Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC VJFDW4sX8whzDcZBwPGVsdh S0066-782X2022001300946 abc.20220061 10.36660/abc.20220061 Artigo Original A Relação entre Compartimentos de Volume Extracelular e Matriz Metaloproteinase 2 na Remodelação do Ventrículo Esquerdo após o Infarto do Miocárdio 0000-0003-2630-3619 Eyyupkoca Ferhat Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados e Análise estatística 1 0000-0002-6293-3338 Eyerci Nilnur Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-8206-8268 Altintas Mehmet Sait Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 3 0000-0001-7991-5139 Felekoglu Mehmet Ali Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 4 0000-0002-5355-6729 Biter Halil Ibrahim Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 5 0000-0002-4103-9345 Hidayet Siho Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 6 0000-0001-8995-0480 Sivri Serkan Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 7 0000-0002-6266-2291 Demirtas Bekir Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados 8 0000-0002-0281-1128 Ates Omer Faruk Obtenção de dados e Análise estatística Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 9 Dr. Nafiz Korez Sincan State Hospital Departamento de Cardiologia Ankara Turquia Departamento de Cardiologia, Dr. Nafiz Korez Sincan State Hospital, Ankara – Turquia Departamento de Biologia Médica Kafkas University Faculty of Medicine Kars Turquia Departamento de Biologia Médica, Kafkas University Faculty of Medicine, Kars – Turquia Istanbul Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital Departamento de Cardiologia Istanbul Turquia Departamento de Cardiologia, Istanbul Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital, Istanbul – Turquia Atakent Hospital Departamento de Cardiologia Yalova Turquia Departamento de Cardiologia, Atakent Hospital, Yalova – Turquia Istanbul Haseki Training And Research Hospital Departamento de Cardiologia Istanbul Turquia Departamento de Cardiologia, Istanbul Haseki Training And Research Hospital, Istanbul – Turquia Departamento de Cardiologia Inonu University Faculty of Medicine Malatya Turquia Departamento de Cardiologia, Inonu University Faculty of Medicine, Malatya – Turquia Kirsehir State Hospital Departamento de Cardiologia Kirşehir Turquia Departamento de Cardiologia, Kirsehir State Hospital, Kirşehir – Turquia Cankiri State Hospital Departamento de Cardiologia Cankiri Turquia Departamento de Cardiologia, Cankiri State Hospital, Cankiri – Turquia Sakarya University Faculty of Medicine Departamento de Cardiologia Sakarya Turquia Departamento de Cardiologia, Sakarya University Faculty of Medicine, Sakarya – Turquia Correspondência: Ferhat Eyyupkoc • Dr Nafiz Korez Sincan State Hospital – Osmanli district, metropolitan street, Ankara, 06940 – Turquia, E-mail: eyupkocaferhat@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 19 12 2022 12 2022 119 6 946 957 25 01 2022 15 06 2022 01 09 2022 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

As matrizes metaloproteinases (MMPs) podem afetar o volume extracelular (VEC) e seus compartimentos, e isso pode oferecer informações mais detalhadas sobre o mecanismo de remodelação adversa (RA) do ventrículo esquerdo (VE) após o infarto agudo do miocárdio (IM).

 Objetivos:

Investigar o papel que as alterações (Δ) nos compartimentos de VEC (volume matriz (MVi) e volume celular (CVi)) desempenham no desenvolvimento de RA após o IM, e sua relação com as expressões de MMP-2.

 Métodos:

Um total de noventa e dois pacientes com primeiro IM passaram por exames de imagens por ressonância magnética cardiovascular 3 Tesla realizados 2 semanas (linha de base) e 6 meses após o IM. Medimos o mapeamento T1 com sequências MOLLI. O VEC foi obtido após o realce pelo gadolínio. O VEC e a massa do VE foram usados para calcular o MVi e o CVi. A RA foi definida como um aumento de ≥ 12% no volume diastólico final do VE em 6 meses. As MMPs foram medidas usando-se um sistema de imunoensaio multiplex em grânulos no primeiro dia (linha de base) e 2 semanas após o IM. Um P valor <0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.

 Resultados:

Os níveis de linha de base de MVi média e VEC médio foram mais altos no grupo com RA em comparação com o grupo sem RA (42,9±6,4 vs. 39,3±8,2 %, p= 0,037; 65,2±13,7 vs. 56,7±14,7 mL/m2, p=0,010; respectivamente). Os níveis de CVi eram semelhantes entre os grupos. Foi encontrada uma correlação positiva entre os níveis de linha de base de MMP-2 e os níveis de linha de base de VEC (r=0,535, p<0,001) e MVi (r=0,549, p<0,001). O aumento dos níveis de ΔMVi foi um preditor independente da RA (RC=1,03, p=0,010). O ΔMVi teve um desempenho diagnóstico superior quando comparado ao ΔVEC na previsão do (ΔAUC: 0,215±0,07, p<0,001).

 Conclusão:

Níveis altos de MVi estão associados à RA, e o ΔMVi foi um preditor independente de RA. Isso pode estar associado à liberação de MMP-2 devido ao aumento da resposta inflamatória.

 Palavras-chave: Infarto do Miocárdio/metabolismo Remodelação Ventricular Esquerda Miofibroblastos/citologia Metaloproteinase da Matriz Mapeamento TI Introdução

O infarto agudo do miocárdio (IM) inicia uma resposta inflamatória envolvendo a interação da matriz extracelular (MEC) e a ativação neuro-humoral e, depois disso, avança com aumento de fibroblastos.1 Fibroblastos produzem as proteínas estruturais da MEC e podem causar tempestades de citocina e produção excessiva de matriz metaloproteinases (MMPs) em respostas inflamatórias extremas.2 Esses fatores contribuem para a produção e o acúmulo das proteínas de MEC em excesso, causando um efeito mal adaptativo nas propriedades estruturais e funcionais do coração e resultando em remodelação adversa (RA) do ventrículo esquerdo (VE).3

O processo de desenvolvimento da RA está associado à expansão da matriz intersticial e alterações dinâmicas na rede da MEC.4 O espaço extracelular aumenta quando o miocárdio saudável é substituído por fibrose ou tecido cicatricial.5 O aumento da MEC é convertido em valores quantitativos por meio dos valores de T1 e da fração do volume extracelular (VEC) avaliados pelo mapeamento T1 e por imagens por ressonância magnética cardiovascular (IRMC).6 Além disso, os índices derivados do VEC e do volume miocárdico (volume de matriz do VE e volume celular) permitem a avaliação da reversibilidade das alterações em compartimentos celulares e extracelulares.7 As MMPs, que são enzimas proteolíticas zinco-dependentes, têm um papel significativo na modulação da MEC e, portanto, têm significância prognóstica na remodelação do VE.8 Entretanto, não conseguimos encontrar nenhum estudo prévio avaliando a contribuição de alterações nos compartimentos celular e extracelular para o desenvolvimento de RA após IM e a relação dessas alterações e as MMPs. Portanto, neste estudo, o papel prognóstico (Δ) do mapeamento T1, incluindo o volume de matriz do VE e volume celular com desenvolvimento de RA em pacientes com primeiro IM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e sua relação com a MMP-2 foram investigados.

 Materiais e métodos População do estud

A pesquisa foi realizada entre junho de 2015 e junho de 2018 como estudo prospectivo multicêntrico, de acordo com a Declaração de Helsinki, e foi aprovada pelo comitê de ética local (data/nº da decisão: 24.06.2013/106). O termo de consentimento por escrito foi obtido de todos os pacientes. Com base em estudos anteriores, a taxa de desenvolvimento de RA no 6º mês de acompanhamento após o IM foi considerada em 30% e o tamanho de amostra estimado foi de, no mínimo, 46 pacientes, com um valor alfa de 0,05 e poder de 0,80.

Foram avaliados 567 pacientes acima de 18 anos de idade que foram admitidos na emergência com diagnóstico de IAMCSST pela primeira vez e que passaram por intervenção coronária percutânea (ICPp). Detectou-se que 351 pacientes não atendiam aos critérios de inclusão e foram excluídos do estudo. Foram incluídos no estudo noventa e dois pacientes que passaram por ICPp nas 12 horas após o início da dor torácica e cujo mapeamento T1 foi avaliado por IRMC no 6º mês de acompanhamento após o IM (Figura 1). O diagnóstico de IAMCSST foi feito de acordo com a terceira definição universal de IM9 e o tratamento foi planejado de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) atualizadas mais recentemente.10

Fluxograma do estudo de coorte. IRMC: imagens por ressonância magnética cardíaca; SSFP: precessão livre no estado estacionário; IAMCSST: IM com supradesnivelamento do segmento ST; IM: infarto do miocárdio; DAC: doença arterial coronariana; CABG: enxerto de bypass de artéria coronária; ICP: Intervenção coronária percutânea.

Os critérios de exclusão do estudo foram histórico anterior de doença arterial coronariana, admissão hospitalar tardia (>12 horas), choque cardiogênico (pressão arterial sistólica de ≤90 mmHg), necessidade de suporte hemodinâmico, histórico anterior de isquemia/infarto silencioso, doença inflamatória sistêmica ou doença autoimune, uso crônico de corticosteroide ou medicamento anti-inflamatório, gravidez/parto/amamentação nos últimos 3 meses, novo infarto do miocárdio após enxerto de bypass na artéria coronária emergencial ou eletivo depois de angiografia, ICPp malsucedido, medo de IRM e claustrofobia.

 Protocolo do estudo

Todos os dados pertinentes foram registrados nos prontuários dos pacientes à medida que foram obtidos durante o acompanhamento, incluindo dados demográficos e dados sobre resultados clínicos, laboratoriais e radiológicos. O cálculo do escore do Global Registry of Acute Cardiac Events Risk - GRACE (Registro global do risco de eventos cardíacos agudos) foi utilizado com a calculadora oficial (www.gracescore.org). Durante o acompanhamento, os exames de IRMC foram realizados em todos os pacientes participantes 2 semanas (linha de base) e 6 meses após o IAMCSST usando os mesmos dispositivos (scanner Magnetom Skyra 3-T, Siemens Medical Systems, Erlangen, Alemanha) em todos os centros participantes. Os dados obtidos assim foram coletados para serem avaliados por um indivíduo com experiência considerável em interpretações de resultados de IRMC. As interpretações foram cegas, já que o indivíduo que as realizou não tinha conhecimento de dados específicos do paciente ou dos resultados relevantes. Para avaliar as MMPs, foram realizadas avaliações nesses pacientes no primeiro dia (linha de base) e 2 semanas após o IAMCSST. Os soros foram mantidos a uma temperatura de -80 °C até serem testados. Após a coleta do soro de amostras completas, os parâmetros relevantes foram quantificados pela mesma equipe de laboratório, usando o mesmo dispositivo em uma sessão única no Laboratório de tipagem histológica e Centro de diagnóstico genético do hospital relevante.

 Exames laboratoriais

Amostras de sangue venoso foram obtidas no momento da admissão e centrifugadas a 1500 rpm por 10 minutos, e um hemograma completo (HMG) e parâmetros bioquímicos foram analisados. Os parâmetros do HMG foram medidos com um analisador hematológico Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Kobe, Japão) e as medições de hemoglobina foram realizadas pelo método fotométrico. O colesterol total foi medido pelo método enzimático colorimétrico homogêneo (autoanalisador Hitachi Modular P800, Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN, EUA) e os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) foram determinados pelo método de Friedewald.11 Os níveis de troponina I cardíaca sérica (cTn-I) foram medidos em um analisador Dimension (Dade Behring Diagnostics, Amersfoort, Holanda) com um método de imunoensaio enzimático de uma etapa baseado no princípio de sanduíche.

As medições de MMP-2 foram repetidas duas vezes. Soros previamente congelados foram descongelados em gelo e os valores de MMP-2 foram analisados em seguida com o auxílio de um sistema de imunoensaio multiplex em grânulos (Bio-Plex Pro Human Inflammation Panel, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EUA). Para medir e quantificar o desenvolvimento de imunocomplexos de sanduíche selecionados, o sistema Bio-Plex MAGPIX System (Bio-Rad) foi aplicado aos conjuntos de grânulos relevantes. As concentrações finais de analitos foram determinadas com o auxílio do software Bio-Plex Manager v.5.0 (Bio-Rad). Amostras de sangue foram coletadas em momentos semelhantes para evitar o efeito do ritmo diário nas diferenças de expressão de marcadores inflamatórios. Portanto, 46 pacientes que tiveram suas coletas no período da manhã (8:00-12:00) foram examinados quanto a expressões de MMP-2.

 Imagens por ressonância magnética cardíaca

No processo de obtenção de dados de IRMC, foi obtida uma única vista com 4 câmaras e seções de cine de eixo curto (espessura do segmento de 6 mm em intervalos de 10 mm), bem como uma única vista com 2 câmaras. Foram realizadas avaliações dos índices de função sistólica do VE com a aplicação de sequências de pulso rápido (turbo-FLASH) de eletrocardiograma retrospectivo com tempo de eco (TE) de 1,42 ms, tempo de repetição (TR) de 39 ms, ângulo de giro de 57° e dimensão do voxel de 1,67 × 1,67 × 6 mm. Os dados de IRMC obtidos dessa forma em seguida foram transferidos inteiramente para uma estação de trabalho. A partir daí, o volume sistólico final (VSF) do VE e o volume diastólico final (VDF) do VE foram determinados por um leitor, usando o software de imagem Siemens syngo.via VA30. Nesse processo, as bordas endoteliais das fases sistólica final e diastólica final de imagens de eixo curto, que incluíram o VE dentro de uma faixa de espaço da linha anular da mitral até o vértice, foram traçadas manualmente com exceção dos músculos papilares. Para imagens cine, a primeira fase foi considerada a fase diastólica final, e a fase sistólica final foi identificada visualmente com base na interrupção dos movimentos do VE para o interior.12

A dimensão do infarto foi calculada pela soma do volume de hiper-realce por segmento, e apresentado como porcentagem da massa total do VE.

A definição de RA foi aplicada à luz dos valores limítrofes de VDF-VE amplamente aceitos (∆VDF-VE >12%).13

 Mapa T1

Mapas T1 foram obtidos antes e 15 minutos depois do processamento do contraste por gadolínio. Três segmentos axiais curtos (apical, médio e basal) foram considerados ao se obter o mapeamento T1 com aplicação de uma sequência de protótipo investigativo de recuperação de inversão de look-locker modificada (MOLLI) (Siemens Healthcare, Malvern, PA, EUA),14,15 juntamente com a incorporação de um algoritmo de registro automático, conforme destalhado em uma publicação anterior.16 No processo de aquisição de dados cardíacos de MOLLI T1, um total de 3 experimentos look-locker preparados para recuperação de inversão foram realizados de acordo com um único protocolo.14 Para as etapas descritas aqui, os parâmetros de IRMC aplicados incluíram uma largura de banda de ~1090 Hz/pixel, ângulo de giro de 35°, tempo de eco (TE) de 1,1 ms, T1 experimental inicial de 100 ms, incremento de TI de 80 ms, matriz de 192 × 124 pixels, resolução espacial de 2,2 × 1,8 × 8,0 mm, espessura do segmento de 8 mm, e tempo de digitalização de 17 batimentos cardíacos.

 Medição do VEC

Regiões de interesse (ROI) foram obtidas do miocárdio remoto em uma localização a 180° da zona de infarto, da zona de infarto através de toda a área da lesão registrada, e do reservatório de sangue do VE. Essas ROI especificadas foram copiadas com a aplicação de mapas T1 antes e depois da administração de um agente de contraste. Nesse processo também foram aplicadas correções manuais para manter as margens de separação das interfaces de tecido. Os valores de VEC foram calculados com base nas razões de valores da área de infarto T1 relevantes previamente obtidas antes e depois da administração de agentes de contraste em cada ROI. Consequentemente, não foi necessário fazer registros entre mapas T1 para se obter os cálculos de VEC com precisão. A equação (1) foi usada aqui para VEC, em que λ = ΔR1miocárdio/ΔR1sangue, ΔR1 = R1pós-contraste – R1pré-contraste, e R1 = 1/T1. O hematócrito (HCT) também foi avaliado enquanto esses exames estavam sendo realizados.

VEC = ( 1 − HCT ) × λ

O índice de volume de matriz foi calculado pelo produto do volume miocárdico do VE (massa do VE dividida pela gravidade específica do miocárdio [1,05 g/mL]) e VEC ou (1 – VEC) para índice de volume celular.17 Exemplos dessas medições de mapas T1, e VEC e compartimentos são apresentados na Figura 2.

Mapas de T1 e valores de VEC após períodos de IM. CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; MVi: índice de volume de matriz; VE: ventrículo esquerdo. Análise estatística

As variáveis categóricas foram apresentadas como números e porcentagens, e as comparações entre os grupos foram realizadas usando-se os testes qui-quadrado, correção de Yates e Fisher. A distribuição normal das variáveis numéricas foi avaliada com os testes de Kolmogorov-Smirnov e os resultados com distribuição normal foram mostrados como média ± desvio padrão, enquanto os com distribuição não normal foram apresentados como mediana (faixa interquartil (FIQ)). Comparações entre os grupos de variáveis numéricas foram realizadas com os testes T de Student ou U de Mann-Whitney. A alteração nos parâmetros de IRMC entre 2 semanas e 6 meses foi avaliada com o teste T pareado ou o teste de Wilcoxon de acordo com a normalidade da distribuição. Para comparar os parâmetros de IRMC considerados, um modelo misto de medidas repetidas (MMRM) foi definido com o objetivo de comparar parâmetros de IRMC e níveis de MMP-2 entre os grupos no período pós-IM. Essa correlação entre variáveis numéricas foi testada pela análise de correlação de Spearman. Os efeitos na RA foram avaliados pela realização da análise de regressão logística univariada. Fatores de risco em potencial associados à RA (p<0,25) foram incluídos nesses modelos de regressão logística multivariada.18,19 Nos modelos de regressão multivariada stepwise, fatores de risco potenciais e alterações nos parâmetros de IRMC de 2 semanas a 6 meses após o IM foram incluídos. A análise da curva de característica de operação do receptor (ROC) foi realizada para estabelecer uma discriminação diagnóstica dos parâmetros de mapeamento T1 da RA. O software IBM SPSS Statistics (IBM Corp., Armonk, NY, EUA) foi usado para todas as análises e p<0,05 (*) foi aceito como estatisticamente significativo.

 Resultados

Foram avaliados 567 pacientes que foram admitidos na emergência com diagnóstico de IAMCSST (média de idade: 56,7±15,2 anos, 14,3% do sexo feminino). Foram incluídos na análise noventa e dois pacientes que atenderam aos critérios de exclusão e que foram avaliados por IRMC (média de idade: 54,1±9,0 anos). A maioria dos pacientes era do sexo masculino (90,2%) com um perfil de risco representativo de doença cardiovascular. As características demográficas, clínicas e de IRMC são apresentadas nas Tabelas 1 e 2. A RA foi detectada em 32,6% (n=30) de todos os pacientes 6 meses após o IM. A troponina I cardíaca mediana e os níveis medianos de proteína C reativa de alta sensibilidade foram mais altos no grupo com RA em comparação com o grupo sem RA. Não houve diferença significativa entre as características demográficas e outras características clínicas dos pacientes dos grupos com e sem RA (Tabela 1).

Achados demográficos e laboratoriais
Variáveis Total população n=92 Remodelação adversa p
Sim n=30 Não n=62
Achados demográficos
Idade, anos 54,1±9,0 53,4±8,5 54,4±9,3 0,623
Sexo masculino, n(%) 83(90,2) 25(83,3) 58(93,5) 0,241
IMC, kg/m2 26,7±4,3 27,0±3,7 26,5±4,6 0,704
ASC, m2 1,9±0,2 1,9±0,2 1,9±0,2 0,997
Hipertensão, n (%) 40(43,5) 12(40,0) 28(45,2) 0,661
Diabetes, n (%) 27(29,3) 9(30,0) 18(29,0) 0,999
Dislipidemia, n (%) 24(26,1) 10(33,3) 14(22,6) 0,315
Tabagismo, n (%) 46(50,0) 19(63,3) 27(43,5) 0,113
Achados clínicos
Frequência cardíaca, bpm 76,9±16,8 75,2±12,6 77,8±18,7 0,509
PAS, mm Hg 123±15,5 124,1±14,7 122,4±16,1 0,657
PAD, mm Hg 77,2±12,2 77,8±11,2 77,0±12,8 0,785
Tempo sintoma-balão, min 312,2±68,4 304,6±67,2 317,4±69,8 0,535
Tempo porta-balão, min 28,1±8,8 27,2±8,4 29,5±9,0 0,358
ARI, n(%)
ADAE 67(72,8) 22(73,3) 45(72,6) 0,999
Cx 25(27,2) 8(26,7) 17(27,4)
Escore GRACE 128,5±30,4 131,1±24,0 127,3±33,2 0,529
Fluxo TIMI pré-ICP, n(%)
0 54(58,7) 18(60,0) 36(58,1) 0,848
1 15(16,3) 5(16,7) 10(16,1)
2 2(17,5) 5(16,7) 12(19,4)
3 6(6,5) 2(6,7) 4(6,5)
Fluxo TIMI pós-ICP >2, n(%) 90(97,8) 29(96,7) 61(98,4) 0,999
Achados laboratoriais
cTn-I, ng/L 46,4(37,7-57,8) 56,5(50,4-60,0) 41,7(35,5-48,0) <0,001
Hemoglobina, g/dL 13,8±1,5 14,0±1,8 13,6±1,4 0,375
WBC, x109/L 12,3±3,3 12,4±3,2 12,2±3,4 0,829
Linfócitos, x109/L 2,3±0,8 2,2±0,8 2,4±0,8 0,149
Neutrófilos, x109/L 8,4±2,1 8,8±1,9 8,2±2,2 0,190
Monócitos, x109/L 0,7±0,2 0,8±0,2 0,7±0,2 0,884
Plaquetas, x109/L 301,7±60,7 318,6±54,0 293,5±62,5 0,062
Glicemia, mg/dL 112(75-140) 114(100-149) 107(83-139) 0,390
Colesterol total, mg/dL 197(160-220) 191(155-211) 200(164-240) 0,264
LDL, mg/dL 132(100-157) 119(101-144) 136(100-170) 0,261
HDL, mg/dL 41,3±9,2 41,7±9,5 41,1±9,1 0,781
Proteína C reativa, mg/L 24,2(13-31,3) 28,0(16-41,2) 18,3(11,7-26,3) 0,024
Tratamento após a alta, n(%)
ECA/BRA 90(97,8) 30(100,0) 60(96,8) 0,816
Betabloqueadores 90(97,8) 29(96,7) 61(98,4) 0,999
Estatinas 91(98,9) 30(100,0) 61(98,4) 0,999

Variáveis numéricas são mostradas como média ± desvio padrão ou mediana (FIQ). Variáveis categóricas são expressas como números (%). ASC: área de superfície corporal; ECA: enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; IMC: índice de massa corporal; Cx: artéria circunflexa; PAD: pressão arterial diastólica; HDL: lipoproteína de alta densidade; ARI: artéria relacionada ao infarto; ADAE: artéria descendente anterior esquerda; LDL: lipoproteína de baixa densidade; ICP: intervenção coronária percutânea; PAS: pressão arterial sistólica; TIMI: trombólise no infarto do miocárdio.

 Resultados da RMC no momento agudo e acompanhamento
Variáveis Total população n=92 Remodelação adversa p
Sim n=30 Não n=62
Segunda semana
FEVE, % 46,8±9,6 46,5±9,6 47,0±9,6 0,818
VDF-VE, mL 155(130,1-172,5) 153(135-176,7) 157,6(129-170) 0,723
VSF-VE, mL 83,4(60,1-112,5) 93,5(70,7-128) 78,3(60-102) 0,207
MiVE, g/m2 144(130-165) 147(133-176) 143(128-162) 0,257
Dimensão do infarto, % do VE 15(11-22) 18(12-21) 15(10-21) 0,407
T1 nativo, ms
Pré-contraste 1411,0±148,8 1421,2±162,8 1406,5±142,8 0,692
Pós-contraste 490,8±88,2 493,5±90,7 489,5±87,7 0,837
VEC, % 40,1±7,4 42,9±6,4 39,3±8,2 0,037
MVi, mL/m2 59,5±14,9 65,2±13,7 56,7±14,7 0,010
CVi, mL/m2 88,0±15,0 86,3±13,6 88,9±15,6 0,447
Seis meses
FEVE, % 47,7±9,7 42,9±10,3 50,0±8,5 0,001
VDF-VE, mL 155,4(130-180,9) 180,7(159-227) 140(125,6-162,3) <0,001
VSF-VE, mL 79(59,7-116,1) 115,6(80-164) 68,9(54,4-90,7) <0,001
MiVE, g/m2 126(116-144) 138(122-166) 123(112-137) 0,002
Dimensão do infarto, % do VE 12(8-16) 15(10-18) 11(7-15) 0,035
T1 nativo, ms
Pré-contraste 1309,4±135,7 1325,2±117,0 1302,4±136,7 0,490
Pós-contraste 455,3±82,1 438,7±69,4 463,3±86,9 0,179
VEC, % 45,8±6,2 49,7±6,1 44,0±5,4 <0,001
MVi, mL/m2 60,5±15,2 70,7±12,1 55,6±11,8 <0,001
CVi, mL/m2 70,6±11,0 70,9±12,2 70,4±10,4 0,851

Variáveis numéricas são mostradas como média ± desvio padrão e mediana (FIQ). CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; VDF-VE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; VSF-VE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; MiVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; MVi: índice de volume de matriz.

No período pós-IM agudo, os níveis médios de T1 do miocárdio da zona de infarto não foi significativamente diferente entre os grupos com e sem RA. Os níveis médios de VEC e MVi foram maiores no grupo com RA quando comparados aos do grupo sem RA. Aos 6 meses após o IM, os níveis médios de VEC e MVi eram mais altos no grupo com RA em comparação aos do grupo sem RA (Tabela 2).

As alterações dinâmicas do IRMC 6 meses após o IM foram resumidas na Tabela 3. Da mesma forma, houve uma redução semelhante nos valores de T1 nativos no miocárdio da zona de infarto após 6 meses nos grupos com e sem RA, enquanto houve um aumento maior nos níveis de VEC no grupo com RA. Os níveis de MVi aumentaram significativamente após 6 meses nos pacientes do grupo com RA, enquanto não houve nenhuma diferença significativa no grupo sem RA. Os níveis de CVi diminuíram significativamente nos grupos com e sem RA, e essa diminuição foi semelhante entre os grupos.

Alterações dinâmicas no miocárdio lesionado de acordo com a presença de remodelação adversa
Variáveis Remodelação adversa Segunda semana Sexto mês p1 p2
MiVE, g/m2 Não 143(128-162) 123(112-137) <0,001 0,011
Sim 147(133-176) 138(122-166) <0,001
Dimensão do infarto, % do VE Não 15(10-21) 11(7-15) <0,001 0,715
Sim 18(12-21) 15(10-18) <0,001
Infarto de T1 nativo, ms Não 1406,5±142,8 1302,4±136,7 <0,001 0,378
Sim 1421,2±162,8 1320,2±117 0,005
VEC, % Não 39,3±8,2 44,0±5,4 <0,001 0,027
Sim 42,9±6,4 49,7±6,1 <0,001
MVi, mL/m2 Não 56,7±14,7 55,6±11,8 0,480 0,007
Sim 65,2±13,7 70,7±12,1 <0,001
CVi, mL/m2 Não 88,9±15,6 70,4±10,4 <0,001 0,164
Sim 86,3±13,6 70,9±12,2 <0,001

Variáveis numéricas são mostradas como média ± desvio padrão ou mediana (FIQ).

p Segunda semana vs. sexto mês dentro dos grupos com remodelação.

p Comparação das alterações no acompanhamento (grupos com remodelação adversa: Não vs. Sim). CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; MiVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; MVi: índice de volume de matriz.

No modelo de regressão I que examina a relação entre RA e alterações dinâmicas 6 meses após o IM, níveis aumentados de ΔMiVE e de ΔVEC foram preditores independentes de RA. No modelo de regressão II, MVi e CVi derivados deles foram adicionados em vez de MiVE e VEC. Da mesma forma, um aumento dos níveis de ΔMVi foi um preditor independente da RA. O modelo II teve um desempenho mais alto explicando a possibilidade de RA comparado ao modelo I (modelo I: Nagelkerke R2=0,537 vs. modelo II: Nagelkerke R2=0,615) (Tabela 4). Além disso, ΔMVi teve um desempenho diagnóstico superior comparado a ΔVEC e ΔMiVE para prever a RA (Figura 3).

Associações multivariadas de parâmetros de mapeamento T1 com remodelação adversa no sexto mês após o IM
Variáveis Univariada Multivariada
RC IC 95% p RC IC 95% p
Modelo I
cTn-I 1,05 1,01-1,09 0,011 1,28 1,05-1,55 0,013
Proteína C reativa 1,07 1,01-1,12 0,017 1,15 1,01-1,32 0,044
ΔMiVE 1,28 1,12-1,48 0,010 1,36 1,14-1,78 0,012
ΔDimensão do infarto 1,02 0,98-1,06 0,249 - - -
ΔInfarto de T1 nativo 1,01 0,97-1,06 0,154 - - -
ΔVEC 1,04 1,01-1,08 0,025 1,05 1,02-1,09 0,041
Nagelkerke R2=0,537, p<0,001
Modelo II
cTn-I 1,05 1,01-1,09 0,011 1,32 1,12-1,56 0,014
Proteína C reativa 1,07 1,01-1,12 0,017 1,15 1,03-1,30 0,020
ΔDimensão do infarto 1,02 0,98-1,06 0,249 - - -
ΔInfarto de T1 nativo 1,01 0,97-1,06 0,154 - - -
ΔMVi 1,06 1,01-1,11 0,004 1,03 1,01-1,06 0,010
ΔCVi 0,97 0,95-0,99 0,089 - - -
Nagelkerke R2=0,615, p<0,001

Fator de confusão, incluindo parâmetros de idade, sexo masculino, tabagismo, linfócitos, neutrófilos e plaquetas, foram ajustados em todas as análises. Δ: alteração nos parâmetros de mapeamento T1 de 2 semanas a 6 meses após o IM. IC: intervalo de confiança; CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; MiVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; MVi: índice de volume de matriz; RC: razão de chance.

 Desempenho diagnóstico de ΔVEC, ΔMiVE e ΔMVi na previsão da RA. AUC: área sob a curva; ΔAUC: diferença da área sob a curva; IC: intervalo de confiança; VEC: volume extracelular; MiVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; MVi: índice de volume de matriz; EP: erro padrão.

Os níveis medianos de MMP-2 no primeiro dia após o IM eram mais alto no grupo com RA comparado ao grupo sem RA [33241,6 (FIQ: 18811,3-60196,5) vs. 21333 (FIQ: 16043,3-28784,3) pq/mL, p=0,026], enquanto não houve diferença significativa 2 semanas após o IM [32811,3 (FIQ: 19906,7-51487,2) vs. 25572,8 (FIQ: 16831-46611,6) pq/mL, p=0,340]. Os níveis medianos de MMP-2 não eram significativamente diferentes depois de 2 semanas em comparação com o primeiro dia após o IM no grupo com RA (33241,6 vs. 32811,3 pq/mL, p=0,809), mas aumentaram no grupo sem RA (21333 vs. 25572 pq/mL, p=0,046). Foi encontrada uma correlação positiva entre os níveis de linha de base de MMP-2 e os níveis de linha de base de MiVE, VEC e MVi (Figura 4) (Tabela 5).

Relação entre matriz metaloproteinases-2 e parâmetros de RMC
Variáveis Primeiro dia após o IM MMP-2 2 semanas após o IM MMP-2
r p r p
2 semanas
MiVE 0,301 0,047 0,089 0,551
Dimensão do infarto 0,024 0,878 0,221 0,144
Infarto de T1 nativo 0,135 0,367 0,166 0,263
VEC (%) 0,535 <0,001 0,355 0,014
MVi 0,549 <0,001 0,325 0,029
CVi 0,031 0,837 0,143 0,338

CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; MiVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; MMP-2: matriz metaloproteinases-2; MVi: índice de volume de matriz.

 Relação entre matriz metaloproteinases-2 e parâmetros VEC (A), MiV (B) e CVi (C). RA: remodelação cardíaca adversa; CVi: índice de volume celular; VEC: volume extracelular; MVi: índice de volume de matriz. Discussão

Os principais achados deste estudo foram que, em pacientes com IAMCSST que desenvolveram RA durante o acompanhamento de 6 meses: 1) Os valores de VEC aumentaram mais proeminentemente após 6 meses; 2) Esse aumento foi na direção do volume da matriz; 3) Foi identificada uma correlação positiva entre os níveis de MMP-2 e os níveis de VEC e MVi; 4) ΔMVi no acompanhamento de 6 meses foi superior a ΔVEC na previsão da RA; e 5) O modelo de regressão em que o MVi foi incluído foi superior para explicar RA.

O mapa T1 quantitativo mede o tempo de relaxamento T1 baseado em pixels no miocárdio. O tempo de relaxamento T1 varia dependendo da diferenciação ao redor do tecido e reflete processos patológicos no nível do tecido.20 Em pacientes com insuficiência cardíaca, relatou-se que os tempos de relaxamento de T1 têm correlação positiva com a fibrose detectada por biópsia.17 Quantidades aumentadas de fibrose miocárdica atrapalham a estrutura do miocárdio e causam disfunção diastólica e sistólica.21 Isso é caracterizado pelo acúmulo excessivo de proteínas MEC. Aumentos no total de água, edema e depósito de colágeno no miocárdio se devem ao resultado da resposta inflamatória em valores de T1 nativo.22 Diminuições nos valores de T1 nativo em pacientes de IAMCSST, independentemente do desenvolvimento de RA podem ser associadas à preservação da capacidade de cura, reabsorção de edema, e tecido necrótico no miocárdio infartado. A fibrose segmentar se desenvolve na área da necrose e a fibrose intersticial ou substitutiva se desenvolve em áreas não necróticas após o IM. Valores altos de VEC refletem depósitos excessivos de colágeno, cicatrização, e fibrose intersticial extensa5 e podem ser indicadores importantes de RA.23

Isso é consistente com o fato de que VEC foi um preditor independente no modelo de regressão I estabelecido na presente pesquisa. Além disso, a eliminação do T1 nativo corrobora a ideia de que o espaço extracelular tem um papel mais prognóstico no desenvolvimento de RA.22,24

O mapa T1 introduziu um novo conceito na prática cardiológica permitindo que o miocárdio se separe em seu compartimento celular (principalmente miócitos) e compartimento intersticial (principalmente colágeno ou edema). O VEC reflete uma razão de volume relativa do volume miocárdico total. Entretanto, ele não reflete sensivelmente as alterações dinâmicas no tecido miocárdico quando há alteração dos componentes celular e extracelular.17 Portanto, a avaliação do VEC dividindo-o em índices de matriz e volume celular pode oferecer informações mais detalhadas sobre o mecanismo da RA e fazer com que o novo paradigma de vulnerabilidade cardíaca seja mais fácil de entender e aplicar. Em estudos anteriores de doenças cardíacas diferentes, foram estabelecidos modelos de matriz e célula aumentada, foi detectada uma diminuição em seus níveis com tratamento médico de acordo com as diretrizes relevantes, e a redução foi associada à melhoria no volume e nas funções cardíacas.7,17 Em nosso estudo, embora o tempo sintoma-balão não tenha sido diferente entre os pacientes que desenvolveram e os que não desenvolveram RA após o IM, todos os pacientes receberam o tratamento de diretriz e foi detectada uma redução significativa no índice de volume celular. Além disso, não houve diferença significativa na dimensão do infarto na segunda semana entre os dois grupos de estudo. Entretanto, uma redução semelhante em CVi foi observada entre os que desenvolveram RA apesar de receber tratamento semelhante, mas concluiu-se que a alta variação incremental no MVi foi um preditor independente de RA. Esse achado é consistente com os mecanismos pelos quais a recuperação de miócitos pode preceder a remodelação adaptativa no componente extracelular.7,25 Além disso, pode indicar que os volumes celulares se normalizam mais cedo que os volumes de matriz. Por outro lado, níveis altos de MMPs podem contribuir para a normalização tardia de volumes de matriz, que pode estar associada a uma melhoria posterior na dimensão do infarto após 6 meses em pacientes com RA.26

O modelo de regressão incluindo o VEC demonstrou desempenho diagnóstico menor comparado ao modelo de regressão, incluindo componentes do VEC. Por outro lado, o desempenho diagnóstico mais baixo do VEC comparado a componentes celulares e extracelulares na análise ROC corrobora o fato de que o VEC pode ser menos sensível a alterações histológicas. O desempenho diagnóstico superior do MVi para prever a RA, comparado ao VEC e ao CVi, pode indicar que ele pode ser mais sensível a alterações histológicas. Todas as constatações apresentadas aqui destacam a importância dos fibroblastos cardíacos nas alterações da estrutura dinâmica da matriz extracelular, incluindo a fibrose difusa (volume de matriz).27 A associação entre fibroblastos cardíacos e alterações no ciclo de colágeno destaca a natureza dinâmica da matriz extracelular. A quantificação de MVi poderia acrescentar mais informações preditivas e corroborar a reversibilidade do desenvolvimento da RA, especialmente considerando sua associação a MMPs. Na prática clínica, o MVi pode oferecer informações detalhadas sobre o mecanismo de RA refletindo melhor as alterações no tecido miocárdico. Portanto, o MVi pode ser um guia em termos de prognóstico desfavorável após o IAMCSST. Também pode ser importante em termos de desfechos,17 porque a fibrose focal e a fibrose extensa demonstraram ser preditores univariados de resultado.28 Pesquisas anteriores demonstraram que fibroblastos cardíacos constituem 60 a 70% de todas as células miocárdicas, exercendo uma influência crucial no processo de reparo miocárdico para garantir a continuação das funções cardíacas pós-lesão. Perfis pró-inflamatórios e pró-fibróticos realçados podem levar a aumentos graduais na rigidez o miocárdio bem como uma conformidade miocárdica diminuída juntamente como disfunção diastólica e sistólica ventricular. Esse processo está fundamentado na ativação precoce de MMPs.29,30 MMP-2 podem ser autoativadas na MEC pela ação de radicais livres produzidos por macrófagos teciduais ativados.31 Uma resposta inflamatória excessiva pode resultar em produção excessiva de MMP-2, e isso, por sua vez, pode ter um papel na RA causando vulnerabilidade cardíaca.32 O mecanismo desse processo pode ser orientado para um aumento de VEC (principalmente com o aumento do volume de matriz) resultante de uma produção de MMP-2 excessiva devido a uma resposta inflamatória excessiva. Portanto, a ativação de MMP pode representar um alvo terapêutico viável para a regulação da transformação de MEC durante o processo patológico de desenvolvimento de RA após IM.

Este estudo, que representa uma coorte de pacientes que passaram por IAMCSST pela primeira vez, tem certas limitações. Embora os achados desta pequena amostra estejam alinhados à literatura, uma amostra maior poderia oferecer resultados mais consistentes. Por outro lado, a fisiopatologia da RA é complexa. Alterações no miocárdio da zona remota, micro RNAs e citocinas podem desempenhar papéis importantes que não puderam ser avaliados neste estudo. A consideração desses fatores em estudos futuros poderia iluminar melhor a associação entre mudança nos compartimentos do VEC com inflamação.

 Conclusão

Este estudo oferece maiores evidências para a significância fisiopatológica das características histológicas e da remodelação do VE no início do IAMCSST. Concluímos que alteração no volume de matriz, superior à alteração de VEC, após o período do IM agudo, é um preditor independente de RA, refletindo fibrose intersticial aumentada. Níveis aumentados de MMP-2 no início do IM agudo desempenham um papel importante na alteração do volume de matriz, e, portanto, podem ser um alvo terapêutico.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo Ministério da Saúde da República da Turquia (Departamento de Pesquisa, Desenvolvimento e Avaliação de Tecnologia de Saúde) projeto 2015/SAGEM-2/001.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

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Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Matrix metalloproteinases (MMPs) can affect myocardial extracellular volume (ECV) and its compartments, and this can provide more detailed information about the mechanism of adverse left ventricular (LV) remodeling (AR) after acute myocardial infarction (MI).

 Objectives:

To investigate the role of changes (Δ) in ECV compartments (matrix volume (MVi) and cell volume (CVi)) in the development of AR after MI, and their relationship with MMP-2 expressions.

 Methods:

Ninety-two first MI patients who underwent 3 Tesla cardiovascular magnetic resonance imaging performed 2 weeks (baseline) and 6 months post-MI. We measured T1 mapping with MOLLI sequences. ECV was performed post-gadolinium enhancement. ECV and LV mass were used to calculate MVi and CVi. AR was defined as an increase of ≥ 12% in LV end-diastolic volume in 6 months. MMPs were measured using a bead-based multiplex immunoassay system at first day (baseline) and 2 weeks post-MI. P <0.05 was accepted as statistically significant.

 Results:

Mean ECV and mean MVi baseline levels were higher in AR group compared to without AR group (42.9±6.4 vs 39.3±8.2%, p= 0.037; 65.2±13.7 vs 56.7±14.7 mL/m2, p=0.010; respectively). CVi levels was similar between groups. A positive correlation was found between baseline levels of MMP-2 and baseline levels of ECV (r=0.535, p<0.001) and MVi (r=0.549, p<0.001). Increased ΔMVi levels was independently predictor of AR (OR=1.03, p=0.010). ΔMVi had superior diagnostic performance compared to ΔECV in predicting AR (ΔAUC: 0.215±0.07, p<0.001).

 Conclusion:

High MVi levels are associated with AR, and ΔMVi was independently predictor of AR. This may be associated with MMP-2 release due to increased inflammatory response.

 Keywords: Myocardial Infarction/metabolism Ventricular Remodeling Myofibroblasts/cytology Matrix Metaloproteinase TI Mapping/cytology Introduction

Acute myocardial infarction (MI) initiates an inflammatory response involving the interaction of the extracellular matrix (ECM) and neurohumoral activation and then progresses with fibroblast increase.1 Fibroblasts produce the structural proteins of the ECM and can cause cytokine storms and overproduction of matrix metalloproteinases (MMPs) in extreme inflammatory responses.2 These factors contribute to the production and accumulation of excess ECM proteins, causing a maladaptive effect on the structural and functional properties of the heart and resulting in adverse left ventricular (LV) remodeling (AR).3

The developmental process of AR is associated with the expansion of the interstitial matrix and dynamic changes in the ECM network.4 Extracellular space increases when healthy myocardium is replaced by fibrosis or scar tissue.5 ECM enlargement is converted to quantitative values via T1 values and extracellular volume (ECV) fraction assessed by T1 mapping by cardiovascular magnetic resonance imaging (CMRI).6 In addition, indices derived from the ECV and myocardial volume (LV matrix volume and cell volume) allow the assessment of the reversibility of changes in cellular and extracellular compartments.7 MMPs, which are zinc-dependent proteolytic enzymes, play a major role in the modulation of the ECM and thus have prognostic significance in LV remodeling.8 However, we could not find any previous study evaluating the contribution of changes in cellular and extracellular compartments to the development of AR after MI and the relationship between these changes and MMPs. Therefore, in this study, the prognostic role (Δ) of T1 mapping including LV matrix volume and cell volume with AR development in patients with first acute ST-segment-elevation MI (STEMI) and its relationship with MMP-2 were investigated.

 Materials and Methods Study population

This research was conducted between June 2015 and June 2018 as a multicenter, prospective study in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the local ethics committee (Decision Date/No: 24.06.2013/106). Written consent was obtained from all patients. Based on previous studies, the rate of AR development at the 6th month of follow-up after MI was assumed to be 30% and the estimated sample size was at least 46 patients, with an alpha value of 0.05 and 0.80 power.

A total of 567 patients over 18 years of age who were admitted to the emergency department with the diagnosis of STEMI for the first time and who underwent primary percutaneous coronary intervention (pPCI) were evaluated. It was found that 351 patients did not meet the inclusion criteria and they were excluded from the study. Ninety-two patients who underwent pPCI within 12 hours from the onset of chest pain and whose T1 mapping was evaluated by CMRI at the 6th month of follow-up after MI were included in the study (Figure 1). The diagnosis of STEMI was made according to the third universal definition for MI9 and treatment was planned according to the most recently updated guidelines of the European Society of Cardiology (ESC).10

Flow diagram of the cohort study. CMRI: cardiac magnetic resonance imaging; SSFP: steady-state free precession. STEMI: STsegment-elevation MI; CAD: coronary; CABG: coronary artery bypass grafting; MI: myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention.

Study exclusion criteria were previous history of coronary artery disease, delayed admittance (>12 hours), cardiogenic shock (systolic blood pressure of ≤90 mmHg), need for hemodynamic support, previous history of silent ischemia/infarction, systemic inflammatory disease or autoimmune disease, chronic corticosteroid or anti-inflammatory medication use, pregnancy/delivery/breastfeeding in the last 3 months, myocardial reinfarction following emergency or elective coronary artery bypass grafting after angiography, failed pPCI, fear of MRI, and claustrophobia.

 Study Protocol

All pertinent data were noted within the files of the patients as they were obtained in the course of follow-up, including demographic data and data on clinical, laboratory, and radiological results. Calculation of the Global Registry of Acute Cardiac Events Risk (GRACE) Score was used by the official calculator (www.gracescore.org). In the course of follow-up, CMRI was conducted for all participating patients at 2 weeks (baseline) and at 6 months after STEMI using the same devices (Magnetom Skyra 3-T scanner, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany) at all participating centers. The data thus obtained were gathered to be assessed by one individual with considerable experience in reading CMRI results; this individual was blinded to the specific patient data and all relevant outcomes. To evaluate MMPs, assessments for these patients were performed on the first day (baseline) and at 2 weeks after STEMI. Serum were held at -80 °C until they were assayed. After collecting serum from whole samples, the parameters of interest were quantified by the same laboratory staff using the same device in a single session in the Tissue Typing Laboratory and Genetic Diagnosis Center of the relevant hospital.

 Laboratory testing

Venous blood samples were taken at the time of admission and centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes, and complete blood count (CBC) and biochemistry parameters were analyzed. CBC parameters were measured with a Sysmex XN-1000 hematology analyzer (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) and hemoglobin measurements were taken by photometric method. Total cholesterol was measured by the homogeneous enzymatic colorimetric method (Hitachi Modular P800 autoanalyzer, Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN, USA) and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels were determined with Friedewald’s method.11 Serum cardiac troponin I (cTn-I) levels were measured on a Dimension analyzer (Dade Behring Diagnostics, Amersfoort, the Netherlands) with a one-step enzyme immunoassay method based on the sandwich principle.

Measurements of MMP-2 were repeated twice. Previously frozen serum were allowed to thaw on ice and MMP-2 values were subsequently analyzed with the assistance of a bead-based multiplex immunoassay system (Bio-Plex Pro Human Inflammation Panel, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). To measure and quantify the development of selected sandwich immunocomplexes, the Bio-Plex MAGPIX System (Bio-Rad) was applied for the relevant bead sets. Final concentrations of analytes were determined with the help of Bio-Plex Manager v.5.0 software (Bio-Rad). Blood samples were taken at similar times in order to prevent the effect of daily rhythm on expression differences of inflammatory markers. Therefore, 46 patients who applied in the early hours (8:00-12:00 A.M.) were examined for MMP-2 expressions.

 Cardiac magnetic resonance imaging

In the process of obtaining the CMRI data, a single view with 4 chambers and cine short-axis sections (slice thicknesses of 6 mm at 10-mm intervals) was obtained, as well as a single view with 2 chambers. Evaluations of the LV systolic function indices were performed with the application of retrospective electrocardiogram gated turbo fast low angle shot (turbo-FLASH) sequences with echo time (TE) of 1.42 ms, repetition time (TR) of 39 ms, flip angle of 57°, and voxel size of 1.67 × 1.67 × 6 mm. The CMRI data obtained in this way were subsequently transferred in their entirety to a workstation. Thereafter, LV end-systolic volume (ESV) and LV end-diastolic volume (EDV) were determined by a reader employing Siemens syngo.via VA30 imaging software. In this process, the endocardial borders of the end-systolic and end-diastolic phases of short-axis stack images, which encompassed the LV within a range of space from the mitral annular line to the apex, were manually traced with exclusion of the papillary muscles. For cine images, the first phase was taken to be the end-diastolic phase, and the end-systolic phase was visually identified based on the cessation of inward LV motions.12 Infarct size was performed by the volume summation of hyperenhancement per-slice, and presented as percentage of total LV mass.

The definition of AR was applied in light of widely accepted threshold LVEDV values (∆LVEDV >12%).13

 T1 mapping

T1 maps were obtained both prior to and 15 minutes after the processing of gadolinium contrast. Three short-axial slices (apical, middle, and basal) were considered while obtaining the T1 mapping with the application of a modified look-locker inversion-recovery (MOLLI) investigational prototype sequence (Siemens Healthcare, Malvern, PA, USA)14,15 together with incorporation of an automatic registration algorithm as detailed in a previous publication.16 In the process of acquiring T1 MOLLI cardiac-gated data, a total of 3 inversion-recovery prepared look-locker experiments were carried out according to a single protocol.14 For the steps described here, the applied CMRI parameters included bandwidth of ~1090 Hz/pixel, flip angle of 35°, echo time of (TE) 1.1 ms, initial experimental T1 of 100 ms, TI increment of 80 ms, matrix of 192 × 124 pixels, spatial resolution of 2.2 × 1.8 × 8.0 mm, slice thickness of 8 mm, and scan time of 17 heartbeats.

 ECV measurement

Regions of interest (ROIs) were taken from the remote myocardium at a location 180° from the infarct zone, from the infarct zone across the full area of the recorded injury, and from the LV blood pool. These specified ROIs were copied with the application of T1 mappings before and after administering a contrast agent. In this process, manual corrections were also applied to maintain the margins of separation from tissue interfaces. ECV values were calculated based on the ratios of relevant T1 infarct area values previously obtained before and after administering the contrast agent in each ROI. As a result, registrations among T1 maps were not necessary to obtain ECV calculations with accuracy. Equation (1) was used here for ECV, wherein λ = ΔR1myocardium/ΔR1blood, ΔR1 = R1post-contrast – R1pre-contrast, and R1 = 1/T1. Hematocrit (HCT) was also evaluated while these scans were being performed.

ECV = ( 1 − HCT ) × λ

Matrix volume index were calculated by the product of LV myocardial volume (LV mass divided by specific gravity of myocardium [1.05 g/mL]) and ECV or (1 – ECV) for cellular volumes index.17 Examples of these measurements of T1 maps, and ECV and compartments are provided in Figure 2.

T1 maps and ECV values post-MI periods. CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume; MVi: matrix volume index. Statistical analysis

Categorical variables were presented as numbers and percentages, and comparisons between groups were performed using chi-square, Yates correction, and Fisher tests. The normal distribution of numerical variables was evaluated with Kolmogorov-Smirnov tests and results with normal distribution were shown as mean±standard deviation while those with non-normal distribution were shown as median (interquartile range (IQR)). Intergroup comparisons of numerical variables were performed with Student t-tests or Mann-Whitney U tests. The change in CMRI parameters between 2 weeks and 6 months was evaluated with the paired T test or Wilcoxon test according to the normality distribution. To compare the considered CMRI parameters, a mixed model for repeated measures (MMRM) was established with the aim of comparing CMRI parameters and levels of MMP-2 between the groups in the post-MI period. The correlation between numerical variables were tested by Spearman correlation analysis. Effects on AR were evaluated by conducting univariable logistic regression analysis. Potential risk factors associated with AR (p<0.25) were included in these multivariable logistic regression models.18,19 In stepwise multivariable regression models, potential risk factors and changes of CMRI parameters from 2 weeks to 6 months post-MI were included. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was conducted to establish a diagnostic discrimination of T1 mapping parameters on AR. IBM SPSS Statistics (IBM Corp., Armonk, NY, USA) was used for all analyses and p<0.05 (*) was accepted as statistically significant.

 Results

A total of 567 patients who were admitted to the emergency department with the diagnosis of STEMI were evaluated (mean age: 56.7±15.2 years, 14.3% women). Ninety two patients who met the exclusion criteria and evaluated for CMRI were included in the analysis (mean age: 54.1±9.0 years), and patients were mostly male (90.2%) with a representative risk profile for cardiovascular disease. Demographic, clinical and CMRI characteristics are shown in Tables 1 and 2. AR was detected in 32.6% (n=30) of all patients at 6-months after MI. The median cardiac troponin I, and median high-sensitivity C-reactive protein levels were higher in the AR group compared to without AR group. There was no significant difference between the demographic and other clinical characteristics of the patients with and without AR groups (Table 1).

Demographic and laboratory findings
Variables Total population n=92 Adverse remodeling p
Yes n=30 No n=62
Demographic findings
Age, years 54.1±9.0 53.4±8.5 54.4±9.3 0.623
Male gender, n(%) 83(90.2) 25(83.3) 58(93.5) 0.241
BMI, kg/m2 26.7±4.3 27.0±3.7 26.5±4.6 0.704
BSA, m2 1.9±0.2 1.9±0.2 1.9±0.2 0.997
Hypertension, n (%) 40(43.5) 12(40.0) 28(45.2) 0.661
Diabetes, n (%) 27(29.3) 9(30.0) 18(29.0) 0.999
Dyslipidemia, n (%) 24(26.1) 10(33.3) 14(22.6) 0.315
Smoking, n (%) 46(50.0) 19(63.3) 27(43.5) 0.113
Clinical findings
Heart rate, bpm 76.9±16.8 75.2±12.6 77.8±18.7 0.509
SBP, mm Hg 123±15.5 124.1±14.7 122.4±16.1 0.657
DBP, mm Hg 77.2±12.2 77.8±11.2 77.0±12.8 0.785
Symptom-to-balloon time, mins 312.2±68.4 304.6±67.2 317.4±69.8 0.535
Door-to-balloon time, mins 28.1±8.8 27.2±8.4 29.5±9.0 0.358
IRA, n(%)
LAD 67(72.8) 22(73.3) 45(72.6) 0.999
Cx 25(27.2) 8(26.7) 17(27.4)
Grace score 128.5±30.4 131.1±24.0 127.3±33.2 0.529
Pre-PCI TIMI flow, n(%)
0 54(58.7) 18(60.0) 36(58.1) 0.848
1 15(16.3) 5(16.7) 10(16.1)
2 2(17.5) 5(16.7) 12(19.4)
3 6(6.5) 2(6.7) 4(6.5)
Post-PCI TIMI flow >2, n(%) 90(97.8) 29(96.7) 61(98.4) 0.999
Laboratory findings
cTn-I, ng/L 46.4(37.7-57.8) 56.5(50.4-60.0) 41.7(35.5-48.0) <0.001
Hemoglobin, g/dL 13.8±1.5 14.0±1.8 13.6±1.4 0.375
WBC, x109/L 12.3±3.3 12.4±3.2 12.2±3.4 0.829
Lymphocytes, x109/L 2.3±0.8 2.2±0.8 2.4±0.8 0.149
Neutrophils, x109/L 8.4±2.1 8.8±1.9 8.2±2.2 0.190
Monocyte, x109/L 0.7±0.2 0.8±0.2 0.7±0.2 0.884
Platelets, x109/L 301.7±60.7 318.6±54.0 293.5±62.5 0.062
Glucose, mg/dL 112(75-140) 114(100-149) 107(83-139) 0.390
Total cholesterol, mg/dL 197(160-220) 191(155-211) 200(164-240) 0.264
LDL, mg/dL 132(100-157) 119(101-144) 136(100-170) 0.261
HDL, mg/dL 41.3±9.2 41.7±9.5 41.1±9.1 0.781
C-reactive protein, mg/L 24.2(13-31.3) 28.0(16-41.2) 18.3(11.7-26.3) 0.024
Discharge therapy, n(%)
ACE/ARB 90(97.8) 30(100.0) 60(96.8) 0.816
Beta blockers 90(97.8) 29(96.7) 61(98.4) 0.999
Statins 91(98.9) 30(100.0) 61(98.4) 0.999

Numerical variables are shown as mean±standard deviation or median (IQR). Categorical variables are shown as number (%). ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin II receptor blocker; BMI: body mass index; BSA: body surface area; Cx: circumflex artery; DBP: diastolic blood pressure; HDL: high-density lipoprotein; IRA: infarct-related artery; LAD: left anterior descending artery; LDL: low-density lipoprotein; PCI: percutaneous coronary intervention; SBP: systolic blood pressure; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.

 Acute and follow-up CMR results
Variables Total population n=92 Adverse remodeling p
Yes n=30 No n=62
Second weeks
LVEF, % 46.8±9.6 46.5±9.6 47.0±9.6 0.818
LVEDV, mL 155(130.1-172.5) 153(135-176.7) 157.6(129-170) 0.723
LVESV, mL 83.4(60.1-112.5) 93.5(70.7-128) 78.3(60-102) 0.207
LVMi, g/m2 144(130-165) 147(133-176) 143(128-162) 0.257
Infarct size, % of LV 15(11-22) 18(12-21) 15(10-21) 0.407
Native T1, ms
Pre-contrast 1411.0±148.8 1421.2±162.8 1406.5±142.8 0.692
Post-contrast 490.8±88.2 493.5±90.7 489.5±87.7 0.837
ECV, % 40.1±7.4 42.9±6.4 39.3±8.2 0.037
MVi, mL/m2 59.5±14.9 65.2±13.7 56.7±14.7 0.010
CVi, mL/m2 88.0±15.0 86.3±13.6 88.9±15.6 0.447
Sixth months
LVEF, % 47.7±9.7 42.9±10.3 50.0±8.5 0.001
LVEDV, mL 155.4(130-180.9) 180.7(159-227) 140(125.6-162.3) <0.001
LVESV, mL 79(59.7-116.1) 115.6(80-164) 68.9(54.4-90.7) <0.001
LVMi, g/m2 126(116-144) 138(122-166) 123(112-137) 0.002
Infarct size, % of LV 12(8-16) 15(10-18) 11(7-15) 0.035
Native T1, ms
Pre-contrast 1309.4±135.7 1325.2±117.0 1302.4±136.7 0.490
Post-contrast 455.3±82.1 438.7±69.4 463.3±86.9 0.179
ECV, % 45.8±6.2 49.7±6.1 44.0±5.4 <0.001
MVi, mL/m2 60.5±15.2 70.7±12.1 55.6±11.8 <0.001
CVi, mL/m2 70.6±11.0 70.9±12.2 70.4±10.4 0.851

Numerical variables are shown as mean±standard deviation and median (IQR). CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume; LVEDV: left ventricular end-diastolic volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVESV: left ventricular end-systolic volume; LVMi: left ventricular mass index; MVi: matrix volume index.

In the acute post-MI period, mean T1 levels in the infarct zone myocardium was not significantly different between the with and without AR groups. Mean ECV and mean MVi levels were higher in AR group compared to without AR group. At 6 months post-MI, mean ECV and mean MVi levels were higher in AR group compared to without AR group (Table 2).

Dynamic changes in CMRI at 6 months post-MI were summarized in Table 3. Accordingly, there was a similar reduction in native T1 values in the infarct zone myocardium after 6 months in with and without AR groups, while there was higher increase of ECV levels in AR group. MVi levels was significantly increased after 6 months in patients AR group, while there was not significantly different in without AR group. CVi levels was significantly decreased in both AR and without AR groups, and this decrease was similar between groups.

Dynamic changes in injured myocardium according to presence of adverse remodeling
Variables Adverse remodeling Second weeks Sixth months p1 p2
LVMi, g/m2 No 143(128-162) 123(112-137) <0.001 0.011
Yes 147(133-176) 138(122-166) <0.001
Infarct size, % of LV No 15(10-21) 11(7-15) <0.001 0.715
Yes 18(12-21) 15(10-18) <0.001
Native T1 infarct, ms No 1406.5±142.8 1302.4±136.7 <0.001 0.378
Yes 1421.2±162.8 1320.2±117 0.005
ECV, % No 39.3±8.2 44.0±5.4 <0.001 0.027
Yes 42.9±6.4 49.7±6.1 <0.001
MVi, mL/m2 No 56.7±14.7 55.6±11.8 0.480 0.007
Yes 65.2±13.7 70.7±12.1 <0.001
CVi, mL/m2 No 88.9±15.6 70.4±10.4 <0.001 0.164
Yes 86.3±13.6 70.9±12.2 <0.001

Numerical variables are shown as mean±standard deviation or median (IQR)

p Second weeks vs sixth months within remodeling groups.

p Comparison of the changes in follow-up (Adverse remodeling groups: No vs. Yes). CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume, LVMi: left ventricular mass index; MVi: matrix volume index.

In regression model I examining the relationship between AR and dynamic changes at 6 months post-MI, an increased ΔLVMi levels and increased ΔECV levels were independently predictor of AR. In regression Model II, MVi and CVi derived from them were added instead of LVMi and ECV. Accordingly, an increased ΔMVi levels was independently predictor of AR. Model II had higher performance in explaining AR possibility compared to Model I (Model I: Nagelkerke R2=0.537 vs Model II: Nagelkerke R2=0.615) (Table 4). In addition, ΔMVi had superior diagnostic performance compared to ΔECV and ΔLVMi in predicting AR (Figure 3).

Multivariable associations of T1 mapping parameters with adverse remodeling at six months post-MI
Variables Univariable Multivariable
OR 95% CI p OR 95% CI p
Model I
cTn-I 1.05 1.01-1.09 0.011 1.28 1.05-1.55 0.013
C-reactive protein 1.07 1.01-1.12 0.017 1.15 1.01-1.32 0.044
ΔLVMi 1.28 1.12-1.48 0.010 1.36 1.14-1.78 0.012
ΔInfarct size 1.02 0.98-1.06 0.249 - - -
ΔNative T1 infarct 1.01 0.97-1.06 0.154 - - -
ΔECV 1.04 1.01-1.08 0.025 1.05 1.02-1.09 0.041
Nagelkerke R2=0.537, p<0.001
Model II
cTn-I 1.05 1.01-1.09 0.011 1.32 1.12-1.56 0.014
C-reactive protein 1.07 1.01-1.12 0.017 1.15 1.03-1.30 0.020
ΔInfarct size 1.02 0.98-1.06 0.249 - - -
ΔNative T1 infarct 1.01 0.97-1.06 0.154 - - -
ΔMVi 1.06 1.01-1.11 0.004 1.03 1.01-1.06 0.010
ΔCVi 0.97 0.95-0.99 0.089 - - -
Nagelkerke R2=0.615, p<0.001

Co-founder factor, including age, male gender, smoking, lymphocytes, neutrophils and platelet parameters, were adjusted in all analysis. Δ: the change of T1 mapping parameters from 2 weeks to 6 months post-MI. CI: confidence interval; CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume; LVMi: left ventricular mass index; MVi: matrix volume index; OR: odds ratio.

 Diagnostic performance of ΔECV, ΔLVMi and ΔMVi in predicting AR. AUC: area under the curve; ΔAUC: difference of area under the curve; CI: confidence interval; ECV: extracellular volume; LVMi: left ventricular mass index; MVi: matrix volume index; SE: standard error.

Median MMP-2 levels at first day post-MI was higher in AR group compared to without AR group [33241.6 (IQR: 18811.3-60196.5) vs 21333 (IQR: 16043.3-28784.3) pq/mL, p=0.026], while there was not significantly different at 2 weeks post-MI [32811.3 (IQR: 19906.7-51487.2) vs 25572.8 (IQR: 16831-46611.6) pq/mL, p=0.340]. Median MMP-2 levels was not significantly different at 2 weeks compared to the first day post-MI in AR group (33241.6 vs 32811.3 pq/mL, p=0.809), while increased in without AR group (21333 vs 25572 pq/mL, p=0.046). A positive correlation was found between baseline levels of MMP-2 and baseline level of LVMi, ECV and MVi (Figure 4) (Table 5).

The relationship between matrix metalloproteinases-2 and CMR parameters
Variables First day post-MI MMP-2 2 weeks post-MI MMP-2
r p r p
2 weeks
LVMi 0.301 0.047 0.089 0.551
Infarct size 0.024 0.878 0.221 0.144
Native T1 infarct 0.135 0.367 0.166 0.263
ECV (%) 0.535 <0.001 0.355 0.014
MVi 0.549 <0.001 0.325 0.029
CVi 0.031 0.837 0.143 0.338

CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume; LVMi: left ventricular mass index; MMP-2: matrix metalloproteinases-2; MVi: matrix volume index.

 Relationship between matrix metalloproteinase-2 and ECV (A), VMi (B), and CVi (C). AR: adverse cardiac remodeling; CVi: cell volume index; ECV: extracellular volume; MVi: matrix volume index. Discussion

The main findings of this study were that, in acute STEMI patients who developed AR at the 6-month follow-up, 1) The ECV values increased more prominently after 6 months, 2) This increase was in the direction of the matrix volume, 3) A positive correlation was found between MMP-2 levels and ECV and MVi levels, 4) ΔMVi in 6-month follow-up was superior to ΔECV in predicting AR, 5) The regression model in which MVi was included was superior in explaining AR.

Quantitative T1 mapping measures pixel-based T1 relaxation time in the myocardium. T1 relaxation time varies depending on the differentiation around the tissue and it reflects pathological processes at tissue level.20 In patients with heart failure, T1 relaxation times have been reported to be positively correlated with fibrosis detected by biopsy.17 Increased amounts of myocardial fibrosis disrupt the structure of the myocardium and cause systolic and diastolic dysfunction.21 This is characterized by the excessive accumulation of ECM proteins. Increases in total myocardial water, edema, and collagen deposition due to inflammatory response result in increased native T1 values.22 Decreases in native T1 values in STEMI patients, regardless of AR development, may be associated with preserved healing capacity, resorption of edema, and necrotic tissue in the infarcted myocardium. Segmental fibrosis develops in the area of necrosis, and replacement or interstitial fibrosis develops in non-necrotic areas after MI. High ECV values reflect excessive collagen deposition, scarring, and extensive interstitial fibrosis5 and may be important indicators of AR.23 This is consistent with the fact that ECV was an independent predictor in the regression model I established in the present research. Moreover, the elimination of native T1 supports the idea that the extracellular space has a more prognostic role in AR development.22,24

T1 mapping has introduced a new concept in cardiology practice by allowing the myocardium to be separated into its cellular compartment (mostly myocytes) and interstitial compartment (mostly collagen or edema). The ECV reflects a relative volume ratio of total myocardial volume. However, it does not sensitively reflect dynamic changes in myocardial tissue when change of cellular and extracellular components.17 Thus, evaluating ECV by dividing it into matrix and cell volume indices can provide more detailed information about the mechanism of AR and make the new paradigms of cardiac vulnerability easier to understand and apply. In previous studies of different cardiac diseases, enlarged cell and matrix models were established, a decrease in their levels was detected with medical treatment as per the relevant guidelines, and the decrease was associated with improvement in cardiac volume and functions.7,17 In our study, although the symptom to balloon time did not differ in patients who developed and did not develop AR post MI, and all patients received guideline treatment, and a significant decrease was found in cell volume index. In addition, there was no significant difference in infarct size in the second week between the two study groups. However, similar reduction in CVi was observed among those who developed AR despite receiving similar treatment, but high incremental variation in the MVi was concluded to be an independent predictor of AR. This finding is consistent with the mechanisms through which myocyte recovery may precede adaptive remodeling in the extracellular component.7,25 In addition, this may show that cell volumes normalize earlier than matrix volumes. On the other hand, high MMPs levels may contribute to the late normalization of matrix volume, which may be associated with a later improvement in infarct size at 6 months in patients with AR.26

The regression model including ECV showed less diagnostic performance compared to the regression model including ECV components. On the other hand, the lower diagnostic performance of ECV compared to both cellular and extracellular components in ROC analysis supports that ECV may be less sensitive to tissue changes. The superior diagnostic performance of MVi in predicting AR compared to ECV and CVi may indicate that it may be more sensitive to tissue changes. All of the findings presented here highlight the importance of cardiac fibroblasts in changes in the dynamic structure of the extracellular matrix, including diffuse fibrosis (matrix volume).27 The association of cardiac fibroblasts with changes in the collagen cycle highlights the dynamic nature of the extracellular matrix. MVi quantification could add more predictive information and support reversibility in AR development, especially considering its association with MMPs. In clinical practice, MVi can provide detailed information on the mechanism of AR by better reflecting myocardial tissue changes. Therefore, MVi may be a guide in terms of unfavorable prognosis after STEMI. It may also be important in terms of endpoints.17 Because both focal fibrosis and extensive fibrosis have been shown to be univariate predictors of outcome.28 Previous research has shown that cardiac fibroblasts constitute 60-70% of all myocardial cells, exerting crucial influence in processes of myocardial repair to ensure the continuation of post-injury cardiac functions. Enhanced pro-fibrotic and pro-inflammatory profiles might lead to gradual increases in the stiffness of the myocardium as well as decreased myocardial compliance alongside ventricular systolic and diastolic dysfunction. This process has its foundation in the early activation of MMPs.29,30 MMP-2 can be self-activated in the ECM by the action of free radicals produced by activated tissue macrophages.31

An excessive inflammatory response may result in excessive production of MMP-2, and this, in turn, may play a role in AR by causing cardiac vulnerability.32 The mechanism of this process may be oriented toward ECV enlargement (mainly with increases in matrix volume) as a result of excessive MMP-2 production due to excessive inflammatory response. Therefore, MMP activation may represent a viable therapeutic target for regulating ECM transformation during the pathological process of AR development after MI.

This study, which represents a cohort of patients who had experienced STEMI for the first time, has certain limitations. Although the findings of this small sample are in line with the literature, a larger sample could provide more consistent results. On the other hand, the pathophysiology of AR is complex. Changes in the remote zone myocardium, microRNAs, and cytokines may play important roles, and these could not be evaluated in this study. The consideration of these factors in future studies could further illuminate the association of change in the compartments of ECV with inflammation.

 Conclusion

This study provide further evidence for the pathophysiological significance of tissue characteristics and LV remodeling in the setting of acute STEMI. We conclude that change of matrix volume, superior to change of ECV, after acute MI period were independently predictor of AR, reflecting increased interstitial fibrosis. Increased levels of MMP-2 at the onset of acute MI play an important role in the change in matrix volume, and therefore may be a therapeutic target.

Sources of Funding

This study was partially funded by Ministry of Health of the Republic of Turkey (Department Of Research, Development and Health Technology Evaluation) 2015/SAGEM-2/001 project.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.