Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8NbZJFxHCmB7h4vvwBGbZcM S0066-782X2023000200302 00302 10.36660/abc.20220291 Artigo Original Escore SAGE em Normotensos e Pré-Hipertensos: Uma Prova de Conceito 0000-0002-7090-1336 Rigonatto Rayne Ramos Fagundes 1 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Vitorino Priscila Valverde Oliveira 1 2 3 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-5537-9033 Oliveira Adriana Camargo 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Sousa Ana Luiza Lima 1 3 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Jardim Paulo César Brandão Veiga 1 3 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Cunha Pedro Miguel Guimarães Marques 4 Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-4361-936X Barbosa Eduardo Costa Duarte 5 Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-8741-1720 Xaplanteris Panagiotis 6 7 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Vlachopoulos Charalambos 7 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba 1 3 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Universidade Federal de Goiás Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás – Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, Goiânia, GO – Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás Escola de Ciências Sociais e da Saúde Goiânia GO Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás – Escola de Ciências Sociais e da Saúde, Goiânia, GO – Brasil Universidade Federal de Goiás Liga de Hipertensão Arterial Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás – Liga de Hipertensão Arterial, Goiânia, GO – Brasil Escola de Medicina Universidade do Minho Braga Portugal Escola de Medicina da Universidade do Minho, Braga – Portugal Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Université Libre de Bruxelles Cardiology Department Bruxelas Bélgica Université Libre de Bruxelles – Cardiology Department, Bruxelas – Bélgica National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine Department of Cardiology Atenas Grécia National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine – First University Department of Cardiology, Atenas – Grécia Correspondência: Rayne Ramos Fagundes Rigonatto • Universidade Federal de Goiás – R. 235, s/n. CEP 74605-220, Setor Leste, Universitário, Goiânia, GO – Brasil E-mail: rayneramos.f@gmail.com , rayne_rf@yahoo.com.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 27 02 2023 2023 120 2 e20200291 17 04 2022 22 08 2022 05 10 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O SAGE foi desenvolvido para identificar hipertensos com chance de velocidade de onda de pulso (VOP) aumentada. Até o momento, as publicações do escore foram em hipertensos.

 Objetivo

Verificar a capacidade do SAGE de identificar os normotensos ou pré-hipertensos com chance de aumento da VOP.

 Métodos

Transversal retrospectivo, incluiu exames de normotensos e pré-hipertensos que realizaram a medida central da pressão arterial e apresentavam os parâmetros para o cálculo do escore. Para cada pontuação do escore, foi analisada a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo utilizando como ponto de corte para o diagnóstico positivo VOP ≥ 10m/s, ≥9,08 m/s (percentil 75) e ≥7,30 m/s (percentil 50). Um valor de p<0,05 foi adotado como estatisticamente significante.

 Resultados

A amostra foi de 100 participantes normotensos ou pré-hipertensos, com média (DP) de 52,64 (14,94) anos e VOP mediana de 7,30 m/s (6,03 – 9,08). O SAGE apresentou correlação com idade (r=0,938, p<0,001), glicemia (r=0,366, p<0,001) e taxa de filtração de glomerular (r=-0,658, p<0,001). A área sob a curva ROC foi de 0,968 (p<0,001) para VOP≥10 m/s, 0,977 (p<0,001) para VOP≥9,08 m/s e 0,967 (p<0,001) para VOP≥7,30 m/s. O escore 7 apresentou especificidade de 95,40% e sensibilidade de 100% para VOP≥10 m/s. O ponto de corte seria cinco para VOP≥9,08 m/s (s=96,00%, e= 94,70%), e dois para VOP≥7,30 m/s.

 Conclusão

O SAGE foi capaz de identificar indivíduos com maior chance de apresentar rigidez arterial, utilizando diferentes pontos de corte de VOP. Entretanto, o desenvolvimento de um escore específico para normontensos e pré-hipertensos faz-se necessário.

 Hipertensão Biomarcadores Rigidez vascular Análise de onda de pulso Fatores de risco Introdução

A velocidade de onda de pulso (VOP) é um biomarcador consolidado na estratificação do risco cardiovascular e identificação de lesões subclínicas. Quando maior que 10 m/s, a VOP também significa lesão em órgão alvo.1 - 4 Entretanto, ainda é subutilizada na prática clínica pelo alto-custo e pela baixa disponibilidade de equipamentos de avaliação.5

O escore SAGE foi desenvolvido com o intuito de difundir o conhecimento e o conceito da avaliação de dano e envelhecimento vascular, utilizando quatro parâmetros simples – idade, pressão arterial sistólica (PAS), glicemia de jejum e taxa de filtração glomerular (TFG) – para calcular a possibilidade de o indivíduo apresentar aumento da rigidez arterial. De acordo com a pontuação obtida, pode-se encaminhar com maior assertividade os pacientes para a realização da medida central da pressão arterial (MCPA) e análise da VOP.5

No estudo de desenvolvimento do escore, o ponto de corte do SAGE foi calculado utilizando a VOP carotídeo-femoral na população hipertensa.5 Em seguida, o escore foi calculado usando a VOP tornozelo braquial em japoneses hipertensos6 e, recentemente, o escore foi calculado utilizando o método oscilométrico, mais difundido no Brasil, com brasileiros hipertensos.7

Em 2021, um estudo8 com 760 chineses desenvolveu um novo escore clínico utilizando idade, PAS periférica (PASp) e pressão arterial diastólica periférica (PADp), peso e altura, também visando identificar os indivíduos com aumento da rigidez arterial. Porém, esse estudo foi feito especificamente com diabéticos, e utilizou a análise da VOP tornozelo-braquial.

Há ainda uma lacuna na literatura em relação ao uso desses escores para identificar o aumento da rigidez arterial nos indivíduos não hipertensos, mas que já podem apresentar VOP elevada e risco de desfechos cardiovasculares, e, de estudos utilizando o método oscilométrico, que apresenta menor custo e é de fácil aplicação.

Diante do exposto, o objetivo do estudo foi verificar a capacidade do escore SAGE em identificar a chance de aumento da VOP em uma amostra de brasileiros normotensos ou pré-hipertensos como uma prova de conceito.

 Métodos Tipo de estudo e local da pesquisa

Estudo transversal que avaliou prontuários de pacientes de dois centros de referência no diagnóstico e acompanhamento de hipertensão arterial no Brasil.

 População e amostra

No período de setembro de 2012 a novembro de 2019, foram realizadas 1594 avaliações da MCPA pelo método oscilométrico. Desses exames foram excluídos:

os de participantes menores de 18 anos;

os de hipertensos com diagnóstico de hipertensão arterial definido como PASp ≥ 140 mmHg e/ou PADp ≥ 90 mmHg, ambos obtidos na MCPA; ou PAS média ≥ 130 mmHg e/ou PAD média ≥ 80 mmHg (PAD) na monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA)9 , 10 ou uso de medicações anti-hipertensivas;

os pacientes que não apresentavam os parâmetros clínicos e laboratoriais necessários para o cálculo do escore SAGE (PASp, idade, glicemia de jejum e creatinina para obtenção do clearance de creatinina segundo o grupo CKD-EPI).5 Os exames laboratoriais deveriam ter sido realizados até três meses antes ou após a MCPA;

os de pacientes com clearance de creatinina calculado pelo grupo CKD-EPI inferior a 15 ml/min/1,73m2.5

Portanto, a amostra foi constituída por 100 indivíduos normotensos ou pré-hipertensos, que apresentavam todos os dados necessários para o cálculo do escore SAGE ( Figura 1 ).

– Fluxograma de seleção dos participantes. Fonte: Autor, 2022.

Procedimentos do estudo

Foram identificados, nos dois centros de referência, todos os exames em arquivo eletrônico de MCPA realizados entre setembro de 2012 a novembro de 2019. Em seguida, foram analisados os prontuários dos pacientes para verificar os critérios de elegibilidade do estudo.

Dentre os elegíveis, os seguintes dados foram coletados do exame da MCPA: data de nascimento, data de realização do exame, peso, altura, PAS e PAD periféricas e centrais, pressões de pulso periférica e central, Augmentation Index (AIx) e VOP. Para os parâmetros centrais e periféricos, a média de três medidas foi considerada para a análise.

Além disso, foram coletados os seguintes dados: sexo, tabagismo, sedentarismo, estado civil, dados sobre os medicamentos em uso, diagnósticos clínicos, e os resultados dos exames de glicemia jejum e creatinina realizados três meses antes ou após o exame da MCPA. Nos casos em que o mesmo exame foi realizado mais de uma vez nesse período, foi considerado o mais próximo da data de realização da MCPA.

O índice de massa corporal foi calculado utilizando a fórmula: peso(Kg)/[altura⁡(m)]2 .11

 Avalição da medida central da pressão arterial

A avaliação da MCPA foi realizada com o Mobil-O-Graph® (IEM, Stolber, Alemanha) e com o Dyna MAPA AOP® (Cardios, São Paulo, Brasil). Essa avaliação é feita de forma não invasiva, os parâmetros periféricos (pressão sistólica e diastólica) são aferidos com esfigmomanômetro e o algoritmo ARCSolver é utilizado para estimar o valor da pressão arterial a nível central.12

A avaliação da VOP com uso da braçadeira, pelo método oscilométrico, apresenta valores semelhantes aos obtidos de forma invasiva com cateter intra-aórtico,12 e é mais reprodutível que os equipamentos de avaliação da VOP carotídeo-femoral.13 Ela também é validada para a avaliação da PAS central em comparação com a avaliação pelo método invasivo e pelo método tonométrico.14

Aumento da rigidez arterial compatível com lesão em órgão-alvo foi identificada pela VOP maior ou igual a 10 m/s.9 , 15

 Cálculo do escore SAGE

O SAGE escore é definido a partir de quatro variáveis: glicemia de jejum, PASp, idade e taxa estimada de filtrado glomerular ( Figura 2 ).

– Identificação do escore SAGE de acordo com as quatro variáveis que o constituem; traduzido de Xaplanteris et al.5

Por exemplo, um indivíduo com pressão sistólica de 145 mmHg, glicemia de 110 mg/dl, 65 anos e TFG de 69 mL/min/1,73m2 receberá o escore SAGE 8 e, portanto, conforme definido pelo estudo de desenvolvimento do escore, será indicado para realizar a avaliação da rigidez arterial, devido à maior chance de seu aumento.5

O SAGE foi calculado para cada um dos participantes. A PASp foi obtida no exame de MCPA, a idade foi estimada pela diferença obtida a partir da diferença entre a data de realização desse exame e a data de nascimento dos participantes. A glicemia foi coletada do prontuário e a TFG foi calculada utilizando a fórmula CKD-EPI 2021, a partir dos valores de creatinina coletados do prontuário.

 Análise estatística

Os dados foram coletados por duas pesquisadoras, utilizando um formulário elaborado no programa Epidata, versão 3.1.16 Também por meio do programa, a dupla digitação dos dados foi validada para a verificação de possíveis inconsistências e correção.

Os dados foram analisados com o Statistical Package for Social Science versão 23.0 (SPSS). Foi aplicado teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade de distribuição dos dados e foi realizada a análise descritiva dos dados, utilizando média e desvio-padrão para os dados paramétricos e mediana e intervalo interquartil para os não paramétricos. Os dados qualitativos foram apresentados como frequências absoluta e relativa.

A correlação entre o SAGE e cada uma das quatro variáveis que o compõe foi realizada com o teste de correlação de Spearman.

A análise de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo foi realizada para cada pontuação SAGE, utilizando como diagnóstico positivo três valores de VOP ≥ 10m/s e VOP ≥ percentis 50 e 75, que corresponderam a 7,3 e 9,8 m/s, respectivamente. Para cada um desses valores foi construída a curva ROC e definido o melhor ponto de corte do escore SAGE, isto é, aquele com maior sensibilidade e especificidade para a identificação dos pacientes com maior chance de VOP elevada. Considerou-se como significativo p<0,05.

 Aspectos éticos

A pesquisa seguiu as normas da resolução nº 466/12 e foi aprovada pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás sob os pareceres nº 1.500.463 e 3.792.750 (emenda), com dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

 Resultados

Foram analisados dados de 100 participantes, com média de idade 52,64 ± 14,94 anos. A maioria dos participantes eram do sexo masculino, com dislipidemia, com PA ótima e valores de VOP inferiores a 8 m/s ( Tabela 1 ).

– Características sociodemográficas e clínicas dos participantes (n=100)
Variável n/%
Sexo
Feminino 45
Masculino 55
Estado civil
Sem companheiro 29
Com companheiro 57
Não informado 14
Idade
< 50 anos 42
50 a 59 anos 24
60 a 69 anos 18
≥70 anos 16
Fator de risco
Fumante 5 / 5,3%*
IMC > 30Kg/m2 24
Diabetes Mellitus 11 / 11,7%*
Dislipidemia 53 / 65,4%*
Colesterol total
< 150 mg/dl 29
150 - 199 mg/dl 41
200 - 249 mg/dl 18
250 - 299 mg/dl 4
≥ 300 mg/dl 1
Não informado 7
LDL
≤50 mg/dl 8
51–69 mg/dl 10
70–99 mg/dl 26
100–129 mg/dl 31
≥130 mg/dl 16
Não informado 9
Triglicérides
<150 mg/dl 63
≥150 mg/dl 26
Não informado 11
Glicemia
< 126 mg/dl 94
≥ 126 mg/ dl 6
Taxa de Filtração Glomerular
30 a 59 5
60 a 89 48
≥ 90 47
Classificação da Pressão Arterial
PA ótima 46
PA normal 34
Pré-hipertensão 20
Rigidez arterial
VOP < 8 m/s 59
VOP 8 - 10 m/s 29
VOP > 10 m/s 12
Parâmetros de Pressão Central Média (DP) / Mediana (25 – 75)
PASp (mmHg) 119,43 (9,59)
PADp (mmHg) 75,50 (67,00 – 79,75)
PPp (mmHg) 45,00 (39,00 – 52,00)
PASc (mmHg) 109,15 (9,38)
PADc (mmHg) 77,00 (67,25 – 81,00)
PPc (mmHg) 32,00 (29,00 – 39,00)
AI (%) 18,87 (11,30)
VOP (m/s) 7,30 (6,03 – 9,08)

*Alguns pacientes não continham esses dados, logo a frequência foi diferente do n. AI(%): augmentation index; HDL: lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PADc: pressão arterial diastólica central; PADp: pressão arterial diastólica periférica; PASc: pressão arterial sistólica central; PASp: pressão arterial sistólica periférica; PPc: pressão de pulso central; PPp: pressão de pulso periférica; VOP: velocidade da onda de pulso

O escore SAGE mais frequente na amostra foi 0, seguido de 1 e 2 ( Figura 03 ). Ao verificar as características desses pacientes que justifiquem o escore, verificou-se que dentre os 13, 12 participantes estavam na faixa etária de 70 anos ou mais e apresentavam glicemia < 126mg/dL e TFG de 60 a 89 mL/min/1,73m2. O outro paciente apresentou idade entre 60 e 69 anos, glicemia ≥ 126mg/dL e a mesma TFG.

– Frequência relativa de distribuição do escore SAGE (n=100).

Entre os pacientes com rigidez arterial (VOP ≥ 10 m/s), o escore mais frequente foi sete ( Figura 4 ). Todos os pacientes com VOP ≥ 10 m/s (n=13, 100%) apresentavam 70 anos ou mais e glicemia < 126 mg/dL; 10 (76,9%) apresentagvam TFG entre 60 e 89 ml/min/1,73m2, e três (23%) entre 30 e 59 ml/min/1,73m2. Onze (84,6%) apresentavam dislipidemia.

– Frequência absoluta e relativa de distribuição do escore SAGE, dentre os participantes ; (A) pacientes com velocidade de onda de pulso (VOP) ≥ 10 m/s, (B) pacientes com VOP ≥ 9,08 m/s e (C) pacientes com VOP ≥ 7,30 m/s.

Analisando-se o percentil 75 (9,08 m/s) e o percentil 50 da VOP (7,30 m/s), o escore SAGE mais frequente também foi sete. Dentre os pacientes com VOP ≥ 9,08 m/s, 88% tinham glicemia < 126 mg/dL, 64% tinha 70 anos ou mais (e os demais estavam na faixa etária entre 60 e 69 anos), e 80% tinham TFG entre 60 e 89 ml/min/1,73m2.

A distribuição dos parâmetros de SAGE de acordo com a idade, a PASp, a glicemia de jejum e a TFG (segundo grupo CKD-EPI) ( Figura 5 ), demonstrou correlação positiva com a idade e com a taxa de glicemia, e correlação negativa com a TFG. Não foi encontrada correlação entre o SAGE e a PASp.

– Distribuição do SAGE (A- de acordo com a idade, B- de acordo com a PASp, C- de acordo com a taxa de glicemia, D- de acordo com o CKD-EPI).

Na análise da curva ROC, a área sob a curva para VOP ≥ 10 m/s, foi de 0,968 (p<0,001), para VOP ≥ 9,08 m/s foi 0,977 (p<0,001) e para a VOP ≥ 7,30 m/s foi 0,967 (p<0,001) ( Figura 6 ).

– Curva ROC do escore SAGE (A - para VOP ≥ 10 m/s, B – para VOP ≥ 9,08 m/s e C – para VOP ≥ 7,30 m/s.

De acordo com a análise de sensibilidade e especificidade ( Tabela 2 ), para os indivíduos com rigidez arterial (VOP ≥ 10 m/s), o escore sete apresentou alta especificidade (95,40%) associado à uma sensibilidade de 100% e um valor preditivo negativo de 100%. Considerando o percentil 75 (VOP ≥ 9,08 m/s), o ponto de corte seria o SAGE ≥ 5, com sensibilidade de 96,00% e especificidade de 94,70%. Já para a mediana da VOP (≥ 7,30 m/s), o ponto de corte reduziria para dois.

– Sensibilidade e especificidade do escore SAGE por ponto de corte e considerando diferentes valores de velocidade da onda de pulso
SAGE Sensibilidade Especificidade VPP/ Corretamente classificado VPN
VOP ≥ 10 m/s 0 100,00% 0,00% 13,00% -
1 100,00% 27,59% 17,11% 100,00%
2 100,00% 47,13% 22,03% 100,00%
3 100,00% 63,22% 28,89% 100,00%
4 100,00% 73,56% 36,11% 100,00%
5 100,00% 82,76% 46,43% 100,00%
6 100,00% 91,95% 65,00% 100,00%
7 100,00% 95,40% 76,47% 100,00%
8 23,08% 98,85% 75,00% 89,60%
9 0,00% 98,85% 0,00% 86,90%
VOP ≥ 9,08 m/s 0 100,00% 0,00% 25,00% -
1 100,00% 32,00% 32,89% 100,00%
2 100,00% 54,70% 42,40% 100,00%
3 100,00% 73,30% 55,60% 100,00%
4 100,00% 85,30% 69,40% 100,00%
5 96,00% 94,70% 85,70% 98,60%
6 72,00% 97,30% 90,00% 91,30%
7 68,00% 100,00% 100,00% 90,40%
8 16,00% 100,00% 100,00% 78,10%
9 4,00% 100,00% 100,00% 75,80%
VOP ≥ 7,30 m/s 0 100,00% 0,00% 51,00% -
1 100,00% 48,98% 67,11% 100,00%
2 98,00% 81,60% 84,70% 97,60%
3 82,40% 93,90% 93,30% 83,60%
4 68,60% 98,00% 97,20% 75,00%
5 54,90% 100,00% 100,00% 68,10%
6 39,20% 100,00% 100,00% 61,30%
7 33,30% 100,00% 100,00% 59,00%
8 7,80% 100,00% 100,00% 51,00%
9 2,00% 100,00% 100,00% 49,50%

VOP: velocidade de onda de pulso; VPN: valor preditivo negativo, VPP: valor preditivo positivo.

Discussão

No presente estudo identificamos que o escore 0 foi o mais frequente no total da amostra de não hipertensos. Por outro lado, naqueles com VOP ≥ 7,3 m/s, 9,08 m/s ou 10 m/s o escore sete foi o mais frequente. O escore SAGE apresentou correlação positiva e moderada com a glicemia, positiva e muito forte com a idade, e, negativa e forte com a TFG. Não foi identificada correlação do SAGE com a PASp. Com base nas análises de sensibilidade e especificidade, o escore sete foi definido como o ponto de corte recomendado para indicar a realização da análise da rigidez arterial considerando como diagnóstico positivo a VOP ≥ 10 m/s. Já para VOP ≥ 9,08 m/s e ≥ 7,30 m/s, os pontos de corte foram, respectivamente, 5 e 2.

No presente estudo, o fato de os pacientes serem não hipertensos, o qual é um dos parâmetros que compõem o escore SAGE, não resultou em um ponto de corte menor na análise incluindo a VOP ≥ 10 m/s, assim como no estudo de desenvolvimento do escore.5 O ponto de corte do SAGE foi semelhante ao definido pelo estudo original realizado com pacientes hipertensos caucasianos de origem europeia,5 e ao estudo feito com 837 brasileiros hipertensos,7 que obtiveram o ponto de corte de oito. Ainda, o ponto de corte foi igual ao do estudo feito com 1816 japoneses hipertensos,6 em que o ponto de corte foi sete. Isso pode ser justificado pelo fato de que, mesmo não apresentando hipertensão arterial, que é um dos fatores que contribuem com a pontuação do SAGE, todos os participantes com VOP ≥ 10 m/s apresentavam idade elevada (≥ 70 anos), o que já atribui seis pontos ao escore. A relação entre o aumento da idade cronológica e a rigidez arterial já está bem estabelecida na literatura,17 , 18 uma vez que, concomitantemente ao envelhecimento cronológico do organismo, ocorre também o envelhecimento vascular, culminando no aumento da rigidez arterial.18 - 24 Por outro lado, é possível que o estabelecimento de pontos de corte para estratos de PAS menores que 140 mmHg, e a inclusão de outros parâmetros no escore, como o colesterol, possa otimizar ainda mais a aplicabilidade desse escore para a população de normotensos e pré-hipertensos.

Além do fator idade, verificou-se que a maioria dos indivíduos com VOP ≥ 10 m/s apresentou dislipidemia. Esse fator de risco, apesar de não ser contemplado pelo escore SAGE, também contribui para o desenvolvimento e a progressão da rigidez arterial. As taxas basais triglicérides (TG) e a razão entre os níveis TG e de colesterol de alta densidade (TG/HDL) apresentaram associação independente com o aumento persistente da VOP e com a incidência de VOP elevada em homens saudáveis acompanhados por 4,1 anos.25

Analisamos também os percentis 75 e 50 da VOP considerando que a VOP ≥ 10 m/s já identifica lesão de órgão-alvo,9 , 15 e nessa população não hipertensa, valores da VOP menores que 10 m/s já representam um aumento da rigidez arterial e por consequência, do risco cardiovascular.26 Foram identificados 25 e 51 participantes com VOP acima dos percentis 75 e 50, respectivamente.

Outro aspecto a se considerar é a aplicação do escore SAGE com um ponto de corte mais baixo, por exemplo cinco, como estratégia para identificar valores de VOP maiores que o percentil 75, o que resultaria na identificação de um a cada quatro não hipertensos. Já o uso do escore dois, definido para o percentil 50, não seria tão viável, pois recomendaria quase todos os pacientes para a realização do exame de análise da rigidez arterial.

Ao nosso ver, a avaliação do risco de aumento na rigidez arterial mesmo em indivíduos não hipertensos, representa uma enorme janela de oportunidade para identificar precocemente lesões subclínicas e possibilitar o estabelecimento de estratégias não farmacológicas e/ou farmacológicas com o objetivo de otimizar a prevenção e proteção cardiovascular.

Na investigação do papel dos biomarcadores na prevenção primária, a avaliação da rigidez arterial foi recomendada também para pacientes com diabetes, dislipidemias e com doença renal crônica, reforçando a influência desses outros fatores de risco na VOP.1 A taxa de glicemia e a TFG foram identificadas como preditores independente da VOP,5 e no presente estudo elas apresentaram correlação com o SAGE. Ainda, a redução da complacência e/ou da distensibilidade dos vasos ocorre independentemente da pressão arterial na presença de outros fatores de risco, dentre eles, a diabetes mellitus, o envelhecimento cronológico, a síndrome metabólica, a obesidade, a doença arterial periférica e a doença renal em estágio final.27

Além disso, apesar de a maioria dos estudos apresentarem a hipertensão como um dos principais fatores de risco para o aumento da rigidez arterial, o próprio aumento da rigidez prediz a ocorrência de hipertensão arterial e contribui para sua patogênese, reforçando a importância de analisar a VOP mesmo em indivíduos não hipertensos.17 , 18 , 28 - 34 Em um estudo de seguimento de uma coorte de Framingham com 1048 participantes, acompanhados por quatro a 10 anos, a VOP, avaliada pelo método tonométrico carotídeo-femoral, foi identificada como preditora de hipertensão arterial, enquanto o aumento da pressão arterial não foi preditor da rigidez elevada. E cada aumento de um desvio-padrão na VOP carotídeo-femoral, aumenta em 30% o risco de desenvolver a hipertensão arterial.27

Uma das limitações do estudo é que o escore SAGE foi desenvolvido para indivíduos hipertensos e, por isso, não há pontuação diferenciada para normotensos e pré-hipertensos. Por outro lado, cria-se aqui a oportunidade do desenvolvimento de escores específicos para essa população, por exemplo com atribuição de uma pontuação também para os indivíduos pré-hipertensos, visto que eles já apresentam um risco aumentado para as doenças cardiovasculares. 35 - 37 Outra limitação refere-se à idade dos participantes em nossa amostra, principal fator correlacionado à chance de VOP aumentada nesse modelo. Portanto, seria importante a realização de novos estudos incluindo amostras maiores e com mais indivíduos em cada faixa etária para verificar se, em indivíduos não hipertensos, seria mais recomendado medir a VOP apenas pelo critério da idade (≥ 70 anos) em vez do cálculo do escore.

 Conclusões

Na amostra estudada, a aplicação do escore SAGE foi capaz de identificar indivíduos com maior chance de apresentar rigidez arterial para diferentes pontos de corte de VOP. Entretanto, o desenvolvimento de um escore específico para a população de normotensos ou pré-hipertensos se faz necessário, e pode contribuir de maneira significativa na incorporação da análise de risco de envelhecimento vascular nessa população.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Rayne Ramos Fagundes Rigonatto pela Universidade Federal de Goiás.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article SAGE Score in Normotensive and Pre-Hypertensive Patients: A Proof of Concept 0000-0002-7090-1336 Rigonatto Rayne Ramos Fagundes 1 2 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Vitorino Priscila Valverde Oliveira 1 2 3 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-5537-9033 Oliveira Adriana Camargo 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Sousa Ana Luiza Lima 1 3 Critical revision of the manuscript for important intellectual content Jardim Paulo César Brandão Veiga 1 3 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Cunha Pedro Miguel Guimarães Marques 4 Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-4361-936X Barbosa Eduardo Costa Duarte 5 Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-8741-1720 Xaplanteris Panagiotis 6 7 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Vlachopoulos Charalambos 7 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba 1 3 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Brasil Universidade Federal de Goiás – Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, Goiânia, GO – Brasil Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás – Escola de Ciências Sociais e da Saúde, Goiânia, GO – Brasil Brasil Universidade Federal de Goiás – Liga de Hipertensão Arterial, Goiânia, GO – Brasil Braga Portugal Escola de Medicina da Universidade do Minho, Braga – Portugal Brasil Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Bélgica Université Libre de Bruxelles – Cardiology Department, Bruxelas – Bélgica Grécia National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine – First University Department of Cardiology, Atenas – Grécia Mailing Address: Rayne Ramos Fagundes Rigonatto • Universidade Federal de Goiás – R. 235, s/n. Postal code 74605-220, Setor Leste, Universitário, Goiânia, GO – Brazil E-mail: rayneramos.f@gmail.com, rayne_rf@yahoo.com.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The SAGE score was developed to detect individuals at risk for increased pulse wave velocity (PWV). So far, studies have been focused on hypertensive patients.

 Objective

To assess the ability of the score to detect non-hypertensive and pre-hypertensive patients at risk for increased PWV.

 Methods

Retrospective cross-sectional study of analysis of central blood pressure data and calculation of the SAGE score of non-hypertensive and pre-hypertensive patients. Each score point was analyzed for sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, using the cut-off point for positive diagnosis a PVW ≥ 10m/s, ≥9.08 m/s (75thpercentile) and ≥7.30 m/s (50thpercentile). A p<0.05 was considered statistically significant.

 Results

The sample was composed of 100 normotensive and pre-hypertensive individuals, with mean age of 52.64 ± 14.94 years and median PWV of 7.30 m/s (6.03 – 9.08). The SAGE score was correlated with age (r=0.938, p<0.001), glycemia (r=0.366, p<0.001) and glomerular filtration rate (r=-0.658, p<0.001). The area under the ROC curve was 0.968 (p<0.001) for PWV ≥ 10 m/s, 0.977 (p<0.001) for PWV ≥ 9.08 m/s and 0.967 (p<0.001) for PWV ≥ 7.30 m/s. The score 7 showed a specificity of 95.40% and sensitivity of 100% for PWV≥10 m/s. The cut-off point would be of five for a PWV≥9.08 m/s (sensitivity =96.00%, specificity = 94.70%), and two for a PWV ≥ 7.30 m/s.

 Conclusion

The SAGE score could identify individuals at higher risk of arterial stiffness, using different PWV cutoff points. However, the development of a specific score for normotensive and pre-hypertensive subjects is needed.

 Hypertension Biomarkers Vascular Stiffness Pulse Wave Analysis Risk Factors Introduction

Pulse wave velocity (PWV) is a well-established biomarker in cardiovascular risk stratification and identification of subclinical lesions, and it can also be an indicator of target-organ lesion when higher than 10m/s.1 - 4 However, PWV is still underutilized in clinical practice due to its high cost and low availability of the equipment.5

The SAGE score was developed to spread knowledge and the concept about the assessment of vascular aging and damage, based on four simple parameters – age, systolic blood pressure (SBP), fasting glycemia and glomerular filtration rate (GFR) – to calculate the probability of an individual developing increased arterial stiffness. Based on the values obtained, patients can be more assertively referred to central blood pressure (CBP) measurements and analysis of PWV.5

In the study in which the score was developed, the SAGE cut-off was calculated using the carotid-femoral PWV obtained from a hypertensive population.5 Subsequently, the score was calculated using the brachial-ankle PWV in Japanese subjects with hypertension,6 and more recently, it was calculated in Brazilian hypertensive individuals using the oscillometric method, which is a more commonly used method in Brazil.7

In 2021, a study8 with 760 Chinese individuals developed a new clinical score using age, peripheral systolic blood pressure (pSBP), peripheral diastolic blood pressure (pDBP), weight and height, also aiming at identifying individuals with increased arterial stiffness. However, the study was conducted specifically on diabetic patients, and using brachial-ankle PWV measurements only.

There is still a gap in the literature regarding the use of these scores to identify increased arterial stiffness in non-hypertensive individuals that may already have increased PWV and increased risk of cardiovascular outcomes, and studies involving the oscillometric method, which is a low-cost, easy-to-use method.

Therefore, the aim of this study was to assess the ability of the SAGE score to identify individuals at high risk for increased PWV in a sample of normotensive and pre-hypertensive Brazilian individuals, as a proof of concept.

 Methods Study design and place

This was a cross sectional study in which medical records of patients attending two referral centers for diagnosis and treatment of hypertension in Brazil were analyzed.

 Population and sample

From September 2012 to November 2019, a total of 1594 measurements of CBP were made by the oscillometric method. Of these, we excluded:

Measurements of patients younger than 18 years old;

Measurements of patients with diagnosis of hypertension, defined as pSBP ≥ 140 mmHg and pDBP ≥ 90 mmHg, both obtained from CPB; or mean SBP ≥ 130 mmHg and/or mean DBP ≥ 80 mmHg PAS by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM),9 , 10 or use of anti-hypertensive drugs;

Measurements of patients who did not have all clinical and laboratory data available for calculation of the SAGE score (pSBP, age, fasting glycemia, creatinine [for creatinine clearance according to the CKD-EPI)].5 Laboratory tests should have been made from three months before to three months after the CBP measurement;

Measurements of patients of creatinine clearance (calculated according to the CKD-EPI group) lower than 15mL/min/1.73m2 .5

Then, the sample was composed of 100 normotensive or pre-hypertensive individuals, who had all data required for calculation of the SAGE score available ( Figure 1 ).

– Flowchart of patient selection. Source: Author, 2022.

Study procedure

Electronic files of CBP measurements performed between September 2012 and November 2019 were identified. Then, medical files of these patients were analyzed for eligibility for the study.

Among the eligible patients, the following data were collected from the electronic files – date of birth, date of the CBP measurement, weight, height, peripheral and central SBP and DBP, peripheral and central pulse pressure, Augmentation Index (AIx) and PWV. For central and peripheral parameters, the mean of three measurements was considered for analysis.

In addition, the following data were collected: sex, smoking status, sedentary lifestyle, marital status, medications used, clinical diagnoses, and fasting glucose and creatinine levels obtained within three months before or after the CBP measurement. When glucose and creatinine levels were measured more than once within this period, those obtained on the closest date to the CBP measured were used for analysis.

Body mass index was calculated using the formula: weight(Kg)/[height⁡(m)]2 .11

 Assessment of central blood pressure

Measurements of CBP were performed using the Mobil-O-Graph®(IEM, Stolber, Germany) and the Dyna MAPA AOP®(Cardios, São Paulo, Brazil). This evaluation is performed non-invasively; pSBP and DBP are measured using a sphygmomanometer and the ARCSolver algorithm is used to derive central pressure.12

The assessment of PWV using the sphygmomanometer and the oscillometric method yields comparable values to those obtained invasively using the intra-aortic catheter,12 in addition to being more reproducible than the devices used for assessment of carotid-femoral PWV.13 The method has also been validated for assessment of central SBP compared with the assessment by the invasive method and the tonometric method.14 An increase in arterial stiffness compatible with target organ damage was detected by PWV ≥ 10m/s.9 , 15

 Calculation of the SAGE score

The SAGE score is defined based on four variables – fasting glucose, pSBP, age, and estimated GFR ( Figure 2 ).

– SAGE score classification and its four variables; translated from Xaplanteris et al.5

For example, an individual with a SBP of 145 mmHg, glycemia of 110 mmHg, 65 years old and GFR of 69 mL/min/1.73m2will be assigned a SAGE score of eight and, therefore, as defined by the study in which the score was developed, will be referred for assessment of increased arterial stiffness due to higher risk of its occurrence.5

The SAGE score was calculated for each participant. Measurements of pSBP were obtained from the CBP measurement; age was calculated by the difference between the date of birth and the date that of the CBP measurement. Glycemia was obtained from patient medical record and GFR was calculated using the CKD-EPI creatinine equation (2021), using serum creatinine levels obtained from the medical record.

 Statistical analysis

Data were collected by two investigators using a form developed with the Epidata software version 3.1.16 The program was also used for validation of the form in terms of potential inconsistencies and errors.

Data analysis was made using the Statistical Package for Social Science (SPSS) version 23.0. Normality of data distribution was tested using the Kolmogorov-Smirnov test; descriptive analysis was performed using mean and standard deviation and using median and interquartile range for parametric and non-parametric data, respectively. Qualitative data were described as absolute and relative frequencies.

The correlation between SAGE score and the four variables of the score was assessed by the Spearman correlation.

Analysis of sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value was made for each SAGE rating. A positive diagnosis was defined as the presence of three PWV measurements ≥ 10m/s and ≥ 50thand 75thpercentiles, which correspond to 7.3 and 9.8 m/s, respectively. For each of these values, a ROC curve was constructed to define the best cut-off point for the SAGE score, i.e ., the one with the highest sensitivity and specificity to detect patients at higher risk for increased PWV. A p<0.05 was considered statistically significant.

 Ethical aspects

The study was conducted according to the resolution number 466/12 and approved by the ethics committee of the General Hospital of the Federal University of Goias (approval and amendment number 1.500.463 and 3.792.750, including approval of the waiver of the consent form).

 Results

Data of 100 participants were analyzed, with mean age of 52.64 ± 14.94 years. Most patients were male, and had dyslipidemia, with optmial blood pressure and PWV lower than 8m/s ( Table 1 ).

– Clinical and sociodemographic characteristics of participants (n=100)
Variable n/%
Sex
Female 45
Male 55
Marital status
Living without a partner 29
Living with a partner 57
Not reported 14
Age
< 50 years 42
50 - 59 years 24
60 - 69 years 18
≥70 years 16
Risk factors
Current smoking 5 / 5.3%*
BMI > 30Kg/m2 24
Diabetes mellitus 11 / 11.7%*
Dyslipidemia 53 / 65.4%*
Total cholesterol
< 150 mg/dl 29
150 - 199 mg/dl 41
200 - 249 mg/dl 18
250 - 299 mg/dl 4
≥ 300 mg/dl 1
Not reported 7
LDL
≤50 mg/dl 8
51–69 mg/dl 10
70–99 mg/dl 26
100–129 mg/dl 31
≥130 mg/dl 16
Not reported 9
Triglycerides
<150 mg/dl 63
≥150 mg/dl 26
Not reported 11
Glycemia
< 126 mg/dl 94
≥ 126 mg/ dl 6
Glomerular filtration rate
30 - 59 5
60 - 89 48
≥ 90 47
Classification of blood pressure
Optimal BP 46
Normal BP 34
Pre-hypertension 20
Arterial stiffness
PWV < 8 m/s 59
PWV 8 - 10 m/s 29
PWV > 10 m/s 12
Central pressure parameters Média (DP) / Mediana (25 – 75)
pSBP (mmHg) 119.43 (9.59)
pDBP (mmHg) 75.50 (67.00 – 79.75)
pPP (mmHg) 45.00 (39.00 – 52.00)
cSBP (mmHg) 109.15 (9.38)
cDBP (mmHg) 77.00 (67.25 – 81.00)
cPP (mmHg) 32.00 (29.00 – 39.00)
AI (%) 18.87 (11.30)
PWV (m/s) 7.30 (6.03 – 9.08)

*These data were not available from some of the patients and the frequency was then different from the number; AI (%): augmentation index; HDL: high-density lipoprotein; BMI: body mass index; LDL: low-density lipoprotein; cDBP: central diastolic blood pressure; pDBP: peripheral diastolic blood pressure; cSBP: central systolic blood pressure; pSBP: peripheral systolic blood pressure; cPP: central pulse pressure; pPP: peripheral pulse pressure; PWV: pulse wave velocity

The most frequent SAGE score in the sample was 0, followed by 1 and 2 ( Figure 3 ). Patients’ characteristics that could justify the scores were analyzed; of 13 participants, 12 were aged 70 years or older and had fasting glucose < 126 mg/dL and GFR of 60 - 89 mL/min/1.73m2. The other patient was aged between 60 and 69, had fasting glucose ≥ 126mg/dL and the same GFR.

– Relative frequency of the SAGE scores of the study patients (n=100).

Among patients with arterial stiffness (PWV ≥ 10 m/s), the most frequent score was seven ( Figure 4 ). All patients with PWV ≥ 10 m/s (n=13, 100%) were aged 70 years or older, and had fasting glucose < 126 mg/dL; 10 (76.9%) had GFR between 60 and 89 mL/min/1.73m2, and three (23%) between 30 e 59 ml/min/1,73m2. Eleven (84,6%) had dyslipidemia.

– Absolute and relative frequency of SAGE score ratings of the study patients; (A) patients with pulse wave velocity (PWV) ≥ 10 m/s, (B) patients with PWV ≥ 9.08 m/s and (C) patients with PWV ≥ 7.30 m/s.

Analysis of the 75thpercentile (9.08 m/s) and the 50thpercentile of the PWV (7.3 m/s), the most frequent SAGE score was also seven. Among patients with PWV ≥ 9.08 m/s, 88% had fasting glucose < 126 mg/dL, 64% were aged 70 years or older (and the others between 60 and 69 years), and 80% had GFR between 60 and 89 mL/min/1.73m2.

Distribution of SAGE parameters by age, pSBP, fasting glucose, and GFR (according to the CKD-EPI group) ( Figure 5 ) showed a positive correlation with age and glucose levels, and a negative correlation with GFR. No correlation was found between SAGE and pSBP.

– Distribution of SAGE score by age (A) peripheral systolic blood pressure (B), glycemia (C) and glomerular filtration rate (D).

In the analysis of the ROC curve, the area under the curve for PWV ≥ 10 m/s was 0.968 (p<0.001), for PWV ≥ 9.08 m/s was 0.977 (p<0.001) and for PWV ≥ 7.30 m/s was 0.967 (p<0.001) ( Figure 6 ).

– ROC curve of the SAGE score for pulse wave velocity (PWV) ≥ 10 m/s (A), PWV ≥ 9.08 m/s (B) and PWV ≥ 7.30 m/s.

According to the sensitivity and specificity analysis ( Table 2 ), for individuals with arterial stiffness (PWV ≥ 10 m/s), a SAGE score of seven showed high specificity (95.40%) associated with a sensitivity of 100% and a negative predictive value of 100%. Considering the percentile 75th(PWV ≥ 9.08 m/s), the cut-off point for SAGE would be ≥ 5, with a sensitivity of 96% and specificity of 94.7%. For the median PWV (≥ 7.30 m/s), the cut-off point would be lower (SAGE score of two).

– Sensitivity and specificity of the SAGE score by cutoff point and pulse wave velocity value
SAGE Sensitivity Specificity PPV/ Correctly classified NPV
PWV ≥ 10 m/s 0 100.00% 0.00% 13.00% -
1 100.00% 27.59% 17.11% 100.00%
2 100.00% 47.13% 22.03% 100.00%
3 100.00% 63.22% 28.89% 100.00%
4 100.00% 73.56% 36.11% 100.00%
5 100.00% 82.76% 46.43% 100.00%
6 100.00% 91.95% 65.00% 100.00%
7 100.00% 95.40% 76.47% 100.00%
8 23.08% 98.85% 75.00% 89.60%
9 0.00% 98.85% 0.00% 86.90%
PWV ≥ 9.08 m/s 0 100.00% 0.00% 25.00% -
1 100.00% 32.00% 32.89% 100.00%
2 100.00% 54.70% 42.40% 100.00%
3 100.00% 73.30% 55.60% 100.00%
4 100.00% 85.30% 69.40% 100.00%
5 96.00% 94.70% 85.70% 98.60%
6 72.00% 97.30% 90.00% 91.30%
7 68.00% 100.00% 100.00% 90.40%
8 16.00% 100.00% 100.00% 78.10%
9 4.00% 100.00% 100.00% 75.80%
PWV ≥ 7.30 m/s 0 100.00% 0.00% 51.00% -
1 100.00% 48.98% 67.11% 100.00%
2 98.00% 81.60% 84.70% 97.60%
3 82.40% 93.90% 93.30% 83.60%
4 68.60% 98.00% 97.20% 75.00%
5 54.90% 100.00% 100.00% 68.10%
6 39.20% 100.00% 100.00% 61.30%
7 33.30% 100.00% 100.00% 59.00%
8 7.80% 100.00% 100.00% 51.00%
9 2.00% 100.00% 100.00% 49.50%

NPV: negative predictive value, PPV: positive predictive value; PWV: pulse wave velocity.

Discussion

In the present study, we found that a SAGE score of zero was the most frequent in this sample of non-hypertensive patients. On the other hand, a SAGE score of seven was the most common among patients with PWV ≥ of 7,3 m/s, 9,08 m/s or 10 m/s. The SAGE score showed a moderate positive correlation with glycemia, a very strong positive correlation with age, and a strong negative correlation with GFR. No correlation was observed between SAGE and pSBP. Based on the analysis of sensitivity and specificity, the score seven was defined as arterial stiffness considering a PWV ≥ 10 m/s as the positive diagnosis. For PWV ≥ 9.08 m/s and ≥ 7.30 m/s, the cut-off points were 5 and 2, respectively.

In the present study, the fact that the patients were not hypertensive, which is one of the parameters of the SAGE score, did not lead to a lower cut-off point in the analysis including PWV values ≥ 10 m/s, like the study in which the score was developed.5 The cut-off point in our study was similar to that established in the original study with European Caucasian hypertensive patients5 and to the Brazilian study with 837 hypertensive patients7 which established a cut-off of eight. In addition, it was equal to that reported in a Japanese study with 1,816 hypertensive individuals,6 in which the cut-off was seven. This may be justified by the fact that, even though these patients do not have hypertension, which is a condition that already contributes to the SAGE score, all patients with PWV ≥ 10m/s were aged 70 years or older, which already contributes to six points to the score. The relationship between aging arterial stiffness is already well established in the literature17 , 18 since concomitantly with chronological aging, vascular aging occurs, culminating in increased arterial stiffness.18 - 24 On the other hand, one may consider that the establishment of cutoffs for blood pressure levels lower than 140 mmHg and the inclusion of other parameters, like cholesterol, may optimize the applicability of this score in normotensive and pre-hypertensive populations.

In addition to the age factor, most individuals with PWV ≥ 10 m/s had dyslipidemia. Although this risk factor was included in the SAGE score, it also contributes to the development of arterial stiffness. Baseline triglyceride (TG) levels and the TG/high-density lipoprotein (HDL) ratio are independently associated with the persistent increase in PWV and the incidence of increased PWV in healthy men followed-up for 4.1 years.25

We also analyzed the 75thand the 50thpercentiles, since PWV ≥ 10m/s can already be an indicator of target-organ damage.9 , 15 Also, in this population of non-hypertensive individuals, PWV values lower than 10m/s already represents an increase in arterial stiffness and consequently in cardiovascular risk.26 Twenty-five and 51 participants were found to have PWV above the 75thand 50thpercentiles, respectively.

Another aspect to be considered is the application of the SAGE score with a lower cut-off point (e.g. five) as a strategy to detect PWV values above the 75thpercentile, which would result in the identification of one in every four non-hypertensive individuals. The use of a score of two, defined for the 50thpercentile, would not be feasible, as almost all patients would have to be referred to assessment of arterial stiffness.

In our opinion, the risk assessment of increased arterial stiffness even in non-hypertensive individuals represents a great window of opportunity to identify early subclinical lesions and to establish non-pharmacological and pharmacological strategies aiming at optimizing cardiovascular protection and prevention.

In the investigation of the role of biomarkers in primary prevention, the assessment of arterial stiffness was also recommended for patients with diabetes, dyslipidemias and chronic renal disease, reinforcing the influence of these risk factors on PWV.1 Both glycemia and GFR were identified as independent predictors of PWV and,5 in this present study, they were correlated with SAGE. Also, the reduction in arterial compliance and/or distensibility occurs independently of blood pressure in the presence of other risk factors, including diabetes mellitus, chronological aging, metabolic syndrome, obesity, peripheral artery disease, and end-stage renal disease.27

Besides, although most studies have reported that hypertension is one of the main risk factors for increased arterial stiffness, this increase, in turn, is a predictor of hypertension and contributes to its pathogenesis, reinforcing the importance of assessing the PWV even in non-hypertensive individuals.17 , 18 , 28 - 34 In a follow-up study of the Framingham cohort with 1048 participants, followed-up for four to 10 years, carotid-femoral PWV, obtained by tonometry, was identified as a predictor of arterial hypertension, while the increase in blood pressure was not a predictor of increased arterial stiffness. A one standard deviation in carotid-femoral PWV increased by 30% the risk of arterial hypertension.27

One limitation of this study is that the SAGE score was developed for hypertensive subjects, and, for this reason, there are no differential ratings between normotensive and pre-hypertensive patients. On the other hand, an opportunity for the development of specific scores for this population is warranted, including the assignment of ratings to pre-hypertensive patients also, considering their increased risk for cardiovascular diseases.35 - 37 Another limitation was the age of the study population, which is the main factor correlated to increased PWV in this model. Thus, further studies are needed including larger samples of individuals in different age ranges to determine whether it would be more appropriate to measure PWV of non-hypertensive patients using the criterion of age (≥70 years) rather than the score calculation.

 Conclusions

In the study sample, the SAGE score could identify patients at higher risk of arterial stiffness by different PWV cutoffs. However, the development of a specific score for non-hypertensive and pre-hypertensive patients is needed and could contribute significantly to the implementation of the analysis of the risk of vascular aging in this population.

Study association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Rayne Ramos Fagundes Rigonatto, from Universidade Federal de Goiás.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.