Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC jpPkd8YSq44TfKJhzWrqVHB S0066-782X2023000100303 00303 10.36660/abc.20220155 Artigo Original O Prolongamento do Intervalo QTc na Admissão está Associado ao Aumento da Mortalidade em Pacientes com SARS-COV-2 durante a Hospitalização 0000-0002-8701-5744 Barbosa Stephany 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito 0000-0001-5401-0018 Muñoz Oscar Mauricio 1 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Análise estatística 0000-0003-3975-2835 Cañas Alejandra 1 Obtenção de dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 0000-0002-3606-2102 Garcia Angel Alberto 1 Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Departamento de Medicina Interna Pontificia Universidad Javeriana Hospital Universitario San Ignacio Bogotá Colômbia Departamento de Medicina Interna - Pontificia Universidad Javeriana – Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá – Colômbia Correspondência: Stephany Barbosa Balaguera • Pontificia Universidad Javeriana – Internal medicine – Cra 7 # 40-62 Bogota 1111 E-mail: barbosa.s@javeriana.edu.co

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 09 01 2023 2023 120 1 e20220155 03 08 2022 05 07 2022 01 09 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O envolvimento cardiovascular associado à infecção por SARS-COV-2 está relacionado a desfechos desfavoráveis durante a internação. Portanto, a medida na admissão do intervalo QTc no eletrocardiograma de 12 derivações pode ser um marcador prognóstico.

 Objetivo

Identificar a relação entre o prolongamento do QTc na admissão durante a hospitalização e a mortalidade por SARS-COV-2.

 Método

Estudo observacional baseado em uma coorte retrospectiva de pacientes com infecção confirmada por SARS-COV-2 do Hospital Universitário San Ignacio, Bogotá (Colômbia), entre 19 de março de 2020 e 31 de julho de 2021. A mortalidade foi comparada em pacientes com QTc prolongado e normal na admissão e controle das variáveis clínicas e comorbidades por meio de modelos de regressão logística bivariada e multivariada. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo

 Resultados

Foram analisados 1.296 pacientes e 127 (9,8%) apresentaram QTc prolongado. A mortalidade foi maior em pacientes com QTc prolongado (39,4% vs. 25,3%, p=0,001), assim como o tempo de internação (mediana 11 vs. 8 dias; p=0,002). Na análise multivariada, a mortalidade foi associada a QTc prolongado (OR 1,61, IC 95%: 1,02; 2,54, p=0,038), idade (OR 1,03, IC 95% 1,02; 1,05, p<0,001), sexo masculino (OR 2,15, IC 95% 1,60; 2,90, p<0,001), doença renal (OR 1,32, IC 95% 1,05; 1,66, p=0,018) e índice de comorbidade de Charlson > 3 (OR 1,49, IC 95% 1,03; 2,17, p=0,035).

 Conclusões

A mortalidade hospitalar por SARS-COV-2 está associada ao prolongamento do intervalo QTc no momento da admissão, mesmo após ajuste para idade, sexo, comorbidades e gravidade basal da infecção. Pesquisas adicionais são necessárias para estabelecer se esses achados estão relacionados ao envolvimento cardíaco pelo vírus, hipóxia e inflamação sistêmica.

 COVID-19 Mortalidade Eletrocardiografia Introdução

A mortalidade em pacientes com infecção por SARS-COV-2 em todo o mundo é próxima de 2%.1 O número de casos continua a aumentar, com mais de 250 milhões de casos relatados até novembro de 2021.2 O envolvimento cardiovascular associado à infecção por SARS-COV-2 está associado a pior prognóstico3 e aumento da mortalidade. Estima-se que aqueles com doença cardiovascular tenham um risco 3 vezes maior de sofrer da doença na forma grave.4 Em particular, é descrita uma alta prevalência de arritmias cardíacas em pacientes infectados, sugerindo haver envolvimento específico do miocárdio ou do sistema de condução pelo vírus,5 mediado principalmente por processos inflamatórios e hipóxia.6

O eletrocardiograma é uma ferramenta útil para avaliar o grau de acometimento cardíaco por sua ampla disponibilidade, baixo custo, natureza não invasiva e possibilidade de seguimento imediato.7 Tem sido descrito que até 90% dos pacientes hospitalizados8 apresentam alterações eletrocardiográficas, incluindo taquicardia sinusal, prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, fibrilação atrial, alterações inespecíficas do ST e a onda T, bem como alterações de condução ou arritmias ventriculares.

O prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) depende da variação da despolarização e da repolarização ventricular.9 No entanto, se desconhece a relevância clínica desses achados eletrocardiográficos associados à infecção por SARS-COV-2, já que além de estarem relacionados a arritmias, podem se tornar um marcador de risco útil.10,11

Este estudo visa identificar a relação entre prolongamento do QTc na hospitalização e a mortalidade por SARS-COV-2 durante a hospitalização, controlado por fatores como idade, sexo e comorbidades, com base em uma coorte de pacientes atendidos em um hospital de alta complexidade em Bogotá, Colômbia.

 Método

Um estudo observacional analítico foi realizado em uma coorte retrospectiva baseada no registro institucional de pacientes com SARS-COV-2 atendidos no Hospital Universitário San Ignacio (HUSI) em Bogotá, Colômbia, entre 19 de março de 2020 e 31 de julho de 2021. Foram incluídos todos os pacientes maiores de 18 anos internados por infecção por SARS-COV-2 confirmada por teste de PCR, que tiveram eletrocardiograma de 12 derivações realizado na entrada da internação. O Comitê de Ética e Pesquisa da Pontifícia Universidade Javeriana e do Hospital Universitário San Ignacio aprovaram o estudo (Código de Aprovação: FM-CIE-0883-21).

As informações sobre variáveis sociodemográficas, comorbidades, laboratórios de admissão e desfechos foram sistematicamente coletadas e armazenadas no registro institucional confidencial por meio do RedCap®. A taxa de perda de dados foi monitorada para garantir a qualidade dos mesmos e as informações dos dados extremos foram verificadas.

Análise estatística

Para a análise, a população foi dividida em dois grupos: pacientes com intervalo QTc dentro dos limites da normalidade (QTc homens < 470 mseg e QTc mulheres < 480 mseg) e o segundo grupo com pacientes com intervalo QTc prolongado.

O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para avaliar a suposição de normalidade. As variáveis contínuas não apresentaram distribuição normal; portanto, descrevemos a mediana e o intervalo interquartil (IIQ). A comparação entre as características dos grupos foi realizada por meio do teste Qui-quadrado para variáveis categóricas ou teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas. Um valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Foi realizada uma análise de regressão logística, tendo como desfecho a mortalidade. Inicialmente, foi realizada uma análise bivariada e, posteriormente, uma análise multivariada. O impacto do prolongamento do QTc basal foi avaliado controlando as variáveis associadas à mortalidade descritas em estudos anteriores, como idade, sexo; comorbidades como hipertensão arterial, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, diabetes mellitus, doença renal crônica (DRC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), índice de Charlson (ferramenta de avaliação projetada especificamente para prever mortalidade a longo prazo que tem sido usada para demarcar diferenças prognósticas entre subgrupos de pacientes que compartilham o mesmo diagnóstico médico)12 e uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (hidroxicloroquina, cloroquina, azitromicina, lopinavir/ritonavir). Um valor de p menor que 0. 05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise foi realizada usando um pacote estatístico StataCorp. 2019. (Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC).

 Resultados

Foram incluídos 1.296 pacientes com indicação de internação por SARS-COV-2, dos quais 127 (9,8%) apresentavam intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma realizado na admissão. A Tabela 1 resume as características demográficas e clínicas no momento da admissão, comparando os grupos de acordo com o intervalo QTc basal. As idades não apresentaram diferenças estatisticamente significativas. O sexo masculino foi mais frequente entre os pacientes com intervalo QTc prolongado. A permanência hospitalar foi maior no mesmo grupo, com mediana de 11 (IIQ 6 - 19) vs. 8 dias (IIQ 4 - 16). A mortalidade durante a internação foi menor em pacientes com QTc normal (25,3% vs. 39,4%). Um ecocardiograma foi realizado durante a internação em 241 pacientes (18,6%). Destes, a fração de ejeção foi superior a 50% em 58,6% e <40% em 22,6%, com características semelhantes nos dois grupos.

Características clínicas e demográficas dos pacientes incluídos de acordo com o QTc basal
Variável QTc normal n = 1169 QTc prolongado n = 127 Valor-p
Idade, anos, mediana (IIQ) 63 (52-74) 67 (54-75) 0,065
Masculino, n (%) 637 (54,5) 81 (61,8) 0,045
Comorbidades, n (%)
Pressão alta 480 (55,6) 67 (68,4) 0,016
Infarto do miocárdio 71 (8,2) 8 (8,2) 0,983
Insuficiência cardíaca 87 (10,1) 18 (18,4) 0,013
Diabetes Mellitus 208 (24,1) 24 (24,5) 0,932
Doença renal 89 (10,3) 15 (15,3) 0,132
DPOC 113 (13,1) 15 (15,3) 0,541
Charlson > 3, n (%) 362 (31,0) 41 (32,3) 0,761
Laboratórios na admissão, Mediana (IIQ)
LDH, U/L 318 (237-448) 414(288-552) <0,001
PCR, mg/dl 10,5(4,5-17,4) 10,5(7,3-18,7) 0,214
Dímero D, FEU/mL 871 (532-1553) 1233(659-2203) 0,006
Medicamentos* 73 (6,2) 5 (4,0) 0,299
Dias de internação, mediana (IIQ) 8 (4-16) 11 (6-19) 0,002
Óbito hospitalar, n (%) 296 (25,3) 50 (39,4) 0,001

DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; IIQ: intervalo interquartil; U/L: unidades por litro; mg/dl: miligrama por decilitro; FEU/mL: unidades equivalentes de fibrina por mililitro. *Pelo menos 1 medicamento que prolonga o QTc. LDH: lactato deshidrogenase; PCR: proteína c-reactiva.

Em relação às comorbidades dos pacientes incluídos (Tabela 1), a hipertensão arterial foi a mais frequente, seguida do diabetes mellitus. O índice de comorbidades de Charlson foi semelhante nos dois grupos. Entretanto, uma maior frequência de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca foi encontrada no grupo de pacientes com intervalo QTc prolongado. Os valores medianos de LDH e D-dímero na admissão foram significativamente maiores entre os pacientes com prolongamento do QTc. Não houve diferenças significativas no uso de medicamentos que prolongaram o QTc.

A análise bivariada (Tabela 2) mostrou aumento significativo da mortalidade associada ao prolongamento do intervalo QTc, idade e sexo masculino. As comorbidades associadas ao aumento da mortalidade foram: hipertensão, doença renal, DPOC e índice de Charlson > 3.

Análise bivariada e multivariada de todos os pacientes incluídos
Variável Análise bivariada Análise multivariada
OR (IC 95%) Valor-p OR (IC 95%) Valor-p
QTc prolongado* 1,91 (1,31–2,80) 0,001 1,61 (1,02-2,54) 0,038
Anos de idade 1,05 (1,04-1,06) < 0,001 1,03 (1,02-1,05) < 0,001
Masculino** 1,87 (1,45-2,43) < 0,001 2,15 (1,60-2,90) < 0,001
Comorbidades
Pressão alta 1,47 (1,12-1,95) 0,006 0,90 (0,65-1,25) 0,560
Infarto do miocárdio 1,01 (0,62-1,66) 0,946 0,63 (0,37-1,09) 0,102
Insuficiência cardíaca 1,19 (0,78-1,83) 0,402 0,70 (0,43-1,14) 0,157
Diabetes Mellitus 1,30 (0,95-1,77) 0,094 1,23 (0,89-1,72) 0,215
Doença renal 1,45 (1,17-1,77) < 0,001 1,32 (1,05-1,66) 0,018
DPOC 1,81 (1,24-2,64) 0,002 1,13 (0,74-1,72) 0,559
Charlson >3 1,33 (1,27-1,40) < 0,001 1,49 (1,03-2,17) 0,035
Medicamentos*** 1,59 (0,98-2,56) 0,060 1,04 (0,61-0,13) 0,871

DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; OR: razão de possiblidades; IC: intervalo de confiança. * QTc > 480 milissegundos. ** Em comparação com as mulheres. *** Pelo menos 1 medicamento que prolonga o QTc.

Na análise multivariada (Tabela 2), houve associação significativa entre mortalidade e prolongamento do intervalo QTc após controle para idade, sexo masculino, doença renal e índice de comorbidade de Charlson >3. As demais variáveis incluídas não apresentaram significância estatística na análise multivariada.

 Discussão

Nosso estudo é o primeiro realizado na América Latina e o maior relatado até o momento, no qual avaliamos a relação entre mortalidade intra-hospitalar e prolongamento do intervalo QTc na admissão. Encontramos uma diferença estatisticamente significativa na mortalidade em pacientes com QTc prolongado na admissão após o controle de idade, sexo e comorbidades.

Nossos resultados são semelhantes aos relatados por Farré et al., que analisaram 623 pacientes com SARS-COV-2, onde 9,8% apresentavam QT prolongado, e constataram que a morte por qualquer causa foi maior nesses pacientes (41,0% versus 8,7%, p < 0,001, HR 2,68, IC 1,58; 4,55).10 Além disso, eles apoiam os resultados reportado por Alsagaff de uma metanálise que incluiu sete estudos, para um total de 2.539 pacientes com infecção por SARS-COV-2, em que foi relatado um desfecho final composto por internação em UTI, doença grave e/ou mortalidade mais frequente entre pacientes com prolongamento do intervalo QTc, (DMP 6,04; IC 95%: 2,62: 9,45, p = 0,001; I2: 0%).13

Tem sido amplamente descrito que a inflamação sistêmica e a hipóxia na infecção por SARS-COV-2 podem induzir anormalidades na condução cardíaca.14,15 Foram até descritas como um marcador simples que reflete o estado inflamatório no nível celular miocárdico.16 Em nosso estudo, pacientes com prolongamento do intervalo QTc apresentaram valores basais adicionais de marcadores inflamatórios como LDH e marcadores de dano endotelial com envolvimento trombótico, como o D-dímero, o que reforça esta hipótese. Thakore et al. relataram que pacientes com intervalos QTc prolongados tiveram uma sobrevida menor durante a internação quando comparados a pacientes com QTc normal.17 Isso pode ser explicado por fenômenos imunomediados causados pelo vírus que resultam em uma tempestade de citocinas com níveis elevados de interleucina-6 (IL- 6),18,19 que bloqueia o canal de potássio éter-a-go-go, que por sua vez aumenta os níveis circulantes de IL-6, o acima foi amplamente reconhecido em doenças inflamatórias como a artrite reumatóide que estão associadas ao prolongamento do intervalo QTc e que melhoram com o manejo farmacológico, por exemplo, tocilizumabe (anticorpo monoclonal anti-IL-6).20,21

O uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc não apresentou diferenças estatisticamente significativas na mortalidade hospitalar, sugerindo que o prolongamento do QTc vai além de um efeito colateral de origem farmacológica.16,22 Jiménez-Jáimez et al. analisaram 219 pacientes com eletrocardiograma na admissão. Eles descrevem que pacientes ambulatoriais que não adoecem gravemente com SARS-COV-2 tratados com hidroxicloroquina, azitromicina e antirretrovirais desenvolvem um prolongamento não relevante do intervalo QT.23

Em nosso estudo, também encontramos uma relação entre o prolongamento do intervalo QTc e um aumento significativo nos dias de internação, o que pode estar relacionado à maior gravidade e complicações associadas. Outros autores sugeriram um achado, como Thakore et al., que descrevem maior duração do intervalo QTc em pacientes hospitalizados em comparação com pacientes que receberam alta (450,1 ± 30,2 vs. 423,4 ± 21,7 mseg, p < 0,0001).17

Encontramos na análise bivariada que a mortalidade hospitalar esteve associada a: idade avançada, sexo masculino, hipertensão arterial, doença renal crônica, DPOC e índice de Charlson maior que 3, achados que foram significativos na análise multivariada para idade, sexo masculino, doença renal crônica, e índice de Charlson maior que 3, semelhante ao relatado por Türkay et al., que incluíram 419 pacientes em seu estudo e os dividiram entre pacientes sobreviventes e não sobreviventes durante a internação por SARS-COV-2 e descreveram os achados paraclínicos identificados no pronto-socorro que poderiam prever a mortalidade, entre estes, pacientes com intervalos QTc mais longos, geralmente não sobreviviam.24

Nossos resultados sugerem que o aumento da mortalidade relacionada ao prolongamento do intervalo QTc foi independente da presença de comorbidades na admissão. Além disso, Al-Zakhari et al. analisaram retrospectivamente 339 pacientes e demonstraram que o intervalo QTc prolongado tem uma relação independente e estatisticamente significativa com a mortalidade em pacientes hospitalizados por SARS-COV-2 (r = -0,173, p<0,05, 95% IC: -0,277, -0,064).25

Nosso estudo contribui para o crescente conhecimento médico relacionado aos efeitos da infecção por SARS-COV-2 no sistema de condução cardíaco e à relação independente do QTc prolongado do eletrocardiograma de admissão como marcador prognóstico da doença, sendo um método econômico, disponível e fácil de interpretar na sala de emergência.

Como pontos fortes deste estudo, podemos citar um tamanho amostral significativo, derivado do maior banco de dados por SARS-COV-2 relatado até agora na Colômbia, com excelente qualidade e disponibilidade de informações, além da ausência de dados perdidos. As principais limitações descrevem vieses relacionados à fonte de informação, como o autorrelato de comorbidades e a possibilidade de subestimar a real prevalência de comorbidades nessa população. No entanto, se houver um viés de classificação incorreta, isso seria não diferencial, o que poderia diluir o tamanho do efeito em vez de aumentá-lo. Outra limitação é que o registro dos dados para avaliação da obesidade, comorbidade fortemente relacionada à mortalidade,26 foi insuficiente, por isso não foi incluído na análise. Da mesma forma, informações relacionadas ao prolongamento do intervalo QTc antes da infecção ou seu comportamento após a infecção não estão disponíveis. É uma limitação do nosso estudo que não pudemos identificar se o pior desfecho clínico associado ao QTc prolongado estava relacionado à disfunção ventricular, arritmias ventriculares ou dano estrutural cardíaco na linha de base, pois realizamos um ecocardiograma apenas em uma pequena fração dos pacientes. No entanto, nosso principal objetivo foi avaliar um fator associado à maior mortalidade, facilmente identificável no início da internação, ao invés de avaliar o mecanismo dessa associação. Estudos prospectivos adicionais seriam necessários para esclarecer esse ponto.

 Conclusões

A mortalidade hospitalar por SARS-COV-2 está associada ao prolongamento do intervalo QTc no momento da admissão, mesmo após ajuste para idade, sexo, comorbidades e gravidade basal da infecção. Pesquisas adicionais são necessárias para estabelecer se esses achados estão relacionados ao envolvimento cardíaco pelo vírus, hipóxia e inflamação sistêmica.

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Palaiodimos L Kokkinidis DG Li W Karamanis D Ognibene J Arora S et al Severe Obesity, Increasing Age and Male Sex are Independently Associated with Worse In-hospital Outcomes, and Higher In-hospital Mortality, in a Cohort of Patients with COVID-19 in the Bronx, New York Metabolism 2020 108 154262 10.1016/j.metabol.2020.154262

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela Pontificia Universidad Javeriana – Hospital Universitario San Ignacio

 Original Article Prolongation of the QTc Interval at Admission is Associated with Increased Mortality in Patients with SARS-COV-2 during Hospitalization 0000-0002-8701-5744 Barbosa Stephany 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 0000-0001-5401-0018 Muñoz Oscar Mauricio 1 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 0000-0003-3975-2835 Cañas Alejandra 1 Acquisition of data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 0000-0002-3606-2102 Garcia Angel Alberto 1 Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content Colombia Departamento de Medicina Interna - Pontificia Universidad Javeriana – Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá – Colombia Mailing Address: Stephany Barbosa Balaguera • Pontificia Universidad Javeriana – Internal medicine – Cra 7 # 40-62 Bogota 1111 E-mail: barbosa.s@javeriana.edu.co

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Cardiovascular involvement associated with SARS-COV-2 infection is related to unfavorable outcomes during hospitalization. Therefore, the measurement at the admission of the QTc interval on the 12-lead electrocardiogram may be a prognostic marker.

 Objective

To identify the relationship between QTc prolongation at admission during hospitalization and mortality from SARS-COV-2.

 Method

Observational study based on a retrospective cohort of patients with confirmed SARS-COV-2 infection from San Ignacio University Hospital, Bogotá (Colombia), between March 19, 2020, and July 31, 2021. Mortality was compared in patients with prolonged and normal QTc at admission after controlling by clinical variables and comorbidities using bivariate and multivariate logistic regression models. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

 Results

1296 patients were analyzed, and 127 (9.8%) had prolonged QTc. Mortality was higher in patients with prolonged QTc (39.4% vs 25.3%, p=0.001), as was hospital stay (median 11vs.8 days; p=0.002). In the multivariate analysis, mortality was associated with prolonged QTc (OR 1.61, 95% CI: 1.02; 2.54, p=0.038), age (OR 1.03, 95% CI 1.02; 1.05, p<0.001), male sex (OR 2.15, 95% CI 1.60; 2.90, p <0.001), kidney disease (OR 1.32, 95% CI 1.05; 1.66, p =0.018) and Charlson comorbidity index > 3 (OR 1.49, 95% CI 1.03; 2.17, p=0.035).

 Conclusions

Hospital mortality due to SARS-COV-2 is associated with prolonging the QTc interval at the time of admission, even after adjusting for age, sex, comorbidities, and basal severity of infection. Additional research is needed to establish whether these findings are related to cardiac involvement by the virus, hypoxia, and systemic inflammation.

 COVID-19 Mortality Electrocardiography Introduction

Mortality in patients with SARS-COV-2 infection worldwide is close to 2%.1 The number of cases continues to increase, with more than 250 million cases reported by November 2021.2 Cardiovascular involvement associated with SARS-COV-2 infection is associated with a worse prognosis3 and increased mortality. It is estimated that those with cardiovascular disease have a 3 times higher risk of suffering from the disease in severe form.4 In particular, a high prevalence of cardiac arrhythmias in infected patients is described, suggesting that there is specific myocardial or conduction system involvement by the virus,5 mediated mainly by inflammatory processes and hypoxia.6

The electrocardiogram is a useful tool to assess the degree of cardiac involvement given its wide availability, low cost, non-invasive nature and the possibility of immediate follow-up.7 It has been described that up to 90% of hospitalized patients8 present electrocardiographic alterations, including sinus tachycardia, QT prolongation, Torsades de Pointes, atrial fibrillation, nonspecific changes in ST and T wave, as well as conduction alterations or ventricular arrhythmias.

The corrected QT interval (QTc) prolongation depends on the variation in depolarization and ventricular repolarization.9 However, the clinical relevance of these electrocardiographic findings associated with SARS-COV-2 infection is unknown, which beyond being related to arrhythmias, could become a useful risk marker.10,11

This study aims to identify the relationship between QTc prolongation at hospitalization and mortality from SARS-COV-2 during hospitalization, controlled by factors such as age, sex, and comorbidities, based on a cohort of patients treated in a highly complex hospital in Bogotá, Colombia.

 Method

An analytical observational study was conducted on a retrospective cohort based on the institutional registry of patients with SARS-COV-2 treated at the San Ignacio University Hospital (HUSI) in Bogotá, Colombia, between March 19, 2020, and July 31, 2021. We included all patients over 18 years of age hospitalized for SARS-COV-2 infection confirmed by PCR test, who had a 12-lead electrocardiogram taken at the entrance of hospitalization. The Ethics and Research Committee of the Pontificia Universidad Javeriana and the Hospital Universitario San Ignacio approved the study (Approval Code: FM-CIE-0883-21).

The information on sociodemographic variables, comorbidities, admission laboratories, and outcomes was systematically collected and stored in the confidential institutional registry using RedCap®. The rate of lost data was monitored to ensure data quality, and information from the extreme data was verified.

Statistical analysis

For the analysis, the population was divided into two groups: patients with QTc interval within normal limits (QTc men < 470 msec and QTc women < 480 msec) and the second group with patients with prolonged QTc interval.

The Shapiro-Wilk test was used to evaluate the assumption of normality. The continuous variables did not present a normal distribution; therefore, we described the median and interquartile range (IQR). The comparison between the characteristics of the groups was performed using the Chi-square test for categorical variables or Mann-Whitney’s U test for continuous variables. A p-value less than 0.05 was considered statistically significant.

A logistic regression analysis was performed, taking mortality as the outcome. Initially, a bivariate analysis was performed and later, a multivariate analysis. The impact of the prolongation of baseline QTc was evaluated by controlling for the variables associated with mortality described in previous studies such as age, sex; comorbidities such as arterial hypertension, myocardial infarction, heart failure, diabetes mellitus, chronic kidney disease (CKD), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Charlson index (an assessment tool specifically designed to predict long-term mortality that has been used to demarcate prognostic differences between subgroups of patients who share the same medical diagnosis)12 and use of drugs that prolong the QTc interval (hydroxychloroquine, chloroquine, azithromycin, lopinavir/ritonavir). A p-value less than 0.05 was considered statistically significant. The analysis was performed using a StataCorp statistical package. 2019. (Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC).

 Results

We included 1296 patients with indication of hospitalization for SARS-COV-2, of which 127 (9.8%) had a prolonged QTc interval on the electrocardiogram taken at admission. Table 1 summarizes the demographic and clinical characteristics at the time of admission, comparing the groups according to the baseline QTc interval. The ages had no statistically significant differences. Males were more frequent among patients with prolonged QTc interval. Hospital stay was longer in the same group, with a median of 11 (IQR 6 - 19) vs. 8 days (IQR 4 - 16). The mortality during hospitalization was lower in patients with normal QTc (25.3% vs. 39.4%). An echocardiogram was performed during hospitalization in 241 patients (18.6%). Of these, the ejection fraction was greater than 50% in 58.6% and <40% in 22.6%, with similar characteristics in both groups.

Clinical and demographic characteristics in the patients included according to the baseline QTc
Variable QTc normal n = 1169 Prolonged QTc n = 127 p-value
Age, years, median (IQR) 63 (52–74) 67 (54–75) 0.065
Male, n (%) 637 (54.5) 81 (61.8) 0.045
Comorbidities, n (%)
High blood pressure 480 (55.6) 67 (68.4) 0.016
Myocardial infarction 71 (8.2) 8 (8.2) 0.983
Heart failure 87 (10.1) 18 (18.4) 0.013
Diabetes Mellitus 208 (24.1) 24 (24.5) 0.932
Kidney disease 89 (10.3) 15 (15.3) 0.132
COPD 113 (13.1) 15 (15.3) 0.541
Charlson > 3, n (%) 362 (31.0) 41 (32.3) 0.761
Admission laboratory, Median (IQR)
LDH, U/L 318 (237- 448) 414(288 -552) <0.001
PCR, mg/dl 10.5(4.5-17.4) 10.5(7.3-18.7) 0.214
Dimer D, FEU/mL 871 (532-1553) 1233(659-2203) 0.006
Medications* 73 (6.2) 5 (4.0) 0.299
Days of hospitalization, median (IQR) 8 (4–16) 11 (6–19) 0.002
In-hospital death, n (%) 296 (25.3) 50 (39.4) 0.001

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; IQR: interquartile range; U/L: units per liter; mg/dl: milligram per deciliter; FEU/mL: Fibrin equivalent units per milliliter. *At least 1 medication that prolongs QTc.LDH: lactate dehydrogenase; PCR: C-reactive protein.

Regarding the comorbidities of the included patients (Table 1), arterial hypertension was the most frequent, followed by diabetes mellitus. The index of Charlson comorbidities was similar in both groups. However, a higher frequency of arterial hypertension and heart failure was found in the group of patients with prolonged QTc interval. The median values of LDH and D-dimer at admission were significantly higher among patients with QTc prolongation. There were no significant differences in the use of drugs that prolonged QTc.

The bivariate analysis (Table 2) showed a significant increase in mortality associated with the prolonged QTc interval, age, and male sex. The comorbidities associated with increased mortality were: hypertension, kidney disease, COPD, and a Charlson index > 3.

Bivariate and multivariate analysis of all included patients
Variable Bivariate analysis Multivariate analysis
OR (IC 95%) p-value OR (IC 95%) p-value
QTc prolonged* 1.91 (1.31–2.80) 0.001 1.61 (1.02-2.54) 0.038
Age, years 1.05 (1.04-1.06) < 0.001 1,03 (1,02-1,05) < 0.001
Male** 1.87 (1.45-2.43) < 0.001 2.15 (1.60-2.90) < 0.001
Comorbidities
High blood pressure 1.47 (1.12-1.95) 0.006 0.90 (0.65-1.25) 0.560
Myocardial infarction 1.01 (0.62-1.66) 0.946 0.63 (0.37-1.09) 0.102
Heart failure 1.19 (0.78-1.83) 0.402 0.70 (0.43-1.14) 0.157
Diabetes Mellitus 1.30 (0.95-1.77) 0.094 1.23 (0.89-1.72) 0.215
Kidney disease 1.45 (1.17-1.77) < 0.001 1.32 (1.05-1.66) 0.018
COPD 1.81 (1.24-2.64) 0.002 1.13 (0.74-1.72) 0.559
Charlson >3 1.33 (1.27-1.40) < 0.001 1.49 (1.03-2.17) 0.035
Medications*** 1.59 (0.98-2.56) 0.060 1.04 (0.61-0.13) 0.871

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; OR: Odds ratio; CI: confidence interval. * QTc > 480 milliseconds. ** Compared to women. *** At least 1 medication that prolongs QTc.

In the multivariate analysis (Table 2), there was a significant association between mortality and prolongation of the QTc interval after control for age, male sex, kidney disease and Charlson comorbidity index > 3. The other included variables did not show statistical significance in the multivariate analysis.

 Discussion

Our study is the first conducted in Latin America and the largest reported so far, where we evaluate the relationship between in-hospital mortality and QTc prolongation at admission. We found a statistically significant difference in mortality in patients with prolonged QTc at admission after controlling for age, sex, and comorbidities.

Our results are similar to those reported by Farré et al., who analyzed 623 patients with SARS-COV-2, where 9.8% had prolonged QT, and found that death from any cause was higher in these patients (41.0% versus 8.7%, p < 0.001, HR 2.68, CI 1.58; 4.55).10 Additionally, they support the results reported by Alsagaff in a meta-analysis that included seven studies, for a total of 2539 patients with SARS-COV-2 infection, who reported that a final outcome composed of ICU admission, severe disease and/or mortality more frequent among patients with QTc prolongation, (WMD 6.04; CI95%: 2.62; 9.45, p = 0.001; I2: 0%).13

It has been widely described that systemic inflammation and hypoxia in SARS-COV-2 infection can induce cardiac conduction abnormalities.14,15 It has even been described as a simple marker that reflects the inflammatory state at the myocardial cellular level.16 In our study, patients with QTc prolongation had additionally higher baseline values of inflammatory markers such as LDH and markers of endothelial damage with thrombotic involvement such as the D-dimer, which reinforces this hypothesis. Thakore et al. reported that patients with prolonged QTc intervals had a lower survival during hospitalization when compared to patients who had normal QTc.17 This could be explained by immuno-mediated phenomena caused by the virus that result in a cytokine storm with elevated interleukin-6 (IL-6),18,19 which blocks the potassium-related ether-a-go-go channel, which in turn increases circulating levels of IL-6, the above has been widely recognized in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis that are associated with QTc interval prolongation, and that improve with pharmacological management, for example, tocilizumab (anti-IL-6 monoclonal antibody).20,21

The use of drugs that prolong the QTc interval showed no statistically significant differences in hospital mortality, suggesting that QTc prolongation goes beyond a side effect of pharmacological origin.16,22 Jiménez-Jáimez et al. analyzed 219 patients with electrocardiograms at admission. They described that outpatients who do not critically become ill with SARS-COV-2 treated with hydroxychloroquine, azithromycin, and antiretrovirals develop a non-relevant prolongation of the QT interval.23

In our study, we additionally found a relationship between QTc prolongation and a significant increase in hospitalization days, which could be related to greater severity, and associated complications. Other authors have suggested a finding, such as Thakore et al., who describe a longer duration of the QTc interval in hospitalized patients compared with discharged patients (450.1 ± 30.2 vs. 423.4 ± 21.7 msec, p < 0.0001).17

We found in the bivariate analysis that hospital mortality was associated with: older age, male sex, arterial hypertension, chronic kidney disease, COPD and Charlson index greater than 3, findings that were significant in the multivariate analysis for age, male sex, chronic kidney disease and Charlson index greater than 3, similar to that reported by Türkay et al., who included 419 patients in their study and divided them between surviving and non-surviving patients during hospitalization for SARS-COV-2 and described the paraclinical findings identified in the emergency room that could predict mortality, among these, patients with longer QTc intervals, generally did not survive.24

Our results suggest that the increase in mortality related to QTc prolongation was independent of the presence of comorbidities at admission. Also, Al-Zakhari et al. retrospectively analyzed 339 patients and demonstrated that the prolonged QTc interval has an independent and statistically significant relationship with mortality in patients hospitalized for SARS-COV-2 (r = -0.173, p < 0.05, 95% CI: -0.277, -0.064).25

Our study contributes to the growing medical knowledge related to the effects of SARS-COV-2 infection on the cardiac conduction system and the independent relationship of the prolonged QTc of the admission electrocardiogram as a prognostic marker of the disease, being an economical, available and easy to interpret in the emergency room.

As strengths of this study, we can mention a significant sample size, derived from the largest database by SARS-COV-2 reported so far in Colombia, with excellent quality and availability of information, as well as the absence of lost data. The main limitations describe biases related to the source of information, such as the self-reporting of comorbidities and the possibility of underestimating the real prevalence of comorbidities in this population. However, if there is a misclassification bias, this would be non-differential, which could dilute the size of the effect rather than increase it. Another limitation is that the registration of data to evaluate obesity, comorbidity strongly related to mortality,26 was insufficient, so it was not included in the analysis. Likewise, information related to prolonging the QTc interval before infection or its behavior after it is unavailable. It is a limitation of our study that we could not identify whether the worse clinical outcome associated with prolonged QTc was related to ventricular dysfunction, ventricular arrhythmias, or cardiac structural damage at baseline, as we performed an echocardiogram just in a small fraction of patients. However, our main objective was to evaluate a factor associated with higher mortality, easily identifiable at the beginning of hospitalization, rather than to evaluate the mechanism of this association. Additional prospective studies would be necessary to clarify that point.

 Conclusions

Hospital mortality due to SARS-COV-2 is associated with prolonging the QTc interval at the time of admission, even after adjusting for age, sex, comorbidities, and basal severity of infection. Additional research is needed to establish whether these findings are related to cardiac involvement by the virus, hypoxia, and systemic inflammation.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding : This study was funded by Pontificia Universidad Javeriana – Hospital Universitario San Ignacio