A redução da morbimortalidade dos indivíduos com doença falciforme advinda do avanço nas terapias específicas tem se tornado evidente. À medida que a idade desses pacientes aumenta, os efeitos crônicos da anemia hemolítica e episódios vaso-oclusivos levam a lesões crônicas de órgãos-alvo, destacando-se as complicações cardiovasculares,¹ que são a principal causa de morte.² Apesar do avanço terapêutico, a mortalidade nos adultos continua alta mesmo nos países desenvolvidos, com média de idade abaixo dos 50 anos.³

Ainda que as melhorias nos protocolos de transfusão sanguínea e de uso de agentes quelantes de ferro aumentaram a sobrevida dos pacientes com talassemia, a principal causa de morbidade e mortalidade nesses pacientes é a doença cardíaca,⁴ responsável por 75% das mortes.⁵ No Brasil, 10 a 20% dos indivíduos com talassemia dependentes de transfusão apresentam sobrecarga de ferro severa, com incidência de cardiopatias de 5%.⁶

Assim, diversas são as complicações cardiovasculares implicadas no curso clínico da anemia falciforme, bem como no das demais hemoglobinopatias. Este estudo visou comparar a prevalência de complicações cardiovasculares entre indivíduos com anemia falciforme e com outras hemoglobinopatias.

Adjagba et al. constataram que, embora a dilatação ventricular direita tenha sido similar entre os pacientes HbSS e os HbSC, a dilatação ventricular esquerda foi mais frequente na AF do que na hemoglobinopatia SC, tendo sido observada em 51,4% vs 24,2% dos pacientes, respectivamente [OR=2,1(1,11−4,03)] , o mesmo ocorrendo com a dilatação de ambos ventrículos, presente em 38,9% x 12,5% dos pacientes com cada genótipo, respectivamente [OR=3,4(1,19−8,13)] Não se observou diferenças significativas entre os genótipos na frequência de disfunção miocárdica esquerda medida pela fração de encurtamento do ventrículo esquerdo e pela relação E/e`. Verificou-se hipertrofia ventricular esquerda (HVE) em 25% dos pacientes com AF, dado não constatado na amostra com HbSC.

Harrington et al. avaliaram 829 ecocardiogramas realizados em 172 pacientes, sendo observada uma incidência cumulativa das anormalidades ecocardiográficas. A idade média do primeiro eletrocardiograma foi 8,74 ± 3,49 anos de idade (variando entre 5,12 a 19,7 anos de idade), com uma média de 4,82 ± 3,06 estudos realizados por paciente por um período de 6.88 ± 5.16 anos. A distribuição por idade do primeiro ecocardiograma foi: 78 (45,4%) na idade de 5 a 7 anos ou menos, 72 (41,8%) na idade acima de 7 a 13 anos ou menos e 22 (12,8%) acima de 13 anos de idade. HVE, diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSFVE) e diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) aumentados foram encontradas em uma idade mais precoce do que a velocidade de regurgitação tricúspide (VRT) anormal, esta última encontrada principalmente na infância tardia e na adolescência. A prevalência das anormalidades ecocardiográficas foi 25%, 41%, 58%, 7% e 25% para HVE, aumento DSFVE e DDFVE, redução da FE de VE e aumento de VRT, respectivamente. Além disso, os pacientes com HbSS e HbSβ⁰-talassemia tiveram 8,04% mais chances de apresentar HVE, 8,37% mais chances de apresentar dilatação de VE ao final da sístole e 11,9% mais chances de apresentar dilatação de VE ao final da diástole. A chance de desenvolver aumento da velocidade de regurgitação tricúspide e diminuição da fração de encurtamento de VE foram similares entre os genótipos envolvidos no estudo.

Guedeney et al. compararam o remodelamento cardíaco entre indivíduos com as hemoglobinopatias HbSS e HbSC e indivíduos saudáveis, envolvendo 180 pacientes. A dilatação de VE foi maior nos pacientes com HbSS do que nos indivíduos com HbSC [ DDFVE/SC = 32 mm/m2 (IIQ: 29-33) x 28 mm/m2 (IIQ: 26-30) , respectivamente, p < 0,0001; VDFVE/SC = 91 mL/m2 (IIQ: 73-105) x 64 mL/m2 (IIQ: 54-72) , respectivamente, p < 0,001], o mesmo ocorrendo com AE [ VAE/SC = 49 mL/m2 (IIQ: 42-60) x 33 mL/m2 (IIQ: 30-38) respectivamente, p < 0,001]. Da mesma forma, HVE foi mais frequente na AF do que na HbSC [ MVE/SC = 101 g/m2 (IIQ: 84-115) x 76 g/m2 (IIQ: 65-87) , p < 0,001; MVE/A = 39 g/m (IIQ: 24-48) x 32 g/m (IIQ: 28-36) , p < 0,001], independentemente do método de indexação (superfície corpórea ou altura), ressaltando-se que a HVE foi principalmente excêntrica. Nos pacientes com HbSS, observou-se aumento da pressão arterial sistólica pulmonar – avaliada pela VRT – em 32 (53%) pacientes, sendo similar entre pacientes HbSC e controles. A disfunção diastólica de VE foi mais prevalente na AF do que nos indivíduos com HbSC e nos saudáveis (p = 0,04). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi similar nos três grupos.

AbdelMassih et al. avaliaram o padrão de envolvimento miocárdico em 120 pacientes em estudo de caso-controle. O T2* miocárdico foi mais indicativo de sobrecarga miocárdica de ferro nos pacientes com betatalassemia maior do que naqueles com AF (T2* miocárdico = 16,6 ± 1,8 ms; 25,5 ± 2,2 ms, respectivamente). O strain global longitudinal (SGL) foi semelhante entre os pacientes com betatalassemia maior e os com AF, porém ambos grupos apresentaram menores valores de SGL quando comparados com os indivíduos saudáveis (SGL = -15 ± 1,6%; -21,5 ± 1,9%,indivíduos com betatalassemia maior e saudáveis, respectivamente; SGL = -15 ± 1,2%; -21,5 ± 1,9%, indivíduos com AF e saudáveis, respectivamente). Houve diferença entre os grupos de hemoglobinopatias quando se avaliou o SGL epicárdico e endocárdico: o SGL epicárdico foi mais baixo nos pacientes com betatalassemia maior (SGL epicárdico = -10,9 ± 2%; -19,9 ± 1,7%, na betatalassemia maior e na AF, respectivamente), o SGL endocárdico foi mais baixo nos pacientes falcêmicos (SGL endocárdico = -19,95 ± 1,7%; -10,65 ± 1,6%, na betatalassemia maior e na AF, respectivamente). Verificou-se que a função sistólica pela FEVE avaliada pelo modo M e pela fração de encurtamento de VE foi normal e similar nos 3 grupos de pacientes (FEVE = 73,2 ± 3,3 %; 71,2 ± 1,7;72,4 ± 2,9, no grupo de betatalassemia maior, AF e indivíduos saudáveis, respectivamente; fração de encurtamento de VE = 35,5 ± 2%; 35,5 ± 0,98%; 37,5 ± 3,3%, no grupo de betatalassemia maior, AF e indivíduos saudáveis, respectivamente), o mesmo sendo observado para a função diastólica de VE pela relação E/e´ (E/e´ = 6,89 ± 2; 6,6 ± 1,9; 6,52 ± 1,49, no grupo de betatalassemia maior, AF e indivíduos saudáveis, respectivamente). A FEVE avaliada pelo modo 3D foi menor nos pacientes com AF e do que nos controles ( FEVE = 62% ± 11,2 x 66% ± 13,2 , respectivamente) e também menor nos pacientes com betatalassemia maior do que nos controles ( FEVE = 61% ± 10,1 x 66% ± 13,2 , respectivamente), sendo similar nas duas hemoglobinopatias. Os principais resultados se encontram na Tabela 2 .

Tabela 2

Autor/ano de publicação	População	Variável cardiovascular analisada	Alteração cardiovascular encontrada	Conclusão
Philippe M. Adjagba et al. (2016)	110 pacientes com Doença Falciforme (72 HbSS; 32 HbSC; 6 HbSβ – talassemia)	VVD VVE MVE FE de VE Relação E/e´ IPM	DVD DVE Disfunção diastólica Disfunção sistólica Anormalidade na MVE	DVE foi maior nos pacientes com anemia falciforme (HbSS) do que nos pacientes com hemoglobinopatia SC (HbSC); HVE foi observada apenas nos pacientes com anemia falciforme (HbSS) e a anormalidade na MVE foi mais prevalente nesse grupo de pacientes; DVD, FE de VE e relação E/e´ foram similares entre os pacientes com anemia falciforme (HbSS) e os indivíduos com hemoglobinopatia SC (HbSC).
Jamie K. Harrington et al. (2017)	172 pacientes com Doença Falciforme (117 HbSS; 41 HbSC; 5 HbSβᴼ – talassemia; 9 HbSβ⁺ - talassemia)	MVE DSFVE DDFVE FE de VE VRT	HVE DVE ao final da sístole e ao final da diástole ↓FE de VE ↑VRT	Pacientes com genótipo HbSS e HbSβ0-talassemia foram mais propensos a desenvolver HVE, DVE ao final da sístole e ao final da diástole. A chance de desenvolver aumento da VRT e diminuição da FE de VE foram similares entre todos os genótipos envolvidos no estudo.
Paul Guedeney et al. (2018)	120 pacientes com Doença Falciforme (60 HbSS; 60 HbSC) e 60 pacientes saudáveis	DDFVE/SC MVE/SC MVE/A VDFVE/SC IC VRT FEVE Onda EM Onda A Relação E/A TD Onda e´ Relação E/e´ VAE/SC	DVE ao final da diástole DAE HVE ↑IC ↑VRT ↑Relação E/e´ Disfunção diastólica de VE	DAE, DVE e IC foram maiores nos pacientes HbSS do que nos pacientes HbSC e do que nos controles; HVE, aumento da VRT e disfunção diastólica de VE foram mais frequentes nos pacientes HbSS do que nos pacientes HbSC e nos controles (pacientes HbSS tiveram maiores: onda E, relação E/A, TD, onda e´, relação E/e´); DAE, DVE, MVE/SC, MVE/A, relação E/e´ foram maiores nos pacientes HbSC do que nos controles; Onda e´ foi menor nos pacientes HbSC do que nos controles; IC e VRT foram similares entre os pacientes HbSC e os controles; FEVE foi similar entre os 3 grupos.
Antoine Fakhry AbdelMassih et al. (2019)	40 pacientes com Anemia Falciforme (HbSS), 40 pacientes com Betatalassemia Maior (β0/β0) e 40 pacientes saudáveis	FEVE FE de VE Relação E/e´ SGL SGL epicárdico SGL endocárdico T2* miocárdico	Sobrecarga miocárdica de ferro ↓SGL Disfunção subendocárdica Disfunção subepicárdica	T2* miocárdico foi maior nos pacientes com betatalassemia maior do que nos pacientes com anemia falciforme; SGL foi semelhante entre os pacientes com betatalassemia maior e aqueles com anemia falciforme, porém ambos os grupos de pacientes tiveram SGL reduzido em comparação com os indivíduos saudáveis; SGL epicárdico foi mais baixo nos pacientes com betatalassemia maior do que nos pacientes com anemia falciforme; SGL endocárdico foi mais baixo nos pacientes com anemia falciforme do que nos pacientes com betatalassemia maior; A função sistólica e a função diastólica de VE foram normais e similares entre os 3 grupos.

DAE: dilatação do átrio esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DDFVE/SC: diâmetro diastólico final do ventrículo indexado por superfície corpórea; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; DVD: dilatação do ventrículo direito; DVE: dilatação do ventrículo esquerdo; FE: fração de encurtamento; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; IC: índice cardíaco; IPM: índice de performance miocárdica; MVE: massa ventricular esquerda; MVE/A: massa ventricular esquerda indexada por altura; MVE/SC: massa ventricular esquerda indexada por superfície corpórea; Onda A: onda da contração atrial no fluxo mitral; Onda E: onda do enchimento rápido no fluxo mitral; Onda e´: onda da velocidade diastólica precoce por doppler tissular; Onda EM: onda do enchimento rápido no fluxo mitral do anel mitral; Relação E/A: relação entre as ondas E e A no fluxo mitral; Relação E/e´: relação entre a onda E no fluxo mitral e a onda e´ por doppler tissular; SGL: strain global longitudinal; SGLVD: strain global longitudinal do ventrículo direito; SGLVE: strain global longitudinal do ventrículo esquerdo; TD: tempo de desaceleração; T2*: relaxometria miocárdica da ressonância magnética cardíaca; VDFVE/SC: volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado por superfície corpórea; VE: ventrículo esquerdo; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; VVD: volume do ventrículo direito; VVE: volume do ventrículo esquerdo. Todos os artigos adotaram nível de significância estatística de 5%.

As complicações cardiovasculares são a principal responsável pela morbimortalidade nos pacientes com HbSS. Ressalta-se o papel do ecocardiograma para a identificação precoce das alterações cardíacas nesses pacientes, tal como foi evidenciado pelos achados do presente trabalho. Assim, constatou-se a maior prevalência de hipertrofia ventricular, dilatação das câmaras cardíacas, disfunção diastólica, insuficiência mitral e tricúspide e hipertensão pulmonar nos indivíduos com anemia falciforme em comparação com aqueles com as demais hemoglobinopatias consideradas neste estudo.

A dilatação das câmaras cardíacas, principalmente do VE decorre do remodelamento miocárdico compensatório em resposta à anemia crônica.^{7 - 12} A análise de associações entre variáveis ecocardiográficas em indivíduos falcêmicos demonstrou que indivíduos com maior DDFVE/SC apresentaram maiores valores de VAE/SC e de VRT, bem como menor FEVE, indicando disfunção sistólica esquerda com repercussão em câmaras direitas.^{2 , 10} A HVE foi independentemente associada a alterações dos parâmetros ecocardiográficos de disfunção diastólica, como diminuição do tempo de desaceleração da velocidade de influxo mitral precoce, aumento da relação E/e´ e aumento da velocidade de regurgitação tricúspide, que pode ser explicado pela redução da complacência ventricular esquerda nesses pacientes.

A disfunção diastólica está entre as principais alterações cardiovasculares relatadas na doença falciforme, sendo a frequência desse achado dependente dos parâmetros ecocardiográficos utilizados para avaliar a função diastólica, da idade do paciente e de comorbidades associadas.⁹ Vasconcelos et al.⁹ explicaram a ocorrência de função diastólica normal nos indivíduos com doença falciforme como resultado de uma idade jovem (média da idade de 26,5 anos), ausência de comorbidades e utilização do doppler tissular, cuja maior especificidade decorre de sua capacidade de medir as velocidades miocárdicas, não sofrendo alterações com mudanças da pré-carga.¹³

A associação verificada por Whipple et al.¹⁴ entre e´M e e´T diminuídos e SLGVE e SLGVD também diminuídos, sugere que a prevalência aumentada de disfunção diastólica nas crianças com doença falciforme reduz a deformabilidade miocárdica, medida pelo SLG. Em pacientes com HbSC, enquanto Adjagba et al.⁷ observaram uma relação E/e´ similar entre esses pacientes e os indivíduos com HBSS, Guedeney et al.¹⁵ constataram maior frequência de disfunção diastólica ventricular esquerda nos pacientes com AF e hipertensão arterial sistêmica, o que corrobora a hipótese sugerida por Desai et al.⁸ de que o comprometimento da função diastólica nesse grupo de pacientes decorre da pós-carga aumentada. Esses dados sugerem que a disfunção diastólica é frequente, precoce e de provável etiologia multifatorial em indivíduos com AF.

Nos pacientes com doença falciforme, a função sistólica encontra-se normalmente preservada. Contudo, já foi demonstrada significativa prevalência de função sistólica ventricular esquerda baixa em pacientes com HbSS e com HbSC.⁷ Marcador precoce da disfunção sistólica, o SGL mede a deformabilidade miocárdica e, o aumento dos seus valores indica a existência de uma condição de base alterando a deformabilidade miocárdica como mecanismo compensatório. Ao avaliar a associação do SGL com medidas tradicionais de função sistólica ventricular – FEVE e ESPAT – nas crianças com doença falciforme, Whipple et al.¹⁴ demonstraram concordância entre tais variáveis: SGLVE e SGLVD diminuídos associados com FEVE e ESPAT também diminuídos. A diminuição da ESPAT reflete a função sistólica prejudicada de VD. Como a função sistólica de VE está geralmente preservada na doença falciforme, a ESPAT anormal pode indicar elevação crônica das pressões pulmonares. Outrossim, o SGLVD mostrou-se prejudicado pela elevada pressão pulmonar e pela disfunção diastólica do VD.¹²

Na comparação entre AF e betatalassemia maior, o estudo de caso-controle incluído¹⁶ demonstrou predominância de disfunção subendocárdica na AF e de disfunção subepicárdica na betatalassemia maior, explicada pela alta vascularidade do epicárdio com consequente deposição de ferro. O T2* miocárdico foi fortemente correlacionado com o SGL epicárdico, mas não com o SGL endocárdico. Por sua vez, a diminuição do SGL subendocárdico verificado na AF justifica-se pela doença microvascular nesses pacientes, caracterizada por possível isquemia microvascular subendocárdica, por meio da depleção de NO e sugerida pelo aumento de LDH.

A respeito dos parâmetros para avaliar a função sistólica, vale ressaltar que, no mesmo estudo, as medidas da FEVE diferiram de acordo com o método utilizado: quando avaliada pelo modo-M, a FEVE foi similar entre os 3 grupos, porém, quando analisada pela ecocardiografia 3D, a FEVE mostrou ser menor nos indivíduos com AF do que nos saudáveis e similar na comparação com aqueles com betatalassemia maior.

A função ventricular direita é comumente avaliada por meio da VRT e da excursão sistólica do plano do anel tricúspide. A VRT esteve incluída entre os preditores de eventos adversos no trabalho de Vasconcelos et al.⁹ Outrossim, VRT ≥ 2,5 m/s foi preditor de mortalidade dentro de 3 anos por Damy et al.¹⁰ Neste último trabalho, VRT elevada foi associada com FEVE mais baixa e com VAE/SC mais alto, alterações comumente associadas a altas pressões de enchimento e ao risco de hipertensão pulmonar pós-capilar.

Ressalta-se que a maioria dos estudos foi realizada com amostras relativamente pequenas. Além disso, as variáveis cardiovasculares analisadas diferiram nos estudos incluídos. A despeito das limitações, a presente revisão deve ser considerada um instrumento de atualização sobre uma patologia de comprometimento sistêmico, permitindo a melhor compreensão das alterações cardiovasculares nos diferentes genótipos de hemoglobinopatias.

A prevalência de complicações cardiovasculares como dilatação das câmaras cardíacas, HVE e HVD, hipertensão pulmonar, disfunção diastólica, insuficiência mitral e insuficiência tricúspide são maiores nos pacientes com AF do que nos indivíduos com as demais hemoglobinopatias consideradas neste estudo. Globalmente, não houve diferenças entre a função sistólica dos pacientes com AF e a daqueles com as demais hemoglobinopatias.