Caixeta A Cristea E Lansky A Mehran R et al Prognostic value of the SYNTAX score in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage StrategY) trial J Am Coll Cardiol 2011 57 24 2389 2397 10.1016/j.jacc.2011.02.032 4. Sianos G , Morel MA , Kappetein AP , Morice MC , Colombo A , Dawkins K , et al . The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease . EuroIntervention . 2005 ; 1 ( 2 ): 219 - 27 . PMID: 19758907 Sianos G Morel MA Kappetein AP Morice MC Colombo A Dawkins K et al The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease EuroIntervention 2005 1 2 219 227 PMID: 19758907 5. Serruys PW , Onuma Y , Garg S , Sarno G , van den Brand M , Kappetein AP , et al . Assessment of the SYNTAX score in the Syntax study . EuroIntervention . 2009 ; 5 ( 1 ): 50 - 6 . DOI: 10.4244/eijv5i1a9 Serruys PW Onuma Y Garg S Sarno G van den Brand M Kappetein AP et al Assessment of the SYNTAX score in the Syntax study EuroIntervention 2009 5 1 50 56 10.4244/eijv5i1a9 6. Mohr FW , Morice MC , Kappetein AP , Feldman TE , Ståhle E , Colombo A , et al . Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial . Lancet . 2013 ; 381 ( 9867 ): 629 - 38 . DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60141-5 Mohr FW Morice MC Kappetein AP Feldman TE Ståhle E Colombo A et al Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial Lancet 2013 381 9867 629 638 10.1016/S0140-6736(13)60141-5 7. Davenport AP , Hyndman KA , Dhaun N , Southan C , Kohan DE , Pollock JS , et al . Endothelin . Pharmacol Rev . 2016 ; 68 ( 2 ): 357 - 418 . DOI: 10.1124/pr.115.011833 Davenport AP Hyndman KA Dhaun N Southan C Kohan DE Pollock JS et al Endothelin Pharmacol Rev 2016 68 2 357 418 10.1124/pr.115.011833 8. Kolettis TM , Barton M , Langleben D , Matsumura Y . Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction . Cardiol Rev . 2013 ; 21 ( 5 ): 249 - 56 . DOI: 10.1097/CRD.0b013e318283f65a Kolettis TM Barton M Langleben D Matsumura Y Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction Cardiol Rev 2013 21 5 249 256 10.1097/CRD.0b013e318283f65a 9. Lüscher TF , Barton M . Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs . Circulation . 2000 ; 102 ( 19 ): 2434 - 40 . DOI: 10.1161/01.cir.102.19.2434 Lüscher TF Barton M Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs Circulation 2000 102 19 2434 2440 10.1161/01.cir.102.19.2434 10. Perez AL , Grodin JL , Wu Y , Hernandez AF , Butler J , Metra M , et al . Increased mortality with elevated plasma endothelin-1 in acute heart failure: an ASCEND-HF biomarker substudy . Eur J Heart Fail . 2016 ; 18 ( 3 ): 290 - 7 . DOI: 10.1002/ejhf.456 Perez AL Grodin JL Wu Y Hernandez AF Butler J Metra M et al Increased mortality with elevated plasma endothelin-1 in acute heart failure: an ASCEND-HF biomarker substudy Eur J Heart Fail 2016 18 3 290 297 10.1002/ejhf.456 11. Eitel I , Nowak M , Stehl C , Adams V , Fuernau G , Hildebrand L , et al . Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging . Am Heart J . 2010 ; 159 ( 5 ): 882 - 90 .DOI: 10.1016/j.ahj.2010.02.019 Eitel I Nowak M Stehl C Adams V Fuernau G Hildebrand L et al Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging Am Heart J 2010 159 5 882 890 10.1016/j.ahj.2010.02.019 12. Omland T , Lie RT , Aakvaag A , Aarsland T , Dickstein K ( 1994 ) Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction . Circulation . 1994 ; 89 ( 4 ): 1573 - 9 .DOI: 10.1161/01.cir.89.4.1573 Omland T Lie RT Aakvaag A Aarsland T Dickstein K 1994 Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction Circulation . 1994 89 4 1573 1579 10.1161/01.cir.89.4.1573 13. Katayama T , Yano K , Nakashima H , Takagi C , Honda Y , Suzuki S , et al . Clinical significance of acute-phase endothelin-1 in acute myocardial infarction patients treated with direct coronary angioplasty . Circ J . 2005 ; 69 ( 6 ): 654 - 8 . DOI: 10.1253/circj.69.654 Katayama T Yano K Nakashima H Takagi C Honda Y Suzuki S et al Clinical significance of acute-phase endothelin-1 in acute myocardial infarction patients treated with direct coronary angioplasty Circ J 2005 69 6 654 658 10.1253/circj.69.654 14. Yip HK , Wu CJ , Chang HW , Yang CH , Yu TH , Chen YH , et al . Prognostic value of circulating levels of endothelin-1 in patients after acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty . Chest . 2005 ; 127 ( 5 ): 491 - 7 . DOI: 10.1378/chest.127.5.1491 Yip HK Wu CJ Chang HW Yang CH Yu TH Chen YH et al Prognostic value of circulating levels of endothelin-1 in patients after acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty Chest 2005 127 5 491 497 10.1378/chest.127.5.1491 15. Zhou BY , Gao XY , Zhao X , Qing P , Zhu CG , Wu NQ , et al. Guo YL , Gao Y , Liu G , Dong Q , Li JJ ( 2018 ) Predictive value of big endothelin-1 on outcomes in patients with myocardial infarction younger than 35 years old . Per Med . 2018 ; 15 ( 1 ): 25 - 33 . DOI: 10.2217/pme-2017-0044 Zhou BY Gao XY Zhao X Qing P Zhu CG Wu NQ et al. Guo YL Gao Y Liu G Dong Q Li JJ 2018 Predictive value of big endothelin-1 on outcomes in patients with myocardial infarction younger than 35 years old Per Med . 2018 15 1 25 33 10.2217/pme-2017-0044 16. Wang Y , Tang Y , Zou Y , Wang D , Zhu L , Tian T , et al . Plasma level of big endothelin-1 predicts the prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy . Int J Cardiol . 2017 ; 243 : 283 - 9 . DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.162 Wang Y Tang Y Zou Y Wang D Zhu L Tian T et al Plasma level of big endothelin-1 predicts the prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy Int J Cardiol 2017 243 283 289 10.1016/j.ijcard.2017.03.162 17. Thygesen K , Alpert JS , Jaffe AS , Chaitman BR , Bax JJ , Morrow DA , et al . Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction . Circulation . 2018 ; 138 ( 20 ): e618 - 51 . DOI: 10.1016/j.jacc.2018.08.1038 Thygesen K Alpert JS Jaffe AS Chaitman BR Bax JJ Morrow DA et al Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction Circulation 2018 138 20 e618 e651 10.1016/j.jacc.2018.08.1038 18. Hickey KA , Rubanyi G , Paul RJ , Highsmith RF . Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells . Am J Physiol . 1985 ; 248 ( 5 ): C550 - 6 . DOI: 10.1152/ajpcell.1985.248.5.C550 Hickey KA Rubanyi G Paul RJ Highsmith RF Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells Am J Physiol 1985 248 5 C550 C556 10.1152/ajpcell.1985.248.5.C550 19. Mayyas F , Al-Jarrah M , Ibrahim K , Mfady D , Van Wagoner DR . The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization . Cardiovasc Pathol . 2015 ; 24 ( 1 ): 19 - 25 . DOI: 10.1016/j.carpath.2014.08.004 Mayyas F Al-Jarrah M Ibrahim K Mfady D Van Wagoner DR The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization Cardiovasc Pathol 2015 24 1 19 25 10.1016/j.carpath.2014.08.004 20. Tsutamoto T , Wada A , Hayashi M , Tsutsui T , Maeda K , Ohnishi M , et al . Relationship between transcardiac gradient of endothelin-1 and left ventricular remodelling in patients with first anterior myocardial infarction . Eur Heart J . 2003 ; 24 ( 4 ): 346 - 55 . DOI: 10.1016/s0195-668x(02)00420-7 Tsutamoto T Wada A Hayashi M Tsutsui T Maeda K Ohnishi M et al Relationship between transcardiac gradient of endothelin-1 and left ventricular remodelling in patients with first anterior myocardial infarction Eur Heart J 2003 24 4 346 355 10.1016/s0195-668x(02)00420-7 21. Chen Y , Li JX , Song Y , Xu JJ , Tang XF , Jiang L , et al . Plasma big endothelin-1 and stent thrombosis: An observational study in patients undergoing percutaneous coronary intervention in China . Thromb Res . 2017 ; 159 : 5 - 12 . DOI: 10.1016/j.thromres.2017.09.013 Chen Y Li JX Song Y Xu JJ Tang XF Jiang L et al Plasma big endothelin-1 and stent thrombosis: An observational study in patients undergoing percutaneous coronary intervention in China Thromb Res 2017 159 5 12 10.1016/j.thromres.2017.09.013 22. Kanaya AM , Barrett-Connor E , Wassel Fyr CL . Endothelin-1 and prevalent coronary heart disease in older men and women (the Rancho Bernardo Study) . Am J Cardiol . 2007 ; 99 ( 4 ): 486 - 90 . DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.09.096 Kanaya AM Barrett-Connor E Wassel Fyr CL Endothelin-1 and prevalent coronary heart disease in older men and women (the Rancho Bernardo Study) Am J Cardiol 2007 99 4 486 490 10.1016/j.amjcard.2006.09.096 23. Wang F , Li T , Cong X , Hou Z , Lu B , Zhou Z , et al . Association between circulating big endothelin-1 and noncalcified or mixed coronary atherosclerotic plaques . Coron Artery Dis . 2019 ; 30 ( 6 ): 461 - 6 . DOI: 10.1097/MCA.0000000000000752 Wang F Li T Cong X Hou Z Lu B Zhou Z et al Association between circulating big endothelin-1 and noncalcified or mixed coronary atherosclerotic plaques Coron Artery Dis 2019 30 6 461 466 10.1097/MCA.0000000000000752 24. Wang F , Li T , Cong X , Hou Z , Lu B , Zhou Z , Chen X . The Value of Big Endothelin-1 in the Assessment of the Severity of Coronary Artery Calcification . Clin Appl Thromb Hemost . 2018 ; 24 ( 7 ): 1042 - 9 . DOI: 10.1177/1076029618764846 Wang F Li T Cong X Hou Z Lu B Zhou Z Chen X The Value of Big Endothelin-1 in the Assessment of the Severity of Coronary Artery Calcification Clin Appl Thromb Hemost 2018 24 7 1042 1049 10.1177/1076029618764846 25. Chen J , Chen MH , Guo YL , Zhu CG , Xu RX , Dong Q , Li JJ . Plasma big endothelin-1 level and the severity of new-onset stable coronary artery disease . J Atheroscler Thromb . 2015 ; 22 ( 2 ): 126 - 35 . DOI: 10.5551/jat.26401 Chen J Chen MH Guo YL Zhu CG Xu RX Dong Q Li JJ Plasma big endothelin-1 level and the severity of new-onset stable coronary artery disease J Atheroscler Thromb 2015 22 2 126 135 10.5551/jat.26401 26. Dobarro D , Gómez-Rubín MC , Sanchez-Recalde A , Moreno R , Galeote G , Jimenez-Valero S , et al . Current pharmacological approach to restore endothelial dysfunction . Cardiovasc Hematol Agents Med Chem . 2009 ; 7 ( 3 ): 212 - 22 . DOI: 10.2174/187152509789105480 Dobarro D Gómez-Rubín MC Sanchez-Recalde A Moreno R Galeote G Jimenez-Valero S et al Current pharmacological approach to restore endothelial dysfunction Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2009 7 3 212 222 10.2174/187152509789105480 27. Weil BR , Westby CM , Greiner JJ , Stauffer BL , DeSouza CA . Elevated endothelin-1 vasoconstrictor tone in prehypertensive adults . Can J Cardiol . 2012 ; 28 ( 3 ): 347 - 53 . DOI: 10.1016/j.cjca.2011.11.006 Weil BR Westby CM Greiner JJ Stauffer BL DeSouza CA Elevated endothelin-1 vasoconstrictor tone in prehypertensive adults Can J Cardiol 2012 28 3 347 353 10.1016/j.cjca.2011.11.006 28. Lerman A , Zeiher AM . Endothelial function: cardiac events . Circulation . 2005 ; 111 ( 3 ): 363 - 8 . DOI: 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14 Lerman A Zeiher AM Endothelial function: cardiac events Circulation 2005 111 3 363 368 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14 29. Khimji AK , Rockey DC ( 2010 ) Endothelin--biology and disease . Cell Signal . 2010 ; 22 ( 11 ): 1615 - 25 . DOI: 10.1016/j.cellsig.2010.05.002 Khimji AK Rockey DC 2010 Endothelin--biology and disease Cell Signal . 2010 22 11 1615 1625 10.1016/j.cellsig.2010.05.002 30. Hansson GK . Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease . N Engl J Med . 2005 ; 352 ( 16 ): 1685 - 95 . DOI: 10.1056/NEJMra043430 Hansson GK Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease N Engl J Med 2005 352 16 1685 1695 10.1056/NEJMra043430 31. Sessa WC , Kaw S , Hecker M , Vane JR . The biosynthesis of endothelin-1 by human polymorphonuclear leukocytes . Biochem Biophys Res Commun . 1991 ; 174 ( 2 ): 613 - 8 . https://doi.org/10.1016/0006-291X(91)91461-K Sessa WC Kaw S Hecker M Vane JR The biosynthesis of endothelin-1 by human polymorphonuclear leukocytes Biochem Biophys Res Commun 1991 174 2 613 618 https://doi.org/10.1016/0006-291X(91)91461-K 32. Ehrenreich H , Anderson RW , Fox CH , Rieckmann P , Hoffman GS , Travis WD , et al . Endothelins, peptides with potent vasoactive properties, are produced by human macrophages . J Exp Med . 1990 ; 172 ( 6 ): 1741 - 8 . DOI: 10.1084/jem.172.6.1741 Ehrenreich H Anderson RW Fox CH Rieckmann P Hoffman GS Travis WD et al Endothelins, peptides with potent vasoactive properties, are produced by human macrophages J Exp Med 1990 172 6 1741 1748 10.1084/jem.172.6.1741 33. López Farré A , Riesco A , Espinosa G , Digiuni E , Cernadas MR , Alvarez V , et al . Effect of endothelin-1 on neutrophil adhesion to endothelial cells and perfused heart . Circulation . 1993 ; 88 ( 3 ): 1166 - 71 . DOI: 10.1161/01.cir.88.3.1166 López Farré A Riesco A Espinosa G Digiuni E Cernadas MR Alvarez V et al Effect of endothelin-1 on neutrophil adhesion to endothelial cells and perfused heart Circulation 1993 88 3 1166 1171 10.1161/01.cir.88.3.1166 34. Li MW , Mian MO , Barhoumi T , Rehman A , Mann K , Paradis P , et al . Endothelin-1 overexpression exacerbates atherosclerosis and induces aortic aneurysms in apolipoprotein E knockout mice . Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2013 ; 33 ( 10 ): 2306 - 15 . DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302028 Li MW Mian MO Barhoumi T Rehman A Mann K Paradis P et al Endothelin-1 overexpression exacerbates atherosclerosis and induces aortic aneurysms in apolipoprotein E knockout mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013 33 10 2306 2315 10.1161/ATVBAHA.113.302028 35. Kiechl S , Schett G , Schwaiger J , Seppi K , Eder P , Egger G , et al . Soluble receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and risk for cardiovascular disease . Circulation . 2007 ; 116 ( 4 ): 385 - 91 . DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.686774 Kiechl S Schett G Schwaiger J Seppi K Eder P Egger G et al Soluble receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and risk for cardiovascular disease Circulation 2007 116 4 385 391 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.686774 36. Fan Y , Li S , Li XL , Lin XL , Zhu CG , Xu RX , et al . Plasma endothelin-1 level as a predictor for poor collaterals in patients with ≥95% coronary chronic occlusion . Thromb Res . 2016 ; 142 : 21 - 5 . DOI: 10.1016/j.thromres.2016.04.007 Fan Y Li S Li XL Lin XL Zhu CG Xu RX et al Plasma endothelin-1 level as a predictor for poor collaterals in patients with ≥95% coronary chronic occlusion Thromb Res 2016 142 21 25 10.1016/j.thromres.2016.04.007 37. Halim A , Kanayama N , el Maradny E , Maehara K , Masahiko H , Terao T . Endothelin-1 increased immunoreactive von Willebrand factor in endothelial cells and induced micro thrombosis in rats . Thromb Res . 1994 ; 76 ( 1 ): 71 - 8 . DOI: 10.1016/0049-3848(94)90208-9 Halim A Kanayama N el Maradny E Maehara K Masahiko H Terao T Endothelin-1 increased immunoreactive von Willebrand factor in endothelial cells and induced micro thrombosis in rats Thromb Res 1994 76 1 71 78 10.1016/0049-3848(94)90208-9 38. Reriani M , Raichlin E , Prasad A , Mathew V , Pumper GM , Nelson RE , et al . Long-term administration of endothelin receptor antagonist improves coronary endothelial function in patients with early atherosclerosis . Circulation . 2010 ; 122 ( 10 ): 958 - 66 . DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.967406 Reriani M Raichlin E Prasad A Mathew V Pumper GM Nelson RE et al Long-term administration of endothelin receptor antagonist improves coronary endothelial function in patients with early atherosclerosis Circulation 2010 122 10 958 966 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.967406

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Material suplementar

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por National Key Research and Develop Program of China (number 2017YFC0908802).

 Original Article Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction Lyu Si-qi 1 2 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Zhu Jun 1 2 Conception and design of the research Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content Wang Juan 1 2 Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Wu Shuang 1 2 Critical revision of the manuscript for important intellectual content Zhang Han 1 2 Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Shao Xing-hui 1 2 Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0001-9594-8133 Yang Yan-min 1 2 Conception and design of the research Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content China Emergency Center, Fuwai Hospital,National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing – China China National Clinical Research Center of Cardiovascular Diseases , Fuwai Hospital,National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing – China Mailing Address: Yan-min Yang • Emergency Center, Fuwai Hospital – No. 167 Beilishi Road, Xicheng District Beijing 100037 E-mail: yymfuwai@163.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Early risk stratification with simple biomarkers is essential in patients with non-ST segment-elevation myocardial infarction (NSTEMI).

 Objective

This study aimed to evaluate the association between plasma big endothelin-1 (ET-1) level and the SYNTAX score (SS) in patients with NSTEMI.

 Methods

A total of 766 patients with NSTEMI undergoing coronary angiography were recruited. Patients were divided into three groups: low SS (≤22), intermediate SS (23-32), and high SS (>32). Spearman correlation, smooth curve fitting, logistic regression, and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were performed to evaluate the association between plasma big ET-1 level and the SS. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

 Results

There was a significant correlation between the big ET-1 and the SS (r=0.378, p<0.001). The smoothing curve indicated a positive correlation between the plasma big ET-1 level and the SS. The ROC curve analysis showed that the area under the curve was 0.695 (0.661-0.727) and the optimal cutoff of plasma big ET-1 level was 0.35pmol/l. Logistic regression showed that elevated big ET-1 was an independent predictor of intermediate-high SS in patients with NSTEMI, whether entered as a continuous variable [OR (95% CI): 1.110 (1.053-1.170), p<0.001] or as a categorical variable [OR (95% CI): 2.962 (2.073-4.233), p<0.001].

 Conclusion

In patients with NSTEMI, the plasma big ET-1 level was significantly correlated with the SS. Elevated plasma big ET-1 level was an independent predictor for intermediate-high SS.

 Coronary Artery Disease Non S-T Elevated Myocardial Infarction Endotelin-1 Introduction

As one of the leading causes of death worldwide, myocardial infarction is associated with severe public health threats and major medical expenses. 1 , 2 Despite remarkable development in prevention and treatment, the morbidity and mortality of non-ST segment-elevation myocardial infarction (NSTEMI) in developing countries. 1 , 2 For early risk stratification is essential and guiding management. 1 , 2 Coronary angiography provides important information about the morphology, severity, and burden of atherosclerosis, which have proven to be associated with the short-term and long-term prognosis of patients with NSTEMI. 3 The SYNTAX (SYNergy between PCI with TAXUS™ and Cardiac Surgery) score (SS), a detailed angiographic scoring scheme based on coronary anatomy and lesion characteristics, is recommended for quantifying the severity of coronary artery disease and determining proper reperfusion therapy for patients with NSTEMI. 3 - 6 Identifying patients at high risk of heavy atherosclerotic burden and adverse prognosis with simple and convenient tests is crucial in implementing timely intensive care and adopting optimal management strategy, which has been indicated to reduce morbidity and mortality of NSTEMI. 1 , 2

Endothelin-1 (ET-1), a peptide derived from endothelial cells, has proven to be associated with endothelial dysfunction, inflammation, and myocardial remodeling, which participate in the aggravation of atherosclerosis. 7 - 9 ET-1 has been detected to be elevated in the course of acute myocardial infarction (AMI). 8 But due to high biologic activity and short half-life, ET-1 is rapidly cleared in the pulmonary vasculature, and its level in peripheral circulation is generally underestimated. 7 , 8 Big ET-1 is the precursor of ET-1 with no biological function but a longer half-life in the peripheral circulation. In clinical settings, big ET-1 is more easily measured and widely used to evaluate the activity of the endothelial system. 7 , 8 Several studies have demonstrated that elevated big ET-1 level is a risk factor for adverse prognosis in patients with heart failure, 10 coronary artery disease (CAD), 11 - 15 and hypertrophic cardiomyopathy. 16 However, the association between the plasma big ET-1 level and the severity of CAD in patients with NSTEMI has not been assessed before. Therefore, we conducted a cross-sectional study to evaluate the relation of the plasma big ET-1 level with the SYNTAX score in Chinese patients with NSTEMI.

 Methods Study population

This study consecutively recruited patients with NSTEMI undergoing coronary angiography in the emergency department of Fuwai Hospital from July 2017 to June 2018. NSTEMI was defined as AMI without persistent ST-segment elevation. 1 , 2 The diagnosis of AMI was verified according to the Universal Definition of Myocardial Infarction. 17 Exclusion criteria included: history of percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass grafting (CABG), severe hepatic and renal insufficiency, active infection, systemic inflammatory diseases, and malignancy. The study was approved by the ethics committee of Fuwai Hospital and conformed to the Declaration of Helsinki. All patients have signed the informed consent for participation.

 Baseline

Clinical data of demographics, medical histories, physical examinations, laboratory tests, imaging examinations, and therapeutic regimens was obtained by interviewing the patients, consulting their physicians, and reviewing medical records. Venous blood samples were collected from all patients on admission before coronary angiography. The plasma big ET -1 level was measured using a highly sensitive and specific commercial sandwich enzyme immunoassay (BI-20082H, Biomedica, Wien, Austria). Creatinine clearance was calculated using the Cockcroft-Gault formula. Quantitative coronary angiography was performed in multiple orthogonal views using standard techniques. The SYNTAX score was calculated using a dedicated online calculator (http://syntaxscore.org/calculator/start.htm) based on the previously reported scoring criteria. 4 All coronary angiograms were adjudicated independently by two experienced cardiologists blinded to the clinical data, while any disagreement would be resolved by consensus. According to the SYNTAX trial results, the study population was divided into three groups: low SS (SS≤22), intermediate SS (23-32), and high SS (SS>32). 6

Statistical analysis

Continuous variables are presented as medians (interquartile ranges) and compared by Kruskal-Wallis tests, as the data are not normally distributed according to Kolmogorov–Smirnov tests. Categorical variables are presented as percentages and compared by Pearson’s χ2 test or Fisher’s exact test. For multiple comparisons, the Bonferroni correction was used to adjust the significance level. The relationship between the plasma big ET-1 level and SS was evaluated using the Spearman correlation analysis. Smooth curve fitting adjusted for potential confounders was conducted to analyze the relationship between the plasma big ET-1 level and the SS. The receiver operating characteristic (ROC) curve was constructed to assess the predictive ability of the plasma big ET-1 level to identify intermediate-high SS. The optimal cut-off value of the plasma big ET-1 level for predicting intermediate-high SS was identified as the point with the highest Youden index (Sensitivity+Specificity-1) in the ROC curve. Univariable and multivariable logistic regressions were performed to identify independent predictors for intermediate-high SS, while odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) were calculated. Three multivariable models consisting of different covariables were constructed to evaluate the consistency of the association between the plasma big ET-1 level and intermediate-high SS. Model 1 was adjusted for age and gender. In Model 2, variables with a p-value <0.10 in the univariable models or clinically relevant with the CAD severity were included. In Model 3, the aforementioned variables were entered into the multivariable analysis with the backward LR (likelihood ratio) method. Subgroup analyses were performed to assess the homogeneity of the association between high big ET-1 and intermediate-high SS. A two-tailed p-value <0.05 was defined as statistically significant. All statistical analyses were performed using SPSS, version 25.0 (IBM Corporation, New York, USA).

 Results

From July 2017 to June 2018, a total of 766 patients who were admitted to the emergency department with documented NSTEMI were recruited in this study (Supplementary Figure 1 ). Their baseline characteristics are summarized in Table 1 . Among the 545 male and 221 female patients with a median age of 64 years, the median SS was 15 (interquartile range: 8-24.5). According to the SS, patients were divided into three groups: low SS (≤22, n=531), intermediate SS (23-32, n=132), and high SS (>32, n=103). Compared to patients with low SS, NSTEMI patients with intermediate SS and high SS were older, and had a worse Killip class, a lower left ventricular ejection fraction (LVEF), and a higher GRACE score (all p<0.05). Patients with intermediate SS and high SS were more likely to have hypertension, diabetes mellitus, stroke/transient ischemic attack (TIA), peripheral arterial disease, and renal insufficiency (all p<0.05). In addition, they tended to have increased hemoglobin A1c, free fatty acid, N-terminal pro-B type natriuretic peptide (NT-proBNP), high sensitivity C reactive protein (hs-CRP), and big ET-1, but they presented decreased hemoglobin and creatinine clearance (all p<0.05). As for treatments, patients with intermediate SS and high SS presented a lower rate of receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)/angiotensin receptor blockers (ARB) but a higher rate of spironolactone and diuretics use (all p<0.001).

– Receiver operating characteristic (ROC) curve of the plasma big endothelin-1 level to detect intermediate-high SYNTAX score

– Clinical characteristics of NSTEMI patients stratified by the SYNTAX score
Variables Overall (n=766) Low SYNTAX score (≤22, n=531) Intermediate SYNTAX score (23-32, n=132) High SYNTAX score (>32, n=103) p-value
Demographics
Age(years) 64 (56. 71) 63 (55. 70) bc 66 (60. 73) a 68 (61. 77) a <0.001
Female gender, n (%) 221 (28.9) 149 (28.1) 35 (26.5) 37 (35.9) 0.221
Body mass index (kg/m2) 25.7 (23.7. 27.7) 25.8 (23.8. 27.8) 25.8 (24.2. 28.0) 24.6 (23.2. 26.9) 0.057
Heart rate (bpm) 72 (64. 82) 71 (64. 81) 74 (66. 82) 75 (64. 85) 0.086
Systolic blood pressure (mmHg) 140 (124. 153) 140 (123. 154) 138 (125. 153) 139 (123. 152) 0.966
Diastolic blood pressure (mmHg) 79 (69. 90) 80 (69. 90) 80 (70. 90) 77.0 (68. 88) 0.443
Killip class, n (%) 0.011
I 679 (88.6) 485 (91.3) b 106 (80.3) a 88 (85.4)
II 60 (7.8) 31 (5.8) 19 (14.4) 10 (9.7)
III 19 (2.5) 10 (1.9) 5 (3.8) 4 (3.9)
IV 8 (1.0) 5 (0.9) 2 (1.5) 1 (1.0)
LVEF(%) 60 (55. 62) 60 (57. 63) bc 58 (48. 60) a 58 (49. 60) a <0.001
The GRACE score 113 (98. 133) 111 (95. 129) bc 122 (104. 144) a 124 (106. 145) a <0.001
Medical histories, n (%)
Hypertension 565 (73.8) 373 (70.2) b 108 (81.8) a 84 (81.6) 0.004
Hyperlipidemia 481 (62.8) 325 (61.2) 86 (65.2) 70 (68.0) 0.356
Diabetes mellitus 330 (43.1) 200 (37.7) c 65 (49.2) 65 (63.1) a <0.001
Heart failure 88 (11.5) 35 (6.6) bc 31 (23.5) a 22 (21.4) a <0.001
Stroke/TIA 129 (16.8) 78 (14.7) 26 (19.7) 25 (24.3) 0.037
Peripheral arterial disease 78 (10.2) 40 (7.5) bc 22 (16.7) a 16 (15.5) a 0.001
Creatinine clearance <60ml/min 140 (18.3) 76 (14.3) bc 31 (23.5) a 33 (32.0) a <0.001
Tobacco use 436 (56.9) 310 (58.4) 72 (54.5) 54 (52.4) 0.446
Laboratory tests, median (IQR)
White blood cell count (*109/l) 7.7 (6.4. 9.4) 7.6 (6.4. 9.4) 7.9 (6.4. 9.4) 7.7 (6.3. 9.5) 0.732
Hemoglobin (g/l) 141 (128. 151) 143 (131. 153) bc 138 (128. 150) a 131 (122. 143) a <0.001
RDW (%) 12.6 (12.1. 13.1) 12.6 (12.1. 13.0) 12.6 (12.2. 13.1) 12.7 (12.3. 13.2) 0.123
Platelet coun t(*109/l) 222 (184. 264) 223 (186. 262) 226 (184. 272) 210 (178. 257) 0.232
Creatinine clearance (ml/min) 84.2 (65.8. 105.8) 87.5 (69.2. 109.9) bc 78.8 (62.8. 99.4) ac 73.7 (55.8. 88.7) ab <0.001
Hemoglobin A1c (%) 6.2 (5.7. 7.2) 6.1 (5.7. 6.8) c 6.3 (5.7. 7.4) c 6.8 (6.0. 8.1) ab <0.001
LDL-C (mmol/l) 2.3 (1.8. 2.9) 2.3 (1.8. 2.8) 2.4 (1.8. 3.1) 2.5 (1.9. 3.2) 0.134
Lipoprotein(a) (mg/l) 204.5 (89.1. 419.2) 195.1 (86.9. 385.8) 220.6 (90.7. 450.8) 221.4 (89.9. 600.1) 0.150
Free fatty acid (mmol/l) 0.6 (0.4. 0.8) 0.5 (0.4. 0.7) b 0.6 (0.4. 0.9) a 0.6 (0.4. 0.8) 0.014
Troponin I (ng/ml) 0.3 (0.1. 1.2) 0.3 (0.1. 1.0) b 0.5 (0.1. 2.1) a 0.3 (0.1. 1.1) 0.010
NT-proBNP (pg/ml) 241.0 (78.1. 1117.0) 172.5 (57.6. 658.6) bc 679.8 (150.0. 1939.0) a 1106.0 (225.6. 4091.0) a <0.001
D-dimer (ug/ml) 0.3 (0.2. 0.5) 0.3 (0.2. 0.4) bc 0.3 (0.2. 0.6) a 0.4 (0.3. 0.8) a <0.001
Hs-CRP (mg/l) 3.9 (1.5. 9.6) 3.3 (1.4. 8.9) b 6.3 (2.0. 10.1) a 4.4 (1.5. 11.2) 0.011
Big endothelin-1 (pmol/l) 0.34 (0.23. 0.53) 0.30 (0.21. 0.45) bc 0.41 (0.28. 0.58) ac 0.58 (0.36. 0.92) ab <0.001
Medications, n (%)
Aspirin 757 (98.8) 527 (99.2) 129 (97.7) 101 (98.1) 0.148
Clopidogrel 519 (67.8) 350 (65.9) 99 (75.0) 70 (68.0) 0.135
Ticagrelor 220 (28.7) 168 (31.6) 29 (22.0) 23 (22.3) 0.027
Oral anticoagulants 22 (2.9) 11 (2.1) 7 (5.3) 4 (3.9) 0.086
Statins 748 (97.7) 518 (97.6) 129 (97.7) 101 (98.1) 1.000
β blockers 669 (87.3) 456 (85.9) 118 (89.4) 95 (92.2) 0.152
ACEI/ARB 487 (63.6) 364 (68.5) bc 75 (56.8) a 48 (46.6) a <0.001
Spironolactone 84 (11.0) 38 (7.2) bc 22 (16.7) a 24 (23.3) a <0.001
Diuretics 154 (20.1) 70 (13.2) bc 40 (30.3) a 44 (42.7) a <0.001
Proton pump inhibitors 413 (53.9) 291 (54.8) 67 (50.8) 55 (53.4) 0.702

NSTEMI: non-ST segment elevated myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; TIA: transient ischemic attack; CAD: coronary artery disease; RDW: red blood cell distribution width; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; NT-proBNP: N-terminal pro-B type natriuretic peptide; HsCRP: high sensitivity C reactive protein; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers. a p<0.0167 versus the low SYNTAX score group. b p<0.0167 versus the intermediate SYNTAX score group. c p<0.0167 versus the high SYNTAX score group.

According to the Spearman correlation analysis, there was a significant correlation between the big ET-1 and the SS (r=0.378, p<0.001). The smoothing curve indicated a positive correlation between the plasma big ET-1 level and the SS, after adjustment for potential confounders (Central Figure). The ROC curve of the plasma big ET-1 level for predicting intermediate-high SS is displayed in Figure 1 . The area under the curve (AUC) was 0.695 (95% CI: 0.661-0.727, p<0.001) and the optimal cutoff of the plasma big ET-1 level was 0.35pmol/l, with a sensitivity of 68.9% and a specificity of 62.9%. Based on this cutoff, patients were categorized into two groups: big ET-1 ≤0.35pmol/l and big ET-1 >0.35pmol/l. Regardless of entering into the univariable logistic regression models as a continuous variable or as a categorical variable, the plasma big ET-1 level was significantly associated with intermediate-high SS. To evaluate the association between the plasma big ET-1 level and the SS, three models with different covariables were constructed and indicated consistent results ( Table 2 ). After adjusting for age, female gender, body mass index, Killip class, LVEF, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, stroke/TIA, peripheral arterial disease, tobacco use, hemoglobin, red blood cell distribution width, creatinine clearance, hemoglobin A1c, low-density lipoprotein cholesterol, lipoprotein(a), free fatty acid, d-dimer, troponin I, NT-proBNP, and hs-CRP in the multivariable logistic regression analysis with backward LR method, elevated big ET-1 was still an independent predictor of intermediate-high SS in patients with NSTEMI [OR (95% CI): 1.110 (1.053-1.170), p<0.001]. Patients with a plasma big ET level >0.35pmol/l were remarkably more likely to have an intermediate-high SS than were those with a plasma big ET level ≤0.35pmol/l [OR (95% CI): 2.962 (2.073-4.233), p<0.001] ( Table 2 ). Subgroup analysis demonstrated that the association between big ET-1 and intermediate-high SS was constant across subgroups of age, gender, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, peripheral arterial disease, renal insufficiency, and tobacco use (all p>0.05 for interaction) ( Figure 2 ).

: Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction The relationship between the plasma big endothelin-1 level and the SYNTAX score by smooth curve fitting. * Adjusted for female gender, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, peripheral arterial disease, hemoglobin, red blood cell distribution width, lipoprotein(a), free fatty acid, and NT-pro BNP. The histogram indicated the distribution of plasma big ET-1 levels.

– Association between the plasma big ET-1 level and intermediate-high SYNTAX score according to logistic regression
Variables Univariable logistic regression Multivariable logistic regression
Model 1 a Model 2 b Model 3 c
OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value
Plasma big ET-1 level as a continuous variable
Big ET-1, per 0.1pmol/l 1.171 (1.115-1.230) <0.001 1.156 (1.101-1.215) <0.001 1.111 (1.051-1.175) <0.001 1.110 (1.053-1.170) <0.001
Plasma big ET-1 level as a categorical variable
Big ET-1 ≤0.35pmol/l 1 (reference) 1 (reference) 1 (referência) 1 (reference)
Big ET-1 >0,35 pmol/l 3.762 (2.711-5.221) <0.001 3.450 (2.474-4.809) <0.001 2.796 (1.937-4.036) <0.001 2.962 (2.073-4.233) <0.001

OR: odd ratio; CI: confidence interval; ET-1: endothelin-1. a) Model 1 included age, gender, and plasma big ET-1 level. b) Model 2 included age, gender, BMI, Killip class, LVEF, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, stroke/TIA, peripheral arterial disease, tobacco use, hemoglobin, red blood cell distribution width, creatinine clearance, hemoglobin A1c, LDL-C, lipoprotein(a), free fatty acid, d-dimer, troponin I, NT-proBNP, hs-CRP, and plasma big ET-1 level. c) Model 3 included age, gender, BMI, Killip class, LVEF, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, stroke/TIA, peripheral arterial disease, tobacco use, hemoglobin, red blood cell distribution width, creatinine clearance, hemoglobin A1c, LDL-C, lipoprotein(a), free fatty acid, d-dimer, troponin I, NT-proBNP, hs-CRP, and plasma big ET-1 level with backward LR method.

– Subgroup analysis for associations between plasma big endothelin-1 level and intermediate-high SYNTAX score in patients with NSTEMI. NSTEMI: non-ST segment elevated myocardial infarction; ET-1: endothelin-1; CI: confidence interval. * Adjusted for female gender, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, peripheral arterial disease, hemoglobin, red blood cell distribution width, lipoprotein(a), free fatty acid, and NT-pro BNP.

Discussion

The present study demonstrated a significant positive correlation between big ET-1 and the SS in patients with NSTEMI. A high plasma big ET-1 level was an independent predictor for intermediate-high SS. ROC curve analysis indicated that the discriminative performance of big ET-1 is moderate, and the optimal cutoff value of the plasma big ET-1 level for intermediate-high SS was 0.35pmol/L. Results of subgroup analyses were consistent with those for overall patients.

With the development of intensive care and invasive procedures, the prognosis of NSTEMI has improved significantly in recent decades. 1 , 2 According to clinical guidelines, risk stratification is recommended for patients with NSTEMI in order to determine the appropriate management strategy. 1 , 2 Diverse angiographic patterns of CAD could be found in patients with NSTEMI, which have a prominent influence on treatment choices and subsequent prognosis. 1 , 2 The SYNTAX score is a classical anatomic scoring system recommended for quantifying the complexity of CAD and has been confirmed to be an independent predictor of adverse outcomes in patients with NSTEMI. 3 - 5 A large proportion of patients with NSTEMI tended to have multi-vessel CAD. 1 , 2 Early identification of patients with different CAD severity and adoption of proper management strategies were of great importance in order to reduce adverse outcomes in patients with NSTEMI. 1 , 2 , 6

Endothelin is a peptide of 21 amino acids firstly discovered in 1985. 18 Subsequently, three isoforms of ET: ET-1, ET-2, and ET-3, have been identified. 7 - 9 ET-1, the major isoform in the human cardiovascular system, can be produced by a variety of cells, including vascular endothelial cells, smooth muscle cells, cardiomyocytes, and fibroblasts. 8 , 9 ET-1 is a biologically active peptide derived from a 39-amino acid intermediate, big ET-1. Due to its rapid clearance and short half-life, the measurement of ET-1 in circulation is relatively difficult and often underestimated. Hence, big ET-1, the precursor with a longer half-life, could act as a more practical indicator for the activation of the endothelial system. 7 - 9 Previous studies have revealed that ET-1 plays an important role in endothelial dysfunction, inflammation, and myocardial remodeling. 7 - 9 All of these are well-established risk factors for the occurrence, progression, and deterioration of CAD.

Plasma concentrations of ET-1 and big ET-1 have proven to be elevated in patients with AMI, 8 relatively higher in patients with STEMI than those with NSTEMI. 19 Tsutamoto et al. 20 found that ET-1 is associated with the modulation of post-infarct LV remodeling. 20 A prospective study of 128 STEMI patients undergoing primary PCI demonstrated that the ET-1 level upon admission was an independent predictor of no-reflow and reduced left ventricular ejection fraction. 11 In addition, big ET-1 has also been identified as a risk factor for stent thrombosis in patients undergoing coronary stent implantation. 21 All of these play important roles in the pathological process of AMI, leading to unfavorable clinical outcomes. Abundant studies have indicated that ET-1 and big ET-1 are predictors of adverse events in patients with AMI. 11 - 15

Although the relation between ET-1 and prognosis has been extensively studied, the association between big ET-1 and the severity of CAD in patients with AMI has yet to be explored. Several studies have investigated the relation of ET-1 with the presence and severity of CAD in patients without index MI, but have come to controversial conclusions. 19 , 22 - 25 In a cohort of patients undergoing coronary angiography without prevalent AMI, ET-1 levels were not related to the presence or severity of CAD. 19 On the other hand, Kanaya et al. 22 undertook a cross-sectional analysis of 961 patients and revealed that ET-1 was significantly related to the presence of CAD in women of all ages, but only in men ≥75 years old. 22 Another study of Chinese patients undergoing coronary computed tomography angiography scanning showed that big ET-1 was significantly associated with the presence of noncalcified plaques/mixed plaques and could act as an independent predictor for coronary artery calcification, all of which have been indicated to be related to atherosclerotic burden and adverse outcomes. 23 , 24 Meanwhile, big ET-1 has proven to be independently related to the severity of stable CAD in another cohort of 963 patients. 25 As for patients with AMI, studies on the association between big ET-1 and the severity of CAD are still lacking. To the best of our knowledge, the present study indicated that big ET-1 is an independent marker of CAD severity assessed by the SS in patients with NSTEMI for the first time.

Explanations for the association between big ET-1 and CAD severity in NSTEMI have not been fully elucidated and might be manifold. Firstly, big ET-1 is a practical marker of endothelial dysfunction characterized by vasodilatation impairment. 26 , 27 It’s well-established that endothelial dysfunction participates in the development of NSTEMI. 12 , 14 , 28 , 29 In addition, ET-1 is a potent vasoconstrictor that is essential in the pathophysiologic mechanism of NSTEMI. 27 Meanwhile, elevated ET-1 could lead to decreased synthesis and increased degradation of nitric oxide. 7 - 9 Accordingly, ET-1 plays a crucial role in maintaining a balance between vasoconstriction and vasodilatation of the coronary artery. 27 Decreased blood flow due to artery stenosis is one of the most important stimuli modulating ET-1 production and release, which might act as a link between ET-1 and the SS. 29 Secondly, ET-1 is closely related to the activation of inflammation. 7 - 9 It’s well-established that inflammation is an initial factor in the complicated mechanism of CAD. 30 Besides endothelial cells, a variety of inflammatory cells, such as macrophages and polymorphonuclear leukocytes, may also produce ET-1. 31 , 32 By upregulating the expression of adhesive molecules, ET-1 could induce the adherence of neutrophils to coronary artery endothelial cells and myocardium cells. 33 In addition, elevated ET -1 is associated with the enhancement of oxidative stress and the activation of various inflammatory factors in the inflammation cascade, which contribute to the formation, aggravation, and rupture of atherosclerotic plaques. 34 , 35 Finally, previous studies have revealed the relation of ET-1 with reperfusion injury, microvascular obstruction, coronary collateral circulation formation, coronary artery calcification, and vascular and myocardial remodeling. 7 - 9 , 24 , 36 Additionally, ET-1 has proven to be associated with promoted platelet aggregation and an activated prothrombotic state. 7 , 37 All of these might contribute to the progression of atherosclerotic lesions.

In the present study, subgroup analysis demonstrated a consistent relation between the plasma big ET-1 level and the SS. This positive correlation between big ET-1 and CAD severity provides new ideas for clinical practice. The plasma big ET-1 level could act as a useful marker for predicting the severity of CAD in patients with NSTEMI, which might aid in the prognostic evaluation and management guidance. On the other hand, several trials have tried to explore the efficacy and safety of endothelin receptor antagonists in patients with atherosclerosis. 8 , 38 Future studies could help further elucidate the exact pathophysiological mechanisms of ET-1 in NSTEMI and provide more evidence for the prevention and treatment of atherosclerosis.

Several limitations need to be noted in this study. First, the present study was a cross-sectional study with inherent defects. The relation between the plasma big ET-1 level and the SS could only be inferred as correlative, rather than causal. Meanwhile, the discrimination of big ET-1 was only moderate. It is necessary to test this biomarker in future clinical trials in order to apply it in routine clinical settings. In this cross-sectional study, medications before myocardial infarction might be more important. However, due to patients’ recall bias and missing data, accurate data about medications before myocardial infarction could not be acquired. As an alternative, we have displayed medications after myocardial infarction. Second, although multivariate logistic regression has been performed to adjust for potential confounders, the association between big ET-1 and the SS might be confounded by other unmeasured factors. Third, this study was undertaken in the Chinese population from a single center. Therefore, the results should be extrapolated to other populations with caution. In addition, the sample size was relatively small, which might limit the statistical power. Finally, we have only measured the plasma big ET-1 level at baseline but lack serial data of big ET-1 concentrations. Dynamic monitoring of plasma big ET-1 levels might provide more information about the severity of CAD.

 Conclusion

The plasma big ET-1 level was significantly correlated with the severity of CAD in patients with NSTEMI, as assessed by the SS. A high plasma big ET-1 level was an independent predictor for intermediate-high SS.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Fuwai Hospital under the protocol number 2017-1203. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Supplemental Materials

Sources of funding: This study was partially funded by National Key Research and Develop Program of China (number 2017YFC0908802)