Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dskmcmntg5bF8ndq7ppFFnc S0066-782X2023000100304 00304 10.36660/abc.20220177 Artigo Original Estratégia Farmacoinvasiva em Idosos até 75 Anos ou Não Idosos: Análise de Parâmetros Bioquímicos e de Ressonância Nuclear Magnética Cardíaca Bacchin Amanda S. 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 0000-0002-9911-4598 Fonseca Francisco A. H. 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Povoa Rui 1 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Szarf Gilberto 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-0886-0844 Pinto Ibraim Masciarelli 3 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Caixeta Adriano Mendes 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Teixeira Daniela 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Maugeri Ieda Longo 1 Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Ishimura Mayari E. 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Coste Maria E. R. 1 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 0000-0001-6746-8327 Bianco Henrique Tria 2 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante França Carolina N. 4 Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 0000-0002-5738-2623 Izar Maria Cristina 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo Santana de Parnaíba SP Brasil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Santana de Parnaíba, SP – Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Cardiovascular CT/MR, São Paulo, SP – Brasil Universidade de Santo Amaro São Paulo SP Brasil Universidade de Santo Amaro – Pós-Graduação, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Francisco A. H. Fonseca • Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – Alameda das Dracenas, 290 - Residencial 5 – Alphaville. CEP 06539-240, Santana de Parnaíba, SP – Brasil E-mail: fahfonseca@terra.com.br

Potencial conflito de interesse

Francisco A. H. Fonseca – investigador: Astrazeneca; Palestrante – Ache, Libbs, Novonordisk, Astrazeneca, Amgen, Novartis. Rui Povoa – palestrante: Torrent, Astrazeneca e Servier. Henrique Tria Bianco – palestrante: Astrazeneca. Maria Cristina Izar – palestrante: PTC, AMRIT e Novartis.

 09 01 2023 2023 120 1 e20220177 15 03 2022 25 06 2022 01 09 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A estratégia farmacoinvasiva é uma alternativa na inviabilidade da intervenção coronária percutânea primária (ICP).

 Objetivos

Este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da estratégia farmacoinvasiva precoce sobre o tamanho da área infartada e a fração de ejeção ventricular esquerda em pacientes idosos e não idosos. O papel dos marcadores inflamatórios também foi avaliado.

 Métodos

Pacientes (n=223) com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCSST) foram prospectivamente incluídos e submetidos à trombólise medicamentosa nas primeiras seis horas, e à angiografia coronariana e à ICP, quando necessária, nas primeiras 24 horas. As amostras de sangue foram coletadas no primeiro dia (D1) e 30 dias após (D30). A ressonância magnética cardíaca foi realizada no D30. O nível de significância estatística foi estabelecido em p<0,05.

 Resultados

Pacientes idosos e não idosos apresentaram porcentagem similares de massa infartada [13,7 (6,9-17,0) vs. 14,0 (7,3-26,0), respectivamente p=0,13)] [mediana (intervalo interquartil)]. No entanto, os pacientes idosos apresentaram maior fração de ejeção ventricular esquerda [53 (45-62) vs. 49 (39-58), p=0,025)]. As concentrações de interleucina (IL)1beta, IL-4, IL-6, e IL-10 não foram diferentes entre D1 e D30, mas pacientes idosos apresentaram níveis mais elevados de IL-18 em D1 e D30. O número absoluto de linfócitos B e T foram similares em ambos os grupos em D1 e D30, porém, pacientes idosos apresentaram uma razão neutrófilo-linfócito mais alta em D30. A análise de regressão linear multivariada dos desfechos de RMC de toda a população do estudo mostrou que os preditores independentes não foram diferentes entre pacientes idosos e não idosos.

 Conclusão

A estratégia farmacoinvasiva em pacientes idosos foi associada a pequenas diferenças nos parâmetros inflamatórios, tamanho do infarto similar, e melhor função ventricular esquerda em comparação a pacientes não idosos

 Infarto do Miocárdio com Supradesnível do Segmento ST Citocinas Linfócitos FAPESP #2012/51692-7 CNPq #428793/2016-9 Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela FAPESP (#2012/51692-7) e CNPq (#428793/2016-9). Introdução

A mortalidade por infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCSST) é mais ata em pacientes idosos que em pacientes não idosos.1,2 Atrasos no diagnóstico e na terapia trombolítica ou percutânea resultam em maior perda do miocárdio e remodelamento ventricular, com implicações no prognóstico.3,4 A maior prevalência de fatores de risco cardiovascular, tais como diabetes e hipertensão, e doença coronariana grave aumenta o desafio no tratamento de pacientes idosos.5-7

Estratégias farmacoinvasivas surgiram como uma grande oportunidade de reduzir o tempo para reperfusão coronária, permitindo uma janela adequada para tratamento cirúrgico ou percutâneo complementar.8,9 Ainda, um suprimento sanguíneo mais eficiente promovido por vasos colaterais pode aumentar a recuperação do miocárdio isquêmico.10 No entanto, devido à imunossenescência, respostas inflamatórias mais intensas em pacientes idosos podem exercer um papel adicional durante a reperfusão e recuperação do miocárdio.11,12 Finalmente, em longo prazo, após o IAMCSST, a recorrência de eventos coronarianos e mortes por doenças cardiovasculares parecem estar relacionadas à extensão da necrose no miocárdio e o grau de disfunção ventricular.13,14

Nosso estudo teve como objetivo comparar a eficácia da estratégia farmacoinvasiva na quantidade de massa infartada e na função ventricular, avaliadas por ressonância magnética cardíaca (RMC) em idosos (até 75 anos de idade) e não idosos com IAMCSST. O estudo também avaliou o papel de marcadores inflamatórios nesses parâmetros de RMC.

 Métodos População do estudo

Foram incluídos pacientes consecutivos de ambos os sexos em seu primeiro episódio de infarto do miocárdio. Todos os pacientes foram submetidos à trombólise medicamentosa com tenecteplase nas primeiras seis horas do início dos sintomas, seguido de angiografia coronariana e intervenção coronária percutânea (ICP) quando necessária, nas primeiras 24 horas do IAMCSST. Esses pacientes receberam tratamentos padrões (incluindo agentes hipolipemiantes de alta eficácia e terapia antiplaquetária dupla). Pacientes com instabilidade clínica, doença autoimune, doença maligna, sinais de infecção ativa, ou idade superior a 75 anos (por questões de segurança relacionada à terapia medicamentosa) foram excluídos. O protocolo do estudo seguiu a Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo comitê de ética local (CAAE: 38692514.1.1001.5505; IRB 1.253.088). Os participantes assinaram um termo de consentimento antes de serem incluídos no estudo.

 Exames laboratoriais

Todos os pacientes foram encaminhados ao nosso hospital após trombólise para angiografia coronária durante as primeiras 24 horas do infarto do miocárdio. As amostras de sangue foram coletadas no primeiro dia de internação. Nos casos de pacientes transferidos durante a noite, as amostras eram colhidas na manhã seguinte. As amostras foram colhidas no primeiro dia (D1) e após 30 dias de IAMCSST (D30).

Os exames laboratoriais de rotina foram realizados no laboratório central do hospital universitário. As concentrações de proteína C reativa ultrassensível (PCRus) foram medidas por imunonefelometria, e subtipos B e T de linfócitos foram determinados como descrito anteriormente.12 Em resumo, as células foram descongeladas e diluídas em meio RPMI. As células foram coradas com anticorpos monoclonais conjugados (com agente fluorescente) para a avaliação de linfócitos B e T. A população de linfócitos B1 foi definida como CD3- CD19+ CD20+ CD27+ CD43+, e a de linfócitos B2 como CD3- CD19+ CD20+ CD43-. Os linfócitos T foram definidos como CD4+ (CD3+ CD4+ CD8-) ou CD8+ (CD3+ CD4- CD8+).

Os níveis de interleucinas circulantes foram determinados por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) utilizando kits específicos para IL-4, IL-6 e IL-10 (BD Pharmingen-EUA) e R&D Systems kits (Minneapolis, EUA) para IL-1β e IL-18.15

 Ressonância magnética cardíaca

A RMC foi realizada no trigésimo dia após o IAMCSST para quantificar a massa infartada e investigar os efeitos das variáveis inflamatórias durante a recuperação do infarto do miocárdio.16 As imagens foram realizadas em scanners de 3.0T e o protocolo incluiu a geração de imagens de precessão livre em estado estacionário para a análise anatômica, cine-ressonância retrospectiva em cortes de eixo longo e eixo curto e realce tardio com gadolínio para avaliação de cicatriz/fibrose miocárdica como descrito anteriormente.12 A massa de tecido necrótico foi estimada em gramas e em porcentagem de tecido necrótico da massa ventricular esquerda.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram descritas em número e porcentagem e comparadas pelo teste do qui-quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à normalidade pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e expressas em mediana [intervalo interquartil (IIQ)] devido à sua distribuição não normal. O teste não paramétrico de soma dos postos de Wilcoxon foi usado para comparar as variáveis contínuas em D1 e em D30, e o teste de Mann-Whitney para comparar as variáveis contínuas entre pacientes idosos e não idosos. As análises de regressão linear univariada e multivariada foram realizadas para identificar preditores independentes para a massa infartada e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). Foram analisadas todas as premissas para a análise de regressão linear, e uma amostra por conveniência foi utilizada. A análise estatística foi realizada pelo programa SPSS versão 17.0 e um valor de p<0,05 foi definido como estatisticamente significativo.

 Resultados

Um total de 332 pacientes com IAMCSST foram rastreados, e 270 incluídos no estudo entre maio de 2015 e março de 2019. Quarenta e sete pacientes foram excluídos das análises de RMC no primeiro mês devido à mortalidade, internação ou insuficiência renal (Figura 1). No primeiro mês, a taxa de eventos cardiovasculares compostos por reinternações por insuficiência cardíaca, angina instável, morta súbita ressuscitada, ICP de urgência, e mortalidade total não foram diferentes entre os grupos (p=0,49, teste do qui-quadrado). Todos esses eventos cardiovasculares apresentaram distribuição similar entre idosos e não idosos, com exceção para mortalidade quatro pacientes idosos e três pacientes no grupo de não idosos (p=0,017, teste do qui-quadrado). Outros eventos cardiovasculares tais como ICP eletiva, revascularização cirúrgica eletiva e sangramento não foram diferentes entre esses grupos.

Fluxograma do estudo. Foram incluídos pacientes estáveis, após primeiro infarto do miocárdio. Cinquenta e dois pacientes foram elegíveis e 47 excluídos por morte, internações ou contraindicação para ressonância magnética cardíaca. Um total de 223 idosos e não idosos completaram o estudo e se submeteram à RMC após 30 dias do infarto agudo do miocárdio. AI: angina instável; RM: revascularização miocárdica cirúrgica; IC: insuficiência cardíaca; RMC: ressonância magnética cardíaca.

A Tabela 1 apresenta as principais características da população estudada (n=223). O local do infarto do miocárdio, níveis de troponina T ultrassensível (TNTus), fluxo coronariano (fluxo TIMI), vasos colaterais (classificação Rentrop) e microcirculação (grau de blush miocárdico) foram similares em ambos os grupos.

Características principais da população do estudo
Parâmetros Não idosos (<65 anos) N=180 Idosos (65-75 anos) N=43 Valor p
Idade, anos 54 (48-59) 67 (66-70) <0,001
Sexo masculino 131 (73) 27 (63) 0,18
Diabetes 47 (26) 10 (23) 0,82
Hipertensão 92 (51) 17 (40) 0,85
Tabagismo 86 (48) 14 (33) 0,004
Índice de massa corporal, kg/m2 26,6 (25,6-29,7) 25,5 (23,1-28,6) 0,13
PAS, mm Hg 124 (110-137) 130 (121-140) 0,10
PAD, mm Hg 77 (70-90) 78 (70-86) 0,98
TFG, mL/min/1,73m2 93,5 (81,0-100,0) 77,0 (65,0-88,0) <0,001
TNTus, U/L 5037 (2238-10089) 4298 (1161-11673) 0,36
Tipo de IM 0,41
Anterior 88 (52) 17 (40)
Inferior 70 (41) 22 (51)
Lateral 11 (7) 4 (9)

Valores em mediana (intervalo interquartil IQR) ou frequências (%); PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; TFG: taxa de filtração glomerular (estimada por CKD-EPI); TNTus: troponina T ultrassensível; IM: infarto do miocárdio. As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste de Mann-Whitney; variáveis categóricas foram comparadas pelo teste de qui-quadrado de Pearson.

Parâmetros laboratoriais

A Tabela 2 mostra que indivíduos idosos e não idosos apresentaram parâmetros laboratoriais comparáveis, exceto pelos níveis mais altos de HDL colesterol, razão neutrófilo-linfócito (RNL) e creatinina sérica no grupo de idosos.

Parâmetros laboratoriais no basal (D1) e após 30 dias (D30), por grupo
Parâmetros Não idosos (< 65 anos) N=180 Idosos (65-75 anos) N=43 Valor p
D1
Leucócitos (células/mm3) 12000 (9640-13675) 11000 (9160-12300) 0,07
Linfócitos 2098 (1532-2725) 1647 (1298-2558) 0,11
RNL 4,63 (3,10-6.78) 4,74 (3,20-7,47) 0,80
Glicose 121 (99-151) 119 (107-142) 0,75
HbA1c 5,9 (5,6-6,6) 6,0 (5,5-6,5) 0,73
Colesterol total 198 (173-230) 198 (166-232) 0,75
Colesterol LDL 129 (107-154) 123 (103-154) 0,57
Colesterol HDL 41 (33-46) 44 (39-55) 0,03
Triglicerídeos 133 (97-203) 113 (79-172) 0,10
Colesterol não HDL-C 159 (136-193) 151 (120-175) 0,30
Lp (a) 16 (9-41) 19 (13-46) 0,20
Creatinina 0,86 (0,74-1,01) 0,91 (0,78-1,10) 0,06
TFG 94 (81-100) 77 (65-88) <0,001
PCRus 21,9 (9,5-48,1) 18,1 (10,8-33,2) 0,63
D30
Leucócitos 7740 (6500-9050) 7710 (6630-8830) 0,94
Linfócitos 2044 (1590-2441) 1823 (1468-2210) 0,06
RNL 2,77 (2,25-3,48) 3,50 (2,52-4,23) 0,04
Glicose 99 (90-112) 99 (92-115) 0,91
Colesterol total 123 (106-146) 121 (105-156) 0,85
Colesterol LDL 61 (46-83) 61 (47-84) 0,93
Colesterol HDL 37 (31-44) 39 (34-47) 0,23
Triglicerídeos 127 (97-164) 128 (104-163) 0,97
Colesterol não HDL-C 84 (67-109) 84 (69-113) 0,74
Lp (a) 14 (8-37) 16 (11-38) 0,20
Creatinina 0,93 (0,82-1,08) 1,05 (0,86-1,22) 0,02
TFG 85 (73-87) 68 (59-79) <0,001
PCRus 1,99 (0,88-5,27) 3,03 (1,35-7,29) 0,08

Valores em mediana (IIQ); RNL: razão neutrófilo-linfócito; HbA1c: hemoglobina glicada (%); PCRus: Proteína C Reativa ultrassensível (mg/L); TFG: taxa de filtração glomerular (CKD-EPI, mL/min/1,73m2). Lp (a): lipoproteína (a). Lipídios, glicose e creatinina expressos em mg/dL; Comparações pelo teste de Mann-Whitney.

No D1 e no D30, os números de linfócitos T CD4, CD8, bem como linfócitos B (subtipos B1 ou B2), foram comparáveis nos grupos de idosos e não idosos. Além disso, o número absoluto de linfócitos B2 clássicos (naïve e de memória) não foi diferente entre os grupos (Tabela 3).

Linfócitos B e T no basal (D1) e após 30 dias (D30)
Parâmetros Não idosos (< 65 anos) N=180 Idosos (65-75 anos) N=43 Valor p
D1
T CD4 871 (567-1198) 1076 (597-1625) 0,40
T CD8 345 (226-484) 307 (188-799) 0,99
B1 5,0 (3,0-11,0) 5,5 (3,3-13,0) 0,58
B2 naïve 53,4 (16,0-115,9) 52,2 (9,89-115,4) 0,58
B2 de memória 49,9 (23,4-129,0) 59,5 (27,1-113,3) 0,72
B2 clássico 135,1 (75,6-248,3) 124,6 (81,5-226,8) 0,84
D30
T CD4 912 (620-1093) 976 (730-1204) 0,23
T CD8 313 (197-479) 310 (197-552) 0,80
B1 4,2 (2,4-8,1) 2,6 (2,0-5,0) 0,23
B2 naïve 38,5 (11,6-75,0) 59,9 (15,5-104,5) 0,22
B2 de memória 38,6 (20,1-85,6) 57,7 (35,9-94,6) 0,07
B2 clássico 97,4 (53,6-159,6) 122,0 (87,4-195,6) 0,08

Linfócitos em células/mL; B2 clássico = B2 naïve + B2 de memória; comparações pelo teste de Mann-Whitney.

Em comparação ao D1, foram observados níveis mais elevados de IL-4 (p=0,007) e IL-10 (p<0,001), níveis mais baixos de IL-18, e nenhuma mudança significativa para IL-1 beta (p=0,058) ou IL-6 (p=0,77). Diferenças entre idosos e não idosos em D1 e D30 foram detectadas somente para IL-18 (Figura 2).

Boxplots de interleucinas circulantes (IL) no basal (D1) e 30 dias após o infarto agudo do miocárdio (D30). (A) Concentrações similares de IL-1β, IL-4, IL-6 e IL-10 foram observadas para pacientes idosos e não idosos em D1; (B) Em D30, concentrações comparáveis de IL-1β, IL-4, IL-6 e IL-10 foram observadas; (C) As concentrações de IL-18 eram mais elevadas nos idosos em D1 (p=0,017 vs. não idosos), e D30 (p=0,023 vs. não idosos). Todas as análises foram realizadas pelo teste de Mann-Whitney U *diferenças significativas.

Ressonância magnética cardíaca (RMC)

A Figura 3 apresenta os parâmetros de RMC de pacientes idosos e não idosos. O tamanho do infarto foi comparável entre os grupos, e uma FEVE maior foi observada nos idosos.

Boxplots dos parâmetros de ressonância magnética cardíaca em pacientes idosos e não idosos em D30. (A) Tamanho de infarto similar entre pacientes idosos e não idosos (p=0,25); (B) Maior fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) nos idosos (p=0,02); teste de Mann-Whitney; *diferenças significativas.

A massa do ventrículo esquerdo (VE) (gramas) [105 (82-122) vs. 103 (85-123) p=0,78) para idosos e não idosos respectivamente], bem como a porcentagem de fibrose do VE [13,7 (6,9-17,0) vs. 14,0 (7,3-26,0), p=0,13 para idosos e não idosos respectivamente] não foram diferentes entre os grupos.

Tanto a FEVE (%) como a fração de ejeção do ventrículo direito [59 (52,0-67,0) vs. 55,0 (50,0-62,0), p=0,012] no D30 foram mais altas em idosos em comparação a não idosos. A porcentagem de pacientes com FEVE ≤ 40% foi similar em ambos os grupos de pacientes (qui-quadrado 1,39, p=0,24).

 Regressão linear multivariada

A análise univariada revelou que os níveis de TNTus, PCRus, pressão arterial sistólica, e peso foram significativamente associados com o tamanho do infarto (gramas) em D1 (Tabela 4). A análise de regressão linear multivariada (ANOVA p<0,001) identificou TNTus (coeficiente beta -0,367, p<0,001), PCRus (coeficiente beta -0,273, p<0,001), e glicemia (coeficiente beta -0,162, p=0,018) como preditores independentes. Para FEVE, a análise de regressão univariada em D1 mostrou uma associação significativa com níveis de TNTus, PCRus, RNL, leucócitos e linfócitos, e glicemia (Tabela 4).

Análise de regressão linear univariada
Massa infartada (gramas) FEVE (%)
r Valor p r Valor p
D1
TNTus 0,380 <0,001 0,428 <0,001
PCRus 0,331 <0,001 0,319 <0,001
RLN 0,153 0,038 0,296 <0,001
PAS 0,171 0,022 0,135 0,062
Creatinina 0,152 0,029 0,038 0,575
Peso 0,139 0,046 0,035 0,608
Leucócitos 0,099 0,178 0,231 0,001
Glicemia 0,049 0,586 0,162 0,016
Linfócitos 0,144 0,051 0,178 0,012
D30
Creatinina 0,272 <0,001 0,214 0,002
Leucócitos 0,179 0,015 0,066 0,353
B2 naïve 0,207 0,024 0,154 0,080
T CD4 0,267 0,023 0,134 0,239
T CD8 0,273 0,020 0,265 0,018
Colesterol total 0,101 0,153 0,160 0,019
Colesterol não-HDL 0,048 0,503 0,150 0,032
HDL-C 0,209 0,004 0,160 0,019

TNTus: troponina T ultrassensível; PCRus: proteína C reativa ultrassensível; linfócitos B e T em células/mL r – coeficiente de correlação; D1: amostras colhidas no primeiro dia do infarto do miocárdio; D30: amostras colhidas 30 dias após infarto do miocárdio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Massa infartada e fração de ejeção ventricular esquerda determinadas por ressonância magnética cardíaca no D30.

Em D30, a análise de regressão univariada apresentou as seguintes variáveis associadas com o tamanho do infarto: creatinina, linfócitos B2 naïve, linfócitos T CD4, linfócitos T CD8, HDL colesterol, e leucócitos (Tabela 4). A análise de regressão multivariada em D30 (ANOVA p<0,001) identificou a creatinina (coeficiente beta 0,247, p =0,001) e HDL colesterol (coeficiente beta -0,172, p=0,017) como preditores independentes da massa infartada. Para a FEVE, entre as variáveis coletadas em D30, a análise de regressão univariada mostrou associação entre linfócitos T CD8, creatinina, colesterol não HDL, colesterol total (Tabela 4). Após a análise de regressão multivariada, a creatinina permaneceu como preditor independente de FEVE (ANOVA p=0,002, coeficiente beta -0,211).

 Discussão

A estratégia farmacoinvasiva tem sido considerada uma alternativa eficaz à ICP em pacientes com IAMCSST.17 No presente estudo, comparamos os efeitos dessa estratégia em parâmetros bioquímicos e de RMC entre pacientes idosos (até 75 anos de idade) e pacientes não idosos. De fato, no estudo, mediante tratamento e insulto isquêmico similares, não houve diferença na massa infartada entre pacientes idosos e não idosos, sendo que os idosos apresentaram melhor função ventricular. A análise de regressão linear multivariada mostrou que nenhum dos marcadores clínicos e laboratoriais que se diferiram entre idosos e não idosos foram relacionados à FEVE. O tempo de perfusão mais curto foi associado com melhor fluxo coronário, menos remodelamento ventricular adverso e menor mortalidade.18 Ainda, em indivíduos com IAMCSST, um blush miocárdico deficiente relacionou-se com mortalidade.19 No entanto, esses parâmetros não foram diferentes entre idosos e não idosos, incluindo vasos colaterais.

Os principais determinantes da massa infartada em D1 foram TNTus e PCRus. Ambas as variáveis foram comparáveis em idosos e não idosos e, conforme o esperado, o tamanho do infarto também não foi diferente entre os grupos. Alguns marcadores inflamatórios foram diferentes entre esses grupos, tais como níveis mais altos de IL-18 em D1 e D30 entre os idosos. A interleucina-18 possui similaridades com a IL-1 beta, tais como ativação da caspase-1. No entanto, diferentemente da IL-1 beta, a IL-18 secretada em resposta à ativação de agentes inflamatórios no tecido miocárdico devido à isquemia/perfusão também estimula respostas anti-inflamatórias de defesa.20,21

Outra diferença entre idosos e não idosos foi a RNL em D30. Em indivíduos submetidos à ICP, a RNL tem sido considerado um marcador de lesão no miocárdio e de disfunção miocárdica. Ainda, uma meta-análise mostrou que a RNL relacionou-se com mortalidade.22,23 Não houve diferença entre idosos e não idosos quanto à RNL em D1, e esse marcador não foi preditor da massa infartada, possivelmente devido à realização da reperfusão em tempo hábil e à exclusão de indivíduos com idade superior a 75 anos. A análise de regressão linear mostrou que a idade, como variável contínua, não foi preditora de massa infartada ou FEVE.

Os principais determinantes da FEVE foram TNTus, PCRus, e glicemia, mas não foi observada diferença para esses parâmetros entre idosos e não idosos em D1. Em, D30, creatinina e HDL colesterol foram preditores de tamanho do infarto, mas somente a creatinina manteve relação com FEVE. A creatinina sérica foi um pouco mais alta nos idosos, ao passo que o HDL colesterol não foi diferente em D30.

Evidências recentes sugerem que as células B possam exercer um papel relevante na aterosclerose e durante a recuperação do miocárdio após um infarto agudo do miocárdio.24,25 Nos idosos, a imunossenescência, envolvendo populações celulares e excesso de citocinas, tem sido chamada de “inflamm-aging” em inglês (inflamação relacionada ao envelhecimento).26 A maioria das células B e T foram comparáveis entre idosos e não idosos, provavelmente devido ao limite de idade no estudo. Ainda, não foram encontradas diferenças para a maioria dos marcadores inflamatórios, incluindo a PCRus, entre idosos até 75 anos e não idosos.

Como a melhor FEVE entre os idosos não pôde ser explicada por presença de vasos colaterais, outros mecanismos devem estar envolvidos. Pacientes não idosos geralmente apresentam melhor função endotelial e maior atividade fibrinolítica dependente do endotélio que pacientes idosos, o que poderia levar a um tempo mais longo até a completa oclusão coronária, com disfunção da microcirculação dada à maior quantidade de microembolização trombótica.27

Pontos fortes e limitações

Este estudo abordou pacientes idosos com IAMCSST de até 75 anos de idade, uma população geralmente pouco estudada em ensaios clínicos com estratégia farmacoinvasiva, e mostrou um perfil bioquímico comparável ao de pacientes mais jovens. Diferenças nas repostas inflamatórias entre idosos e não idosos foram pequenas, e não tiveram impacto sobre os parâmetros de RMC analisados. Resultados de segurança devem ser interpretados com cautela, uma vez que o número de pacientes é insuficiente para conclusões. Por fim, os resultados aplicam-se somente para pacientes com IAMCSST com reperfusão em tempo adequado (até seis horas do início dos sintomas) e encaminhados para angiografia coronária ou ICP nas primeiras 24 horas.

 Conclusões

A estratégia farmacoinvasiva precoce em idosos de até 75 anos foi associada com tamanho do infarto comparável e melhor função ventricular esquerda que em pacientes não idosos. Até essa idade, pequenas diferenças em marcadores inflamatórios não afetaram os parâmetros de RMC analisados.

Destaques

O desempenho da estratégia farmacoinvasiva em pacientes idosos de até 75 anos de idade

Pacientes idosos e não idosos apresentaram tamanho de infarto similar mediante estratégia fármaco-invasiva similar

Pequenas diferenças nos marcadores vasculares e inflamatórios entre idosos e não idosos não tiveram relação com a massa infartada

Pacientes idosos apresentaram melhor fração de ejeção ventricular esquerda que pacientes não idosos

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Amanda S. Bacchin pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela FAPESP (#2012/51692-7) e CNPq (#428793/2016-9).

 Original Article Pharmacoinvasive Strategy in Elderly Up to 75 Years or Non-Elderly: Analysis of Biochemical and Cardiac Magnetic Resonance Imaging Parameters Bacchin Amanda S. 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 0000-0002-9911-4598 Fonseca Francisco A. H. 2 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Povoa Rui 1 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Szarf Gilberto 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-0886-0844 Pinto Ibraim Masciarelli 3 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Caixeta Adriano Mendes 1 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Teixeira Daniela 1 Acquisition of data Maugeri Ieda Longo 1 Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content Ishimura Mayari E. 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Coste Maria E. R. 1 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 0000-0001-6746-8327 Bianco Henrique Tria 2 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content França Carolina N. 4 Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 0000-0002-5738-2623 Izar Maria Cristina 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Brazil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Santana de Parnaíba, SP – Brazil Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Cardiovascular CT/MR, São Paulo, SP – Brazil Brazil Universidade de Santo Amaro – Pós-Graduação, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Francisco A. H. Fonseca • Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – Alameda das Dracenas, 290 - Residencial 5 – Alphaville. Postal Code 06539-240, Santana de Parnaíba, SP – Brazil E-mail: fahfonseca@terra.com.br

Potential Conflict of Interest

Francisco A. H. Fonseca – investigator: Astrazeneca; speaker – Ache, Libbs, Novonordisk, Astrazeneca, Amgen, Novartis. Rui Povoa – speaker: Torrent, Astrazeneca and Servier. Henrique Tria Bianco – speaker: Astrazeneca. Maria Cristina Izar – speaker: PTC, AMRIT and Novartis.

 Abstract Background

Pharmacoinvasive strategy is an alternative when primary percutaneous coronary intervention (PCI) is not feasible.

 Objectives

This study aimed to evaluate the effects of early pharmacoinvasive strategy on the infarct size and left ventricular ejection fraction in elderly and non-elderly patients. The role of inflammatory markers was also examined.

 Methods

Patients (n=223) with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) were prospectively included and submitted to pharmacological thrombolysis in the first six hours, and underwent coronary angiogram and PCI when necessary, in the first 24 hours. Blood samples were collected in the first day (D1) and after 30 days (D30). Cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) was performed at D30. Significance was set at p<0.05.

 Results

Elderly and non-elderly patients showed similar percentage of infarcted mass (13.7 [6.9-17.0] vs. 14.0 [7.3-26.0], respectively, p=0.13) (median [interquartile range]). However, elderly patients had better left ventricular ejection fraction (53 [45-62] vs. 49 [39-58], p=0.025). Titers of interleukin (IL)1beta, IL-4, IL-6, and IL-10 did not differ between D1 and D30, but elderly patients had higher titers for IL-18 at D1 and D30. Absolute numbers of B and T lymphocytes were similar in both groups at D1 and D30, but elderly patients had higher neutrophil/lymphocyte ratio at D30. Multivariate linear regression analysis of cMRI outcomes in the whole population showed that the independent predictors were not different between elderly and non-elderly patients.

 Conclusion

Pharmacoinvasive strategy in elderly patients was associated with small differences in inflammatory parameters, similar infarct size and better left ventricular function than non-elderly patients.

 ST Elevation Myocardial Infarction Cytokines Lymphocytes Introduction

Mortality from ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) is higher in elderly patients than non-elderly.1,2 Delays in diagnosis and thrombolytic or percutaneous therapies determine greater loss of myocardium and ventricular remodeling, with prognostic implications.3,4 Higher prevalence of cardiovascular risk factors, such as diabetes and hypertension, and severe coronary heart disease increase the challenge in the treatment of elderly patients.5-7

Pharmacoinvasive strategies have emerged as a great opportunity to reduce the time for coronary reperfusion, allowing a suitable window for complementary percutaneous or surgical treatment.8,9 In addition, more efficient coronary blood flow supply by collateral vessels may increase the recovery of the ischemic myocardium.10 However, due to immunosenescence, greater inflammatory responses in elderly patients may play additional role during reperfusion and myocardial recovery.11,12 Finally, in the long term after STEMI, recurrence of coronary events and cardiovascular deaths appear to be related to the amount of myocardial necrosis and degree of ventricular impairment.13,14

Our study aimed to compare the efficacy of pharmacoinvasive strategy in the amount of the infarcted mass and ventricular function, evaluated by cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) in elderly (up to 75 years old) and non-elderly patients with STEMI. The study also evaluated the role of inflammatory markers on these cMRI parameters.

 Methods Study population

Consecutive patients of both sexes with their first myocardial infarction were included. All patients were submitted to pharmacological thrombolysis with tenecteplase in the first six hours of symptom onset followed by coronary angiography and percutaneous coronary intervention (PCI) when needed, in the first 24 hours of STEMI. These patients received standard-of-care therapies (including highly effective lipid-lowering drugs and dual antiplatelet therapy). Patients with clinical instability, autoimmune disease, known malignancy, signs of active infections, or older than 75 years, were excluded. The exclusion of patients older than 75 years was due to drug-therapy-related safety issues. The study protocol followed the Declaration of Helsinki and was approved by the local ethics committee (CAAE: 38692514.1.1001.5505; IRB 1.253.088). Written informed consent was provided by all subjects before their inclusion.

 Laboratory assays

All patients were referred to our hospital after thrombolysis for coronary angiography during the first 24 hrs of myocardial infarction. Blood samples were collected on the first day of hospitalization, except for patients transferred overnight. In this case, samples were collected in the following morning. Samples were collected on the first day (D1) and after 30 days of STEMI (D30).

Routine laboratory assays were performed at the central laboratory of the university hospital. High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) was measured by immunonephelometry, and B and T subtypes of lymphocytes were determined as previously reported.12 Briefly, the cells were thawed and diluted in RPMI medium. Cells were stained with fluorescent-conjugated monoclonal antibodies for evaluation of B and T lymphocytes. B1 lymphocyte population was defined as CD3- CD19+ CD20+ CD27+ CD43+, and B2 lymphocyte subtypes as CD3- CD19+ CD20+ CD43-. T lymphocytes were defined as CD4+ (CD3+ CD4+ CD8-) or CD8+ (CD3+ CD4- CD8+).

Circulating interleukins were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using specific kits for IL-4, IL-6 and IL-10 (BD Pharmingen-USA) and R&D Systems kits (Minneapolis, USA) for IL-1β and IL-18.15

 Cardiac magnetic resonance imaging

Cardiac MRI was performed on the 30th day after STEMI to quantify the infarcted mass and to explore the effects of inflammatory variables during recovery and healing of myocardial infarction.16 Images were performed on 3.0 T scanners and protocol included steady-state free precession (SSFP) imaging for anatomical evaluation, retrospective cine imaging in long and short axis views and late contrast-enhanced imaging using gadolinium for evaluation of myocardium scar/fibrosis as previously reported.12 The mass of necrotic tissue was estimated in grams and as the percentage of the necrotic tissue of the left ventricular mass.

 Statistical analysis

Categorical variables were reported as number and percentage (%) and compared by Pearson’s chi-square test. Continuous variables were examined for normality using the Kolmogorov-Smirnov test and expressed as median (interquartile range [IQR]) due to their non-Gaussian distribution. The non-parametric Wilcoxon rank sum test was used to compare continuous variables at D1 and D30, and the Mann-Whitney U test to compare continuous variables between elderly and non-elderly patients. Uni- and multivariable linear regression analyses were performed to identify independent predictors for the infarcted mass and left ventricular ejection fraction (LVEF). All the assumptions for the use of linear regression analysis were examined. A convenience sample was used in the study. Statistical analysis was performed using SPSS Statistics 17.0 and significance was set at p < 0.05.

 Results

A total of 322 patients with STEMI were screened and 270 enrolled in the study from May 2015 to March 2019. Forty-seven patients were excluded for the cMRI analysis in the first month, due to mortality, hospitalization or renal insufficiency (Figure 1). During the first month, the rate of cardiovascular events composed of re-hospitalizations due to heart failure, unstable angina, resuscitated sudden death, urgent PCI, and total mortality, did not differ between groups (p=0.49, Chi-square test). All these cardiovascular events had similar distribution between elderly and non-elderly, except for mortality – four elderly patients and three patients in the non-elderly group (p=0.017, chi-square test). Other cardiovascular events such as elective PCI, elective surgical revascularization and bleeding did not differ between these groups.

Study flowchart. Stable patients with first myocardial infarction were included. Fifty-two patients were not eligible and 47 were excluded due to death, hospitalizations or contra-indication for cardiac magnetic resonance imaging (cMRI). A total of 223 elderly and non-elderly patients completed the study and performed cMRI after 30 days of acute myocardial infarction. UA: unstable angina; CABG: coronary artery bypass grafting; HF: heart failure; cMRI: cardiac magnetic resonance imaging.

Table 1 shows the main characteristics of the studied population (n=223). Location of myocardial infarction, high-sensitivity troponin T levels (hsTNT), coronary blood flow (TIMI flow grade), collateral vessels (Rentrop grades) and microcirculation (myocardial blush grade) were similar in both groups.

Main characteristics of the study population
Parameters Non-elderly (<65 years) N=180 Elderly (65-75 years) N=43 p value
Age, years 54 (48-59) 67 (66-70) <0.001
Male gender 131 (73) 27 (63) 0.18
Diabetes 47 (26) 10 (23) 0.82
Hypertension 92 (51) 17 (40) 0.85
Smoking 86 (48) 14 (33) 0.004
Body mass index, Kg/m2 26.6 (25.6-29.7) 25.5 (23.1-28.6) 0.13
SBP, mm Hg 124 (110-137) 130 (121-140) 0.10
DBP, mm Hg 77 (70-90) 78 (70-86) 0.98
GFR, ml/min/1.73m2 93.5 (81.0-100.0) 77.0 (65.0-88.0) <0.001
hsTNT, U/L 5037 (2238-10089) 4298 (1161-11673) 0.36
Type of MI 0.41
Anterior 88 (52) 17 (40)
Inferior 70 (41) 22 (51)
Lateral 11 (7) 4 (9)

Values are median (interquartile range) or frequencies (%); SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; GFR: glomerular filtration rate (estimated by CKD-EPI); hsTNT: high-sensitivity troponin T; MI: myocardial infarction. Continuous variables were compared by the Mann-Whitney U test; categorical variables were compared by Pearson’s chi-square test.

Laboratory parameters

Table 2 shows that elderly and non-elderly individuals had comparable laboratory parameters, except for higher HDL-C, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and serum creatinine in the elderly group.

Laboratory parameters at baseline (D1) and after 30 days (D30), by group
Parameters Non-elderly (< 65 years) N=180 Elderly (65-75 years) N=43 p value
D1
WBC 12000 (9640-13675) 11000 (9160-12300) 0.07
Lymphocytes 2098 (1532-2725) 1647 (1298-2558) 0.11
NLR 4.63 (3.10-6.78) 4.74 (3.20-7.47) 0.80
Glucose 121 (99-151) 119 (107-142) 0.75
HbA1c 5.9 (5.6-6.6) 6.0 (5.5-6.5) 0.73
Total cholesterol 198 (173-230) 198 (166-232) 0.75
LDL-C 129 (107-154) 123 (103-154) 0.57
HDL-C 41 (33-46) 44 (39-55) 0.03
Triglycerides 133 (97-203) 113 (79-172) 0.10
Non HDL-C 159 (136-193) 151 (120-175) 0.30
Lp (a) 16 (9-41) 19 (13-46) 0.20
Creatinine 0.86 (0.74-1.01) 0.91 (0.78-1.10) 0.06
GFR 94 (81-100) 77 (65-88) <0.001
hsCRP 21.9 (9.5-48.1) 18.1 (10.8-33.2) 0.63
D30
WBC 7740 (6500-9050) 7710 (6630-8830) 0.94
Lymphocytes 2044 (1590-2441) 1823 (1468-2210) 0.06
NLR 2.77 (2.25-3.48) 3.50 (2.52-4.23) 0.04
Glucose 99 (90-112) 99 (92-115) 0.91
Total cholesterol 123 (106-146) 121 (105-156) 0.85
LDL-C 61 (46-83) 61 (47-84) 0.93
HDL-C 37 (31-44) 39 (34-47) 0.23
Triglycerides 127 (97-164) 128 (104-163) 0.97
Non HDL-C 84 (67-109) 84 (69-113) 0.74
Lp (a) 14 (8-37) 16 (11-38) 0.20
Creatinine 0.93 (0.82-1.08) 1.05 (0.86-1.22) 0.02
GFR 85 (73-87) 68 (59-79) <0,001
hsCRP 1.99 (0.88-5.27) 3.03 (1.35-7.29) 0.08

Values are median (IQR). WBC: white blood cells (cells/mm3); NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; HbA1c: glycated hemoglobin (%); hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein (mg/L); GFR: glomerular filtration rate (CKD-EPI, mL/min/1.73m2). Lp (a): lipoprotein (a). Lipids, glucose and creatinine are mg/dL. Comparisons were made by the Mann-Whitney U test.

At D1 and D30, the number of T lymphocytes CD4, CD8, as well as B lymphocytes, B1 or B2 subtypes, were comparable in the elderly and non-elderly groups. In addition, the absolute number of classic B2 (naïve plus memory) lymphocytes did not differ between groups (Table 3).

B and T lymphocytes subtypes at baseline (D1) and after 30 days (D30)
Parameters Non-elderly (< 65 years) (n=164) Elderly (65-75 years) (35) p value
D1
T CD4 871 (567-1198) 1076 (597-1625) 0.40
T CD8 345 (226-484) 307 (188-799) 0.99
B1 5.0 (3.0-11.0) 5.5 (3.3-13.0) 0.58
B2 naïve 53.4 (16.0-115.9) 52.2 (9.89-115.4) 0.58
B2 memory 49.9 (23.4-129.0) 59.5 (27.1-113.3) 0.72
B2 classic 135.1 (75.6-248.3) 124.6 (81.5-226.8) 0.84
D30
T CD4 912 (620-1093) 976 (730-1204) 0.23
T CD8 313 (197-479) 310 (197-552) 0.80
B1 4.2 (2.4-8.1) 2.6 (2.0-5.0) 0.23
Naïve B2 38.5 (11.6-75.0) 59.9 (15.5-104.5) 0.22
Memory B2 38.6 (20.1-85.6) 57.7 (35.9-94.6) 0.07
Classic B2 97.4 (53.6-159.6) 122.0 (87.4-195.6) 0.08

Lymphocytes as cells/mL. Classic B2 = naïve B2 plus memory B2. Comparisons were made by the Mann-Whitney U test.

Compared to D1, higher titers at D30 were found for IL-4 (p=0.007) and IL-10 (p<0.001), lower titers for IL-18 and no significant changes for IL-1beta (p=0.058) or IL-6 (p=0.77). Differences between elderly and non-elderly patients at D1 and D30 were observed only for IL-18 (Figure 2).

Boxplots of circulating interleukins (IL) at baseline (D1) and 30 days after acute myocardial infarction (D30). (A) Similar concentrations of IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10 were observed for elderly and non-elderly patients at D1; (B) At D30, comparable titers of IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10 were observed; (C) IL-18 levels were higher among elderly at D1 (p=0.017 vs. non-elderly), and D30 (p=0.023 vs. non-elderly). All analyses were made by the Mann-Whitney U test; *significant differences.

Cardiac magnetic resonance imaging (cMRI)

Figure 3 shows the parameters of cMRI for elderly and non-elderly patients. Infarct size was comparable between groups and better LVEF was seen among the elderly.

Boxplots of cardiac magnetic resonance imaging parameters in elderly and non-elderly patients at D30. (A) Similar infarct size was observed for elderly and non-elderly patients (p=0.25); (B) Better left ventricular ejection fraction (LVEF) was observed for elderly (p=0.02); Mann-Whitney U test; *significant diferences.

Left ventricular (LV) mass (grams) (105 [82-122] vs. 103 [85-123] p=0.78 for elderly and non-elderly patients, respectively), as well as the percentage of the LV fibrosis (13.7 [6.9-17.0] vs. 14.0 [7.3-26.0], p=0.13 for the elderly and non-elderly patients, respectively) were not different between the groups.

Both LVEF (%) and right ventricular ejection fraction (59 [52.0-67.0] vs. 55.0 [50.0-62.0], p=0.012) were higher in the elderly compared with non-elderly patients at D30. The percentage of patients with LVEF ≤ 40% was similar in both groups of patients (chi-square 1.39, p=0.24).

 Multivariable linear regression

Univariable analysis revealed that hsTNT, hsCRP, systolic blood pressure, NLR, creatinine, and weight were significantly associated with the infarct size (grams) at D1 (Table 4). Multivariable linear regression analysis (ANOVA p<0.001) identified hsTNT (beta coefficient 0.392, p<0.001) and hsCRP (beta coefficient 0.299, p<0.001) as independent predictors. For LVEF, univariable regression analysis at D1 showed a significant association with hsTNT, hsCRP, NLR, white blood cells (WBC), glycemia, and lymphocytes (Table 4). Multivariable linear regression analysis at D1 (ANOVA p<0.001) identified hsTNT (beta coefficient -0.367, p<0.001), hsCRP (beta coefficient -0.273, p<0.001), and glycemia (beta coefficient -0.162, p=0.018) as independent predictors.

Univariable linear regression analysis
Infarcted mass (grams) LVEF (%)
r p value r p value
At D1
hsTNT 0.380 <0.001 0.428 <0.001
hsCRP 0.331 <0.001 0.319 <0.001
NLR 0.153 0.038 0.296 <0.001
SBP 0.171 0.022 0.135 0.062
Creatinine 0.152 0.029 0.038 0.575
Weight 0.139 0.046 0.035 0.608
WBC 0.099 0.178 0.231 0.001
Glycemia 0.049 0.586 0.162 0.016
Lymphocytes 0.144 0.051 0.178 0.012
At D30
Creatinine 0.272 <0.001 0.214 0.002
WBC 0.179 0.015 0.066 0.353
B2 naïve 0.207 0.024 0.154 0.080
CD4 T 0.267 0.023 0.134 0.239
CD8 T 0.273 0.020 0.265 0.018
Total cholesterol 0.101 0.153 0.160 0.019
Non-HDL-C 0.048 0.503 0.150 0.032
HDL-C 0.209 0.004 0.160 0.019

hsTNT: high sensitivity troponin; hsCRP: high sensitivity C-reactive protein; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio; WBC: white blood cell; B and T lymphocytes were quantified as cells/mL; r: coefficient of correlation; D1: samples collected at the first day of myocardial infarction; D30: samples collected 30 days after myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction. Infarcted mass and left ventricular ejection fraction were determined by cardiac magnetic resonance imaging at D30.

At D30, univariable regression analysis showed the following variables associated with infarct size: creatinine, B2 naïve lymphocytes, CD4 T lymphocytes, CD8 T lymphocytes, HDL-C, and WBC (Table 4). Multivariable regression analysis at D30 (ANOVA p<0.001) showed creatinine (beta coefficient 0.247, p=0.001) and HDL-C (beta coefficient -0.172, p=0.017) as independent predictors of infarcted mass. For LVEF, among the variables collected at D30, the following were associated in univariable regression analysis: CD8 T lymphocytes, creatinine, non-HDL-C, total cholesterol (Table 4). After multivariable regression analysis, creatinine remained an independent predictor for LVEF (ANOVA p=0.002, beta coefficient -0.211).

 Discussion

Pharmacoinvasive strategy has been considered an efficient alternative to primary PCI for patients with STEMI.17 In the present study, we compared the effects of this strategy in biochemical and cMRI parameters between elderly patients up to 75 years old and non-elderly patients. In fact, in the study, under similar ischemic insult and treatment, elderly and non-elderly patients had the same amount of infarcted mass, with elderly patients showing better ventricular function. Multivariable linear regression analysis showed that none of the clinical and laboratory markers that differed between elderly and non-elderly patients were related to LVEF. Shorter reperfusion time has been associated with better coronary blood flow, less adverse ventricular remodeling and lower mortality.18 Furthermore, in subjects with STEMI, impaired myocardial blush has been related to mortality.19 However, these parameters did not differ between elderly and non-elderly patients, including coronary collateral vessels.

Main determinants of the infarcted mass at D1 were hsTNT and hsCRP. Both variables were comparable among elderly and non-elderly and, as expected, similar infarct size was observed. Some inflammatory markers differed between these groups, such as, the higher IL-18 levels at D1 and D30, among the elderly. Interleukin-18 shares some similarities with IL-1beta, such as its activation by caspase-1. However, unlike IL-1beta, IL-18 released in response to activation of inflammasome in myocardial tissue due to ischemia/reperfusion, may also stimulate anti-inflammatory responses for host defense.20,21

Another difference between elderly and non-elderly was NLR at D30. In subjects undergoing PCI, NLR has been considered a marker of myocardial injury and myocardial dysfunction, and a meta-analysis showed that NLR was related to mortality.22,23 No differences were observed between elderly and non-elderly for NLR at D1, and this marker was not predictor of infarcted mass, possibly due to timely reperfusion and exclusion of subjects over the age of 75. Linear regression analysis showed that age, as a continuous variable, did not predict infarcted mass or LVEF.

Main determinants of LVEF were hsTNT, hsCRP, and glycemia, but no differences were noted for these parameters between elderly and non-elderly at D1. At D30, creatinine and HDL-C were predictors of infarct size, but only creatinine remained related to LVEF. Serum creatinine was slightly higher in the elderly, while HDL-C did not differ at D30.

Recent evidence suggests that B cells may play a relevant role in atherosclerosis and during the myocardial healing after acute myocardial infarction.24,25 In the elderly, the immunosenescence, involving cell populations and excess of cytokines release, has been called inflamm-aging.26 Most B and T cells were comparable between elderly and non-elderly, probably due to the limit of age in the study. Furthermore, no differences were found for most inflammatory markers, including hsCRP, between elderly patients up to 75 years and non-elderly ones.

As collateral vessels did not explain the better LVEF among the elderly, other mechanisms should be involved. Non-elderly patients usually show better endothelial function and greater endothelial-dependent fibrinolytic activity than the elderly, which could lead to longer time until complete coronary occlusion, with impairment of microcirculation due to greater amount of thrombotic microembolization.27

Strengths and limitations

This study addressed elderly STEMI patients up to 75 years old, a population usually not reported in clinical trials on pharmacoinvasive strategies, and showed a biochemical profile comparable to younger patients. Differences in the inflammatory responses between elderly and non-elderly patients were small and did not impact on the cMRI parameters analyzed. Safety results should be interpreted with caution as the number of patients included is insufficient for conclusions. Finally, the results apply only for STEMI patients with timely reperfusion (<6 hours of symptoms onset) and referred for coronary angiography or PCI in the first 24 hours.

 Conclusions

Early pharmacoinvasive strategy in elderly patients up to 75 years was associated with comparable infarct size and better LV function than non-elderly patients. Until this age, small differences in inflammatory markers did not affect the cMRI parameters analyzed.

Highlights

The performance of pharmacoinvasive strategy in elderly patients up to 75 years old has been little reported

Elderly and non-elderly patients had similar infarct size under pharmacoinvasive strategy

Small differences in vascular and inflammatory markers between elderly and non-elderly patients did not account for the amount of infarcted mass

Elderly patients showed better left ventricular ejection fraction than non-elderly patients

Study Association

This article is part of the doctoral thesis submitted by Amanda S. Bacchin, from Escola Paulista de Medicina at Universidade Federal de São Paulo.

Sources of Funding : This study was funded by FAPESP (#2012/51692-7) and CNPq (#428793/2016-9).