Nesta revisão sistemática, a região da América Latina e do Caribe foi definida como a área geográfica composta de todos os países do continente americano, exceto os Estados Unidos, Canadá e ilhas Bermudas.¹⁰ Essa região tem uma população de 645 milhões; 82% moram em áreas urbanas. O Brasil e o México são os países mais populosos, contribuindo com mais da metade da população total, e Argentina, Colômbia, Peru, Venezuela e Chile com cerca de um terço da população. A região do Caribe abrange menos de 10% da população, e 70% dessa concentram-se em Cuba, Haiti, e República Dominicana.¹⁰ A lista de todos os países pode ser acessada no Material Suplementar.

Esta revisão sistemática incluiu estudos que preencheram os seguintes critérios de inclusão: (1) estudos que incluíram adultos com idade igual ou maior que 18 anos, do sexo masculino ou feminino; (2) estudos conduzidos na América Latina e no Caribe; (3) estudos que coletaram dados de pacientes admitidos em 2000 em diante; (4) estudos prospectivos e retrospectivos do tipo coorte; e (5) estudos que relataram mortalidade hospitalar por todas as causas por IAMCSST e IAMSSST.

Os critérios de exclusão consistiram em (1) estudos cujas amostras eram compostas por um grupo específico da população alvo (tais como adultos mais velhos, mulheres, diabéticas); (2) estudos cujas amostras eram compostas por um grupo com uma condição específica (como pacientes que se submeteram a uma terapia de reperfusão específica, pacientes em choque cardiogênico, pacientes que não se submeteram à terapia de reperfusão); e (3) estudos baseados em dados administrativos. Em estudos avaliando o efeito de um protocolo de tratamento comparando-se coortes antes e após sua implementação, nós selecionados o segundo período por fornecer dados mais recentes. Para coortes repetitivos, consideramos aqueles com dados originais e mais recentes. Tivemos o cuidado para evitar dupla contagem dos pacientes incluídos em diferentes coortes.

Conduzimos uma busca sistemática nas seguintes bases de dados eletrônicas: MEDLINE, Embase, Web of Science, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centro Nacional de Informação de Ciências Médicas de Cuba (CUMED), Literatura do Caribe em Ciências da Saúde (MEDCARIB) e Institutional Repository for Information Sharing/Pan America Health Organization (IRIS/PAHO). A estratégia de busca combinou termos relacionados a “infarto do miocárdio” e “América Laitina e Caribe” e se restringiu a estudos publicados de 2000 em diante (Material Suplementar). Uma busca manual de referências nos artigos selecionados também foi conduzida.

Todos os artigos identificados nas diferentes fontes foram exportados para o EndNote e reunidos em um mesmo arquivo, e os artigos duplicados foram removidos.

O primeiro passo da seleção de estudos foi o rastreamento de artigos, a partir dos títulos e resumos, seguindo os critérios de elegibilidade. A segunda etapa envolveu a confirmação da elegibilidade pela leitura completa dos artigos selecionados. Nessa etapa, foram registradas as razões da exclusão do artigo e, em caso de dúvidas, os autores dos artigos foram contatados. Dois revisores independentes (L.A. e V.R.) selecionaram os estudos, e discordâncias foram resolvidas por consenso.

Extraímos características dos artigos – primeiro autor, ano de publicação, país, duração, tamanho amostral, tipo de coorte, local de recrutamento, número de centros de saúde, sistema de saúde (público/privado); características dos pacientes – características demográficas e fatores de risco (hipertensão, diabetes, tabagismo, dislipidemia); dados relacionados ao IAMCSST – classe Killip III/IV, tempo de isquemia, tipo e frequência de terapia de reperfusão – e ao IAMSSST – biomarcador de lesão miocárdica, escore de risco, terapia antitrombótica, e revascularização do miocárdio; e mortalidade hospitalar. Esse processo foi conduzido por dois revisores independentes (LA. E V.R.), e divergências foram resolvidas por consenso.

O risco de viés nos estudos incluídos foi avaliado pela ferramenta QUIPS (Quality in Prognosis Studies) que contem seis domínios.¹¹ Nesta revisão, usamos três desses domínios que abordam a representatividade da amostra do estudo, perda de seguimento, e a medida do desfecho. A fim de classificar a representatividade, consideramos estudos com alto risco aqueles que, no mínimo, foram conduzidos em uma única unidade de terapia intensiva ou que não realizaram (ou não informaram) recrutamento consecutivo; estudos de baixo risco aqueles com amostras populacionais; e estudos de risco moderado aqueles que não preencheram os critérios anteriores. Ainda, classificamos a perda de seguimento em baixo risco (< 10%), risco moderado (10 - 20%) ou alto risco (> 20%).

Estudos que tiveram ao menos um domínio classificado como de alto risco foram classificados como de alto risco de viés, e aqueles estudos que tiveram todos os domínios classificados como de baixo risco foram classificados como de baixo risco de viés. Estudos que não preencheram os critérios prévios foram classificados como de risco moderado de viés. Dois revisores independentes (L.A. e V.R.) conduziram essa avaliação e discordâncias foram solucionadas por consenso.

Realizamos metanálises independentes para avaliar mortalidade hospitalar por IAMCSST e IAMSSST. A mortalidade foi exibida como proporção (número de mortes dividido pelo total de número de pacientes em risco no período de avaliação). Estimativas foram calculadas usando modelos de efeitos aleatórios (devido à heterogeneidade, esperada em estudos observacionais como o nosso), com transformação logit e método de variância inversa. Usamos o método proposto por DerSimonian e Laird para estimar a variabilidade entre estudos.

A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pela estatística I²,¹² teste de Cochran e intervalo de predição de 95%. Esse intervalo fornece uma melhor perspectiva da variabilidade esperada de mortalidade entre diferentes populações consideradas nos modelos de efeito aleatórios, ou seja, a relevância clínica da heterogeneidade.^13,14 Para identificar fontes potenciais de heterogeneidade, conduzimos análise de subgrupo (país, década do estudo) e meta-regressão. Também conduzimos análise de sensibilidade (excluindo estudos com algumas características, estudos com uma amostra pequena, estudo de alto risco de viés e estudos outliers) para avaliar heterogeneidade e a robustez dos resultados.

Efeitos de estudos pequenos, causados, entre outros, por viés de publicação,¹⁵ foram avaliados usando um gráfico de funil construído com a transformação logit de mortalidade versus o tamanho amostral. O uso do tamanho da amostra é mais preciso para avaliar estudos de proporções que uma medida de precisão.¹⁶ Esse efeito, observado como assimetria no gráfico de funil, foi avaliado analiticamente usando-se o teste de Peters, o qual também se baseia no tamanho da amostra.¹⁷ O programa R para metanálise foi usado para todas as análises.^18,19 Um valor de p<0,05 foi considerado como estatisticamente significativo.

Nossa estratégia de busca identificou 9244 artigos (01 de setembro de 2018; atualizada em 15 de abril de 2020). Após a exclusão de duplicatas, rastreamos 7597 artigos pela análise do título e do resumo; 381desses tiveram o texto completo avaliado quanto à elegibilidade. Incluímos um estudo conduzido por nosso grupo de pesquisa, que ainda não havia sido publicado até a data da última pesquisa, e cinco artigos encontrados pela busca na lista de referência de cada artigo completo incluído na revisão. Não conseguimos ter acesso a 14 artigos na íntegra mesmo após busca exaustiva. Esse processo resultou em 38 estudos: 29 sobre IAMCSST, três sobre NSTEMI e seis que avaliaram ambos (Figura Suplementar 1).

Um total de 28878 indivíduos de 35 estudos com STEMI^20–54 e um total de 2377 indivíduos de nove estudos sobre IAMSSST^{20,26,30,32,39,46,55–57} foram incluídos na revisão. Os estudos sobre IAMCSST foram conduzidos no Brasil (n=15), Cuba (n=6), Argentina (n=5), México (n=3), Colômbia (n=2), Chile (n=1), Paraguai (n=1), Peru (n=1) e Porto Rico (n=1), enquanto estudos sobre IAMSSST foram realizados no Brasil (n=6), Argentina (n=2) e Colômbia (n=1). A maioria dos estudos foram estudos multicêntricos, prospectivos, do tipo coorte, e o departamento de emergência foi o local mais comum em que os pacientes foram recrutados. O período mediano de estudo foi de 18 meses (IQR: 12 – 37) para estudos sobre IAMCSST e 10 meses (IQR: 12 – 37) para estudos sobre IAMSSST. Características dos estudos selecionados são apresentadas nas Tabelas Suplementares 1 (IAMCSST) e 2 (IAMSSST).

Nos estudos sobre IAMCSST, a idade média variou de 55 a 65 anos de idade, e a maioria dos indivíduos eram do sexo masculino (56% ou mais em cada estudo). Em relação à seleção dos pacientes, alguns estudos usaram tempos específicos de isquemia como critérios de inclusão (até 12, 24, 36, 48 8e 72 horas). O tempo de atraso do paciente foi relatado em menos de 50% dos estudos, enquanto o tempo de atraso do sistema foi relatado em poucos estudos. A porcentagem de terapia de reperfusão variou consideravelmente entre os estudos, de 21 a 99%; cerca de 60% mostraram porcentagens abaixo de 70%. Na primeira década, a terapia de reperfusão mais frequente foi fibrinólise (estreptoquinase). A intervenção coronária percutânea foi mais frequente na segunda década; no entanto, quando fibrinólise era uma opção, escolhia -se um agente específico à fibrina. O principal motivo pela não realização de terapia e reperfusão foi o fato de os pacientes buscaram assistência 12 horas após o início dos sintomas. O atraso no sistema e o subdiagnóstico também foram mencionados.

Em estudos de IAMSSST, a idade média variou de 63 a 64 anos e a maioria dos indivíduos era do sexo masculino (60% ou mais em cada estudo). Nenhum estudo apresentou escores de risco ou relatou o uso de troponina como biomarcador de lesão miocárdica. Cinco estudos apresentaram informações sobre terapia antiplaquetária dupla e terapia de anticoagulação, e somente dois estudos mostraram dados de revascularização coronariana precoce.

O risco total de viés em estudos de IAMCSST foi de 14%, 49% e 37% para estudos de risco baixo, moderado e alto, respectivamente, e de 22%, 56% e 22% para estudos de IAMSSST com risco baixo, moderado e alto, respectivamente (Tabela Suplementar 3). O viés de seleção (domínio da representatividade) foi a principal preocupação, ao passo que a medida do desfecho e a perda de seguimento não representaram riscos.

As taxas de mortalidade variaram substancialmente entre os estudos, de 4,9% a 17.5%. A mortalidade hospitalar agrupada foi 9,9% (IC95%: 9,1 – 10,7) (Figura 1). A amplitude do intervalo de predição (6,6 – 14,5) mostrou uma heterogeneidade relativamente importante entre os estudos. A porcentagem de variância não explicada por erro de amostragem (estatística I²) foi 74% (p<0,001). A metarregressão univaridada revelou que quanto maior a porcentagem de terapia de reperfusão, menor a mortalidade hospitalar (coeficiente −0,010, IC95%: −0,014 a −0,006, p<0,001; I² residual = 56%) (Tabela Suplementar 4 e Figura Suplementar 2). O efeito linear sobre a taxa de mortalidade encontra-se na escala logit; assim, para uma melhor interpretação dos resultados, são apresentadas estimativas de mortalidade para algumas porcentagens de reperfusão (Tabela 1). A análise de subgrupo também identificou mortalidade hospitalar mais baixa na segunda década (2010 a 2020) ao se comparar com a primeira década (2000 a 2009) desta revisão (9,1%, IC95%: 8,2 – 10,1 vs 10,7%, IC95%: 9,6 – 11,9; p=0,036) (Tabela 1 e Tabela Suplementar 4). Considerando a mortalidade por país, a taxa de mortalidade mais baixa foi no Chile (8,5, IC95%: 5,3 – 13,5), e a mais alta foi na Colômbia (15%, IC95%; 10,1 – 21,7) (Tabela 1); no entanto, não foi encontrada diferença estatística entre os países (p=0,47) (Tabela Suplementar 4).

No modelo de meta-regressão múltipla, somente a taxa de reperfusão e a década mantiveram associação independente com mortalidade hospitalar (Tabela Suplementar 4). Independentemente da década, o logit da mortalidade diminuiu linearmente com o aumento da taxa de reperfusão (coeficiente −0,009, IC 95%: −0,013 a −0,006, p<0,001). Independentemente da taxa de reperfusão, o logit da mortalidade foi maior na primeira década em comparação à segunda (coeficiente −0,14, IC95%: −0,27 a −0,02, p=0,047). As estimativas de mortalidade variaram de 15% a 9,1% na primeira década e de 13,3% a 8% na segunda década, dependendo da taxa de reperfusão (Tabela 1). A diferença na mortalidade ao longo das décadas variou de 1,7 ponto percentual para taxa de reperfusão de 20% a 1,1 ponto percentual para taxa de reperfusão de 80% (Tabela 1). Finalmente, a heterogeneidade diminuiu, e foi em parte explicada por essas características (I² residual =54%).

As análises de sensibilidade excluíram estudos retrospectivos do tipo coorte, estudos com uma pequena amostra (menos de 100 participantes), estudos que usaram tempo de isquemia do paciente < 12 horas como critério de inclusão, e estudos com alto viés não afetaram muito os resultados como um todo.

As taxas de mortalidade por IAMSSST variaram de 4,9% a 8,5%, exceto um estudo cuja taxa foi de 16,5% (estudo outlier). A mortalidade hospitalar agrupada foi 7,2% (IC95%: 5,5 – 9,3) (Figura 2). A amplitude do intervalo de predição (3,2 – 15,2) mostrou uma heterogeneidade importante entre os estudos. A porcentagem de variância não explicada por erro de amostragem (estatística I²) foi de 63%. Na análise de sensibilidade (Tabela Suplementar 6), a heterogeneidade foi totalmente explicada (I² = 0%) pela exclusão do estudo outlier (que também apresenta um viés elevado). Consequentemente, a estimativa agrupada diminuiu para 6,3% (IC95%: 5,4 – 7,4) e o intervalo de predição diminuiu para 5,1 – 7,7. A exclusão de um estudo com alto risco de viés e de três estudos com pequeno tamanho amostral (menor que 100 pacientes) não afetou os resultados. Nenhum dos estudos teve impacto individual sobre os resultados, exceto o estudo outlier como previamente mencionado.

A análise visual do gráfico de funil não sugeriu efeitos de estudos pequenos sobre a mortalidade por IAMCSST, uma vez que não foi observada assimetria (Figura Suplementar 3), o que não foi corroborado pelo teste de Peters (p=0,04). Contudo, após a imputação de dois estudos hipotéticos pelo método “aparar e preencher”, ou “trim and fill” em inglês (análise de sensibilidade), a mortalidade agrupada não sofreu muita alteração (9,7%; IC95%: 8,9 – 10,5). Em relação aos estudos de IAMSSST, não tivemos muitos estudos para avaliar esse efeito.