Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC PbmdvxJPHN5QLrxn3Ldf38m S0066-782X2022005018201 S0066-782X2022001300902 10.36660/abc.20210801 Artigo Original Acometimento do Ventrículo Direito na Cardiomiopatia por Depósito de Glicogênio (PRKAG2): Análise Ecocardiográfica Convencional e Avançada 0000-0001-8920-5173 Pena José Luiz Barros 1 2 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Melo Fabricio Junqueira de 1 Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Santos Wander Costa 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Análise estatística Moura Isabel Cristina Gomes 1 Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Nakashima Gabriela Pansanato 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Freitas Natalia Costa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito 1 Sternick Eduardo Back 1 Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais – Pós-Graduação, Belo Horizonte, MG – Brasil Hospital Felicio Rocho Belo Horizonte MG Brasil Hospital Felicio Rocho – Ecocardiografia, Belo Horizonte, MG – Brasil Correspondência: José Luiz Barros Pena • Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais – Pós-Graduação – Alameda Ezequiel Dias, 275. CEP 30130-110, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: jlbpena@cardiol.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 21 11 2022 12 2022 119 6 902 909 18 09 2021 27 04 2022 15 06 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A síndrome do PRKAG2 é uma doença hereditária autossômica dominante rara, de início precoce. Objetivamos descrever os achados ecocardiográficos do ventrículo direito (VD) usando modalidades bi e tridimensionais (2D e 3D), incluindo índices de deformação miocárdica nesta cardiomiopatia. Também objetivamos demonstrar se esta técnica poderia identificar alterações na função do VD que pudessem distinguir quaisquer achados particulares.

 Métodos

Trinta pacientes com síndrome do PRKAG2 (R302Q e H401Q) geneticamente comprovada, 16 (53,3%) do sexo masculino, com idade média de 39,1 ± 15,4 anos, foram submetidos a exame ecocardiográfico completo. A visão de 4 câmaras com foco no VD foi adquirida para medições 2D e 3D. Os testes t de Student ou Wilcoxon-Mann-Whitney foram usados para comparar as variáveis numéricas entre 2 grupos, e p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

Doze pacientes (40%) tiveram marca-passo implantado por 12,4 ± 9,9 anos. A espessura diastólica média da parede livre do VD foi de 7,9 ± 2,9 mm. O strain longitudinal de 4 câmaras do VD (SL4VD), incluindo a parede livre e o septo interventricular, foi de -17,3% ± 6,7%, e o strain longitudinal da parede livre do VD (SLPLVD) foi de −19,1% ± 8,5%. A razão apical do SLPLVD mediu 0,63 ± 0,15. A fração de ejeção (FE) 3D média do VD foi de 42,6% ± 10,9% e abaixo dos limites normais em 56,7% dos pacientes. Correlação positiva ocorreu entre FE 3D do VD, SL4VD e SLPLVD, principalmente para pacientes sem marca-passo (p = 0,006).

 Conclusão

O envolvimento do VD em PRKAG2 é frequente e ocorre em diferentes graus. A ecocardiografia é uma ferramenta valiosa na detecção de anormalidades miocárdicas do VD nesta condição. O uso de SL4VD 2D, SLPLVD e FE 3D oferecem indicadores confiáveis de disfunção sistólica do VD nesta cardiomiopatia rara e desafiadora.

 Síndrome PRKAG2/genética Doença de Depósito de Glicogênico/complicações Hipertrofia Ventricular Direita Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar Ecocardiografia/métodos Marca-Passo Artificial Volume Sistólico Introdução

O gene PRKAG2 foi inicialmente descrito em 2000 como parte ativa do metabolismo no processo de transcrição da proteína quinase ativada por AMP (AMPK).1 , 2 Em quase metade dos casos relatados, as alterações genômicas envolvendo esse gene são devidas à mutação Arg302Gln, que substitui a arginina por glutamina no códon 302, conhecido como R302Q. A literatura também descreve 28 mutações adicionais.3 A mutação PRKAG2 resulta na perda da função da subunidade γ2 da AMPK e apresenta um defeito metabólico responsável pela glicogenose. O principal fenótipo consiste em hipertrofia ventricular associada a anormalidades no sistema de condução cardíaca, incluindo síndrome de pré-excitação ventricular.4

A mutação PRKAG2 é considerada uma doença rara, embora esteja provavelmente subestimada, pois muitos casos são diagnosticados inadequadamente, sendo muitas vezes classificados como cardiomiopatia hipertrófica familiar. O padrão de herança é dominante, com penetrância completa e graus variados de expressão e prevalência ainda não mencionados na literatura.5 , 6

A ecocardiografia bi e tridimensional (2D e 3D) e os índices de deformação miocárdica ( strain / strain rate ) por speckle tracking (STE) são técnicas relativamente recentes, porém já utilizadas para a avaliação da função do ventrículo esquerdo (VE). Mais recentemente, essas técnicas também foram validadas para avaliação da função do ventrículo direito (VD).7 , 8

Nosso grupo de pesquisa recentemente publicou um estudo dos achados ecocardiográficos do VE nesta mesma série de pacientes.9

A importância reconhecida do VD nas cardiomiopatias está mudando radicalmente, e isso afeta de forma significativa a fisiologia cardíaca, a hemodinâmica e o desenvolvimento de sintomas.10 Comparada à circulação sistêmica, a circulação pulmonar apresenta resistência vascular muito menor e maior distensibilidade da artéria pulmonar.11 - 14

Objetivamos descrever os achados ecocardiográficos do VD utilizando ecocardiografia 2D e 3D e STE. Também objetivamos identificar se esta técnica poderia eventualmente detectar quaisquer alterações particulares na função do VD na cardiomiopatia por depósito de glicogênio quando comparada ao VE. Visto que existem poucas pesquisas associando os achados ecocardiográficos do VD com a síndrome do PRKAG2, buscamos investigar a presença de parâmetros ecocardiográficos que possam sugerir hipertrofia do VD associada à cardiomiopatia por depósito de glicogênio.

 Métodos Pacientes e protocolo de estudo

Trata-se de um estudo observacional, clínico, transversal, baseado em uma coorte de pacientes com síndrome do PRKAG2 geneticamente comprovada. Foram excluídos pacientes com outras etiologias de cardiomiopatia hipertrófica. A população-alvo consistiu em 30 pacientes de 5 famílias com mutação no gene PRKAG2 (28 Arg302Gln e 2 His401Gln), detectados por meio de teste genético de sequenciamento Sanger. Todos os pacientes foram submetidos a exame clínico, com eletrocardiograma convencional de 12 derivações e ecocardiograma. O conselho de revisão institucional aprovou o protocolo e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado. Nosso estudo foi realizado seguindo as diretrizes das Boas Práticas Clínicas e foi aprovado pelos comitês de ética locais.

 Análise ecocardiográfica

Todos os pacientes foram submetidos a exame ecocardiográfico transtorácico completo, seguindo as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE) e da Associação Europeia de Imagem Cardiovascular (EACVI).15 Todos os estudos foram realizados utilizando um sistema ecocardiográfico disponível comercialmente, máquina Vivid E9 (GE Healthcare, Horten, Noruega). O exame incluiu o modo M, medidas 2D, STE 2D de strain longitudinal e medidas 3D de acordo com as Diretrizes para a Avaliação Ecocardiográfica do Coração Direito em Adultos: um relatório da ASE.16 A visão de 4 câmaras com foco no VD foi adquirida para medidas 2D e 3D, tendo-se o cuidado para obter a imagem que demonstrasse o diâmetro máximo. Foram medidas as dimensões lineares 2D do VD, incluindo as dimensões basais, médias e longitudinais do VD. A via de saída do VD foi medida no final da diástole no corte paraesternal eixo longo. A espessura da parede do VD foi medida na diástole, a partir do corte subcostal, utilizando-se o modo M.

A excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) foi obtida pelo modo M, medida a partir do anel lateral tricúspide.

A veia cava inferior foi medida proximal à junção das veias hepáticas no final da expiração. O strain longitudinal de 4 câmaras do VD (SL4VD) foi calculado pela média dos valores de todos os 6 segmentos do VD. O strain longitudinal da parede livre do VD (SLPLVD) foi obtida pela média dos 3 segmentos da parede livre do VD: basal, médio e apical. Também calculamos a razão apical da parede livre do VD usando a equação: [strain longitudinal de pico sistólico (SLPS) apical / (SLPS basal + mid-SLPS)]. Todos os dados foram revisados offline. O ecocardiograma transtorácico 3D do VD foi realizado em todos os pacientes. Seis batimentos consecutivos controlados por eletrocardiograma foram adquiridos para gerar o volume completo do VD. O pós-processamento das imagens 3D em tempo real foi realizado no software TomTec 1.1, com o traçado endocárdico de todos os planos. Os volumes do VD foram calculados de forma semiautomática ao longo de todo o ciclo cardíaco, a partir dos quais foram obtidos o volume diastólico final e o volume sistólico final e calculados o volume sistólico e a fração de ejeção (FE). A reprodutibilidade intra e interobservador foi avaliada em uma subamostra de 9 pacientes selecionados aleatoriamente.

 Análise estatística

O tamanho amostral utilizado foi de conveniência devido à raridade dessa condição. As variáveis categóricas foram apresentadas por frequências absolutas e relativas e as variáveis numéricas como média ± desvio padrão se distribuídas normalmente e mediana ± intervalo interquartil se distribuídas anormalmente. A normalidade das variáveis numéricas foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Os testes t de Student ou Wilcoxon-Mann-Whitney foram usados para comparar variáveis numéricas entre 2 grupos usados para amostras independentes. A associação entre as variáveis categóricas foi avaliada pelo teste exato de Fisher. O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para avaliar a associação entre 2 variáveis numéricas.

Os 30 casos foram atribuídos aleatoriamente números de 1 a 30 usando o software R. Para avaliar a consistência e reprodutibilidade, 2 observadores independentes selecionaram aleatoriamente 9 números para remensuração. A escolha do número de casos foi arbitrária.

As diferenças médias e coeficientes de correlação intraclasse (CCI) foram obtidos. Seus intervalos de confiança (IC) intra e interobservador foram ambos de 95%. As medidas intra e interobservador foram avaliadas pelo teste de Shapiro-Wilk. Testes t de Student para amostras pareadas foram usados para comparar as diferenças médias.

As análises foram realizadas no software R versão 3.5.2, e p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

A Tabela 1 mostra as características clínicas e demográficas dos pacientes do estudo. A maioria era do sexo masculino e mais da metade era assintomática. A palpitação foi o sintoma clínico mais frequente. Síndrome de pré-excitação, hipertensão e flutter foram os sinais prevalentes.

Características clínicas e demográficas dos pacientes
População, n = 30
Sexo masculino 16 (53,3%)
Idade (anos)* 39,1 ± 15,2
IMC (kg/m2) * 26,9 ± 3,8
ASC (m2)* 1,8 ± 0,2
Frequência cardíaca (bpm)** 60,0 (53,0 – 63,0)
Pressão arterial
Sistólica (mmHg)** 120,0 (112,5 – 130,0)
Diastólica (mmHg)** 77,5 (70,0 – 80,0)
Sinais e sintomas
Pré-excitação 19 (63,3%)
Assintomático 16 (53,3%)
Marca-passo 12 (40%)
Hipertensão 10 (33,3%)
Palpitações 7 (23,3%)
Flutter 6 (20%)
Fibrilação atrial 4 (13,3%)
Falta de ar 2 (6,7%)
Pré-síncope 2 (6,7%)

ASC: área de superfície corporal; bpm: batimentos por minuto; IMC: índice de massa corporal. Dados apresentados como * média ± desvio padrão, ** median (1º – 3º quartil).

Os parâmetros ecocardiográficos do VD estão listados na Tabela 2 . A qualidade da imagem 3D foi inadequada em 2 pacientes.

Parâmetros ecocardiográficos do VD de 30 pacientes
Variável
Espessura da PLVD (mm)** 7,0 (6,0 – 9,0)
TAPSE (mm)* 18,8 ± 3,7
Diâmetro da cavidade basal do VD (mm)* 37,6 ± 5,7
Diâmetro da cavidade média do VD (mm)* 31,0 ± 6,1
Diâmetro longitudinal do VD (mm)** 49,0 (35,0 – 61,0)
Diâmetro da VSVD no PLAX (mm)* 28,0 ± 4,0
VCI no final da expiração (mm)** 17,0 (16,0 – 19,0)
SL4VD (%) ** –18,8 (–14,0 – –20,9)
SLPLVD (%) ** –20,3 (–16,6 – –25,3)
SL basal da PLVD (%) * –18,0 ± 5,1
SL média da PLVD (%) * –21,8 ± 5,8
SL apical da PLVD (%) * –24,3 ± 7,1
Razão apical do VD* 0,63 ± 0,15
VDF 3D do VD (mL) ** 95,2 (76,2 – 129,9)
VSF 3D do VD (mL) ** 54,0 (44,8 – 69,6)
VS 3D do VD (mL) ** 44,6 (30,4 – 59,6)
FE 3D do VD (%) * 42,6 ± 10,9

FE: fração de ejeção; PLAX: corte paraesternal eixo longo; PLVD: parede livre do ventrículo direito; SLPLVD: strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito; SL4VD: strain longitudinal de 4 câmaras do ventrículo direito; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; 3D: tridimensional; VCI: veia cava inferior; VD: ventrículo direito; VDF: volume diastólico final; VS: volume sistólico; VSF: volume sistólico final; VSVD: dia de saída do ventrículo direito. Dados apresentados como * média ± desvio padrão, ** median (1º – 3º quartil).

É importante relatar que, durante o ecocardiograma, apenas 1 paciente apresentou fibrilação atrial. Medida pelo corte subcostal em modo M, a espessura diastólica mediana da parede lateral do VD foi de 7,0 ± 3,0 mm ( Figura 1 ). Apenas 3 pacientes apresentaram valores normais e, em 1 paciente, a medida chegou a 20 mm. Apenas 3 pacientes apresentaram valores de TAPSE abaixo de 17 mm.

Medida da espessura diastólica final da parede livre do ventrículo direito. Imagem bidimensional subcostal da visão de 4 câmaras. Imagem em modo M indicando a espessura da parede no final da diástole (1,3 cm). VE: ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito.

A porção anterior do eixo longo paraesternal da dimensão da via de saída do VD no nível proximal apresentou valores superiores ao normal em 23% dos pacientes, conforme relatado na literatura, exceto para a dimensão longitudinal. Esse valor sugere que o aumento da câmara do VD ocorreu na seção transversal.

A regurgitação tricúspide foi detectada em metade dos pacientes, mas apenas 4 apresentaram pressão sistólica da artéria pulmonar acima dos limites normais, e o valor máximo estimado atingiu 48 mmHg.

A veia cava inferior estava dilatada em apenas 2 pacientes.

Em 3 pacientes, o SL4VD estava significativamente reduzido, relacionado à parede lateral mais espessada ( Figura 2 ).

Análise bidimensional do speckle tracking do ventrículo direito a partir de uma visão de 4 câmaras em corte apical. Os valores médios de strain sistólico global e as curvas de tempo foram obtidos pelo rastreamento de uma região de interesse de 6 segmentos. Strain longitudinal de 4 câmaras do ventrículo direito mediu -9,3%. GS: strain global; VD: ventrículo direito.

A Tabela 2 também mostra os valores médios de SLPLVD de cada segmento. Podemos observar que os valores basais de SLPLVD são inferiores aos segmentos medial (p = 0,016) e apical (p < 0.001).

A FE do VD estava dentro dos limites normais em 13 pacientes e abaixo de 35% em 7 pacientes ( Figura 3 ).

O conjunto de dados tridimensionais foi adquirido a partir de uma visão apical de 4 câmaras com foco no VD. Em A, visão multiplanar em eixo curto para verificação das bordas endocárdicas. Em B, podemos ver o modelo 3D do VD obtido com a curva de volume. VDF: volume diastólico final; FE: fração de ejeção; VSF: volume sistólico final; VD: ventrículo direito; VS: volume sistólico.

Os pacientes com marca-passo eram significativamente mais velhos (p < 0,001), e apresentavam maior proporção de fibrilação atrial em comparação aos pacientes sem marca-passo (p = 0,018). O marca-passo foi implantado aos 38,1 ± 13 anos, e o tempo mediano de uso foi de 12,4 ± 9,9 anos.

Os pacientes com marca-passo apresentaram valores significativamente menores de FEVE 3D, encurtamento fracionado e strain circunferencial global 3D.

Verificamos uma diferença estatisticamente significativa entre as medidas do segmento basal e médio da SLPLVD entre os pacientes com e sem marca-passo, conforme mostrado na Tabela 3 .

Parâmetros ecocardiográficos do VD de pacientes sem e com marca-passo
Variável Sem MP (n=18) Com MP (n=12) Valor p
Espessura da PLVD (mm)** 7,0 (6,0 – 8,8) 8,0 (6,5 – 9,0) 0,233 W
TAPSE (mm)* 19,9 ± 2,9 17,0 ± 4,1 0,060 T
Diâmetro da cavidade basal do VD (mm)* 36,8 ± 4,7 39,0 ± 7,1 0,372 T
Diâmetro da cavidade média do VD (mm)* 31,0 ± 5,4 31,1 ± 7,5 0,973 T
Diâmetro longitudinal do VD (mm)* 49,8 ± 13,4 49,0 ± 15,5 0,892 T
Diâmetro da VSVD no PLAX (mm)* 27,0 ± 4,2 29,6 ± 3,3 0,088 T
VCI no final da expiração (mm)** 17,0 (16,0 – 18,8) 18,0 (16,5 – 19,5) 0,440 W
SL4VD (%) * –18,5 ± 6,8 –15,4 ± 6,4 0,233 T
SLPLVD (%) ** –24,0 (-18,3 – –25,7) –18,6 (-13,0 – –22,2) 0,187 W
SL basal da PLVD (%) * –19,7 ± 4,9 –15,6 ± 4,5 0,037T
SL média da PLVD (%) ** –26,0 (–18,5 – –26,5) –19,0 (–14,5 – –23,5) 0,039 W
SL apical da PLVD (%) * –25,8 ± 7,3 –22,2 ± 6,6 0,200 T
Razão apical do VD* 0,61 ± 0,18 0,65 ± 0,11 0,458 T
VDF 3D do VD (mL)** 95,7 (84,9 – 119,0) 92,9 (69,2 – 149,5) 0,746 W
VSF 3D do VD (mL)** 56,0 (45,7 – 68,4) 51,5 (43,4 – 79,8) 0,963 W
VS 3D do VD (mL)** 45,1 (36,2 – 59,2) 30,6 (29,3 – 59,4) 0,742 W
FE 3D do VD (%) ** 48,5 (36,7 – 51,6) 37,5 (32,8 – 40,6) 0,259 W

FE: fração de ejeção; MP: marca-passo; PLAX: corte paraesternal eixo longo; PLVD: parede livre do ventrículo direito; SLPLVD: strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito; SL4VD: strain longitudinal de 4 câmaras do ventrículo direito; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; 3D: tridimensional; VCI: veia cava inferior; VD: ventrículo direito; VDF: volume diastólico final; VS: volume sistólico; VSF: volume sistólico final; VSVD: dia de saída do ventrículo direito. Dados apresentados como * média ± desvio padrão, ** median (1º – 3º quartil). T Teste t de Student t e W teste de Wilcoxon-Mann-Whitney para amostras independentes.

No entanto, não apareceram outras diferenças significativas entre os achados ecocardiográficos do VD entre os pacientes com e sem marca-passo.

As correlações entre as variáveis de strain e FE do VD foram avaliadas, conforme apresentado na Tabela 4 . Ocorreu uma correlação positiva entre FE e SLPLVD (r = 0,65, p = 0,006), indicando que quanto maior o valor absoluto de SLPLVD, maiores os valores de EF. Considerando o SL4VD, a correlação foi menor em todos os pacientes e ausente nos pacientes com marca-passo.

Correlações entre FE 3D do VD e SL4VD e SLPLVD em todos os pacientes e naqueles sem e com marca-passo
Grupo Variável FE 3D VD Valor p
Todos pacientes SL4VD r = 0,445 0,018
SLPLVD r = 0,594 0,001
Sem MP SL4VD r = 0,475 0,054
SLPLVD r = 0,654 0,006
Com MP SL4VD r = 0,355 0,286
SLPLVD r = 0,533 0,091

FE: fração de ejeção; MP: marca-passo; r: coeficiente de correlação de Spearman; SLPLVD: strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito; SL4VD: strain longitudinal de 4 câmaras do ventrículo direito; 3D: tridimensional; VD: ventrículo direito.

Também verificamos uma correlação positiva entre a redução da FEVE e SLPLVD (menos de 50% e −18%, respectivamente) (r = 0,80, p = 0,05).

A reprodutibilidade do strain e das medidas de 3D, bem como a CCI e o IC para variabilidade inter e intraobservador estão resumidos na Tabela 5 .

Variabilidade dos dados intra e interobservador
Intraobservador Interobservador
Média* (95% IC) CCI (95% IC) Média* (95% IC) CCI (95% IC)
SL4VD 0,4 (0,6; 1,5) NS 0,99 (0,93; 1,00) † 1,0 (2,0; 0,7) NS 0,98 (0,74; 1,00)†
SLPLVD 0,1 (2,4; 2,6) NS 0,94 (0,65; 0,99)† 0,4 (1,9; 2,7) NS 0,96 (0,75; 0,99)†
FE 3D 1,3 (1,2; 3,9) NS 0,94 (0,66; 0,99)† 0,3 (2,5; 3,2) NS 0,93 (0,61; 0,99)†

*Média das diferenças entre as medidas intraobservador (primeira e segunda medidas) e interobservador (observador 1 e observador 2 [dados do estudo coletados]). CCI: coeficientes de correlação intraclasse; FE: fração de ejeção; IC: intervalo de confiança; SLPLVD: strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito; SL4VD: strain longitudinal de 4 câmaras do ventrículo direito; 3D: tridimensional. †Valor P < 0,05; NS Valor P ≥ 0,05. Todas as diferenças intra e interobservador apresentaram distribuição normal, conforme avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk.

Discussão

Mutações no gene PRKAG2 alteram a homeostase da AMPK, e a avaliação ecocardiográfica de pacientes com a mutação é uma oportunidade para avaliar as potenciais consequências sistêmicas a longo prazo da ativação da AMPK. Ao avaliar essas consequências, novas linhas de pesquisa podem indicar vias metabólicas envolvidas na fisiopatologia da doença levando ao reconhecimento parcial ou total do fenótipo.17 A síndrome do PRKAG2 possui diferentes fenótipos cardíacos, que variam desde uma condição assintomática até a morte súbita cardíaca, incluindo hipertrofia biventricular, pré-excitação, anormalidades na condução atrioventricular, flutter atrial e fibrilação.18 , 19

Uma grande coorte multicêntrica da Europa foi publicada recentemente relatando dados de 90 pacientes com variantes de PRKAG2.20 Este estudo mostrou que pacientes com variantes genéticas de PRKAG2 apresentam prognóstico desfavorável, com alta taxa de complicações, incluindo início juvenil de doença de condução, IC avançada e arritmias potencialmente letais.

A avaliação do tamanho do VD e do desempenho sistólico é cada vez mais solicitada devido ao seu significado reconhecível e prognóstico, especialmente na cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do VD e amiloidose.21 Até onde sabemos, esta pesquisa representa o maior estudo ecocardiográfico do VD em uma população com mutação PRKAG2. Visamos descrever os achados do VD nessa rara doença genética e a ocorrência, incidência e grau de disfunção.

O VD foi acometido na grande maioria dos pacientes. A hipertrofia do VD ocorreu em 90% dos pacientes, apresentou padrão regular, envolveu todas as porções da câmara e atingiu 20 mm em 1 caso. Esse achado é semelhante a outras doenças infiltrativas ou genéticas.22 , 23 Rosca et al.,23 relataram que pacientes com cardiomiopatia hipertrófica apresentaram aumento da espessura da parede do VD em comparação com controles, com aumento do risco calculado de morte súbita cardíaca.23

Avaliamos a deformação miocárdica (SL4VD e SLPLVD), volumes do VD e FE desses pacientes. Verificamos que o SLPLVD dos segmentos basais apresentou valores inferiores aos dos segmentos médio e apical. Entretanto, a razão da parede livre do VD mostrou que as análises de strain do VD não apresentaram padrão de apical sparing , conforme descrito na amiloidose cardíaca sistêmica de cadeia leve.24 Vale ressaltar que o SLPLVD foi viável em todos os pacientes.

Verificamos que a FE do VD estava abaixo dos limites normais em mais da metade dos pacientes (56,7%) e, em 7 pacientes, a FE do VD estava abaixo de 35%. Esses valores não foram afetados pelo marca-passo, podendo indicar um sinal diferencial desta doença quando comparado a outros fenótipos hipertróficos. Consideramos FE do VD ≥ 45% como normal.8 Alguns pacientes (17,2%) também apresentavam FEVE reduzida, principalmente aqueles com marca-passo. Conforme relatado anteriormente, pacientes com marca-passo apresentaram valores significativamente mais baixos de FEVE 3D, encurtamento fracionado e strain circunferencial global 3D.25

Uma redução da FE do VD ocorreu em uma proporção maior de pacientes e provavelmente será um sinal diferencial em comparação com outras cardiomiopatias hipertróficas, como as doenças de Fabry e Danon.

A ecocardiografia é uma técnica prática e não invasiva para identificar alterações morfológicas e funcionais na prática clínica.15

Mesmo pacientes assintomáticos apresentaram SL4VD e SLPLVD abaixo dos limites normais de referência. Como a viabilidade da estimativa 3D do volume do VD tem sido comprovada nessa síndrome, esse método pode ser aplicado de forma confiável em diagnósticos clínicos.26 , 27

A ecocardiografia não apresenta efeitos nocivos em pacientes com marca-passo e tem menor custo, maior portabilidade e maior facilidade de reaplicação do que a ressonância magnética cardíaca.28

Observamos que os índices ecocardiográficos convencionais, como TAPSE, não eram indicadores confiáveis para detecção de disfunção do VD. Em estudos anteriores, com outras doenças infiltrativas, esses indicadores mostraram menor sensibilidade para detectar alterações miocárdicas funcionais do que as análises de STE 2D do VD.27 É interessante notar que, com o uso do Doppler, não detectamos obstrução na via de saída do VD em repouso. Um relato de caso recentemente publicado detectou uma obstrução dinâmica da via de saída biventricular em um paciente com episódio de síncope. Testes genéticos revelaram que o paciente era heterozigoto para mutação missense R302Q no gene PRKAG2, como na maioria dos nossos casos.26

Confirmamos uma correlação positiva entre o SLPLVD e a FE do VD, com significância estatística. Esses achados indicam que os índices de deformação são um método rápido e amplamente disponível para detectar disfunção, comparável à FE 3D em pacientes com a mutação PRKAG2. Além disso, ocorreu uma correlação positiva, associando reduções tanto da FEVE quanto da SLPLVD.

Reconhecemos limitações no estudo, como um número relativamente pequeno de pacientes. O software para obtenção de SL4VD e SLPLVD foi adaptado do software desenvolvido para medir o VE. A regurgitação tricúspide foi detectada em metade da população estudada e o aumento da pressão pulmonar sistólica ocorreu em 4 pacientes, que foi avaliada exclusivamente por esse método.

São recomendadas pesquisas adicionais usando esses critérios prospectivamente e o uso de diferentes técnicas de imagem para comparação para validar ainda mais nossos achados.

 Conclusão

O envolvimento do VD em PRKAG2 é frequente e ocorre em diferentes graus. A ecocardiografia é uma ferramenta valiosa na detecção de anormalidades miocárdicas do VD na cardiomiopatia PRKAG2. SL4VD 2D, SLPLVD e FE 3D são indicadores confiáveis de disfunção sistólica do VD nesta doença rara. Estudos longitudinais adicionais são necessários para melhor entender a história natural do envolvimento do VD e determinar seu impacto nos desfechos dos pacientes.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Fabricio Junqueira de Melo pela Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade Ciências Médicas -MG sob o número de protocolo 98623018.9.0000.5134. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Right Ventricle Involvement by Glycogen Storage Cardiomyopathy (PRKAG2): Standard and Advanced Echocardiography Analyses 0000-0001-8920-5173 Pena José Luiz Barros 1 2 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content Melo Fabricio Junqueira de 1 Conception and design of the research Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content Santos Wander Costa 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Statistical analysis Moura Isabel Cristina Gomes 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content Nakashima Gabriela Pansanato 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Freitas Natalia Costa 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Sternick Eduardo Back 1 Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the dat and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content Brazil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais – Pós-Graduação, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Hospital Felicio Rocho – Ecocardiografia, Belo Horizonte, MG – Brazil Mailing Address: José Luiz Barros Pena • Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais – Pós-Graduação – Alameda Ezequiel Dias, 275. Postal code 30130-110, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: jlbpena@cardiol.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

PRKAG2 syndrome is a rare, early-onset autosomal dominant inherited disease. We aimed to describe the right ventricle (RV) echocardiographic findings using two and three-dimensional (2D and 3D) modalities including myocardial deformation indices in this cardiomyopathy. We also aimed to demonstrate whether this technique could identify changes in RV function that could distinguish any particular findings.

 Methods

Thirty patients with genetically proven PRKAG2 (R302Q and H401Q), 16 (53.3%) males, mean age 39.1 ± 15.4 years, underwent complete echocardiography examination. RV-focused, 4-chamber view was acquired for 2D and 3D measurements. Student’s t or Wilcoxon-Mann-Whitney tests were used to compare numerical variables between 2 groups, and p < 0.05 was considered significant.

 Results

Twelve patients (40%) had a pacemaker implanted for 12.4 ± 9.9 years. RV free wall mean diastolic thickness was 7.9 ± 2.9 mm. RV 4-chamber longitudinal strain (RV4LS), including the free wall and interventricular septum, was –17.3% ± 6.7%, and RV free wall longitudinal strain (RVFWLS) was −19.1% ± 8.5%. The RVFWLS apical ratio measured 0.63 ± 0.15. Mean RV 3D ejection fraction (EF) was 42.6% ± 10.9% and below normal limits in 56.7% of patients. Positive correlation occurred between RV 3DEF, RV4LS, and RVFWLS, especially for patients without a pacemaker (p = 0.006).

 Conclusion

RV involvement in PRKAG2 syndrome is frequent, occurring in different degrees. Echocardiography is a valuable tool in detecting RV myocardial abnormalities in this condition. The use of 2D RV4LS, RVFWLS, and 3DEF offers reliable indicators of RV systolic dysfunction in this rare, challenging cardiomyopathy.

 PRKAG2 Syndrome/genetics Glycogen Storage Disease/complications Hypertrophy, Right Ventricular Cardiomyopathy, Hypertrophic Familial Echocardiography/methods Pacemaker, Artificial Stroke Volume Introduction

The PRKAG2 gene was initially described in 2000 as an active part of metabolism in the transcription process of AMP-activated protein kinase AMPK).1 , 2 In nearly half of the reported cases, genomic changes involving this gene are due to the Arg302Gln mutation, which replaces arginine with glutamine at codon 302, known as R302Q. The literature also describes 28 additional mutations.3 The PRKAG2 mutation results in loss of function of the γ2 subunit of AMPK and features a metabolic defect responsible for glycogen metabolic disease. The main phenotype consists of ventricular hypertrophy associated with abnormalities in the cardiac conduction system, including ventricular pre-excitation syndrome.4

PRKAG2 mutation is considered a rare disease, although it is probably underestimated, because many cases are improperly diagnosed, often being labeled as familial sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy. The inheritance pattern is dominant, with complete penetrance and varying degrees of expression and prevalence still unmentioned in the literature.5 , 6

Two- and three-dimensional (2D and 3D) echocardiography and myocardial deformation indices (strain/strain rate) by speckle tracking (STE) are relatively recent techniques, yet they are already used for assessing left ventricle (LV) function. More recently, these techniques have also been validated for assessing right ventricle (RV) function.7 , 8

Our research group recently published a study of the LV echocardiography findings in this same series of patients.9

The recognized importance of the RV in cardiomyopathies is radically changing, and this significantly affects cardiac physiology, hemodynamics, and the development of symptoms.10 Compared to systemic circulation, pulmonary circulation has a much lower vascular resistance and greater pulmonary artery distensibility.11 - 14

We aim to describe the RV echocardiographic findings using 2D and 3D echocardiography and STE. We also aim to identify if this technique could eventually detect any particular changes in RV function in glycogen storage cardiomyopathy when compared to LV. As little research exists associating RV echocardiographic findings with PRKAG2 syndrome, we seek to investigate the presence of echocardiographic parameters that could suggest RV hypertrophy associated with glycogen deposit cardiomyopathy.

 Methods Patients and study protocol

This is an observational, clinical, transversal study, based on a cohort of patients with genetically proven PRKAG2 syndrome. Patients with other hypertrophic cardiomyopathy etiologies were excluded. The target population consisted of 30 patients from 5 families with PRKAG2 gene mutation (28 Arg302Gln and 2 His401Gln), detected utilizing Sanger sequential genetic testing. All patients underwent clinical examination, with a standard 12-lead electrocardiogram and echocardiogram. The institutional review board approved the protocol and all patients signed a written informed consent form. Our study was performed following the guidelines of Good Clinical Practice and was approved by the local ethics committees.

 Echocardiographic analysis

All patients underwent a complete transthoracic echocardiography examination, following the recommendations of the American Society of Echocardiography (ASE) and the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI).15 All studies were performed using a commercially available echocardiographic system, Vivid E9 machine (GE Healthcare, Horten, Norway). The examination included M-mode, 2D measurements, 2D STE of longitudinal strain, and 3D measurements according to The Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: a report from the ASE.16 The RV-focused, 4-chamber view was acquired for 2D and 3D measurements, and care was taken to obtain the image demonstrating the maximum diameter. RV 2D linear dimensions were measured, including RV basal, mid-cavity, and longitudinal dimensions. The RV outflow tract was measured at end-diastole in the parasternal long-axis view. RV wall thickness was measured in diastole, from the subcostal view, using M-mode imaging.

Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) was obtained by M-mode, measured from the tricuspid lateral annulus.

Inferior vena cava was measured proximal to the junction of the hepatic veins at end-expiration. RV 4-chamber longitudinal strain (RV4LS) was calculated by averaging values of all 6 RV segments. RV free wall longitudinal strain (RVFWLS) was obtained by averaging the 3 free wall RV segments: basal, mid, and apical. We also calculated the RVFW apical ratio using the equation: [apical peak systolic longitudinal strain (PSLS) / (basal PSLS + mid-PSLS)]. All data were reviewed offline. RV transthoracic 3D echocardiography was performed in all patients. Six electrocardiogram-gated consecutive beats were acquired to generate the full RV volume. Post-processing of real-time 3D images was performed using TomTec software 1.1, with the endocardial tracing of all planes. RV volumes were semi-automatically computed throughout the entire cardiac cycle, from which end-diastolic volume and end-systolic volume were obtained, and stroke volume and ejection fraction (EF) were calculated. Intra- and interobserver reproducibility were assessed on a subsample of 9 randomly selected patients.

 Statistical analysis

The sample sized used was a convenience sample due to the rarity of this condition. Categorical variables were presented by absolute and relative frequencies and numerical variables as mean ± standard deviation if normally distributed and median ± interquartile range if abnormally distributed. The normality of the numerical variables was assessed using the Shapiro-Wilk test. Student’s t or Wilcoxon-Mann-Whitney tests were used to compare numerical variables between 2 groups used for independent samples. The association between categorical variables was assessed using Fisher’s exact test. Spearman’s correlation coefficient was used to assess the association between 2 numerical variables.

The 30 cases were randomly assigned numbers from 1 to 30 using R software. To assess consistency and reproducibility, 2 independent observers randomly selected 9 numbers for remeasurement. The choice for the number of cases was arbitrary.

Mean differences and intraclass correlation coefficients (ICC) were obtained. Their intra- and interobserver confidence intervals (CI) were both 95%. Intra- and interobserver measurements were assessed using the Shapiro-Wilk test. Student t-tests for paired samples were used to compare mean differences.

The analyses were performed using R software version 3.5.2, and p < 0.05 was considered significant.

 Results

Table 1 shows the clinical and demographic characteristics of the patients in the study. The majority were male, and more than half were asymptomatic. Palpitation was the most frequent clinical symptom. Pre-excitation syndrome, hypertension, and flutter were prevalent signs.

Clinical and demographic characteristics of patients
Population, n = 30
Male 16 (53.3%)
Age (years)* 39.1 ± 15.2
BMI (kg/m2) * 26.9 ± 3.8
BSA (m2)* 1.8 ± 0.2
Heart rate (bpm)** 60.0 (53.0 – 63.0)
Blood pressure
Systolic (mmHg)** 120.0 (112.5 – 130.0)
Diastolic (mmHg)** 77.5 (70.0 – 80.0)
Signs and symptoms
Pre-excitation 19 (63.3%)
Asymptomatic 16 (53.3%)
Pacemaker 12 (40%)
Hypertension 10 (33.3%)
Palpitations 7 (23.3%)
Flutter 6 (20%)
AF 4 (13.3%)
Shortness of breath 2 (6.7%)
Presyncope 2 (6.7%)

AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; BSA: body surface area: bpm: beats per minute. Data showed as * mean ± standard deviation, ** median (1st – 3rd quartile).

RV echocardiographic parameters are listed in Table 2 . The 3D image quality was inadequate in 2 patients.

Echocardiographic RV parameters of 30 patients
Variable
RVFW thickness (mm)** 7.0 (6.0 – 9.0)
TAPSE (mm)* 18.8 ± 3.7
RV basal cavity diameter (mm)* 37.6 ± 5.7
RV mid cavity diameter (mm)* 31.0 ± 6.1
RV longitudinal diameter (mm)** 49.0 (35.0 – 61.0)
RVOT PLAX diameter (mm)* 28.0 ± 4.0
IVC at end-expiration (mm)** 17.0 (16.0 – 19.0)
RV4LS (%) ** –18,8 (–14,0 – 20,9)
RVFWLS (%) ** –20.3 (–16.6 – 25.3)
RVFW basal LS (%) * –18.0 ± 5.1
RVFW mid LS (%) * –21.8 ± 5.8
RVFW apical LS (%) * –24.3 ± 7.1
RV apical ratio* 0.63 ± 0.15
RV 3D EDV (mL) ** 95.2 (76.2 – 129.9)
RV 3D ESV (mL) ** 54.0 (44.8 – 69.6)
RV 3D SV (mL) ** 44.6 (30.4 – 59.6)
RV 3D EF (%) * 42.6 ± 10.9

EDV: end-diastolic volume; EF: ejection fraction; ESV: end-systolic volume; IVC: inferior vena cava; PLAX: parasternal long-axis; RV: right ventricle; RV4LS: right ventricle longitudinal strain; RVFW: right ventricle free wall; RVFWLS: right ventricle free wall longitudinal strain; RVOT: right ventricular outflow tract; SV: stroke volume; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; 3D: three-dimensional. Data showed as * mean ± standard deviation, ** median (1st – 3rd quartile).

It is important to report that, during the echocardiogram, only 1 patient presented atrial fibrillation. Measured by the subcostal view using M-mode, RV lateral wall median diastolic thickness was 7.0 ± 3.0 mm ( Figure 1 ). Only 3 patients presented normal values, and, in 1 patient, the measurement reached 20 mm. Only 3 patients showed TAPSE values below 17 mm.

Measurement of end-diastolic right ventricle free wall thickness. Subcostal 2-dimensional image of the 4-chamber view. M-mode image indicating wall thickness at end-diastole (1.3 cm). LV: left ventricle; RV: right ventricle.

Parasternal long-axis anterior portion of RV outflow tract dimension at the proximal level presented higher values compared to normal in 23% of patients, as reported in the literature, except for the longitudinal dimension. This value suggests that the RV chamber increase occurred in the transverse section.

Tricuspid regurgitation was detected in half of patients, but only 4 presented pulmonary artery systolic pressure above normal limits, and the maximum estimated value reached 48 mmHg.

Inferior vena cava was dilated in only 2 patients.

In 3 patients, RV4LS was significantly reduced, relating to more thickened lateral wall ( Figure 2 ).

Two-dimensional speckle tracking analysis of the right ventricle from a focused apical 4-chamber view. The global average systolic strain values and time curves are obtained by tracking of a 6-segment region of interest. Right ventricle 4-chamber longitudinal strain measured 9.3%. GS: global strain; RV: right ventricle.

Table 2 also shows the mean RVFWLS values of each segment. We can observe that the RVFWLS basal values are lower than medial (p = 0.016) and apical segments (p < 0.001).

RVEF was within normal limits in 13 patients and below 35% in 7 patients ( Figure 3 ).

The 3-dimensional dataset was acquired from an RV-focused apical 4-chamber view. In A, there is a multiplanar short-axis view to verify the endocardial borders. In B, we can see the RV 3-dimensional model obtained with the volume curve. EDV: end diastolic volume; EF: ejection fraction; ESV: end systolic volume; RV: right ventricle; SV: stroke volume.

Patients with a pacemaker (PM) were significantly older (p < 0.001), and they had a higher proportion of atrial fibrillation compared to patients without PM (p = 0.018). The pacemaker was implanted at 38.1 ± 13 years, and the median time of use was 12.4 ± 9.9 years.

Patients with PM presented significantly lower values of 3D LVEF, fractional shortening, and 3D global circumferential strain.

We detected a statistically significant difference between measurements of RVFWLS basal and mid-segment between patients with and without PM, as shown in Table 3 .

Echocardiographic RV parameters of patients without and with pacemaker
Variable Without PM (n=18) With PM (n=12) p-value
RVFW thickness (mm)** 7.0 (6.0 – 8.8) 8.0 (6.5 – 9.0) 0.233W
TAPSE (mm)* 19.9 ± 2.9 17.0 ± 4.1 0.060T
RV basal cavity diameter (mm)* 36.8 ± 4.7 39.0 ± 7.1 0.372T
RV mid cavity diameter (mm)* 31.0 ± 5.4 31.1 ± 7.5 0.973T
RV longitudinal diameter (mm)* 49.8 ± 13.4 49.0 ± 15.5 0.892T
RVOT PLAX diameter (mm)* 27.0 ± 4.2 29.6 ± 3.3 0.088T
IVC at end-expiration (mm)** 17.0 (16.0 – 18.8) 18.0 (16.5 – 19.5) 0.440W
RV4LS (%) * –18.5 ± 6.8 –13.0 ± 6.4 0.233T
RVFWLS (%) ** –24.0 (–18.3 – –25.7) –18.6 (–13.0 – 22.2) 0.187W
RVFW basal LS (%) * –19.7 ± 4.9 –15.6 ± 4.5 0.037T
RVFW mid LS (%) ** –26.0 (-18.5 – –26.5) –19.0 (–14.5 – –23.5) 0.039W
RVFW apical LS (%) * –25.8 ± 7.3 –22.2 ± 6.6 0.200T
RV apical ratio* 0.61 ± 0.18 0.65 ± 0.11 0.458T
RV 3D EDV (mL)** 95.7 (84.9 – 119.0) 92.9 (69.2 – 149.5) 0.746W
RV 3D ESV (mL)** 56.0 (45.7 – 68.4) 51.5 (43.4 – 79.8) 0.963W
RV 3D SV (mL)** 45.1 (36.2 – 59.2) 30.6 (29.3 – 59.4) 0.742W
RV 3D EF (%) ** 48.5 (36.7 – 51.6) 37.5 (32.8 – 40.6) 0.259W

EDV: end-diastolic volume; EF: ejection fraction; ESV: end-systolic volume; IVC: inferior vena cava; PLAX: parasternal long-axis; PM: pacemaker; RV: right ventricle; RV4LS: right ventricle longitudinal strain; RVFW: right ventricle free wall; RVFWLS: right ventricle free wall longitudinal strain; RVOT: right ventricular outflow tract; SV: stroke volume; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; 3D: three-dimensional. Data showed as * mean ± standard deviation, ** median (1st – 3rd quartile). T Student’s t and W Wilcoxon-Mann-Whitney test for independent samples.

However, no other significant differences appeared among the RV echocardiographic findings between patients with and without PM.

The correlations between the strain variables and RVEF were assessed, as shown in Table 4 . A positive correlation occurred between EF and RVFWLS (r = 0.65, p = 0.006), indicating that the higher the absolute value of RVFWLS, the higher the EF values. Considering RV4LS, correlation was lower in all patients and absent in patients with PM.

Correlations between 3D RV EF and RV4LS and RVFWLS in all patients and those without and with a pacemaker
Group Variable 3D RV EF p-value
All patients RV4LS r = 0.445 0.018
RVFWLS r = 0.594 0.001
Without PM RV4LS r = 0.475 0.054
RVFWLS r = 0.654 0.006
With PM RV4LS r = 0.355 0.286
RVFWLS r = 0.533 0.091

EF: ejection fraction; PM: pacemaker; r: Spearman’s correlation coefficient; RV: right ventricle; RV4LS: right ventricle longitudinal strain; RVFWLS: right ventricle free wall longitudinal strain; 3D: three-dimensional.

We also found a positive correlation between the reduction of LVEF and RVFWLS (less than 50% and −18%, respectively) (r = 0.80, p = 0.05).

The reproducibility of strain and 3D measurements, and the ICC and CI for inter- and intraobserver variability are summarized in Table 5 .

Intra- and interobserver data variability
Intraobserver Interobserver
Mean* (95% CI) ICC (95% CI) Mean* (95% CI) ICC (95% CI)
RV4LS 0.4 (0.6; 1.5)NS 0.99 (0.93; 1.00)† 1.0 (2.0; 0.7)NS 0.98 (0.74; 1.00)†
RVFWLS 0.1 (2.4; 2.6)NS 0.94 (0.65; 0.99)† 0.4 (1.9; 2.7)NS 0.96 (0.75; 0.99)†
3D EF 1.3 (1.2; 3.9)NS 0.94 (0.66; 0.99)† 0.3 (2.5; 3.2)NS 0.93 (0.61; 0.99)†

*Mean of differences between intraobserver measurements (first and second measurements) and interobserver (observer 1 and observer 2 [collected study data]). CI: confidence interval; EF: ejection fraction; ICC: intraclass correlation coefficient; RV4LS: right ventricle longitudinal strain; RVFWLS: right ventricle free wall longitudinal strain; 3D: three-dimensional.† P-value < 0.05; NS P-value ≥ 0.05. All intra- and interobserver differences showed normal distribution, as assessed by the Shapiro-Wilk test.

Discussion

Mutations in the PRKAG2 gene alter AMPK homeostasis, and the echocardiographic assessment of patients with the mutation is an opportunity to assess the potential long-term systemic consequences of AMPK activation. By assessing these consequences, new lines of research could indicate metabolic pathways involved in the disease pathophysiology leading to partial or total phenotype recognition.17 PRKAG2 syndrome has different cardiac phenotypes, ranging from an asymptomatic condition to sudden cardiac death, including biventricular hypertrophy, pre-excitation, atrioventricular conduction abnormalities, atrial flutter, and fibrillation.18 , 19

A large multicenter European cohort was recently published reporting data from 90 patients with PRKAG2 variants.20 This study showed that patients with PRKAG2 genetic variants have a poor prognosis with a high rate of complications, including juvenile onset of conduction disease, advanced HF, and potentially lethal arrhythmias.

Evaluation of RV size and systolic performance is increasingly in demand due to its recognizable significance and prognosis, especially in hypertrophic cardiomyopathy, arrhythmogenic RV cardiomyopathy, and amyloidosis.21 To the best of our knowledge, this research represents the largest RV echocardiographic study in a population with PRKAG2 mutation. We aimed to describe the RV findings in this rare genetic disorder and the occurrence of dysfunction, incidence, and degree of dysfunction.

The RV was affected in the great majority of patients. RV hypertrophy occurred in 90% of patients, presented a regular pattern, involved all portions of the chamber, and reached 20 mm in 1 case. This finding is similar to other infiltrative or genetic diseases.22 , 23 Rosca et al.23 related that patients with hypertrophic cardiomyopathy had increased RV wall thickness compared to controls with increased calculated sudden cardiac death risk.23

We evaluated these patients’ myocardial deformation (RV4LS and RVFWLS), RV volumes, and EF. We found that the RVFWLS of basal segments showed lower values than mid and apical segments. However, the RVFW ratio showed that the RV strain analyses presented no apical sparing pattern, as described in systemic light-chain cardiac amyloidosis.24 It is noteworthy that RVFWLS was feasible in all patients.

We found that RVEF was below normal limits in more than half of patients (56.7%), and, in 7 patients, RVEF was below 35%. These values were unaffected by PM, and they could indicate a differential signal of this disease when compared to other hypertrophic phenotypes. We considered normal RVEF ≥ 45%.8 Some patients (17.2%) also presented reduced LVEF, especially patients with PM. As previously reported, patients with PM presented significantly lower values of 3D LVEF, fractional shortening, and 3D global circumferential strain.25

RVEF reduction occurred in a greater proportion of patients and will likely be a differential signal compared to other hypertrophic cardiomyopathies such as Fabry and Danon diseases.

Echocardiography is a practical, non-invasive technique to identify morphological and functional alterations in clinical practice.15

Even asymptomatic patients presented RV4LS and RVFWLS below normal reference limits. As the feasibility of 3D RV volume estimation has been proven in this syndrome, this method can be reliably applied in clinical diagnoses.26 , 27

Echocardiography presents no harmful effects in patients with PM, and it has lower cost, higher portability, and easier reapplication than cardiac magnetic resonance.28

We observed that conventional echocardiographic indices, like TAPSE, were unreliable indicators for RV dysfunction detection. In previous studies, with other infiltrative diseases, these indicators showed less sensitivity to detect functional myocardial alterations than RV 2D STE analyses.27 Interestingly, by using Doppler, we detected no obstruction in the RV outflow tract at rest. A recently published case report detected a dynamic biventricular outflow tract obstruction in a patient with a syncopal episode. Genetic testing revealed that the patient was heterozygous for R302Q missense mutation in the PRKAG2 gene, as in the majority of our cases.26

We confirmed a positive correlation between RVFWLS and RVEF, with statistical significance. These findings indicate that the deformation indices are a fast and widely available method to detect dysfunction, comparable to 3D EF in patients with the PRKAG2 mutation. Additionally, a positive correlation occurred, associating reductions of both LVEF and RVFWLS.

We recognize limitations in the study, such as a relatively small number of patients. The software for obtaining RV4LS and RVFWLS was adapted from the software designed to measure the LV. Tricuspid regurgitation was detected in half of the study population, and increased systolic pulmonary pressure occurred in 4 patients, which was evaluated solely by this method.

Additional research using these criteria prospectively and the use of different imaging techniques for comparison are recommended to further validate our findings.

 Conclusion

RV involvement in PRKAG2 is frequent and occurs in different degrees. Echocardiography is a valuable tool in detecting RV myocardial abnormalities in PRKAG2 cardiomyopathy. Two-dimensional RV4LS, RVFWLS, and 3D EF are reliable indicators of RV systolic dysfunction in this rare disease. Additional longitudinal studies are warranted to further understand the natural history of RV involvement and determine its impact on patient outcomes.

Study Association

This study is part of the thesis of master of Fabricio Junqueira de Melo by Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Faculdade Ciências Médicas -MG under the protocol number 98623018.9.0000.5134. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.