Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC YwNchDCCdHQYnfJ4wCVkT4F S0066-782X2023000200308 00308 10.36660/abc.20220150 Artigo Original Teste Cardiopulmonar em Pacientes Pós-COVID-19: De Onde vem a Intolerância ao Exercício? 0000-0003-3688-2108 Milani Mauricio 1 2 Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística Obtenção de dados Análise e interpretação dos dadosObtenção de financiamento Redação do manuscrito 0000-0002-7062-2708 Milani Juliana Goulart Prata Oliveira 1 2 Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-9560-6520 Cipriano Graziella França Bernardelli 2 3 Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-8447-1026 Cahalin Lawrence Patrick 4 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 5 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0001-6323-7003 Cipriano Gerson Jr. 1 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Fitcordis Medicina do Exercício Brasília DF Brasil Fitcordis Medicina do Exercício , Brasília , DF – Brasil Universidade de Brasília Programa de Pós-Graduação em Ciências e Tecnologias da Saúde Brasília DF Brasil Universidade de Brasília - Programa de Pós-Graduação em Ciências e Tecnologias da Saúde , Brasília , DF – Brasil Universidade de Brasília Programa de Ciências da Reabilitação Brasília DF Brasil Universidade de Brasília - Programa de Ciências da Reabilitação , Brasília , DF – Brasil Department of Physical Therapy University of Miami Miller School of Medicine Florida EUA Department of Physical Therapy , University of Miami , Miller School of Medicine , Florida – EUA Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares , Porto Alegre , RS – Brasil Correspondência: Mauricio Milani • Fitcordis - SGAS 915 Advance sala 16 Segundo Subsolo. CEP 70390-150, Brasília, DF – Brasil E-mail: milani@medicinadoexercicio.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 06 03 2023 02 2023 120 2 e20220150 28 02 2022 26 10 2022 26 10 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A intolerância ao exercício pós-COVID-19 não é bem entendida. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) pode identificar as limitações ao exercício subjacentes.

 Objetivos

Avaliar a etiologia e a magnitude da intolerância ao exercício em sujeitos pós-COVID-19.

 Métodos

Estudo de coorte que avaliou sujeitos com níveis de gravidades diferentes da doença COVID-19 e um grupo de controle selecionado por pareamento por escores de propensão. Em uma amostra seleta com TECP anterior à infecção viral disponível, foram realizadas comparações antes e depois. O nível de significância foi de 5% em toda a análise.

 Resultados

Foram avaliados cento e quarenta e dois sujeitos com COVID-19 (idade mediana: 43 anos, 57% do sexo masculino), com níveis de gravidade de doença diferentes (60% leve, 21% moderada, 19% grave). O TECP foi realizado 11,5 (7,0, 21,2) semanas após o aparecimento da doença, com as limitações ao exercício sendo atribuídas aos sistemas muscular periférico (92%), pulmonar (6%), e cardiovascular (2%). Menor valor mediano do consumo de oxigênio pico percentual foi observado no subgrupo com níveis graves de doença (72,2%) em comparação com os controles (91,6%). O consumo de oxigênio foi diferente entre os grupos com diferentes níveis de gravidade de doença e o controle no pico e nos limiares ventilatórios. Inversamente, os equivalentes ventilatórios, a inclinação da eficiência do consumo de oxigênio, e o pico do pulso de oxigênio foram semelhantes. A análise do subgrupo de 42 sujeitos com TECP prévio revelou uma redução significativa no pico de velocidade da esteira no subgrupo com nível leve de doença, e no consumo de oxigênio no pico e nos limiares ventilatórios nos subgrupos com níveis moderado/grave. Por outro lado, os equivalentes ventilatórios, a inclinação da eficiência do consumo de oxigênio e o pico do pulso de oxigênio não apresentaram alterações significativas.

 Conclusões

A fadiga do músculo periférico foi a etiologia de limitação de exercício mais comum em pacientes pós-COVID-19 independentemente da gravidade da doença. Os dados sugerem que o tratamento deve enfatizar programas de reabilitação abrangentes, incluindo componentes aeróbicos e de fortalecimento muscular.

 COVID-19 Teste de Esforço Aptidão Cardiorrespiratória

: Teste Cardiopulmonar em Pacientes Pós-COVID-19: De Onde vem a Intolerância ao Exercício?

Introdução

A COVID-19 é uma doença multissistêmica com manifestações agudas que variam de assintomáticas a críticas. 1 A limitação ventilatória na espirometria foi descrita em um terço ou menos dos sujeitos na alta hospitalar, 2 , 3 com incidência mais baixa no acompanhamento de médio prazo. 4 , 5 Inversamente, anormalidades na difusão foram descritas em maiores proporções, especialmente em indivíduos com níveis mais graves da doença. 3 , 4 , 6 Além disso, muitos casos de injúria miocárdica também foram descritos em sujeitos afetados mais gravemente. 7 , 8 Ademais, após a recuperação da fase aguda, há cada vez mais relatos de sintomas persistentes, e essa condição clínica é chamada de “síndrome aguda pós-COVID-19” ou “COVID longa,”. 1 , 9 Entretanto, as informações disponíveis em relação às causas subjacentes desses sintomas persistentes são limitadas. 1

O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é uma ferramenta diagnóstica bem estabelecida para avaliar a etiologia dos sintomas e mecanismos subjacentes que limitam o exercício em doenças cardiovasculares e pulmonares. 10 Um estudo inicial com avaliação por TECP em sujeitos pós-COVID-19 identificou uma redução no pico de consumo de oxigênio (VO 2 ), alcançando 66,2 ± 10,5% dos valores previstos 1 mês após a alta, apesar de a espirometria estar dentro da faixa normal. Além disso, observou-se uma redução do pulso de oxigênio em 70% dos sujeitos, enquanto 80% tinham valores normais de equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO 2 ), reforçando a hipótese de que fatores extrapulmonares, tais como o efeito do “repouso no leito” durante a hospitalização, como a possível etiologia das limitações para exercícios. 11 Da mesma forma, um estudo com dezoito sujeitos relatou uma redução de 30% do pico de VO 2 , mas um aumento de VE/VCO 2 , possivelmente devido ao aumento da quimiossensibilidade e à redução do teor e da extração de oxigênio, como principais contribuintes para a redução da capacidade de exercício. 12 Raman et al. 5 avaliaram cinquenta e um sujeitos após a alta hospitalar e identificaram uma redução no pico de VO 2 e na inclinação da eficiência do consumo de oxigênio (OUES), bem como um aumento de VE/VCO 2 e término do TECP devido principalmente a dor muscular generalizada e fadiga e não a falta de ar, o que sugere descondicionamento e deficiências musculoesqueléticas como a causa provável da limitação para o exercício. Clavario et al. 13 também relataram limitações funcionais, especialmente devido a deficiência muscular, em um terço dos sujeitos no pós-COVID-19 3 meses após a alta hospitalar.

Entretanto, todos os estudos anteriores que examinaram resultados relacionados ao TECP no pós-COVID-19 5 , 11 , 12 foram realizados após a alta hospitalar em pacientes com os níveis mais graves da doença. Portanto, o impacto da COVID-19 no TECP nas formas leve a moderada da doença é limitado. Por esse motivo, é necessário ter um melhor entendimento das limitações para o exercício em pacientes ambulatoriais pós-COVID-19 com um perfil clínico mais amplo.

Portanto, nosso objetivo principal foi caracterizar as anormalidades do TECP em subgrupos de sujeitos de níveis diferentes de gravidade de doença no pós-COVID-19 com um espectro clínico amplo e compará-los a um grupo controle. O objetivo secundário foi comparar as variáveis do TECP no pós-COVID-19 aos resultados obtidos antes da infecção para entender melhor os efeitos da COVID-19 na tolerância ao exercício.

 Métodos Participantes

Realizamos um estudo de coorte retrospectivo de pacientes ambulatoriais encaminhados à avaliação por TECP em um laboratório experiente na região Centro-Oeste do Brasil de junho de 2020 a agosto de 2021. Os critérios de inclusão foram um histórico clínico de COVID-19 sintomática, confirmada por transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase em tempo real, ausência de doença cardiovascular ou pulmonar prévia, e encaminhamento para TECP devido a sintomas persistentes ou para excluir disfunção cardiopulmonar na doença após a fase aguda. Foi selecionado um grupo de controle por pareamento por escores de propensão entre os testes realizados em indivíduos saudáveis, sem doenças cardiopulmonares anteriores e sem COVID-19 durante o mesmo período para garantir restrições semelhantes devido às estratégias de mitigação. Além disso, para a comparação pareada (antes e depois da COVID-19), foram pesquisados TECPs anteriores no banco de dados do laboratório de janeiro de 2011 até fevereiro de 2020, com apenas o TECP mais recente considerado, se mais de um exame fosse encontrado. Todos os exames foram realizados pelo mesmo cardiologista, certificado pela Sociedade Brasileira de Cardiologia. A aprovação do comitê de ética institucional foi obtida (CAAE: 35706720.4.0000.8093) em 16 de setembro de 2021. O termo de consentimento informado foi dispensado, já que os dados foram coletados retrospectivamente.

 Avaliação clínica

Foram realizadas avaliações médicas antes do TECP e foram obtidas informações clínicas relacionadas a comorbidades (fatores de risco cardiovascular e doenças cardiopulmonares anteriores), medicamentos e características demográficas. Informações clínicas relacionadas à COVID-19 também foram coletadas, ou seja, data do aparecimento dos sintomas, manifestações durante a doença viral aguda, imagens de tomografia computadorizada (TC) realizadas e instalação de tratamento utilizada nesse estudo.

 Critérios de gravidade da doença COVID-19

A gravidade da COVID-19 foi classificada de acordo com características clínicas e de imagem: leve - indivíduos de qualquer idade com qualquer um dos vários sinais e sintomas da COVID-19, mas que não apresentem falta de ar, dispneia, imagem torácica anormal ou saturação de oxigênio reduzida; moderada - indivíduos que apresentam evidência de doença respiratória do trato inferior durante a avaliação clínica ou a obtenção de imagens e que tenham saturação de oxigênio acima de 94% em ar ambiente; grave - indivíduos que tenham saturação de oxigênio abaixo de 94% em ar ambiente, frequência respiratória > 30 respirações/min, ou infiltrados pulmonares > 50%; e crítica - indivíduos que tenha insuficiência respiratória, choque séptico ou disfunção múltipla de órgãos. Além da doença pulmonar, pacientes com a forma crítica da doença também podem ter sofrido doença cardíaca, hepática, renal, do sistema nervoso central ou trombótica. 1

Teste de esforço cardiopulmonar

O TECP foi realizado em uma esteira (Centurium 200) com análise de gases respiração a respiração (Metalyzer 3B, Cortex). Foi utilizado um protocolo teste de esforço máximo limitado pelos sintomas com rampa individualizada para produzir uma duração de exercício limitada pela fadiga de 8 a 12 min. 10 , 14 Precauções para mitigar a transmissão viral foram adotadas seguindo recomendações nacionais. 15

As seguintes variáveis de TECP foram obtidas:

espirometria pré-esforço: volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF);

sinais e sintomas clínicos, monitoramento eletrocardiográfico e oximetria de pulso;

pico de frequência cardíaca (FC, bpm) e FC nos limiares ventilatórios (LV) 1 e 2;

consumo de oxigênio pico (VO 2 pico, L/min e mL/kg/min);

percentual atingido do VO 2 pico predito (VO 2 %);

VO 2 (mL/kg/min) no LV1 e no LV2;

pico de pulso de oxigênio (mL/batimento);

pico de razão de troca respiratória;

cargas de pico alcançadas (velocidade, km/h, e inclinação, %);

pico de ventilação por minuto (VE, L/min e prevista por porcentagem) e razão entre VE e ventilação voluntária máxima (VE/VVM);

pico de VE/VO 2 ;

inclinação de equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO 2 slope);

inclinação da eficiência do consumo de oxigênio (OUES).

O pico de VO 2 e a ventilação de minuto foram expressos como a maior média de 30 segundos obtida no minuto final de esforço. Os valores mais altos obtidos no pico do esforço foram considerados para outras variáveis de pico. O LV1 e o LV2 foram determinados por um médico experiente, e o VE/VCO 2 slope foi calculado até o LV2. A FC prevista foi calculada pela fórmula 220 - idade (anos) 16 e o VO 2 pico previsto, de acordo com os valores de referência do Centro-Oeste do Brasi. 17 , 18 A aptidão cardiorrespiratória (ACR) foi classificada de acordo com a distribuição de percentis do VO 2 pico nos valores de referência do Centro-Oeste do Brasil, 19 que identificaram redução de ACR se os valores medidos estivessem abaixo do 5º percentil. O pico de VE previsto por porcentagem foi calculado de acordo com uma equação de previsão. 20 A VVM foi calculada conforme medida ou prevista pelo VEF1 x 40. Os valores de referência brasileiros foram usados para espirometria. 21

A etiologia das limitações para o exercício foi identificada pela interpretação clínica das variáveis do TECP de acordo com as análises de gráfico de 9 painéis de Wasserman e os critérios da Sociedade Respiratória Europeia, bem como com os sinais e sintomas do paciente. 10 , 22 - 24

Na amostra com TECP antes da infecção disponível, é possível haver avaliações com um intervalo entre antes e depois mais longo. Portanto, para verificar as influências do envelhecimento de VO 2 pico pós-COVID, os cálculos das diferenças nos valores previstos relacionados à idade nos dois TECPs foram realizados de acordo com os valores de referência brasileiros. 18

Análise estatística

Variáveis categóricas foram descritas usando-se frequências absolutas e relativas e variáveis contínuas não foram distribuídas normalmente, sendo descritas por mediana e intervalo interquartil. A normalidade dos dados foi examinada pelo teste de Shapiro-Wilk. Os testes dos postos sinalizados de Wilcoxon foram usados para comparar variáveis contínuas pareadas (dentro do grupo). Testes de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis com Muller Dunn post hoc compararam variáveis de subgrupo conforme apropriado. A diferença de mediana e o intervalos de confiança (IC) 95% foram calculados pelas estimativas de Hodges-Lehmann. Testes qui-quadrado examinaram variáveis categóricas. O pareamento por escores de propensão foi usado para o grupo de controle saudável pareado com os sujeitos com COVID-19. Os escores de propensão foram estimados de acordo com preditores: sexo, idade, peso, altura e índice de massa corporal (IMC). Uma seleção de pares correspondentes individual, usando a correspondência do mais próximo, foi realizada com base nos escores de propensão estimados de cada sujeito, e a tolerância de correspondência (calibre) foi definida em 0,10. Regressão logística múltipla foi realizada para analisar a capacidade de variáveis independentes, como idade, sexo, gravidade da COVID-19 e presença de obesidade, para prever a redução da ACR. Os riscos relativos (RR) e IC 95% foram calculados. Um p-valor bilateral de <0,05 foi considerado significativo para todas as análises. A análise estatística foi realizada utilizando-se o software IBM-SPSS 28.0.

 Resultados Amostra do estudo

Durante o período do estudo, foram realizadas 867 TECP ( Figura 1 ), e um histórico clínico de COVID-19 sintomática foi identificado em 167 sujeitos. Após excluir sujeitos com doenças cardiovasculares ou pulmonares prévias, uma amostra de 144 sujeitos foi incluída no estudo [idade 43 (36, 53) anos, 57% do sexo masculino] ( Tabela 1 ). As gravidades da doença foram classificadas como leve em 87 (60%), moderada em 30 (21%), grave em 25 (17%), e crítica em 2 (1%) sujeitos. Os dois sujeitos com a forma crítica da doença foram acrescentados ao subgrupo de forma grave para a análise do grupo. O subgrupo de controle (n = 144) foi selecionado por pareamento por escores de propensão de 322 adultos saudáveis sem COVID-19 ( Figura 1 ).

– Fluxograma dos pacientes. Teste de esforço cardiopulmonar (TECP) realizado entre junho de 2020 e agosto de 2021, avaliado quanto à elegibilidade (n = 867) (n = 867)

– Características demográficas, comorbidades e medicamentos anteriores em sujeitos dos grupos de controle e da COVID-19 por gravidade da doença
Características Sujeitos de controle Sujeitos com COVID-19 p valor*
Geral Leve Moderada Grave
Sujeitos 144 (100) 144 (100) 87 (60) 30 (21) 27 (19)
Dados demográficos
Masculino 83 (58) 82 (57) 48 (55) 16 (53) 18 (67) 0,722
Feminino 61 (42) 62 (43) 39 (45) 14 (47) 9 (33)
Idade, anos 43,0 (38,0, 51,8) 43,0 (36,0, 53,0) 40,0 (33,0, 49,0) 46,5 (40,8, 53,0) 54,0 (44,0, 61,0) <0,001
Peso, kg 76,3 (65,7, 86,7) 77,2 (67,1, 85,7) 73,1 (65,0, 83,0) 84,4 (69,1, 95,3) 81,1 (73,1, 88,1) 0,026
Altura, m 1,71 (1,63, 1,78) 1,70 (1,63, 1,78) 1,70 (1,61, 1,76) 1,70 (1,63, 1,78) 1,74 (1,66, 1,78) 0,68
IMC, kg/m 2 25,9 (23,5, 29,2) 26,0 (23,7, 28,6) 25,0 (23,1, 27,9) 27,7 (25,4, 30,3) 28,3 (26,1, 29,4) <0,001
Hipertensão 0 (0) 21 (15) 10 (12) 4 (13) 7 (26) <0,001
Diabetes mellitus 0 (0) 2 (1) 0 (0) 0 (0) 2 (7) <0,001
Informações sobre a fase aguda da COVID-19
SpO 2 <94% em ar ambiente 22 (15) 0 (0) 0 (0) 22 (82) <0,001
Infiltrados pulmonares na TC
≥50% 18 (13) 0 (0) 0 (0) 18 (67) <0,001
25-49% 21 (15) 0 (0) 15 (50,0) 6 (22)
≤24% 17 (12) 0 (0) 15 (50,0) 2 (7)
Normal 25 (17) 25 (29) 0 (0) 0 (0)
Não realizado 63 (44) 62 (71) 0 (0) 1 (4)
Hospitalização 22 (15) 0 (0) 1 (3) 21 (78) <0,001
Ventilação mecânica 2 (1) 0 (0) 0 (0) 2 (7) 0,012
Sintomas persistentes relacionados à COVID-19 60 (42) 23 (26) 14 (47) 23 (85) <0,001

Valores expressos como mediana e faixa interquartil ou frequências absolutas e relativas, conforme apropriado. Análise estatística: Comparação entre sujeitos dos grupos de controle e dos grupos com COVID-19 em geral: Teste Mann-Whitney: todas as variáveis demográficas não foram diferentes (pareamento efetivo). * Comparação entre subgrupos de sujeitos de diferentes níveis de gravidade da doença e de controle: Teste de Kruskal-Wallis para variáveis contínuas ou teste Qui-quadrado para variáveis categóricas. IMC: índice de massa corporal; TC: tomografia computadorizada; SpO 2: saturação de oxigênio.

A maioria dos pacientes era saudável previamente, com uma frequência baixa de hipertensão ( Tabela 1 ). Durante a fase aguda da COVID-19, o índice de hospitalização foi baixo, com apenas 2 pacientes precisando de ventilação mecânica, embora alguns pacientes tivessem dessaturação de oxigênio em repouso e anormalidades na TC pulmonar. Sintomas residuais relacionados à síndrome do pós-COVID-19 (tais como fadiga, falta de ar, dispneia e tolerância reduzida ao exercício) foram identificados em 60 sujeitos (42%), com aumento da frequência de acordo com a gravidade da doença ( Tabela 1 ).

Sujeitos pós-COVID-19 e de controle não apresentaram diferenças em idade, sexo, dados antropométricos, indicando uma estratégia de pareamento eficaz. Entretanto, ao comparar os grupos com diferentes gravidades de doença e de controle, os sujeitos nos grupos com as formas de doença moderada e grave eram mais velhos e tinham peso e IMC mais altos do que os sujeitos dos grupos de doença leve e de controle ( Tabela 1 ). Entre os subgrupos de pós-COVID-19, a prevalência mais baixa de hipertensão e uso de medicamento foi observada em sujeitos com a forma leve da doença do naqueles com formas de maior gravidade durante a fase aguda.

 Teste de esforço cardiopulmonar

O TECP foi realizado em média 11,5 (7,0, 21,2) semanas após a doença aguda com a maioria dos TECP limitados por fadiga do músculo periférico (92%), com limitação mínima devida aos sistemas pulmonar e cardiovascular (6% e 2%, respectivamente) ( Tabela 2 ). Embora a fadiga muscular periférica seja a etiologia predominante da limitação para o exercício, a magnitude da redução da ACR variou entre os grupos de gravidade de COVID-19 diferentes e foi mais baixa nos subgrupos com as formas moderada e grave do que nos sujeitos nos subgrupos de forma leve e de controle. Um VO 2 % significativamente mais baixo foi observado no subgrupo com a forma grave da doença quando comparado aos subgrupos de forma leve e de controle ( Figura 2 ).

– Variáveis do teste de esforço cardiopulmonar em sujeitos com COVID-19 de acordo com a gravidade da doença e os sujeitos do grupo de controle
Características Sujeitos de controle (n=144) Sujeitos com COVID-19 p valor*
Geral (n=144) Leve (n=87) Moderada (n=30) Grave (n=27)
Variáveis de TECP
Tempo após a doença aguda da COVID-19, semanas -- 11,5 (7,0, 21,2) 11,4 (6,7, 22,3) 10,5 (6,5, 15,6) 13,6 (7,9, 23,3) 0,288
Duração do exercício, minutos 10,0 (8,9, 1,3) 10,4 (9,0, 1,3) 10,2 (9,0, 11,4) 10,3 (8,8, 11,3) 10,7 (9,4, 11,7) 0,551
Pico de FC, bpm 171 (162, 180) 172 (160, 180) 178 (169, 185) 170 (155, 179) 156 (147, 169) <0,001 † 0,001; ‡ <0,001; ‖ 0,018
Pico de FC, % do previsto 98,3 (94,0, 101,7) 97,2 (93,2, 101,7) 98,3 (94,5, 102,3) 96,7 (93,1, 101,3) 94,0 (87,0, 100,0) 0,118
Pico de velocidade, km/h 9,5 (7,6, 11,9) 9,2 (7,3, 11,5) 10,6 (8,5, 12,3) 9,3 (6,9, 11,7) 7,1 (6,6, 7,9) <0,001 † ‡ <0,001; § 0,024
Pico de inclinação, % 3,5 (3,0, 4,0) 3,5 (3,0, 4,0) 3,5 (3,0, 4,0) 3,5 (3,0, 4,0) 4,5 (3,5, 6,0) <0,001 † 0,001; ‡ <0,001; § 0,005
Pico de RER 1,17 (1,11, 1,22) 1,13 (1,08, 1,21) 1,14 (1,08, 1,22) 1,11 (1,05, 1,18) 1,13 (1,10, 1,22) 0,017 ¶ 0,014
VO 2 pico, L/min 2,49 (1,76, 3,11) 2,40 (1,85, 2,98) 2,60 (1,95, 3,16) 2,46 (1,67, 3,03) 2,06 (1,48, 2,57) 0,026 0,016
VO 2 pico, mL/kg/min 30,9 (25,3, 38,4) 31,1 (23,6, 37,5) 35,7 (28,1, 40,1) 29,9 (22,7, 35,3) 22,6 (20,4, 29,1) <0,001 † ‡ <0,001
VO 2 pico, % do previsto 91,6 (78,2, 111,8) 92,4 (76,7, 107,4) 98,5 (86,5, 111,8) 87,1 (74,9, 103,6) 72,2 (64,1, 89,4) <0,001 † 0,001; ‡ <0,001;
Pico de pulso de oxigênio, mL/batimento 14,4 (10,6, 18,4) 14,0 (11,1, 17,4) 14,5 (11,3, 18,2) 14,5 (10,5, 17,5) 13,5 (11,1, 15,1) 0,558
OUES 2.544 (1.900, 3.246) 2.570 (1.968, 3.236) 2.707 (2.035, 3.389) 2.742 (1.767, 3.248) 2.240 (1.729, 2.767) 0,134
Pico de VE, L/min 100,1 (70,9, 128,1) 94,8 (75,6, 118,8) 98,5 (77,9, 125,2) 95,5 (77,1, 112,5) 77,0 (64,9, 100,9) 0,067
Pico de VE, % do previsto 106,2 (92,4, 118,7) 104,9 (93,6, 115,5) 104,9 (96,0, 116,6) 108,8 (91,8, 115,6) 94,3 (75,1, 111,7) 0,103
Pico de VE/VVM, % 71,3 (59,7, 83,7) 72,0 (63,1, 81,1) 71,9 (63,3, 80,9) 74,2 (65,0, 81,5) 71,1 (56,6, 84,1) 0,888
Pico de VE/VO 2 40,2 (37,0, 43,3) 40,2 (36,4, 44,0) 39,8 (36,1, 44,0) 40,4 (36,9, 42,6) 42,1 (37,4, 46,2) 0,503
VE/VCO 2 slope 32,5 (29,7, 35,1) 33,8 (30,6, 36,4) 33,6 (30,0, 35,5) 34,0 (31,4, 37,4) 34,0 (30,6, 39,0) 0,089
VO 2 no LV1, mL/kg/min 15,8 (13,4, 23,2) 15,6 (12,9, 23,1) 17,8 (13,5, 24,5) 14,3 (11,7, 20,3) 13,1 (12,0, 14,5) <0,001 † 0,002; ‡ <0,001;
FC no LV1, bpm 120 (112, 129) 120 (112, 130) 124 (114, 137) 116 (109, 126) 112 (106, 120) <0,001 ‡ <0,001
VO 2 no LV2, mL/kg/min 27,5 (21,0, 34,2) 28,5 (22,3, 35,0) 32,8 (25,7, 36,4) 27,4 (20,7, 33,4) 21,0 (17,5, 26,1) <0,001 † 0,001; ‡ <0,001; ‖ 0,036
FC no LV2, bpm 158 (146, 167) 162 (151, 172) 167 (158, 174) 158 (152, 167) 142 (135, 154) <0,001 † 0,002; ‡ ‖ <0,001; § 0,011
Redução de SpO 2 no exercício 0 (0) 7 (4,9) 0 (0) 0 (0) 7 (25,9) <0,001
Motivo para término do TECP
Fadiga muscular 144 (100) 132 (92) 85 (98) 28 (93) 19 (70) <0,001
Limitação cardiovascular 0 (0) 3 (2) 2 (2) 0 (0) 1 (4)
Limitação pulmonar 0 (0) 9 (6) 0 (0) 2 (7) 7 (26)
Total 144 (100) 144 (100) 87 (100) 30 (100) 27 (100)

Valores expressos como mediana e intervalo interquartil ou frequências absolutas e relativas. * Comparação entre subgrupos de sujeitos de diferentes níveis de gravidade da doença e de controle: Teste de Kruskal-Wallis com teste Muller Dunn post hoc para variáveis contínuas ou teste Qui-quadrado para variáveis categóricas. P valores pós-teste relatados quando o p valor de Kruskal-Wallis <0,05: † Grave versus Controle; ‡ Grave versus Leve; § Grave versus Moderada; ‖Leve versus Controle; ¶ Moderada versus Controle; # Moderada versus Leve. TECP: teste de esforço cardiopulmonar; FC: frequência cardíaca; VVM: ventilação voluntária máxima; OUES: inclinação da eficiência do consumo de oxigênio; RER: razão de troca respiratória; SpO 2: saturação de oxigênio; VCO 2: produção de dióxido de carbono; VE: ventilação por minuto; VO 2: consumo de oxigênio; LV: limiar ventilatório.

– Variáveis do teste de esforço cardiopulmonar (TECP) em sujeitos com COVID-19 de acordo com a gravidade da doença e os sujeitos do grupo de controle. Sujeitos com TECP após a COVID-19 (n = 144) e de controle (n = 144). Valores expressos como mediana, intervalo interquartil, e limites. FC: frequência cardíaca; OUES: inclinação da eficiência do consumo de oxigênio; RER: razão de troca respiratória, VCO 2: produção de dióxido de carbono; VE: ventilação por minuto; VO 2: consumo de oxigênio; LV: limiar ventilatório.

Sujeitos dos subgrupos de gravidade moderada exibiram uma mediana de VO 2 pico 5,8 mL/kg/min mais baixa que os do subgrupo de doença leve, e 1,0 mL/kg/min mais baixos do que os do subgrupo de controle, embora as diferenças não sejam significativas. Sujeitos no subgrupo de doença grave apresentaram limitações maiores e uma mediana de VO 2 pico mais baixa quando comparada ao subgrupo com a doença leve e o subgrupo de controle (13,1 e 8,3 mL/kg/min, respectivamente) ( Tabela 2 e Figura 2 ). Como resultado, a classificação de ACR foi significativamente diferente entre os grupos de gravidade diferente ( Figura 3A ), com ACR reduzida em 56% dos sujeitos com as formas graves da doença e frequências mais baixas em grupos com formas moderada e leve da doença (23% e 10%, respectivamente).

– Classificação da aptidão cardiorrespiratória (ACR) e gravidade da COVID-19. A) Dados para sujeitos com teste de esforço cardiopulmonar (TECP) após a COVID-19 (n = 144) e controles (n = 144); B) Dados para um subgrupo com TECP antes e depois da doença viral (n = 42). Os valores de gravidade da doença apresentados como porcentagem de distribuição (%) e a ACR, como percentil de classificação, de acordo com o pico de consumo de oxigênio.

De acordo com a regressão logística múltipla, idade e sexo não puderem prever uma ACR reduzida, enquanto a gravidade da COVID-19 e obesidade puderam (r2 = 0,46). Sujeitos com a forma grave da COVID-19 tinham um risco mais alto de ter ACR reduzida [RR: 8,6 (IC 95%: 2,9 a 25,7)] comparados com os controles. Diferentemente, as gravidades de doença leve ou moderada não foram associadas a uma ACR mais baixa. Da mesma forma, as classificações de obeso e sobrepeso foram identificadas como um preditor robusto de ACR reduzida [RR: 37,4 (IC 95%: 11,7 a 119,9) e [RR: 3,4 (IC de 95% 1,07 a 11,1), comparado com sujeitos com pesos saudáveis.

Em relação aos limiares ventilatórios, níveis de VO 2 significativamente mais baixos no LV1 e no LV2 também foram encontrados em sujeitos com formas mais graves da doença ( Tabela 2 e Figura 2 ). Da mesma forma, a FC no pico e nos LV apresentou semelhanças, com valores significativamente mais baixos no grupo com doença grave. O pico de ventilação minuto, a OUES, e o pico de pulso de oxigênio revelaram valores medianos que eram mais baixos nos sujeitos com a forma grave da doença, mas as diferenças entre os outros subgrupos e controles não foram estatisticamente significativas. Nenhuma das demais variáveis de TECP foi significativamente diferente entre os subgrupos de diferentes gravidades da doença COVID-19 ( Tabela 2 e Figura 2 ).

A espirometria em repouso realizada antes do TECP identificou valores normais em vários sujeitos no pós-COVID-19 com anormalidades leves em apenas 13% dos sujeitos com base nos valores de CVF e em 14% com base nos valores de VEF1. Embora não sejam estatisticamente significativos, sujeitos com a forma grave da doença que apresentam uma proporção mais alta de anormalidades leves com base nos valores de CVF e de VEF1 (29% e 18%, respectivamente). Entretanto, os percentuais dos valores preditos foram significativamente mais baixos em sujeitos com a forma grave da doença do que nos controles (CVF: 85,7 versus 99%, p = 0,022 e VEF1: 85,5 versus 94,3%, p = 0,007).

 Subgrupo de pacientes com avaliação por TECP anterior

Quarenta e dois dos 144 sujeitos (29%) tinham um TECP anterior disponível para comparação ( Figura 1 ). Esse subgrupo de sujeitos teve a gravidade da COVID-19 classificada como leve em 27 sujeitos (64%), moderada em 9 (21%), e grave em 6 (14%). Para a análise dos grupos com gravidade diferentes, os grupos de gravidade moderada e grave foram combinados.As características desses 42 sujeitos foram semelhantes às de toda a amostra do estudo ( Tabela 3 ). Durante a fase aguda da COVID-19, o índice de hospitalização também foi baixo, e a ventilação mecânica não foi necessária para nenhum sujeito.

– Dados demográficos, medicamentos anteriores, e informações clínicas sobre COVID-19 em um subgrupo de sujeitos com avaliação prévia
Características Sujeitos com COVID-19 p Valor *
Geral Leve Moderada/grave
Sujeitos 42 (100) 27 (64) 15 (36)
Dados demográficos
Masculino 27 (64) 17 (63) 10 (67) 0,810
Feminino 15 (36) 10 (37) 5 (33)
Idade, anos 46,5 (40,0, 54,0) 43,0 (36,0, 51,0) 52,0 (44,0, 55,0) 0,030
Peso, kg 81,4 (70,4, 85,2) 82,0 (69,2, 85,2) 81,3 (73,3, 87,0) 0,906
Altura, cm 173,5 (165,0, 178,0) 175,0 (168,0, 180,0) 173,0 (164,0, 178,0) 0,264
IMC, kg/m 2 25,8 (23,4, 27,5) 25,2 (23,0, 27,3) 26,4 (24,0, 27,8) 0,259
Hipertensão 8 (19) 6 (22) 2 (13) 0,482
Diabetes mellitus 0 (0) 0 (0) 0 (0) --
Informações sobre a fase aguda da COVID-19
SpO 2 <94% em ar ambiente 4 (10) 0 (0) 4 (27) 0,005
Hospitalização 4 (10) 0 (0) 4 (27) 0,005
Sintomas persistentes relacionados à COVID-19 14 (33) 6 (22) 8 (53) 0,040

Valores expressos como mediana e faixa interquartil ou frequências absolutas e relativas. Análise estatística: * Comparação entre subgrupos de níveis de gravidade da doença: Teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas ou teste Qui-quadrado para variáveis categóricas. IMC: índice de massa corporal; SpO 2: saturação de oxigênio.

O TECP antes da infecção por COVID-19 foi realizado com um intervalo mediano de 25,0 (16,8, 40,0) e 39,4 (19,9, 67,5) meses nos subgrupos de forma da doença leve e moderada/grave da doença, respectivamente, e essa diferença não foi significativa.

No subgrupo com a forma leve da doença de 27 sujeitos, o TECP antes e depois da infecção de COVID-19 não revelou mudanças significativas na maioria das medidas, exceto por uma redução mediana na velocidade de pico da esteira de 0,4 km/h [IC 95%: -0,6 a -0,2], uma pequena redução na duração do exercício de 0,5 minutos, e um pequeno aumento no percentual atingido do pico do FC ( Tabela 4 e Figura 4 ).

– Variáveis de teste de esforço cardiopulmonar no subgrupo com exame anterior e divisão de acordo com a gravidade da COVID-19
Gravidade da COVID-19
Leve (n = 27) Moderada ou grave (n = 15)
Variáveis de TECP Antes Depois p Valor * Diferença † Antes Depois p Valor * Diferença †
Duração do exercício, minutos 10,6 (9,9, 11,3) 10,4 (9,0, 11,1) -0,5 (-1,0 a -0,05) p = 0,037 11,3 (9,9, 12,4) 10,4 (9,0, 11,3) -1,0 (-1,8 a -0,2) p = 0,022
Pico de FC, bpm 173 (163, 181) 173 (160, 185) 0,5 (-2,5 a 3,0) p = 0,829 173 (168, 178) 169 (156, 176) -5 (-10 a -0,5) p = 0,029
Pico de FC, % do previsto 96,3 (93,5, 99,4) 97,3 (94,4, 102,3) 1,7 (0,2 a 3,1) p = 0,027 97,8 96,1 (102,9) 98,1 93,7 (101,7) -1,1 (-4,1 a 1,6) p = 0,49
Pico de velocidade, km/h 11,9 (11,0, 14,1) 11,7 (10,6, 14,2) -0,4 (-0,6 a -0,2) p = 0,005 11,2 (8,2, 13,2) 9,5 (6,8, 12,5) -1,0 (-1,5 a -0,6) p = 0,001
Pico de inclinação, % 3,5 (3,0, 3,5) 3,5 (3,0, 3,5) -0,3 (-0,5 a 0) p = 0,048 4,0 (3,5, 4,0) 3,5 (3,0, 4,0) -0,3 (-0,8 a 0,3) p = 0,259
Pico de RER 1,10 (1,06, 1,21) 1,14 (1,08, 1,22) 0,03 (-0,02 a 0,07) p = 0,218 1,13 (1,11, 1,17) 1,17 (1,10, 1,24) 0,04 (-0,02 a 0,09) p = 0,196
VO 2 pico, L/min 2,93 (2,00, 3,72) 3,08 (2,09, 3,48) -0,05 (-0,17 a 0,05) p = 0,249 2,29 (2,04, 3,28) 2,12 (1,84, 2,96) -0,16 (-0,38 a -0,03) p = 0,023
VO 2 pico, mL/kg/min 40,8 (33,7, 44,7) 38,0 (33,4, 41,0) - 0,8 (-2,2 a 0,3) p = 0,175 34,1 (26,5, 40,5) 27,8 (22,3, 36,0) -4,1 (-9,8 a -2,3) p < 0,001
VO 2 pico, % do previsto 110,4 (99,8, 122,1) 106,3 (98,2, 124,8) -0,4 (-3,7 a 2,8) p = 0,866 108,1 (83,9, 113,6) 90,1 (69,6, 103,9) -7,4 (-20,5 a -0,7) p = 0,041
Pico de pulso de oxigênio, mL/batimento 17,7 (11,8, 21,6) 17,6 (13,0, 19,8) -0,3 (-1,1 a 0,4) p = 0,414 14,4 (11,8, 19,1) 13,6 11,1 (16,6) -0,9 (-2,3 a 0,5) p = 0,256
OUES 3.075 (2.176, 3.706) 2.977 (2.283, 3.554) -115 -262 a 56 p = 0,121 2.481 (2.209, 3.215) 2.260 (2.086, 3.047) -140 (-517 a 37) p = 0,078
Pico de VE, L/min 121,3 (89,1, 139,4) 119,2 (90,8, 139,3) -0,7 (-5,4 a 2,8) p = 0,639 98,4 (80,8, 126,3) 95,3 (78,5, 127,4) -5,3 (-11,1 a 2,2) p = 0,147
Pico de VE, % do previsto 112,8 (101,9, 120,8) 114,2 (105,1, 125,4) 1,6 (-2,1 a 5,2) p = 0,374 114,2 (95,1, 122,5) 111,1 (95,9, 116,2) - 2,8 (-10,1 a 6,3) p = 0,570
Pico de VE/VVM, % 74,9 (67,4, 81,7) 77,9 (71,9, 85,7) 2,3 (-0,7 a 10,2) p = 0,097 72,80 (62,8, 79,2) 78,1 (71,2, 89,0) 7,7 (-2,0 a 18,3) p = 0,100
Pico de VE/VO 2 39,6 (36,9, 42,4) 40,0 (36,5, 42,9) 0,4 (-0,8 a 1,5) p = 0,360 39,1 (37,6, 45,3) 42,4 (40,2, 45,0) 1,7 (-0,3 a 3,2) p = 0,167
VE/VCO 2 slope 33,9 (31,6, 36,0) 34,2 (30,6, 35,5) -0,4 (-1,9 a 1,4) p = 0,631 31,4 (29,6, 36,8) 33,1 (31,5, 34,9) -0,05 (-2,8 a 3,4) p = 0,977
VO 2 no LV1, mL/kg/min 25,2 (18,8, 28,1) 23,9 (18,5, 26,3) -1,6 (-3,4 a 0,7) p = 0,133 19,8 (13,7, 25,6) 14,9 (12,8, 23,9) -2,1 (-4,1 a -0,7) p = 0,011
FC no LV1, bpm 137 (119, 143) 129 (116, 143) -2 (-7 a 4) p = 0,400 124 (112, 130) 117 (112, 126) -6 (-13 a 2) p = 0,094
VO 2 no LV2, mL/kg/min 38,3 (29,6, 42,8) 35,1 (32,7, 37,5) -1,6 (-3,6 a 0) p = 0,05 30,7 (23,8, 37,4) 27,4 (21,8, 33,1) -3,2 (-6,8 a -1,7) p = 0,003
FC no LV2, bpm 164 (158, 174) 166 (151, 174) -1 (-4 a 3) p = 0,637 159 (156, 165) 156 (146, 165) -5 (-10 a 1) p = 0,069

Valores expressos como mediana e intervalo interquartil. Estatísticas: * O teste dos postos sinalizados de Wilcoxon foi usado para comparar variáveis antes e depois dentro de cada subgrupo de gravidade de COVID-19. † Diferenças de mediana (depois menos antes) e estimativas de IC 95% calculadas pelo método de Hodges-Lehman. TECP: teste de esforço cardiopulmonar; FC: frequência cardíaca; VVM: ventilação voluntária máxima; RER: razão de troca respiratória; VO2: consumo de oxigênio; VCO2: produção de dióxido de carbono; VE: ventilação por minuto; LV: limiar ventilatório; OUES: inclinação da eficiência do consumo de oxigênio.

– Diferenças de variáveis em testes de esforço cardiopulmonar (TECP) de acordo com a gravidade da COVID-19. Subgrupo de pacientes (n = 42) com TECP antes e depois da COVID-19. Os valores são diferença de mediana e o IC 95%. FC: frequência cardíaca; OUES: inclinação da eficiência do consumo de oxigênio; RER: razão de troca respiratória; VCO 2 : produção de dióxido de carbono; VE: ventilação por minuto; VO 2 : consumo de oxigênio; LV: limiar ventilatório. Algumas variáveis foram ajustadas para uma escala gráfica. VO 2 pico (L/min), pico de RER, e pico de velocidade (km/h), multiplicando por 10; OUES, multiplicando por 10 -2 .

No subgrupo com a forma moderada/grave da doença, composto de 15 sujeitos, observou-se uma redução mediana significativa no pico de velocidade, mas com uma magnitude maior [1,0 km/h (IC 95%: -1,5 a -0,6). Além disso, foram observadas reduções significativas no VO 2 pico e nos LV. A redução mediana no VO 2 pico de 4,1 mL/kg/min (IC 95%: -9,8 a -2,3) refletiu uma redução de 7,4% (IC 95%: -20,5 a -0,7) no VO 2 % pico ( Tabela 4 e Figura 4 ). Da mesma forma, um nível reduzido de ACR foi identificado anteriormente em 13% dos sujeitos, que aumentou para 33% após a COVID-19 ( Figura 3B ). Considerando a redução do VO 2 pico relacionada à idade devido ao intervalo entre as avaliações de TECP, a diferença mediana de valores previstos foi de -0,8 (-0,7 a -1,4) mL/kg/min, que foi responsável por apenas cerca de 20% da redução mediana do VO 2 pico.

O pico de FC também foi significativamente mais baixo após a COVID-19, com uma diferença mediana de - 5 batimentos por minuto (IC 95%: -10 a -0,5). Apesar das alterações significativas observadas nos VO 2 pico e FC, não houve diferenças significativas em equivalentes ventilatórios, OUES, pico de pulso de oxigênio, pico de ventilação minuto e outras variáveis de TECP antes e depois da COVID-19 no subgrupo com as formas moderada/grave da doença.

 Discussão

Até onde sabemos, este é um dos maiores estudos a examinar os resultados de TECP em sujeitos no pós-COVID-19, que apresenta um espectro clínico amplo e que comparou resultados de TECP com um grupo de controle selecionado por paramento por escores de propensão. Além disso, a comparação de TECP realizados antes da COVID-19 em quase 30% da coorte do estudo é notável e reforça a relevância, a novidade e a importância dos achados do estudo.

Nossos resultados indicam que pacientes que apresentaram COVID-19 na forma grave têm uma redução significativa na ACR três meses após o aparecimento do sintoma, confirmada por um VO 2 pico mediano mais baixo do que o de sujeitos com a forma leve da doença e do grupo de controle. A comparação pareada de sujeitos com um TECP anterior à COVID-19 corrobora os achados de toda a coorte. Além do mais, o gráfico de 9 painéis e os sinais e sintomas observados durante o TECP revelam que a fadiga do músculo periférico foi a causa mais prevalente de limitações para os exercícios em sujeitos no pós-COVID-19. Esses achados são semelhantes aos de estudos anteriores, incluindo sujeitos hospitalizados. 5 , 11 - 13

Estudos recentes de TECP em sujeitos no pós-COVID-19 encontraram uma redução de VO 2 pico semelhante de 30 a 34% dos valores previstos. 5 , 11 , 12 Fatores extrapulmonares, tais como hospitalização “repouso no leito”, 11 anemia, 12 e fraqueza muscular, 5 foram apresentados como possíveis mecanismos subjacentes para uma ACR reduzida. Nossos resultados corroboram esses fatores extrapulmonares, já que os sujeitos com formas moderada e grave da doença tinham valores de VO 2 % que eram 11,4% e 26,3% menos que o subgrupo com a forma leve da doença ( Tabela 2 ), destacando o papel que a fadiga do músculo periférico teve na limitação do exercício em nossa coorte composta principalmente de sujeitos não hospitalizados no pós-COVID-19. Além disso, nos 42 pacientes com TECP anterior à COVID-19, foram observadas reduções significativas no VO 2 pico e no VO 2 % apenas nos sujeitos com formas mais graves de doenças, o que não poderia ser explicado pela diferença de idade entre as avaliações por TECP. Considerando o que foi disposto acima, nossos achados e os de outros estudos identificaram os efeitos mais danosos que a forma grave da COVID-19 tem na tolerância ao exercício e no desempenho musculoesquelético. 5 , 12 , 13 , 25

Semelhante aos estudos anteriores com pacientes hospitalizados, a ACR reduzida devido a deficiência músculo esquelética periférica causada pela extração de oxigênio periférica anormal causada pelo catabolismo do músculo parece ser uma consequência mais provável da COVID-19 do que um efeito do “repouso no leito”. 12 Esse mecanismo é fortalecido pelas reduções marcadas observadas no VO 2 no LV1 e no LV2, comparando grupos com gravidades diferentes de doença e de controle ( Tabela 2 e Figura 2 ), bem como a comparação pareada antes e depois da COVID-19 na maioria dos sujeitos não hospitalizados ( Tabela 4 e Figura 4 ). Essas observações indicam a ativação precoce de metabolismo anaeróbico e menor efeito de tampão durante o exercício, 10 que pode ser um dos principais mecanismos responsáveis pelos sintomas de fadiga persistentes em pacientes no pós-COVID-19. Da mesma forma, Singh et al. 25 utilizando avaliação por TECP invasiva, relataram uma redução marcada no VO 2 associada à extração de oxigênio deficiente, apesar de um índice cardíaco preservado, reforçando um limite periférico, e não cardíaco, durante o exercício.

Além do mais, observamos um pico de FC significativamente mais baixo em sujeitos com forma grave da doença comparados aos do grupo de controle e aos do subgrupo de indivíduos com forma leve da doença ( Figura 2 ), bem como um pico de FC mais baixo durante o TECP realizado no pós-COVID-19 em comparação com o TECP anterior à COVID-19 no subgrupo com a forma moderada/grave da doença ( Figura 4 ). Esse achado é corroborado por um estudo anterior em sujeitos com COVID-19 12 que relatou uma redução similar no pico de FC. Também identificamos que a FC no LV1 e no LV2 era significativamente mais baixa no subgrupo com a forma grave da doença em comparação com os subgrupos com a forma leve da doença e de controle, mas essa redução não foi observada na comparação pareada. A combinação de valores de pico de FC e de VO 2 pico mais baixos e LV precoce pode ser atribuída à miopatia metabólica que limita o exercício, 22 o que corrobora a fadiga muscular como a principal causa para a limitação do exercício em nosso estudo. É importante destacar que essas diferenças em valores de pico não foram associadas à intensidade de esforço relativa mais baixa, já que o pico de razão de troca respiratória não era diferente entre os sujeitos dos subgrupos de gravidade de doença diferentes e de controle, nem durante as comparações antes e depois da COVID-19 pareadas.

Apesar das diferenças relatadas em VO 2 e FC no pico e no LV1 e LV2, nenhuma outra medida de TECP foi significativamente diferente entre os subgrupos de gravidade de doença diferentes e de controle ( Tabela 2 e Figura 2 ) nem durante as comparações antes e depois da COVID-19 pareadas. Apesar do envolvimento pulmonar em sujeitos mais gravemente afetados durante a infecção aguda por COVID-19 e um índice de 42% de sintomas residuais, não encontramos diferenças em eficácia ventilatória, quantificada VE/VCO 2 slope, nem nas comparações com par correspondente entre o grupo de controle ( Tabela 2 e Figura 2 ), ou na análise pareada com dados anteriores à COVID-19 ( Tabela 4 e Figura 4 ), que são semelhantes aos resultados relatados por Gao et al. 11

Entretanto, vários outros estudos 5 , 12 , 25 relataram valores maiores de VE/VCO 2 slope em sujeitos com COVID-19 comparados com os controles, o que, conforme Baratto et al., 12 foram atribuídos ao aumento da quimiossensibilidade estimulando uma ventilação mais alta. Outra diferença em relação aos nossos resultados é que foram relatados valores mais baixos de OUES 5 e pulso de oxigênio 11 , 12 em sujeitos no pós-COVID-19. No entanto, os sujeitos nesses estudos foram avaliados na admissão hospitalar ou logo após ela, com uma possibilidade mais alta de disfunção ou injúria miocárdica, 8 , 26 que poderiam ter influenciado os resultados do TECP relatados nesses estudos. Em nosso estudo, pacientes no pós-COVID-19 com um espectro clínico amplo foram avaliados, e apenas 15% dos sujeitos haviam sido hospitalizados anteriormente durante a fase viral aguda. As características da nossa amostra de participantes podem ter produzido resultados diferentes nessas variáveis de TECP.

De acordo com a regressão logística múltipla, identificamos que a COVID-19 grave estava associada a um risco quase 9 vezes maior de apresentar ACR reduzida, destacando o impacto da gravidade da doença na limitação para o exercício. Apesar de idade e sexo não serem preditores, a obesidade foi um preditor robusto, com um risco aumentado em 37 vezes. O impacto do peso e da gravidade da doença na limitação para o exercício também foi demonstrado por Braga et al. 27 ; entretanto, nesse estudo, a idade e o sexo foram preditores de ACR reduzida, que é o oposto de nossos achados.

Por último, é essencial destacar que os principais achados do presente estudo indicam que a principal razão para a limitação para o exercício, e provavelmente o motivo dos sintomas persistentes, foi a limitação do músculo periférico na maioria dos sujeitos (92%). Limitações pulmonares e cardiovasculares foram identificadas em apenas 12 sujeitos (8%) que foram afetados mais gravemente. No subgrupo com a forma grave da doença, a principal limitação também foi fadiga do músculo periférico (70%), dos quais 85% relataram sintomas persistentes. Entretanto, 26% dos pacientes nesse subgrupo apresentaram reduções significativas na oximetria de pulso durante o exercício, apesar de a maioria ter espirometria normal. Esse achado reforça a importância de se usar TECP em sujeitos com sintomas persistentes, especialmente nos afetados por formas mais graves da COVID-19, já que a espirometria normal ou quase normal em repouso pode não ser suficiente para excluir a disfunção pulmonar em pacientes no pós-COVID-19.

Limitações do estudo

Este estudo tem várias limitações que precisam ser descritas. Primeiramente, é um estudo retrospectivo unicêntrico realizado em um laboratório ambulatorial privado, o que resulta em viés de seleção. Além disso, os indivíduos encaminhados à avaliação por TECP podem ser mais sintomáticos do que os indivíduos não encaminhados para o TECP, o que pode fazer com que os resultados do estudo sejam mais aplicáveis a pacientes com COVID longa e, portanto, um ponto forte e não uma limitação de nosso estudo. Ademais, sujeitos com a forma crítica da doença não foram adequadamente representados em nosso estudo e é possível que a redução de ACR fosse ainda mais pronunciada nesse subgrupo. O intervalo entre as avaliações variou na amostra com o TECP anterior à infecção viral. No entanto, os cálculos de reduções relacionadas à idade no VO 2 pico previsto demonstraram que o envelhecimento poderia explicar aproximadamente 20% da redução observada na variável. Portanto, consideramos que nossos achados estavam principalmente relacionados à COVID-19 e não ao intervalo entre as avaliações. Por último, embora este seja um estudo relativamente de médio prazo (TECP realizado em uma mediana de 11,5 semanas após o aparecimento da doença), é necessário um período de acompanhamento mais longo para entender melhor a COVID longa e os impactos clínicos da intolerância ao exercício, bem como os efeitos que o treinamento de exercício pode ter nessa população de pacientes.

 Conclusões

A fadiga do músculo periférico foi a etiologia de limitação de exercício mais comum em pacientes pós-COVID-19 independentemente da gravidade da doença, e foram observadas reduções principalmente em VO 2 e FC no pico do exercício e no limiar ventilatório. Os equivalentes ventilatórios, a OUES, e o pico de pulso de oxigênio não variaram de acordo com a gravidade da doença ou nas comparações antes e depois da COVID-19. Nossos dados reforçam a importância de se usar o TECP em sujeitos no pós-COVID-19 com sintomas residuais para ajudar a descobrir os sistemas mais comprometidos para personalizar os esforços de reabilitação.

 Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer à equipe do laboratório aos médicos clínicos que atenderam e encaminharam os pacientes para a avaliação por TECP após a COVID-19. Entre eles, gostaríamos de agradecer especialmente: Carlos Vieira Nascimento, Christiane Aires Teixeira, Luiz Jean Castro Xidis, Renault Mattos Ribeiro Junior e Rômulo Alzuguir Montijo.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte da pesquisa de pós-doutorado de Mauricio Milani pela Universidade de Brasília.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado por bolsas de pesquisa e de estudo públicas oferecidas pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).

 Original Article Cardiopulmonary Exercise Testing in Post-COVID-19 Patients: Where Does Exercise Intolerance Come From? 0000-0003-3688-2108 Milani Mauricio 1 2 Conception and design of the research and Statistical analysis Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-7062-2708 Milani Juliana Goulart Prata Oliveira 1 2 Conception and design of the research and Statistical analysis Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0001-9560-6520 Cipriano Graziella França Bernardelli 2 3 Conception and design of the research and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0001-8447-1026 Cahalin Lawrence Patrick 4 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0003-2357-5176 Stein Ricardo 5 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0001-6323-7003 Cipriano Gerson Jr. 1 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Brasil Fitcordis Medicina do Exercício, Brasília, DF – Brasil Brasil Universidade de Brasília - Programa de Pós-Graduação em Ciências e Tecnologias da Saúde, Brasília, DF – Brasil Brasil Universidade de Brasília - Programa de Ciências da Reabilitação, Brasília, DF – Brasil EUA Department of Physical Therapy, University of Miami, Miller School of Medicine, Florida – EUA Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares, Porto Alegre, RS – Brasil Mailing Address: Mauricio Milani • Fitcordis - SGAS 915 Advance sala 16 Segundo Subsolo. Postal Code 70390-150, Brasília, DF - Brazil E-mail: milani@medicinadoexercicio.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Post-COVID-19 exercise intolerance is poorly understood. Cardiopulmonary exercise testing (CPET) can identify the underlying exercise limitations.

 Objectives

To evaluate the source and magnitude of exercise intolerance in post-COVID-19 subjects.

 Methods

Cohort study assessing subjects with different COVID-19 illness severities and a control group selected by propensity score matching. In a selected sample with CPET prior to viral infection, before and after comparisons were performed. Level of significance was 5% in the entire analysis.

 Results

One hundred forty-four subjects with COVID-19 were assessed (median age: 43.0 years, 57% male), with different illness severities (60% mild, 21% moderate, 19% severe). CPET was performed 11.5 (7.0, 21.2) weeks after disease onset, with exercise limitations being attributed to the peripheral muscle (92%), and the pulmonary (6%), and cardiovascular (2%) systems. Lower median percent-predicted peak oxygen uptake was observed in the severe subgroup (72.2%) as compared to the controls (91.6%). Oxygen uptake differed among illness severities and controls at peak and ventilatory thresholds. Conversely, ventilatory equivalents, oxygen uptake efficiency slope, and peak oxygen pulse were similar. Subgroup analysis of 42 subjects with prior CPET revealed significant reduction in only peak treadmill speed in the mild subgroup and in oxygen uptake at peak and ventilatory thresholds in the moderate/severe subgroup. By contrast, ventilatory equivalents, oxygen uptake efficiency slope, and peak oxygen pulse did not change significantly.

 Conclusions

Peripheral muscle fatigue was the most common exercise limitation etiology in post-COVID-19 patients regardless of the illness severity. Data suggest that treatment should emphasize comprehensive rehabilitation programs, including aerobic and muscle strengthening components.

 COVID-19 Exercise Test Cardiorespiratory Fitness

: Cardiopulmonary Exercise Testing in Post-COVID-19 Patients: Where Does Exercise Intolerance Come From?

Introduction

COVID-19 is a multisystemic disease with acute manifestations ranging from asymptomatic to critical.1Ventilatory limitation in spirometry has been described in one-third or less of the subjects upon hospital discharge,2 , 3 with lower incidence in medium-term follow-up.4 , 5 Conversely, diffusion abnormalities were described at a higher rate, mainly in individuals with more severe illness.3 , 4 , 6 Many myocardial injury cases have also been described in more severely affected subjects.7 , 8 Moreover, after acute phase recovery, there is an increasing report of persistent symptoms, and this clinical condition has been referred to as “post-acute COVID-19 syndrome” or “long COVID”.1 , 9 Nevertheless, limited information is available concerning the underlying causes of these persistent symptoms.1

Cardiopulmonary exercise test (CPET) is a well-established diagnostic tool to assess symptom etiology and underlying mechanisms limiting exercise in cardiovascular and pulmonary diseases.10An initial study with CPET assessment in post-COVID-19 subjects found a reduction in peak oxygen uptake (VO2) achieving 66.2 ± 10.5% of the predicted values at 1-month post-discharge, despite spirometry being within the normal range. A reduction in oxygen pulse was also observed in 70% of the subjects, while 80% presented normal carbon dioxide ventilatory equivalent (VE/VCO2) values, strengthening extrapulmonary factors, such as hospitalization “bed rest effect”, as the possible etiology of exercise limitations.11Similarly, a study with eighteen subjects reported a 30% reduction in peak VO2but an increased VE/VCO2, due possibly to increased chemosensitivity and reduced oxygen content and extraction as the main contributors to reduced exercise capacity.12Raman et al.5evaluated fifty-one subjects after hospital discharge and found a reduction in peak VO2and the oxygen efficiency slope (OUES), as well as increased VE/VCO2upon the termination of CPET due mostly to generalized muscle aches and fatigue rather than breathlessness, suggesting deconditioning and peripheral skeletal muscle impairments as the probable cause of exercise limitation. Clavario et al.13also reported functional limitations, mainly due to muscular impairment, in one-third of pos-COVID-19 subjects at three months after hospital discharge.

However, all previous studies examining CPET-related outcomes in post-COVID-195 , 11 , 12 were performed after hospital discharge in patients with a greater severity of illness. Thus, the impact of COVID-19 on CPET in mild to moderately severe illness is limited. For this reason, a better understanding of exercise limitation in post-COVID-19 outpatients with a broader clinical profile is needed.

Thus, our primary objective was to characterize the CPET abnormalities in severity subgroups of post-COVID-19 subjects with a broad clinical spectrum and compare them to a matched control group. The secondary objective was to compare post-COVID-19 CPET measures to results obtained before infection to better understand the effects of COVID-19 on exercise tolerance.

 Methods Participants

Our study conducted a retrospective cohort study of outpatients referred for CPET assessment at an experienced laboratory in the Brazilian Midwest region from June 2020 to August 2021. The inclusion criteria were a clinical history of symptomatic COVID-19, confirmed by real-time reverse transcription–polymerase chain reaction, absence of previous cardiovascular or pulmonary disease, and referral for CPET due to persistent symptoms or to exclude cardiopulmonary dysfunction in the post-acute illness. A control group was selected by propensity score matching among the tests performed on healthy individuals, without previous cardiopulmonary diseases and without COVID-19 during the same time period to assure similar restrictions due to mitigation strategies. In addition, for pairwise comparison (before and after COVID-19), previous CPETs were searched on the laboratory database from January 2011 to February 2020, with only the most recent CPET considered if more than one exam was found. All exams were performed by the same cardiologist, certified by the Brazilian Society of Cardiology. Institutional review board approval was obtained from the Ethics Review Board (CAAE: 35706720.4.0000.8093) on September 16, 2021. The informed consent term was waived as data were collected retrospectively.

 Clinical assessment

Medical evaluations were performed before the CPET and clinical information regarding comorbidities (cardiovascular risk factors and previous cardiopulmonary diseases), medications, and demographic characteristics were obtained. COVID-19 related clinical information was also collected, i.e., symptom onset date, manifestations during the acute viral disease, computed tomography (CT) images, and treatment facility used for this study.

 COVID-19 illness severity criteria

The severity of COVID-19 was classified according to clinical and imaging characteristics: mild - individuals with any of the various signs and symptoms of COVID-19, but who do not have shortness of breath, dyspnea, abnormal chest imaging, or reduced oxygen saturation; moderate - individuals who show evidence of lower respiratory disease during clinical assessment or imaging and who have oxygen saturation above 94% on room air; severe - individuals who have oxygen saturation below 94% on room air, respiratory frequency > 30 breaths/min, or lung infiltrates > 50%; critical - individuals who have respiratory failure, septic shock, or multiple organ dysfunction. In addition to pulmonary disease, patients with critical illness may have also experienced cardiac, hepatic, renal, central nervous system, or thrombotic disease.1

 Cardiopulmonary exercise testing

CPET was performed on a treadmill (Centurium 200) with breath-by-breath gas analysis (Metalyzer 3B, Cortex). Symptom-limited maximal exercise testing with an individualized ramp protocol was used to yield a fatigue-limited exercise duration of 8 to 12 min.10 , 14 Precautions to mitigate viral transmission were adopted following national recommendations.15

The following CPET variables were obtained:

pre-effort spirometry: forced expiratory volume in one second (FEV1) and forced vital capacity (FVC).

clinical signs and symptoms, electrocardiographic monitoring, and pulse oximetry.

peak heart rate (HR, bpm) and HR at ventilatory thresholds (VT) 1 and 2.

peak oxygen uptake (peak VO2, L/min and mL/kg/min).

percent-predicted peak VO2(VO2%).

VO2(mL/kg/min) at VT1 and VT2.

peak oxygen pulse (mL/beat).

peak respiratory exchange ratio.

peak loads achieved (speed, km/h, and inclination, %).

peak minute ventilation (VE, L/min and percent-predicted) and ratio of VE to maximal voluntary ventilation (VE/VVM).

peak VE/VO2.

carbon dioxide ventilatory equivalent (VE/VCO2) slope.

oxygen uptake efficiency slope (OUES).

Peak VO2and minute ventilation were expressed as the highest 30-second averaged sample obtained from the effort final minute. The highest achieved values at the peak effort were considered for other peak variables. VT1 and VT2 were determined by an experienced physician, and VE/VCO2slope was calculated until VT2. Predicted HR was calculated by the formula 220 – age (yr)16and predicted peak VO2according to the Brazilian Midwest reference values.17 , 18 Cardiorespiratory fitness (CRF) was classified according to the percentile distribution of peak VO2in Brazilian Midwest reference values,19which identified reduced CRF if measured values were below the 5thpercentile. Percent-predicted peak VE was calculated according to a prediction equation.20MVV was calculated as measured or predicted by FEV1 x 40. Brazilian reference values were used for spirometry.21

The etiology of exercise limitation was identified by clinical interpretation of the CPET variables according to the Wasserman 9-panel plot analyses and the European Respiratory Society criteria as well as patient signs and symptoms.10 , 22 - 24

In the sample with CPET prior to viral infection available, a longer interval between the before and after assessments is possible. Thus, to verify the aging influences in the post-COVID peak VO2, calculations of the differences in the age-related predicted values in both CPETs were performed according to the Brazilian reference values.18

 Statistical analysis

Categorical variables were described using absolute and relative frequencies and continuous variables were not normally distributed, being described through median and interquartile range. The normality of the data was examined by the Shapiro-Wilk test. Wilcoxon signed-rank tests were used to compare pairwise continuous variables (within-group). Mann-Whitney or Kruskal-Wallis with Muller Dunn post hoc tests compared subgroup variables as appropriate. Median difference and 95% confidence intervals (CI) were calculated by Hodges-Lehmann estimates. Chi-square tests examined categorical variables. Propensity score matching was used to obtain the healthy control subgroup paired to the COVID-19 subjects. Propensity scores were estimated according to the predictors: sex, age, weight, height, and body mass index (BMI). A one-to-one matched pair selection, using nearest-neighbor matching, was performed based on the estimated propensity scores of each subject, and the match tolerance (caliper) was set as 0.10. Multiple logistic regression was performed to analyze the capacity of several independent variables, age, sex, COVID-19 severity, and presence of obesity, to predict a reduced CRF. Relative risks (RR) and 95% CI were calculated. A two-sided p-value < 0.05 was considered significant for all analyses. Statistical analysis was performed using IBM-SPSS 28.0.

 Results Study sample

During the study period, a total of 867 CPET were performed ( Figure 1 ), and a clinical history of symptomatic COVID-19 was identified in 167 subjects. After excluding subjects with previous cardiovascular or pulmonary diseases, a sample of 144 subjects was included in the study [age 43 (36, 53) yr, 57% male] ( Table 1 ). Illness severities were classified as mild in 87 (60%), moderate in 30 (21%), severe in 25 (17%), and critical in 2 (1%). The two critical illness subjects were combined with the severe subgroup for group analysis. The control subgroup (n = 144) was selected by propensity score matching from 322 healthy adults without COVID-19 ( Figure 1 ).

– Flowchart diagram of patients

– Demographic characteristics, comorbidities, and prior medications in control subjects and in COVID-19 subjects by illness severity
Characteristics Control subjects COVID-19 subjects p Value*
Overall Mild Moderate Severe
Subjects 144 (100) 144 (100) 87 (60) 30 (21) 27 (19)
Demographics
Male 83 (58) 82 (57) 48 (55) 16 (53) 18 (67) .722
Female 61 (42) 62 (43) 39 (45) 14 (47) 9 (33)
Age, yr 43.0 (38.0, 51.8) 43.0 (36.0, 53.0) 40.0 (33.0, 49.0) 46.5 (40.8, 53.0) 54.0 (44.0, 61.0) < .001
Weight, kg 76.3 (65.7, 86.7) 77.2 (67.1, 85.7) 73.1 (65.0, 83.0) 84.4 (69.1, 95.3) 81.1 (73.1, 88.1) .026
Height, m 1.71 (1.63, 1.78) 1.70 (1.63, 1.78) 1.70 (1.61, 1.76) 1.70 (1.63, 1.78) 1.74 (1.66, 1.78) .68
BMI, kg/m2 25.9 (23.5, 29.2) 26.0 (23.7, 28.6) 25.0 (23.1, 27.9) 27.7 (25.4, 30.3) 28.3 (26.1, 29.4) < .001
Hypertension 0 (0) 21 (15) 10 (12) 4 (13) 7 (26) < .001
Diabetes mellitus 0 (0) 2 (1) 0 (0) 0 (0) 2 (7) < .001
COVID-19 acute phase information
SpO2< 94% on room air 22 (15) 0 (0) 0 (0) 22 (82) < .001
Lung infiltrates on CT
≥ 50% 18 (13) 0 (0) 0 (0) 18 (67) < .001
25-49% 21 (15) 0 (0) 15 (50.0) 6 (22)
≤ 24% 17 (12) 0 (0) 15 (50.0) 2 (7)
Normal 25 (17) 25 (29) 0 (0) 0 (0)
Not performed 63 (44) 62 (71) 0 (0) 1 (4)
Hospitalization 22 (15) 0 (0) 1 (3) 21 (78) < .001
Mechanical ventilation 2 (1) 0 (0) 0 (0) 2 (7) .012
Persistent symptoms related to COVID-19 60 (42) 23 (26) 14 (47) 23 (85) < .001

Values are expressed as median and interquartile range or absolute and relative frequencies, as appropriate. Statistical analysis: Comparison between control and overall COVID-19 subjects: Mann-Whitney Test: all demographic variables were not different (effective pairing). * Comparisons between illness severity subgroups and control subjects: Kruskal-Wallis test for continuous variables or Chi-square for categorical variables. BMI: body mass index; CT: computed tomography; SpO2:oxygen saturation.

Most of the patients were previously healthy, with a low frequency of hypertension ( Table 1 ). During the COVID-19 acute phase, the hospitalization rate was low, with only 2 patients requiring mechanical ventilation, although some patients had oxygen desaturation at rest and abnormalities on pulmonary CT. Residual symptoms related to post-COVID-19 syndrome (such as fatigue, shortness of breath, dyspnea, and reduced exercise tolerance) were identified in 60 subjects (42%), with increased frequency according to illness severity ( Table 1 ).

Post-COVID-19 and control subjects were not different in age, sex, and anthropometric data, indicating an effective matching strategy. However, in comparing illness severities and controls, moderate and severe illness subgroups were older and had greater weight and BMI than those with mild illness and controls ( Table 1 ). Among post-COVID-19 subgroups, a lower prevalence of hypertension and medication use were observed in subjects with milder illness than higher severity illness during the acute phase.

 Cardiopulmonary Exercise Test

CPET was performed on average 11.5 (7.0, 21.2) weeks after the acute disease, with the majority of CPET limited by peripheral muscle fatigue (92%), with minimal limitation due to the pulmonary and cardiovascular systems (6% and 2%, respectively) ( Table 2 ). Although peripheral muscular fatigue was the predominant etiology of exercise limitation, the magnitude of CRF reduction varied among COVID-19 illness severities and was lower in moderate and severe subgroups than in subjects with mild illness and controls. Significantly lower VO2% was observed in the severe subgroup compared to both mild and control subgroups ( Figure 2 ).

– Cardiopulmonary exercise test variables in COVID-19 subjects according to illness severity and control subjects
Characteristics Control subjects (n=144) COVID-19 subjects p Value*
Overall (n=144) Mild (n=87) Moderate (n=30) Severe (n=27)
CPET variables
Time after COVID-19 acute disease, wk -- 11.5 (7.0, 21.2) 11.4 (6.7, 22.3) 10.5 (6.5, 15.6) 13.6 (7.9, 23.3) .288
Exercise duration, min 10.0 (8.9, 1.3) 10.4 (9.0, 1.3) 10.2 (9.0, 11.4) 10.3 (8.8, 11.3) 10.7 (9.4, 11.7) .551
Peak HR, bpm 171 (162, 180) 172 (160, 180) 178 (169, 185) 170 (155, 179) 156 (147, 169) < .001 † .001; ‡ < .001; ‖ .018
Peak HR, % predicted 98.3 (94.0, 101.7) 97.2 (93.2, 101.7 98.3 (94.5, 102.3) 96.7 (93.1, 101.3) 94.0 (87.0, 100.0) 0.118
Peak speed, km/h 9.5 (7.6, 11.9) 9.2 (7.3, 11.5) 10.6 (8.5, 12.3) 9.3 (6.9, 11.7) 7.1 (6.6, 7.9) < .001 † ‡ < .001; § .024
Peak inclination, % 3.5 (3.0, 4.0) 3.5 (3.0, 4.0) 3.5 (3.0, 4.0) 3.5 (3.0, 4.0) 4.5 (3.5, 6.0) < .001 † .001; ‡ < .001; § .005
Peak RER 1.17 (1.11, 1.22) 1.13 (1.08, 1.21) 1.14 (1.08, 1.22) 1.11 (1.05, 1.18) 1.13 (1.10, 1.22) .017 ¶ .014
Peak VO2, L/min 2.49 (1.76, 3.11) 2.40 (1.85, 2.98) 2.60 (1.95, 3.16) 2.46 (1.67, 3.03) 2.06 (1.48, 2.57) .026 ‡ .016
Peak VO2,mL/kg/min 30.9 (25.3, 38.4) 31.1 (23.6, 37.5) 35.7 (28.1, 40.1) 29.9 (22.7, 35.3) 22.6 (20.4, 29.1) < .001 † ‡ < .001
Peak VO2, % predicted 91.6 (78.2, 111.8) 92.4 (76.7, 107.4) 98.5 (86.5, 111.8) 87.1 (74.9, 103.6) 72.2 (64.1, 89.4) < .001 † .001; ‡ < .001
Peak oxygen pulse, mL/beat 14.4 (10.6, 18.4) 14.0 (11.1, 17.4) 14.5 (11.3, 18.2) 14.5 (10.5, 17.5) 13.5 (11.1, 15.1) .558
OUES 2,544 (1,900, 3,246) 2,570 (1,968, 3,236) 2,707 (2,035, 3,389) 2,742 (1,767, 3,248) 2,240 (1,729, 2,767) .134
Peak VE, L/min 100.1 (70.9, 128.1) 94.8 (75.6, 118.8) 98.5 (77.9, 125.2) 95.5 (77.1, 112.5) 77.0 (64.9, 100.9) .067
Peak VE, % predicted 106.2 (92.4, 118.7) 104.9 (93.6, 115.5) 104.9 (96.0, 116.6) 108.8 (91.8, 115.6) 94.3 (75.1, 111.7) .103
Peak VE/MVV, % 71.3 (59.7, 83.7) 72.0 (63.1, 81.1) 71.9 (63.3, 80.9) 74.2 (65.0, 81.5) 71.1 (56.6, 84.1) .888
Peak VE/VO2 40.2 (37.0, 43.3) 40.2 (36.4, 44.0) 39.8 (36.1, 44.0) 40.4 (36.9, 42.6) 42.1 (37.4, 46.2) .503
VE/VCO2slope 32.5 (29.7, 35.1) 33.8 (30.6, 36.4) 33.6 (30.0, 35.5) 34.0 (31.4, 37.4) 34.0 (30.6, 39.0) .089
VO2at VT1, mL/kg/min 15.8 (13.4, 23.2) 15.6 (12.9, 23.1) 17.8 (13.5, 24.5) 14.3 (11.7, 20.3) 13.1 (12.0, 14.5) < .001 † .002; ‡ < .001
Exercise HR at VT1, bpm 120 (112, 129) 120 (112, 130) 124 (114, 137) 116 (109, 126) 112 (106, 120) < .001 ‡ < .001
VO2at VT2, mL/kg/min 27.5 (21.0, 34.2) 28.5 (22.3, 35.0) 32.8 (25.7, 36.4) 27.4 (20.7, 33.4) 21.0 (17.5, 26.1) < .001 † .001; ‡ < .001; ‖ .036
Exercise HR at VT2, bpm 158 (146, 167) 162 (151, 172) 167 (158, 174) 158 (152, 167) 142 (135, 154) < .001 † .002; ‡ ‖ < .001; § .011
Exercise SpO2reduction 0 (0) 7 (4.9) 0 (0) 0 (0) 7 (25.9) < .001
CPET termination reason
Muscle fatigue 144 (100) 132 (92) 85 (98) 28 (93) 19 (70) < .001
Cardiovascular limitation 0 (0) 3 (2) 2 (2) 0 (0) 1 (4)
Pulmonary limitation 0 (0) 9 (6) 0 (0) 2 (7) 7 (26)
Total 144 (100) 144 (100) 87 (100) 30 (100) 27 (100)

Values are expressed as median and interquartile range or absolute and relative frequencies. * Comparisons between illness severity subgroups and control subjects: Kruskal-Wallis test with Muller Dunn post hoc test for continuous variables or Chi-square for categorical variables. Post-test p values reported when Kruskal-Wallis p value < .05: † Severe versus Control; ‡ Severe versus Mild; § Severe versus Moderate; ‖Mild versus Control; ¶ Moderate versus Control; # Moderate versus Mild. CPET: cardiopulmonary exercise test; HR: heart rate; MVV: maximal voluntary ventilation; OUES: Oxygen uptake efficiency slope; RER: respiratory exchange ratio; SpO2:oxygen saturation; VCO2: carbon dioxide production; VE: minute ventilation; VO2:oxygen uptake; VT: ventilatory threshold.

– Cardiopulmonary exercise test (CPET) variables in subjects with COVID-19 according to illness severity and control subjects. Subjects with CPET after COVID-19 (n = 144) and controls (n = 144). Values are expressed as median, interquartile range, and limits. HR: heart rate; OUES: oxygen uptake efficiency slope; RER: respiratory exchange ratio; VCO2: carbon dioxide production; VE: minute ventilation; VO2: oxygen uptake; VT: ventilatory threshold.

Moderate severity subjects exhibited a median of peak VO25.8 mL/kg/min lower than mild illness subgroup, and 1.0 mL/kg/min lower than controls, although the differences were not significant. Severe illness subjects presented greater limitations and significantly lower median peak VO2compared to the mild illness subgroup and controls (13.1 and 8.3 mL/kg/min, respectively) ( Table 2 and Figure 2 ). As a result, CRF classification was significantly different among the severity subgroups ( Figure 3A ), with reduced CRF in 56% of the severe illness subjects and lower frequencies in the moderate and mild subgroups (23% and 10%, respectively).

– Cardiorespiratory fitness (CRF) classification and COVID-19 severity. A) Data for subjects with cardiopulmonary exercise test (CPET) after COVID-19 (n = 144) and controls (n = 144); B) Data for a subgroup with CPET before and after the viral disease (n = 42). Illness severity values presented as percentage of distribution (%) and CRF as classification percentile, according to peak oxygen uptake.

According to multiple logistic regression, age and sex were not able to predict a reduced CRF, while both COVID-19 severity and obesity were (r2 = 0.46). Subjects with severe COVID-19 had a higher risk of presenting a reduced CRF [RR: 8.6 (95% CI: 2.9 to 25.7)] compared to the controls. By contrast, mild or moderate illness severities were not associated with a lower CRF. Similarly, obese and overweight classification were identified as a robust predictor of a reduced CRF [RR: 37.4 (95% CI: 11.7 to 119.9) and [RR: 3.4 (95% CI 1.07 to 11.1), compared to healthy weight subjects.

Regarding the ventilatory thresholds, significantly lower VO2at VT1 and VT2 were also found in more severely ill subjects ( Table 2 and Figure 2 ). Likewise, the HR at peak and at VTs were similar, with significantly lower values in the severe illness subgroup. Peak minute ventilation, OUES, and peak oxygen pulse revealed median values that were lower in the severe illness subjects, but the differences among the other subgroups and controls were not statistically significant. All other CPET variables were also not significantly different among COVID-19 illness severity subgroups ( Table 2 and Figure 2 ).

Resting spirometry performed before CPET found normal values in several post-COVID-19 subjects with mild abnormalities in only 13% of the subjects based on FVC values and in 14% based on FEV1 values. Although not statistically significant, severe illness subjects presented a higher proportion of mild abnormalities based on FVC and FEV1 values (29% and 18%, respectively). However, the percent-predicted values were significantly lower in severe illness subjects than in controls (FVC: 85.7 versus 99%, p = 0.022 and FEV1: 85.5 versus 94.3%, p = 0.007).

 Subgroup of patients with previous CPET assessment

Forty-two of the 144 subjects (29%) had a previous CPET available for comparison ( Figure 1 ). This subgroup of subjects had COVID-19 severity classified as mild in 27 subjects (64%), moderate in 9 (21%), and severe in 6 (14%). For severity subgroup analysis, the moderate and severe subjects were combined. Characteristics of these 42 subjects were similar to the full study sample ( Table 3 ). During the COVID-19 acute phase, the hospitalization rate was also low, and mechanical ventilation was not required in any subjects.

– Demography, comorbidities, prior medications, and COVID-19 clinical information in a subgroup of subjects with previous evaluation
Characteristics COVID-19 subjects p Value *
Overall Mild Moderate/severe
Subjects 42 (100) 27 (64) 15 (36)
Demographics
Male 27 (64) 17 (63) 10 (67) .810
Female 15 (36) 10 (37) 5 (33)
Age, years 46.5 (40.0, 54.0) 43.0 (36.0, 51.0) 52.0 (44.0, 55.0) .030
Weight, kg 81.4 (70.4, 85.2) 82.0 (69.2, 85.2) 81.3 (73.3, 87.0) .906
Height, cm 173.5 (165.0, 178.0) 175.0 (168.0, 180.0) 173.0 (164.0, 178.0) .264
BMI, kg/m2 25.8 (23.4, 27.5) 25.2 (23.0, 27.3) 26.4 (24.0, 27.8) .259
Hypertension 8 (19) 6 (22) 2 (13) .482
Diabetes mellitus 0 (0) 0 (0) 0 (0) --
COVID-19 acute phase information
SpO2<94% on room air 4 (10) 0 (0) 4 (27) .005
Hospitalization 4 (10) 0 (0) 4 (27) .005
Persistent symptoms related to COVID-19 14 (33) 6 (22) 8 (53) .040

Values are expressed as median and interquartile range or absolute and relative frequencies. Statistical analysis: * Comparisons between illness severity subgroups: Mann-Whitney test for continuous variables or Chi-square for categorical variables. BMI: body mass index; SpO2:oxygen saturation.

The CPET before COVID-19 infection was performed with a median interval of 25.0 (16.8, 40.0) and 39.4 (19.9, 67.5) months in the mild and moderate/severe illness subgroups, respectively, and this difference was not significant.

In the mild illness subgroup of 27 subjects, the CPET before and after the COVID-19 infection did not reveal significant changes in the majority of measures except for a median reduction in peak treadmill speed of 0.4 km/h [95% CI: - 0.6 to - 0.2], a small reduction in exercise duration of 0.5 minutes, and a small increase in percent-predicted peak HR ( Table 4 and Figure 4 ).

– Cardiopulmonary exercise test variables in subgroup with previous exam and division according to COVID-19 severity
COVID-19 severity
Mild (n = 27) Moderate or severe (n = 15)
CPET variables Before After p Value * Difference † Before After p Value * Difference †
Exercise duration, min 10.6 (9.9, 11.3) 10.4 (9.0, 11.1) -0.5 (-1.0 to -0.05) p = .037 11.3 (9.9, 12.4) 10.4 (9.0, 11.3) -1.0 (-1.8 to -0.2) p = .022
Peak HR, bpm 173 (163, 181) 173 (160, 185) 0.5 (-2.5 to 3.0) p = .829 173 (168, 178) 169 (156, 176) -5 (-10 to -0.5) p = .029
Peak HR, % predicted 96.3 (93.5, 99.4) 97.3 (94.4, 102.3) 1.7 (0.2 to 3.1) p =.027 97.8 (96.1, 102.9) 98.1 (93.7, 101.7) -1.1 (-4.1 to 1.6) p = .49
Peak speed, km/h 11.9 (11.0, 14.1) 11.7 (10.6, 14.2) -0.4 (-0.6 to -0.2) p = .005 11.2 (8.2, 13.2) 9.5 (6.8, 12.5) -1.0 (-1.5 to -0.6) p = .001
Peak inclination, % 3.5 (3.0, 3.5) 3.5 (3.0, 3.5) -0.3 (-0.5 to 0) p =.048 4.0 (3.5, 4.0) 3.5 (3.0, 4.0) -0.3 (-0.8 to 0.3) p = .259
Peak RER 1.10 (1.06, 1.21) 1.14 (1.08, 1.22) 0.03 (-0.02 to 0.07) p = .218 1.13 (1.11, 1.17) 1.17 (1.10, 1.24) 0.04 (-0.02 to 0.09) p = .196
Peak VO2, L/min 2.93 (2.00, 3.72) 3.08 (2.09, 3.48) -0.05 (-0.17 to 0.05) p = .249 2.29 (2.04, 3.28) 2.12 (1.84, 2.96) -0.16 (-0.38 to -0.03) p = .023
Peak VO2, mL/kg/min 40.8 (33.7, 44.7) 38.0 (33.4, 41.0) - 0.8 (-2.2 to 0.3) p = .175 34.1 (26.5, 40.5) 27.8 (22.3, 36.0) -4.1 (-9.8 to -2.3) p < .001
Peak VO2,% predicted 110.4 (99.8, 122.1) 106.3 (98.2, 124.8) -0.4 (-3.7 to 2.8) p = .866 108.1 (83.9, 113.6) 90.1 (69.6, 103.9) -7.4 (-20.5 to -0.7) p =.041
Peak oxygen pulse, mL/beat 17.7 (11.8, 21.6) 17.6 (13.0, 19.8) -0.3 (-1.1 to 0.4) p = .414 14.4 (11.8, 19.1) 13.6 (11.1, 16.6) -0.9 (-2.3 to 0.5) p = .256
OUES 3,075 (2,176, 3,706) 2,977 (2,283, 3,554) -115 (-262 to 56) p = .121 2,481 (2,209, 3,215) 2,260 (2,086, 3,047) -140 (-517 to 37) p = .078
Peak VE, L/min 121.3 (89.1, 139.4 119.2 (90.8, 139.3) -0.7 (-5.4 to 2.8) p = .639 98.4 (80.8, 126.3) 95.3 (78.5, 127.4) -5.3 (-11.1 to 2.2) p = .147
Peak VE, % predicted 112.8 (101.9, 120.8) 114.2 (105.1, 125.4) 1.6 (-2.1 to 5.2) p = .374 114.2 (95.1, 122.5) 111.1 (95.9, 116.2) - 2.8 (-10.1 to 6.3) p = .570
Peak VE/MVV, % 74.9 (67.4, 81.7) 77.9 (71.9, 85.7) 2.3 (-0.7 to 10.2) p = .097 72.80 (62.8, 79.2) 78.1 (71.2, 89.0) 7.7 (-2.0 to 18.3) p = .100
Peak VE/VO2 39.6 (36.9, 42.4) 40.0 (36.5, 42.9) 0.4 (-0.8 to 1.5) p = .360 39.1 (37.6, 45.3) 42.4 (40.2, 45.0) 1.7 (-0.3 to 3.2) p = .167
VE/VCO2slope 33.9 (31.6, 36.0) 34.2 (30.6, 35.5) -0.4 (-1.9 to 1.4) p = .631 31.4 (29.6, 36.8) 33.1 (31.5, 34.9) -0.05 (-2.8 to 3.4) p = .977
VO2at VT1, mL/kg/min 25.2 (18.8, 28.1) 23.9 (18.5, 26.3) -1.6 (-3.4 to 0.7) p = .133 19.8 (13.7, 25.6) 14.9 (12.8, 23.9) -2.1 (-4.1 to -0.7) p = .011
HR at VT1, bpm 137 (119, 143) 129 (116, 143) -2 (-7 to 4) p = .400 124 (112, 130) 117 (112, 126) -6 (-13 to 2) p = .094
VO2at VT2, mL/kg/min 38.3 (29.6, 42.8) 35.1 (32.7, 37.5) -1.6 (-3.6 to 0) p = .05 30.7 (23.8, 37.4) 27.4 (21.8, 33.1) -3.2 (-6.8 to -1.7) p = .003
Exercise HR at VT2, bpm 164 (158, 174) 166 (151, 174) -1 (-4 to 3) p =.637 159 (156, 165) 156 (146, 165) -5 (-10 to 1) p = .069

Values are expressed as the median and interquartile range. Statistics: * Wilcoxon signed-rank test was used to compare before and after variables within each COVID-19 severity subgroup. † Median differences (after minus before) and 95% CI estimates calculated by Hodges-Lehman method. CPET: cardiopulmonary exercise test; HR: heart rate; MVV: maximal voluntary ventilation; RER: respiratory exchange ratio; VO2:oxygen uptake; VCO2: carbon dioxide production; VE: minute ventilation; VT: ventilatory threshold; OUES: Oxygen uptake efficiency slope.

– Cardiopulmonary exercise testing (CPET) variable differences according to COVID-19 severity. Patient subgroup (n = 42) with CPET before and after COVID-19. Values are median difference and 95% CI. HR: heart rate; OUES: oxygen uptake efficiency slope; RER: respiratory exchange ratio; VCO2: carbon dioxide production; VE: minute ventilation; VO2: oxygen uptake; VT: ventilatory threshold. Some variables were adjusted for graphic scaling. Peak VO2(L/min), peak RER, and peak speed (km/h), multiplying by 10; OUES, multiplying by 10-2.

In the moderate/severe subgroup of 15 subjects, a significant median reduction in peak speed was observed, but with a greater magnitude [1.0 km/h (95% CI: - 1.5 to - 0.6). Furthermore, significant reductions in VO2at peak and at the VTs, were observed. The median reduction in peak VO2of 4.1 mL/kg/min (95% CI: - 9.8 to - 2.3) reflected a 7.4% (95% CI: -20.5 to - 0.7) reduction in peak VO2% (Table 4 and Figure 4 ). Similarly, a reduced level of CRF was previously identified in 13% of the subjects which increased to 33% after COVID-19 ( Figure 3B ). Considering the age-related reduction in peak VO2due to the interval between the CPET assessments, the predicted values median difference was -0.8 (-0.7 to -1.4) mL/kg/min, which accounted for only about 20% of the observed median peak VO2reduction.

Peak HR was also significantly lower after COVID-19, with a median difference of -5 beats per minute (95% CI: - 10 to - 0.5). Despite the significant changes observed in peak VO2and HR, there were no significant differences in ventilatory equivalents, OUES, peak oxygen pulse, peak minute ventilation, and other CPET variables before and after COVID-19 in the moderate/severe subgroup.

 Discussion

To the best of our knowledge, this is one of the largest studies to examine CPET results in post-COVID-19 subjects, presenting with a broad clinical spectrum, and has compared CPET results to a control group selected by propensity score matching. Furthermore, the comparison of CPET performed before COVID-19 in almost 30% of the study cohort is noteworthy and strengthens the relevance, novelty, and importance of the study findings.

Our results indicate that patients who experienced severe COVID-19 illness have a significant reduction in CRF three months after symptom onset, confirmed by a lower median peak VO2than subjects with mild illness and control subjects. Pairwise comparison of subjects with a previous CPET prior to COVID-19 supports the findings in the entire cohort. Additionally, the 9-pannel plot and signs and symptoms observed during CPET reveal that peripheral muscle fatigue was the most prevalent cause of exercise limitation in subjects post-COVID-19. These findings are similar to previous studies, including hospitalized subjects.5 , 11 - 13

Recent CPET studies in post-COVID-19 subjects found a similar reduction in peak VO2of 30% to 34% of the predicted values.5 , 11 , 12 Extrapulmonary factors, such as hospitalization, “bed rest”,11anemia,12and muscle weakness,5were presented as possible underlying mechanisms for reduced CRF. Our results support such extrapulmonary factors, since subjects with moderate and severe illness presented peak VO2% values that were 11.4% and 26.3% lower than the mild illness subgroup ( Table 2 ), highlighting the role that peripheral muscle fatigue had on limiting exercise in our cohort of mainly non-hospitalized subjects post-COVID-19. Furthermore, in the 42 patients with CPET before COVID-19, significant reductions in peak VO2and peak VO2% were observed only in subjects with higher severity illness, which could not be explained by the age difference between CPET assessments. In view of the above, our findings and those of others have identified the major detrimental effects severe COVID-19 has on exercise tolerance and skeletal muscle performance.5 , 12 , 13 , 25

Similar to previous studies with hospitalized patients, reduced CRF due to peripheral skeletal muscle impairment from abnormal peripheral oxygen extraction due to muscle catabolism seems to be a more likely consequence of COVID-19 rather than a “bed rest” effect.12This mechanism is strengthened by the marked reductions observed in VO2at both VT1 and VT2, comparing illness severities and controls ( Table 2 and Figure 2 ), as well as the pairwise comparison before and after COVID-19 in mostly non-hospitalized subjects ( Table 4 and Figure 4 ). These observations indicate early activation of anaerobic metabolism and lower buffering capacity during exercise,10which may be one of the key mechanisms responsible for persistent fatigue symptoms in patient’s post-COVID-19. Similarly, Singh et al.25using invasive CPET assessment, reported a marked reduction in peak VO2associated with impaired oxygen extraction, despite a preserved cardiac index, reinforcing a peripheral rather than central cardiac limit during exercise.

Moreover, we observed a significantly lower peak HR in subjects with severe illness compared to controls and the subgroup of individuals with mild illness ( Figure 2 ), as well as a lower peak HR during the post-COVID-19 CPET when compared to CPET before COVID-19 in the moderate/severe illness subgroup ( Figure 4 ). This finding is supported by a previous study in COVID-19 subjects12that reported a similar reduction in peak HR. We also found that HR at VT1 and VT2 were significantly lower in the severe illness subgroup when compared to the mild illness and control subgroups, but such a reduction was not observed in the pairwise comparison. The combination of lower peak HR and peak VO2values and early VT may be attributed to a metabolic myopathy limiting exercise22which corroborates muscle fatigue as the main cause for exercise limitation in our study. It is important to highlight that these differences in peak values were not associated with lower relative effort intensity in that the peak respiratory exchange ratio was not different among the subjects within different illness severities and controls, nor during pairwise before-after COVID-19 comparisons.

Despite the reported differences in VO2and HR at the peak and VT1 and VT2, no other CPET measure was significantly different among the illness severity subgroups and controls ( Table 2 and Figure 2 ) nor during pairwise before-after COVID-19 comparisons. Despite the pulmonary involvement in more severely affected subjects during acute COVID-19 infection and a 42% rate of residual symptoms, we found no differences in ventilatory efficiency, quantified by the VE/VCO2slope, neither in the matched-pair comparisons with the control group ( Table 2 and Figure 2 ) nor in the pairwise analysis with pre-COVID-19 data ( Table 4 and Figure 4 ) which are similar to the results reported by Gao et al.11.

However, several other studies5 , 12 , 25 have reported higher VE/VCO2slope values in COVID-19 subjects compared to controls, which, according to Baratto et al.12were attributed to increased chemosensitivity stimulating higher ventilation. Also different from our results is that lower values for the OUES5and oxygen pulse11 , 12 have been reported in post-COVID-19 subjects. However, the subjects in these studies were assessed at or soon after hospitalization, with a higher possibility of myocardial injury and dysfunction,8 , 26 which could have influenced the CPET results reported in these studies. In our study, post-COVID-19 patients with a broad clinical spectrum were evaluated, and only 15% of the subjects had been previously hospitalized during the acute viral phase. Characteristics of our participant sample may have produced the different results in these CPET variables.

According to multiple logistic regression, we identified that severe COVID-19 was associated with a nearly 9-fold higher risk of presenting a reduced CRF, highlighting the impact of disease severity on the exercise limitation. While both age and sex were not predictors, obesity was a robust predictor with a 37-fold increased risk. The impact of weight and illness severity on the exercise limitation was also demonstrated by Braga et al.27; however, in this study, age and sex were predictors of reduced CRF, which is opposite to our findings.

Finally, it is essential to highlight that the main findings of the present study indicate that the primary reason for exercise limitation, and probably the reason for the persistent symptoms, was peripheral muscle limitation in the majority of the subjects (92%). Pulmonary and cardiovascular limitations were identified in only 12 subjects (8%) who were most severely affected. In the severe subgroup, the main limitation was also peripheral muscle fatigue (70%), of whom 85% reported persistent symptoms. However, 26% of the patients in this subgroup presented significant reductions in pulse oximetry during exercise despite the majority having normal spirometry. This finding embodies the importance of using CPET in subjects with persistent symptoms, especially in those more severely affected by COVID-19, since normal or near-normal resting spirometry may not be enough to exclude pulmonary dysfunction in post-COVID-19 patients.

Study limitations

This study has several limitations that should be addressed. First, it is a unicentric retrospective study performed in one outpatient private laboratory, leading to a selection bias. Moreover, individuals referred for CPET evaluation may be more symptomatic than individuals not referred for CPET, which may make the results of our study more applicable to patients with long COVID and thus, a strength rather than limitation of our study. Subjects with critical illness were also underrepresented in our study, and it is possible that a reduction in CRF could be even more pronounced in this subgroup. The interval between assessments varied in the sample with CPET prior to viral infection. However, the calculation of the age-related reductions in predicted peak VO2demonstrated that aging could explain approximately 20% of the observed reduction in the variable. Thus, we assume that our findings were mainly related to COVID-19 and not to the time interval between assessments. Finally, although this is a relatively medium-term study (CPET performed at a median of 11.5 weeks after disease onset), a longer follow-up period is needed to better understand long COVID and the clinical impact of intolerance to exercise, as well as the effects exercise training may have on this patient population.

 Conclusions

Peripheral muscle fatigue was the most common cause of exercise limitation in post-COVID-19 patients, regardless of the illness severity, and reductions were observed mainly in VO2and HR at peak exercise and ventilatory thresholds. Ventilatory equivalents, OUES, and peak oxygen pulse were not different among illness severity or before-after COVID-19 comparisons. Our data strengthen the importance of using CPET in post-COVID-19 subjects with residual symptoms to help discover the most compromised systems to tailor rehabilitation efforts.

 Acknowledgment

We would like to thank the laboratory staff and primary physicians who attended and referred the patients for CPET assessment after COVID-19. Among these, we would like to give special thanks to: Carlos Vieira Nascimento, Christiane Aires Teixeira, Luiz Jean Castro Xidis, Renault Mattos Ribeiro Junior, and Rômulo Alzuguir Montijo.

Study association

This article is part of the post-doctoral research of Mauricio Milani, from Universidade de Brasília.

Sources of funding: This study was partially funded by public research grants and scholarships from Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) , and Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).