Resumo

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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

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S0066-782X2022005016201

S0066-782X2022001100778

abc.20210410

10.36660/abc.20210410

Artigo Original

Amplitude das Ondas F como Preditor de Tromboembolismo e de Sucesso da Cardioversão Elétrica em Pacientes com Fibrilação Atrial Persistente

0000-0001-5614-3543

Campelo

Renan Teixeira

¹ Armaganijan

Luciana

¹ Moreira

Dalmo A. R.

¹ Scheffer

Matheus Kiszka

0000-0001-8587-875X

Carvalho

Guilherme Dagostin de

0000-0001-5606-5960

França

João Italo Dias

1 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

São Paulo

Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia , São Paulo , SP – Brasil

Correspondência: Renan Teixeira Campelo • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Av. Dante Pazzanese, 500. CEP 04012-909, São Paulo, SP – Brasil E-mail: renantccampelo@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR; Obtenção de dados: Campelo RT, Scheffer MK; Análise e interpretação dos dados: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Scheffer MK; Análise estatística: Campelo RT, França JID; Redação do manuscrito: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Carvalho GD; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Carvalho GD.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

15 09 2022

11 2022

119 5 778 788 15 09 2021 19 04 2022 01 06 2022

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Resumo Fundamento

A fibrilação atrial (FA) é classificada, de acordo com a amplitude das ondas fibrilatórias (f), em ondas finas (FAf) e ondas grossas (FAg).

Objetivos

Correlacionar a amplitude das ondas f com variáveis clínicas, laboratoriais, eletrocardiográficas e ecocardiográficas que indiquem alto risco de tromboembolismo e avaliar o seu impacto no sucesso da cardioversão elétrica (CVE).

Métodos

Estudo retrospectivo, observacional, que incluiu 57 pacientes com FA não valvar persistente submetidos a CVE. A amplitude máxima das ondas f foi aferida na derivação V1. FAg foi definida quando f≥1,0 mm e FAf quando f<1,0mm. Os achados foram correlacionados com as variáveis indicadas. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

FAg (n=35) associou-se a maior sucesso na CVE (94,3% vs. 72,7%, p=0,036) mesmo após ajuste para variáveis como idade e IMC (p=0,026, OR=11,8). Pacientes com FAf (n=22) necessitaram mais choques e maior energia para reversão ao ritmo sinusal (p=0,019 e p=0,027, respectivamente). Não houve associação significativa entre a amplitude das ondas f e parâmetros clínicos, ecocardiográficos e laboratoriais.

Conclusões

A amplitude de f não se associou a parâmetros ecocardiográficos, clínicos e laboratoriais que indicam alto risco de tromboembolismo. FAg associou-se a maior chance de sucesso na reversão ao ritmo sinusal por meio da CVE. Maior número de choques e energia foram necessários para reversão ao ritmo sinusal em pacientes com FAf.

Fibrilação Atrial Eletrocardiografia Tromboembolia Eletrofisiologia

Introdução

A fibrilação atrial (FA) é classificada, de acordo com a amplitude das ondas fibrilatórias (f), em: FA de ondas finas (FAf) e FA de ondas grossas (FAg). Grande controvérsia existe quanto ao valor da amplitude de f como marcador para inferir riscos e contribuir no direcionamento de estratégias terapêuticas em pacientes com FA. ^{1 - 4}

O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre a amplitude das ondas f e o risco de tromboembolismo determinado por parâmetros clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos e ecocardiográficos, assim como a avaliação do seu impacto no resultado da cardioversão elétrica (CVE) em pacientes com FA não valvar (FANV) persistente.

Métodos

Trata-se de um estudo retrospectivo, observacional, com base na análise de prontuários de 57 pacientes, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local.

Pacientes de ambos os sexos, portadores de FANV persistente (duração >7 dias, não revertidos previamente) submetidos a CVE com ou sem sucesso e que possuíam eletrocardiograma (ECG) pré e pós CVE (realizados imediatamente antes e após 1 hora da CVE, respectivamente) foram incluídos na análise.

Constituíram critérios de exclusão: flutter atrial, pacientes que apresentaram cardioversão química e prontuários não identificados ou ECGs pré/pós CVE extraviados ou com qualidade técnica comprometida.

Análise eletrocardiográfica

Os ECGs pré e pós CVE, registrados com velocidade de 25mm/s, foram digitalizados. A aferição da amplitude das ondas f foi realizada com auxílio do programa Cardio Calipers 3.3 na derivação V1. A FA foi classificada de acordo com a amplitude das ondas f em FAg, quando a amplitude máxima era ≥ 1,0mm, e FAf quando <1,0mm, medida pela deflexão máxima da onda por técnica previamente descrita ( Figura 1 ). ⁵ A amplitude máxima da onda f em V1 foi calculada com ampliação do sinal em até 10x para melhor precisão ( Figura 2 ). Foram identificadas sempre dentro do intervalo T-QRS, atentando-se para distinção correta das ondas U e ondas T. As medições foram feitas por dois examinadores independentes e cegos para os resultados do ecocardiograma transesofágico (ECOTE) e da CVE.

Figura 1 Subtipos de FA com base na amplitude das ondas f em V1. No topo, FAg. Abaixo, FAf. Fonte: arquivo pessoal.

Figura 2 Cálculo da amplitude da onda f, partindo do pico ao vale. Fonte: arquivo pessoal.

A duração da onda p em DII assim como a força terminal da onda p em V1 (índice de Morris) foram analisadas no ECG pós CVE, conforme técnica descrita por Peter et al. ⁵

Realização e análise do ECOTE

O ECOTE foi realizado com ecocardiógrafo General Eletric com transdutor transesofágico. A aquisição das imagens seguiu a orientação da seção de ecocardiografia institucional e foi baseada nas diretrizes atuais. ⁶

Dados como tamanho e volume do átrio esquerdo (AE), fração de ejeção, presença de trombo/contraste espontâneo e velocidade de fluxo no apêndice atrial esquerdo (AAE) foram obtidos. Contraste espontâneo foi definido pela presença de “fumaça” em redemoinho na cavidade atrial, e classificado em discreto (quando vista apenas com grande ganho de sinal) e significativo (quando ocupava grande parte da cavidade atrial e visualizada mesmo com baixo ganho do sinal). Trombo atrial foi definido como massa intracavitária circunscrita, uniformemente consistente e ecorrefletiva, diferente do endocárdio atrial e da musculatura pectinada, e presente em mais de um plano de imagem.

Realização e análise da CVE

A prescrição de fármacos antiarrítmicos por pelo menos uma semana antes da CVE foi permitida. Os pacientes também poderiam estar em uso de medicações coadjuvantes a depender das condições clínicas subjacentes e do controle da resposta ventricular.

Os choques foram realizados por médico assistente, cego para o resultado do ECOTE contanto que o paciente estivesse em uso de anticoagulante oral de ação direta (DOAC) ou antagonista de vitamina K (INR alvo entre 2-3) por pelo menos 3 semanas. Utilizou-se cardioversor de corrente contínua bifásica com pás colocadas na região anterior do tórax (segundo espaço intercostal direito) e linha hemiclavicular esquerda (sexto espaço intercostal). Os choques eram sincronizados com o pico da onda R e realizados com intensidades crescentes de energia. O protocolo era interrompido após restabelecimento do ritmo sinusal ou após se encerrarem as aplicações das cargas.

Em caso de recorrência imediata, o procedimento era repetido seguindo o mesmo protocolo. Considerado o insucesso, era realizado apenas o controle da resposta ventricular. Sucesso foi definido como a manutenção do ritmo sinusal por pelo menos 1 hora após o procedimento. A anticoagulação oral foi mantida por no mínimo 4 semanas após a CVE.

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram expressas pela média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil (IIQ), conforme normalidade dos dados, e as variáveis categóricas pela frequência absoluta e porcentagem.

Para a análise de diferença entre os grupos, utilizou-se o teste t -Student para amostras independentes ou o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para variáveis quantitativas (dependendo da suposição de normalidade dos dados testados pelo teste de Kolmogorov-Smirnov). Nas variáveis categóricas empregou-se o teste Exato de Fisher.

Para avaliar o poder discriminativo da amplitude máxima de f medida em V1 no sucesso do procedimento, ajustou-se uma curva ROC. Para a determinação do ponto de corte foi considerado o critério de Youden.

O método de Regressão Logística foi usado para ajuste univariado e multivariado da f máxima como preditora do sucesso na CVE. No modelo multivariado foram incluídas as variáveis explicativas com p valores <0,10 na análise univariada ou na comparação dos grupos FAg e FAf.

O coeficiente de correlação de concordância (CCC) e o C.b ( correct bias ) foram utilizados para medir a concordância intraobservador e interobservador, respectivamente.

O tamanho da amostra foi calculado com base na avaliação dos primeiros 20 pacientes incluídos no estudo. Destes, 2 apresentaram insucesso na CVE (10%) e 18 tiveram sucesso (90%), com médias de f-máx em V1 respectivamente iguais a 0,45 e 1,01 e desvio padrão comum igual a 0,37. Considerando o nível de significância de 5%, poder do teste de 90% e alocação de 9 para 1 (supondo que a cada 10 pacientes 9 têm sucesso), para detectar uma diferença de 0,56 na f-máx em V1 na comparação de casos com sucesso e insucesso, um total de 53 casos seria necessário. O cálculo foi feito com o programa Stata/SE v.14.1. StataCorpLP, USA.

Os dados foram analisados no programa SPSS versão 19.0. O nível de significância adotado foi de 5%.

Resultados

Dos 92 pacientes selecionados, apenas 57 atingiram os critérios de elegibilidade. Em 8 (14%; IC95%: 5,0%-23,1%) deles não se obteve sucesso na CVE ( Figura 3 ).

Figura 3 Fluxograma dos pacientes incluídos e excluídos do estudo. FA: fibrilação atrial; ECG: eletrocardiograma; CVE: cardioversão elétrica; FAg: fibrilação atrial de ondas finas; FAf: fibrilação atrial de ondas grossas.

Características clínicas

A maioria dos pacientes era idosos do sexo masculino. A comorbidade mais frequente foi hipertensão e mais da metade apresentava CHA ₂ DS ₂ VASc≥2. O anticoagulante mais utilizado foi a varfarina e cinco pacientes estavam sob uso de DOAC. A maioria foi pré-tratada com amiodarona e grande parte vinha em uso de betabloqueador ( Tabela 1 ).

Tabela 1 Características gerais e com base na amplitude de f máxima em V1

Variável População geral N=57 FAg (f-máx V1 ≥ 1mm) N=35 (61,4%) FAf (f-máx V1<1mm) N=22 (38,6%) p*

Idade (anos) 61,53±10,86 61,43±12,41 61,68±8,07 0,933

Sexo masculino 40 (70,2%) 23 (65,7%) 17 (77,3%) 0,391

Peso (Kg) 86,1±22,8 81,0±18,13 94,23±27,31 0,032

Superfície corpórea (m ² ) 2,79±0,28 1,90±0,25 2,05±0,30 0,054

IMC (Kg/m ² ) 29,77±6,04 28,44±4,62 31,88±7,42 0,061

HAS 47 (82,5%) 27 (77,1%) 20 (90,9%) 0,287

DM 14 (24,6%) 8 (22,9%) 6 (27,3%) 0,758

DAC 9 (15,8%) 4 (11,4%) 5 (22,7%) 0,286

ICC 4 (7,0%) 4 (11,4%) 0 (0%) 0,151

AVC 7 (12,3%) 4 (11,4%) 3 (13,6%) 1

IVP 4 (7,0%) 3 (8,6%) 1 (4,5%) 1

CHA ₂ DS ₂ VASc 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 0,880

0 5 (8,8%) 3 (8,6%) 2 (9,1%)

1 17 (29,8%) 11 (31,4%) 6 (27,3%)

≥2 35 (61,4%) 21 (60%) 14 (63,6%)

Duração da FA (dias) 210 (90-365) 210 (90–365) 225 (60–365) 0,938

Varfarina 52 (91,2%) 31 (88,6%) 21 (95,5%) 0,639

DOAC 5 (8,8%) 4 (11,4%) 1 (4,5%)

Amiodarona 54 (94,7%) 34 (97,1%) 20 (90,9%) 0,553

Propafenona 3 (5,3%) 1 (2,9%) 2 (9,1%) 0,553

Betabloqueador 42 (73,7%) 26 (74,3%) 16 (72,7%) 1

FEVE (%) 55,44±11,55 54,09±13,64 57,59±6,85 0,948

Diâmetro AE (mm) 46,91±5,14 47,20±5,31 46,45±4,94 0,599

Volume indexado AE (ml/m ² ) 52,38±13,73 53,57±14,57 50,38±12,28 0,405

Velocidade fluxo AAE (cm/s) 30,26±9,69 28,71±8,99 32,83±10,49 0,125

Contraste espontâneo 32 (56,1%) 20 (57,1%) 12 (54,5%) 1

Trombo AE 5 (8,8%) 4 (11,4%) 1 (4,5%) 0,639

PRO-BNP pré-CVE 1090 (595-1960) 1280 (565–2450) 870 (626-1344) 0,254

PCR pré-CVE 0,61 (0,30–1,10) 0,50 (0,25–1,00) 1,10 (0,50–1,50) 0,070

INR pré-CVE 2,73 (2,47–3,28) 2,73 (2,50–3,29) 2,63 (2,43–3,21) 0,948

F-máxima V1 (mm) 1,11±0,51 1,41±0,41 0,64±0,16 <0,001

Índice Morris pós-CVE 29 (58%) 21 (63,6%) 8 (47,1%) 0,366

Duração p-DII pós CVE (ms) 128,41±26,42 130,38±20,54 124,35±36,16 0,542

Variável	População geral N=57	FAg (f-máx V1 ≥ 1mm) N=35 (61,4%)	FAf (f-máx V1<1mm) N=22 (38,6%)	p*
Idade (anos)	61,53±10,86	61,43±12,41	61,68±8,07	0,933
Sexo masculino	40 (70,2%)	23 (65,7%)	17 (77,3%)	0,391
Peso (Kg)	86,1±22,8	81,0±18,13	94,23±27,31	0,032
Superfície corpórea (m ² )	2,79±0,28	1,90±0,25	2,05±0,30	0,054
IMC (Kg/m ² )	29,77±6,04	28,44±4,62	31,88±7,42	0,061
HAS	47 (82,5%)	27 (77,1%)	20 (90,9%)	0,287
DM	14 (24,6%)	8 (22,9%)	6 (27,3%)	0,758
DAC	9 (15,8%)	4 (11,4%)	5 (22,7%)	0,286
ICC	4 (7,0%)	4 (11,4%)	0 (0%)	0,151
AVC	7 (12,3%)	4 (11,4%)	3 (13,6%)	1
IVP	4 (7,0%)	3 (8,6%)	1 (4,5%)	1
CHA ₂ DS ₂ VASc	2 (1–3)	2 (1–3)	2 (1–3)	0,880
0	5 (8,8%)	3 (8,6%)	2 (9,1%)
1	17 (29,8%)	11 (31,4%)	6 (27,3%)
≥2	35 (61,4%)	21 (60%)	14 (63,6%)
Duração da FA (dias)	210 (90-365)	210 (90–365)	225 (60–365)	0,938
Varfarina	52 (91,2%)	31 (88,6%)	21 (95,5%)	0,639
DOAC	5 (8,8%)	4 (11,4%)	1 (4,5%)
Amiodarona	54 (94,7%)	34 (97,1%)	20 (90,9%)	0,553
Propafenona	3 (5,3%)	1 (2,9%)	2 (9,1%)	0,553
Betabloqueador	42 (73,7%)	26 (74,3%)	16 (72,7%)	1
FEVE (%)	55,44±11,55	54,09±13,64	57,59±6,85	0,948
Diâmetro AE (mm)	46,91±5,14	47,20±5,31	46,45±4,94	0,599
Volume indexado AE (ml/m ² )	52,38±13,73	53,57±14,57	50,38±12,28	0,405
Velocidade fluxo AAE (cm/s)	30,26±9,69	28,71±8,99	32,83±10,49	0,125
Contraste espontâneo	32 (56,1%)	20 (57,1%)	12 (54,5%)	1
Trombo AE	5 (8,8%)	4 (11,4%)	1 (4,5%)	0,639
PRO-BNP pré-CVE	1090 (595-1960)	1280 (565–2450)	870 (626-1344)	0,254
PCR pré-CVE	0,61 (0,30–1,10)	0,50 (0,25–1,00)	1,10 (0,50–1,50)	0,070
INR pré-CVE	2,73 (2,47–3,28)	2,73 (2,50–3,29)	2,63 (2,43–3,21)	0,948
F-máxima V1 (mm)	1,11±0,51	1,41±0,41	0,64±0,16	<0,001
Índice Morris pós-CVE	29 (58%)	21 (63,6%)	8 (47,1%)	0,366
Duração p-DII pós CVE (ms)	128,41±26,42	130,38±20,54	124,35±36,16	0,542

Variáveis quantitativas descritas por média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil); variáveis categóricas descritas por frequência (percentual); *Associação entre FAg e FAf: teste t de Student para amostras independentes ou teste não-paramétrico de Mann-Whitney (variáveis quantitativas); teste exato de Fisher (variáveis categóricas); p<0,05. FAg: fibrilação atrial de ondas grossas; FAf: fibrilação atrial de ondas finas; IMC: índice de massa corpórea; HAS: hipertensão: DM: diabetes mellitus; DAC: doença arterial coronariana; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; AVC: acidente vascular cerebral; IVP: insuficiência vascular periférica; FA: fibrilação atrial; DOAC: anticoagulante oral de ação direta; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; AAE: apêndice atrial esquerdo; CVE: cardioversão elétrica; PCR: Proteína C reativa; INR: relação normalizada internacional.

Características laboratoriais e ecocardiográficas

A FEVE média da maioria dos pacientes era preservada. Apenas 7 (12,3%) apresentavam valores < 40%. A despeito da anticoagulação, trombo e/ou contraste espontâneo significativo no AE foram observados em 35 pacientes. Os valores médios de PRO-BNP e PCR (Proteína C reativa) pré-CVE foram elevados. ( Tabela 1 ).

Características eletrocardiográficas

A amplitude das ondas f-máxima medidas em V1 variou de 0,3 a 2,9mm. O índice de Morris esteve alterado na maioria dos pacientes que restauraram o ritmo sinusal e a duração média da onda P em DII nesses pacientes era elevada ( Tabela 1 ).

Características com base na amplitude de f

Não se observaram diferenças entre os grupos quanto às características clínicas e ecocardiográficas, exceto o peso. O grupo FAf era composto por pacientes com valores de peso mais elevados em comparação ao grupo FAg ( Tabela 1 ).

Sucesso na CVE

Nenhum parâmetro interferiu no sucesso da CVE. Apenas a presença de FAg favoreceu esse desfecho (94,3% vs 72,7%, p=0,036; OR 6,17; IC 95% 1,21-34,5) ( Tabela 2 e Figura 4 ).

Tabela 2 Associações entre parâmetros ecocardiográficos, laboratoriais e eletrocardiográficos com o sucesso na cardioversão elétrica

Variável N (57) Sucesso N=49 (86%) Insucesso N=8 (14%) p*

Idade (anos) 62,55±10,40 55,25±12,22 0,088

Sexo Feminino 17 15 (88,2%) 2 (11,8%)

Masculino 40 34 (85%) 6 (15%) 0,748

Peso (Kg) 84,82±23,39 94,00±18,39 0,296

Superfície corpórea (m ² ) 1,94±0,29 2,07±0,23 0,244

IMC (Kg/m ² ) 29,46±6,03 31,65±6,17 0,344

HAS 47 42 (89,4%) 5 (10,6%) 0,126

DM 14 12 (85,7%) 2 (14,3%) 0,975

DAC 9 9 (100%) 0 (0%) 0,332**

ICC 4 4 (100%) 0 (0%) 1**

AVC 7 6 (85,7%) 1 (14,3%) 0,977

IVP 4 4 (100%) 0 (0%) 1**

CHA ₂ DS ₂ VASc 2 (1–3) 1 (0,5–3) 0,200

0 5 3 (60%) 2 (40%)

1 17 14 (82,3%) 3 (17,6%)

≥2 35 32 (91,4%) 3 (8,6%)

Duração da FA (dias) 210 (100–370) 135 (75–270) 0,190

Amiodarona 54 48 (88,9%) 6 (11,1%) -

Propafenona 3 1 (33,3%) 2 (66,7%) -

Betabloqueador 42 37 (88,1%) 5 (11,9%) 0,443

FEVE (%) 55,67±11,68 54±11,39 0,702

Diâmetro AE (mm) 47,24±5,11 44,88±5,19 0,229

Volume indexado AE (ml/m ² ) 52,67±14,12 50,29±11,32 0,665

Velocidade fluxo AAE (cm/s) 29,43±8,81 35,25±13,54 0,125

Contraste espontâneo 32 29 (90,6%) 3 (9,4%) 0,262

Trombo AE 5 4 (80%) 1 (20%) 0,690

PRO-BNP pré-CVE 1195 (564–2005) 776 (649–1272) 0,607

PCR pré-CVE 0,60 (0,25–1,10) 0,71 (0,55–1,50) 0,142

INR pré-CVE 2,72 (2,50–3,29) 2,72 (2,24–2,95) 0,836

F-máxima V1 (mm) 1,15±0,50 0,85±0,47 0,118

≥1 (FAg) 35 33 (94,3%) 2 (5,7%)

<1 (FAf) 22 16 (72,7%) 6 (27,3%) 0,036

Variável	N (57)	Sucesso N=49 (86%)	Insucesso N=8 (14%)	p*
Idade (anos)		62,55±10,40	55,25±12,22	0,088
Sexo Feminino	17	15 (88,2%)	2 (11,8%)
Masculino	40	34 (85%)	6 (15%)	0,748
Peso (Kg)		84,82±23,39	94,00±18,39	0,296
Superfície corpórea (m ² )		1,94±0,29	2,07±0,23	0,244
IMC (Kg/m ² )		29,46±6,03	31,65±6,17	0,344
HAS	47	42 (89,4%)	5 (10,6%)	0,126
DM	14	12 (85,7%)	2 (14,3%)	0,975
DAC	9	9 (100%)	0 (0%)	0,332**
ICC	4	4 (100%)	0 (0%)	1**
AVC	7	6 (85,7%)	1 (14,3%)	0,977
IVP	4	4 (100%)	0 (0%)	1**
CHA ₂ DS ₂ VASc		2 (1–3)	1 (0,5–3)	0,200
0	5	3 (60%)	2 (40%)
1	17	14 (82,3%)	3 (17,6%)
≥2	35	32 (91,4%)	3 (8,6%)
Duração da FA (dias)		210 (100–370)	135 (75–270)	0,190
Amiodarona	54	48 (88,9%)	6 (11,1%)	-
Propafenona	3	1 (33,3%)	2 (66,7%)	-
Betabloqueador	42	37 (88,1%)	5 (11,9%)	0,443
FEVE (%)		55,67±11,68	54±11,39	0,702
Diâmetro AE (mm)		47,24±5,11	44,88±5,19	0,229
Volume indexado AE (ml/m ² )		52,67±14,12	50,29±11,32	0,665
Velocidade fluxo AAE (cm/s)		29,43±8,81	35,25±13,54	0,125
Contraste espontâneo	32	29 (90,6%)	3 (9,4%)	0,262
Trombo AE	5	4 (80%)	1 (20%)	0,690
PRO-BNP pré-CVE		1195 (564–2005)	776 (649–1272)	0,607
PCR pré-CVE		0,60 (0,25–1,10)	0,71 (0,55–1,50)	0,142
INR pré-CVE		2,72 (2,50–3,29)	2,72 (2,24–2,95)	0,836
F-máxima V1 (mm)		1,15±0,50	0,85±0,47	0,118
≥1 (FAg)	35	33 (94,3%)	2 (5,7%)
<1 (FAf)	22	16 (72,7%)	6 (27,3%)	0,036

Variáveis quantitativas descritas por média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil); variáveis categóricas descritas por frequência (percentual); *Modelos de Regressão Logística univariados e teste de Wald, p<0,05. ** Teste exato de Fisher, p<0,05. FAg: fibrilação atrial de ondas grossas; FAf: fibrilação atrial de ondas finas; IMC: índice de massa corpórea; HAS: hipertensão: DM: diabetes mellitus; DAC: doença arterial coronariana; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; AVC: acidente vascular cerebral; IVP: insuficiência vascular periférica; FA: fibrilação atrial; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; AAE: apêndice atrial esquerdo; CVE: cardioversão elétrica; PCR: Proteína C reativa; INR: relação normalizada internacional.

Figura 4 Forest plot com OR e IC 95% dos parâmetros clínicos, ecocardiográficos e eletrocardiográficos relacionados ao sucesso na cardioversão elétrica (análise univariada). FAg: fibrilação atrial de ondas grossas; IMC: índice de massa corpórea; HAS: hipertensão: DM: diabetes mellitus; DAC: doença arterial coronariana; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; AVC: acidente vascular cerebral; IVP: insuficiência vascular periférica; FA: fibrilação atrial; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; AAE: apêndice atrial esquerdo; PCR: Proteína C reativa;

Ajustou-se uma curva operacional com vistas a determinar o melhor ponto de corte da f máxima em V1 associada ao sucesso da CVE. O valor de 1,0mm foi o que apresentou melhor acurácia ( Figura 5 ).

Figura 5 Curva ROC da máxima amplitude de f em V1 como preditor de sucesso da cardioversão elétrica.

Pacientes com FAf receberam, em mediana, 3 (2–3,5) choques comparados com 2 (1–3) no grupo com FAg (p=0,019). Quando analisados apenas os que obtiveram sucesso na CVE, o grupo FAf necessitou maior número de choques para reversão ao ritmo sinusal [3 (1–3) vs 2 (1–2), p=0,064] ( Figura 6 ). Da mesma forma, as energias máxima e cumulativa (soma das cargas) utilizadas para reversão ao ritmo sinusal foram maiores no grupo FAf [150J (150–200J) vs 150J (100–150J), p=0,027 e 320J (200–450J) vs 200J (100–300J), p=0,020; respectivamente] ( Figura 7 ).

Figura 6 Número de choques aplicados em cada grupo (A) e número de choques necessários (B) para reversão ao ritmo sinusal em ambos os grupos. FAg: fibrilação atrial de ondas grossas; FAf: fibrilação atrial de ondas finas.

Figura 7 Energias máxima (A) e cumulativa (B) necessárias para reversão ao ritmo sinusal em ambos os grupos. FAg: fibrilação atrial de ondas grossas; FAf: fibrilação atrial de ondas finas.

Na análise multivariada, a presença de FAg associou-se ao sucesso da CVE (B=2,470, p=0,026), independentemente de idade e IMC, favorecendo em 11,8 vezes o evento reversão para o ritmo sinusal.

Variabilidades intra e interobservador

O cálculo da variabilidade intraobservador mostrou CCC e Cb de 0,90 e 0,98 para f máxima em V1, respectivamente. Da mesma forma, os valores de CCC e Cb para variabilidade interobservador foram de 0,90 e 0,98, respectivamente.

Discussão

No presente estudo, a amplitude das ondas f não se associou com parâmetros clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos sugestivos de maior risco de tromboembolismo. No entanto, contribuiu na predição da reversão ao ritmo sinusal por meio da CVE.

Diversos fatores que proporcionam o aumento do risco de tromboembolismo em pacientes com FA estão relacionados entre si dificultando a análise individual como fatores independentes. Na amostra estudada, todos os pacientes estavam sob anticoagulação plena (maioria sob uso de varfarina e com controle rigoroso do INR pré-CVE). Nas publicações que propuseram avaliar a correlação entre a amplitude de f e tromboembolismo, nenhuma amostra era composta por 100% dos pacientes anticoagulados adequadamente. No estudo de Icen et al., ⁷ por exemplo, 89% dos pacientes estavam em uso de anticoagulantes e relatos de eventos tromboembólicos foram descritos em pacientes fora da faixa de anticoagulação. No estudo por Nakagawa et al. ⁸ apenas 54% dos pacientes estavam sob anticoagulação plena. Já na pesquisa realizada por Yamamoto et al., ⁹ apenas aqueles com contraste espontâneo ou trombo tinham indicação de anticoagulação (75%). Todos esses estudos apresentavam diferenças percentuais quanto à terapêutica anticoagulante entre os grupos definidos com base na amplitude de f.

Apesar da anticoagulação adequada em todos os pacientes da amostra, 56,1% exibiam contraste espontâneo significativo e 8,8% possuíam trombo no AE, evidenciando que outros mecanismos, não tratados pela anticoagulação, ainda estariam presentes aumentando o risco de tromboembolismo. Mesmo assim, não houve correlação significativa desses achados com a amplitude das ondas f, fato este também encontrado por Nakagawa et al. ⁸ A presença de contraste espontâneo também não se associou à amplitude de f na análise de Yamamoto et al., ⁹ entretanto, os autores reportaram maior percentual de pacientes com trombo no AE e eventos tromboembólicos no grupo FAf, o que pode ser explicado pela menor porcentagem de pacientes sob anticoagulação nesse grupo durante o seguimento.

Contrariando esses achados, Li et al. ¹⁰ encontraram relação entre FAg e a presença de contraste espontâneo, trombo no AE e disfunção no AAE. Apesar de ambos os grupos serem mais uniformes em relação à terapia anticoagulante, os autores não reportaram sobre as diferenças no escore CHA ₂ DS ₂ VASc entre os grupos, o que poderia estar influenciando na variação de trombogênese entre eles. Além disso, havia uma diferença de um mês entre a realização do ECOTE e do ECG, o que pode ter contribuído com os achados. No presente estudo, pacientes com FAg e FAf apresentavam valores semelhantes para CHA ₂ DS ₂ VASc, idade, IMC e outros parâmetros clínicos. Todos estavam sob anticoagulação e o ECOTE e ECG foram realizados no mesmo momento.

Na presente amostra, não foram incluídos pacientes com estenose mitral. O motivo foi que a estase sanguínea causada pela obstrução do fluxo na valva mitral predispõe a alterações ecocardiográficas, que no caso estariam mais relacionados ao próprio fator obstrutivo do que com a amplitude das ondas f. Particularmente, portadores de estenose apresentam AE dilatados e hipertróficos, com aumento da pressão intracavitária atrial. Uma vez que pacientes com estenose mitral são, na sua maioria, de etiologia reumática, apresentam idade mais jovem e menos comorbidades, apesar de maiores, os átrios são menos remodelados eletricamente gerando circuitos reentrantes maiores, que se expressam por um vetor resultante mais proeminente no ECG (FAg). ^{11 - 13}

Quanto ao tamanho do AE, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos e esses achados estão de acordo com diversas outras publicações. ^{8 , 10 , 14 , 15} Isso se dá pelo fato de que a dilatação atrial não traduz de maneira fidedigna o grau de remodelamento elétrico, estrutural e histológico sofrido pelo átrio. Em ambos os grupos, os valores encontrados para diâmetro e volume atriais eram elevados o que diminuiu a influência dessa variável sobre as ondas f.

Já quanto a avaliação do AAE, observamos redução da velocidade de fluxo do AAE em ambos os grupos, porém, sem diferenças entre eles. Apesar de ser uma estrutura anexa ao AE, o AAE contribui para a atividade elétrica e mecânica atrial. Correlacionar suas alterações com a amplitude de f é um desafio uma vez que muitos fatores podem influenciar na sua performance, tais como: a morfologia, função (medida pela velocidade de fluxo ou fração de ejeção), grau de fibrose e a área do orifício de entrada. ¹⁶

Li et al. ¹⁰ mostraram correlação entre FAg, em pacientes com FANV, e baixa velocidade de fluxo no AAE, resultados contraditórios aos de Yamamoto et al. ⁹ e Nakagawa et al. ⁸ que mostraram associação com o grupo FAf. Por outro lado, Blackshear et al., ¹⁴ ao avaliarem 53 pacientes envolvidos no SPAF III , não encontraram associação entre a amplitude de f e a velocidade de fluxo no AAE, justificando o achado por discordância temporal entre o ECG e o ECOTE. No presente estudo, houve correlação temporal satisfatória entre o ECG e o ECOTE e, mesmo assim, não se demonstrou associação significativa com a amplitude de f.

Da mesma forma, as variáveis clínicas não mostraram associação com a amplitude da onda f. Os grupos continham pacientes com idades, sexo e escore CHA ₂ DS ₂ VASc semelhantes, conferindo maior homogeneidade e diminuindo a interferência sobre outras variáveis. Dado que a amplitude de f traduz informações sobre o remodelamento atrial, esperaríamos que pacientes com FAf apresentassem maiores escores CHA ₂ DS ₂ VASc, duração de FA e idades mais elevadas. Nesse contexto, o tamanho da amostra pode ter sido um fator limitante.

Dentre as comorbidades apresentadas, a hipertensão foi mais prevalente no grupo FAf (90,9% vs. 77,1%) concordando com achados de Yilmaz et al. ¹⁷ e Icen et al. ⁷ em pacientes com FANV. O IMC também tendeu a ser maior no grupo FAf o que pode ter sido um fator confundidor, uma vez que esta relação não foi descrita na literatura.

Em relação aos dados laboratoriais, no grupo FAf, os valores de PCR foram mais elevados, apesar de não ser estatisticamente significativos. Dado que este representa a presença de processo inflamatório e está relacionado com o risco de AVC e prognóstico em pacientes com FA, é plausível esperar-se valores mais elevados em pacientes com FAf, já que estes apresentam átrios remodelados com mais frequência em decorrência de múltiplos fatores, inclusive aqueles que geram inflamação. ¹⁸ Já os níveis de PRO-BNP encontraram-se elevados em ambos os grupos. Esse achado é frequente em portadores de FA e atua como marcador de cardiopatia atrial, além de ser indicativo de maior risco de AVC e morte nessa população. ¹⁹

No tocante a taxa de sucesso da CVE, esta foi de 86%, semelhante a estudos prévios. ^{20 - 22} No estudo de Zhao et al., ²⁰ apesar da presença de FAg associar-se a maiores taxas de manutenção do ritmo sinusal após 6 semanas da CVE (72% vs. 42%), não houve diferença no sucesso imediato do procedimento entre os grupos (100% FAg vs. 94% FAf). Dados sobre doença valvar mitral, entretanto, não foram mencionados e isso justificaria a recorrência precoce da FA após CVE. ^{23 , 24} Já no presente estudo, a presença de FAg foi fator preditor independente para reversão imediata ao ritmo sinusal. Além de maiores taxas de sucesso da CVE, a presença de FAg resultou na necessidade de menor número de choques, assim como menor energia máxima e cumulativa comparada com a FAf. Isso é relevante na prática clínica pois contribui como mais um fator para a decisão de indicação ou não da CVE em pacientes com FA persistente.

É possível que a FAg esteja relacionada a presença de mais músculo viável nos átrios que acomodam circuitos de reentrada mais organizados, facilitando a anulação das frentes de onda por meio da cardioversão. A idade, o tipo de arritmia e duração da FA, fatores que influenciam nas taxas de sucesso da CVE, ²⁵ não influenciaram no poder discriminatório da amplitude das ondas f por não diferirem entre os grupos formados.

Quanto à derivação analisada, escolhemos V1 por ser a que mais expressa alterações nos átrios devido à proximidade, por apresentar valores mais elevados da amplitude de f facilitando a medição, e por ter sido derivação aplicada pela maioria dos estudos publicados no tópico desde 1966.

Quanto ao ponto de corte utilizado para classificar a FA, optamos pelo valor de 1,0 mm baseado no fato de que não há diferença significativa entre os achados quando se utiliza o valor de 0,5mm e 1mm, conforme demonstrado por Peter et al., e o valor mais alto facilita sua mensuração. ⁵ A utilização de pontos de corte menores implica na utilização de técnicas mais acuradas de medição e mais erros de aferição, sendo poucos os ganhos em sensibilidade e especificidade.

A utilização de fármacos antiarrítmicos como pré-tratamento antes da CVE foi permitida para melhor estabilização da atividade elétrica atrial e como prevenção de recorrência precoce da arritmia. ²⁴ O fato de a quase totalidade ter usado amiodarona diminui as interferências entre os grupos no resultado da CVE. Além disso, Nault et al. ²⁶ demonstraram não haver influência de antiarrítmicos como amiodarona na amplitude de f.

É possível que o tamanho pequeno da amostra possa ter influenciado nos resultados, particularmente quanto à associação entre parâmetros ecocardiográficos e a amplitude de f. Estudos com maior número de pacientes são necessários para firmar essas relações.

Conclusões

A amplitude de f não se associou a alterações clínicas e ecocardiográficas que sinalizam maior risco de tromboembolismo. Onda f máxima ≥1,0mm medida na derivação V1 associou-se a maior chance de sucesso na reversão ao ritmo sinusal por meio da CVE em pacientes com FANV persistente. Maior número de choques e energia foram necessários para reversão ao ritmo sinusal em pacientes com FAf comparados com FAg.

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Raitt

Volgman

Zoble

Charbonneau

Padder

O’Hara

et al

Prediction of the Recurrence of Atrial Fibrillation After Cardioversion in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study

Am Heart J 2006 151 2 390 396

10.1016/j.ahj.2005.03.019

24. Van Noord T, Van Gelder IC, Crijns HJ. How to Enhance Acute Outcome of Electrical Cardioversion by Drug Therapy: Importance of Immediate Reinitiation of Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002;13(8):822-5. doi: 10.1046/j.1540-8167.2002.00822.x.

Van Noord

Van Gelder

Crijns

How to Enhance Acute Outcome of Electrical Cardioversion by Drug Therapy: Importance of Immediate Reinitiation of Atrial Fibrillation

J Cardiovasc Electrophysiol 2002 13 8 822 825

10.1046/j.1540-8167.2002.00822.x.

25. Van Gelder IC, Crijns HJ, Van Gilst WH, Verwer R, Lie KI. Prediction of Uneventful Cardioversion and Maintenance of Sinus Rhythm from Direct-current Electrical Cardioversion of Chronic Atrial Fibrillation and Flutter. Am J Cardiol. 1991;68(1):41-6. doi: 10.1016/0002-9149(91)90707-r.

Van Gelder

Crijns

Van Gilst

Verwer

Lie

Prediction of Uneventful Cardioversion and Maintenance of Sinus Rhythm from Direct-current Electrical Cardioversion of Chronic Atrial Fibrillation and Flutter

Am J Cardiol 1991 68 1 41 46

10.1016/0002-9149(91)90707-r

26. Nault I, Lellouche N, Matsuo S, Knecht S, Wright M, Lim KT, et al. Clinical Value of Fibrillatory Wave Amplitude on Surface ECG in Patients with Persistent Atrial Fibrillation. J Interv Card Electrophysiol. 2009;26(1):11-9. doi: 10.1007/s10840-009-9398-3.

Nault

Lellouche

Matsuo

Knecht

Wright

Lim

et al

Clinical Value of Fibrillatory Wave Amplitude on Surface ECG in Patients with Persistent Atrial Fibrillation

J Interv Card Electrophysiol 2009 26 1 11 19

10.1007/s10840-009-9398-3

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Renan Teixeira Campelo pelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia sob o número de protocolo CAAE: 09597319.2.0000.5462/número do parecer: 3.244.400. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Original Article

F Wave Amplitude as a Predictor of Thromboembolism and Success of Electrical Cardioversion in Patients with Persistent Atrial Fibrillation

0000-0001-5614-3543

Campelo

Renan Teixeira

¹ Armaganijan

Luciana

¹ Moreira

Dalmo A. R.

¹ Scheffer

Matheus Kiszka

0000-0001-8587-875X

Carvalho

Guilherme Dagostin de

0000-0001-5606-5960

França

João Italo Dias

1 Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil

Mailing Address: Renan Teixeira Campelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Av. Dante Pazzanese, 500. Postal Code 04012-909, São Paulo, SP – Brazil E-mail: renantccampelo@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR; Acquisition of data: Campelo RT, Scheffer MK; Analysis and interpretation of the data: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Scheffer MK; Statistical analysis: Campelo RT, França JID; Writing of the manuscript: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Carvalho GD; Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Campelo RT, Armaganijan L, Moreira DAR, Carvalho GD.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Abstract Background

Atrial fibrillation (AF) is classified according to the amplitude of fibrillatory waves (f) into fine waves (fAF) and coarse waves (cAF).

Objectives

To correlate the amplitude of f waves with clinical, laboratory, electrocardiographic, and echocardiographic variables that indicate a high risk of thromboembolism and to assess their impact on the success of electrical cardioversion (ECV).

Methods

Retrospective, observational study that included 57 patients with persistent non-valvular AF who underwent ECV. The maximum amplitude of f waves was measured in lead V1. cAF was defined when f ≥ 1.0mm and fAF when f < 1.0mm. The findings were correlated with the indicated variables. Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results

cAF (n = 35) was associated with greater success in ECV (94.3% vs. 72.7%, p = 0.036) even after adjusting for variables such as age and BMI (p = 0.026, OR = 11.8). Patients with fAF (n = 22) required more shocks and more energy to revert to sinus rhythm (p = 0.019 and p = 0.027, respectively). There was no significant association between f-wave amplitude and clinical, echocardiographic, and laboratory parameters.

Conclusions

The amplitude of f wave was not associated with echocardiographic, clinical and laboratory parameters that indicate a high risk of thromboembolism. cAF was associated with a higher chance of success reverting to sinus rhythm employing ECV. A greater number of shocks and energy were required for reversion to sinus rhythm in patients with fAF.

Atrial Fibrillation Electrocardiography Thromboembolism Electrophysiology

Introduction

Atrial fibrillation (AF) is classified, according to the amplitude of the fibrillatory waves (f), into fine wave AF (fAF) and coarse wave AF (cAF). There is great controversy regarding the value of f-amplitude as a marker for inferring risks and contributing to the direction of therapeutic strategies in patients with AF.^{1 - 4}

The objective of this study was to evaluate the relationship between the amplitude of f waves and the risk of thromboembolism determined by the clinical, laboratory, electrocardiographic, and echocardiographic parameters, as well as to assess their impact on the outcome of electrical cardioversion (ECV) in patients with persistent non-valvular AF (NVAF).

Methods

This was a retrospective, observational study based on the analysis of medical records of 57 patients approved by the local research ethics committee.

Patients of both genders with persistent NVAF (duration > 7 days, not previously reversed) undergoing ECV with or without success and who had pre and post-ECV electrocardiogram (ECG) (performed immediately before and 1 hour after ECV, respectively) were included in the analysis.

Exclusion criteria were: atrial flutter, patients who had pharmacologic cardioversion, and non-interpretable ECG.

Electrocardiographic analysis

Pre and post ECV ECG, recorded at a speed of 25 mm/s, were digitized. F wave amplitude was measured in lead V1 using the CardioCalipers® 3.3 program. AF was classified according to the amplitude of f waves in cAF, when the maximum amplitude was ≥ 1.0mm, and fAF when < 1.0mm, measured by the maximum wave deflection by the previously described technique ( Figure 1 ).⁵ The maximum amplitude of the f (f-max) wave in V1 was calculated with signal magnification up to 10x for better accuracy ( Figure 2 ). They were always identified within the T-QRS interval, paying attention to the correct distinction between U and T waves. Measurements were performed by two independent examiners who were blinded to the results of the transesophageal echocardiogram (TEE) and ECV.

Figure 1 AF subtypes based on the amplitude of f waves in V1. At the top, cAF. On the bottom, fAF. Source: personal archive.

Figure 2 Calculation of wave f amplitude from peak to valley. Source: personal archive.

The duration of the p wave in lead II and the terminal deflection of the p wave in V1 (Morris index) were analyzed on the ECG after ECV, according to the technique described by Peter et al.⁵

Conducting and analyzing the TEE

The TEE was performed with a General Electric echo with a transesophageal transducer. The acquisition of images followed the guidance of the institutional echocardiography section and was based on current guidelines.⁶

Data such as left atrium (LA) size and volume, ejection fraction (LVEF), presence of thrombus/spontaneous contrast, and left atrial appendage (LAA) flow velocity were obtained. Spontaneous contrast was defined by the presence of swirling “smoke” in the atrial cavity and classified as discrete (when seen only with high signal gain) and significant (when it occupied a large part of the atrial cavity and visualized even with low signal gain). Atrial thrombus was defined as a circumscribed, uniformly consistent and echo reflective intracavitary mass, different from the atrial endocardium and pectineal musculature and present in more than one imaging plane.

Conducting and analyzing the ECV

Prescription of antiarrhythmic drugs for at least one week before ECV was allowed. Patients could also be on adjunctive medications depending on underlying clinical conditions and control of the ventricular response.

Shocks were performed by an attending physician, blinded to the TEE result, as long as the patient had been on a direct-acting oral anticoagulant (DOAC) or vitamin K antagonist (target INR between 2-3) for at least 3 consecutive weeks. A biphasic direct current cardioverter was used with paddles placed in the anterior chest region (second right intercostal space) and left midclavicular line (sixth intercostal space). The shocks were synchronized with the peak of the R wave and performed with increasing intensities of energy. The protocol was interrupted after sinus rhythm was reestablished or after the loading applications had ended.

In case of immediate recurrence, the procedure was repeated following the same protocol. When considering failure, the control of the ventricular response was performed. Success was defined as the maintenance of sinus rhythm for at least 1 hour after the procedure. Oral anticoagulation was continued for at least 4 weeks after ECV.

Statistical analysis

Quantitative variables were expressed as mean and standard deviation or median and interquartile range (IQR), according to data normality, and categorical variables as absolute frequency and percentage.

To analyze the difference between groups, the t -Student test was used for independent samples or the non-parametric Mann-Whitney test for quantitative variables (depending on the assumption of normality of the data assessed by the Kolmogorov-Smirnov test). For categorical variables, Fisher’s exact test was used.

A ROC curve was fitted to assess the discriminative power of the maximum amplitude of f waves measured in V1 in the success of the procedure. To determine the cutoff point, the Youden criteria were considered.

A logistic regression model was used for uni and multivariable adjustment of maximum f as a predictor of success in ECV. In the multivariable model were included explanatory variables with p values < 0.10 in the univariable analysis or the comparison of the cAF and fAF groups.

The correlation coefficient of agreement (CCC) and C.b ( correct bias ) were used to measure intraobserver and interobserver agreement, respectively.

The sample size was calculated based on evaluating the first 20 patients included in the study. Of these, 2 were unsuccessful in ECV (10%), and 18 were successful (90%), with average f-max in V1 respectively equal to 0.45 mm and 1.01 mm (SD ± 0.37 mm). Considering the significance level of 5%, test power of 90% and allocation of 9 to 1 (assuming that in every 10 patients, 9 are successful), to detect a difference of 0.56 mm in f-max in V1 in comparison to successful and unsuccessful cases, a total of 53 cases would be required. The calculation was performed using the Stata/SE v.14.1 program, StataCorpLP, USA.

Data were analyzed using SPSS version 19.0. The significance level adopted was 5%.

Results

Of the 92 selected patients, only 57 met the eligibility criteria. In 8 (14%; 95% CI: 5.0%-23.1%) of them, ECV was not successful ( Figure 3 ).

Figure 3 Study flowchart. AF: atrial fibrillation; ECG: electrocardiogram; NVAF: non-valvular AF; cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; fAF: fine f-waves atrial fibrillation; ECV: electrical cardioversion.

Clinical features

Patients were predominantly elderly males. The most frequent comorbidity was hypertension, and more than half had CHA₂DS₂VASc ≥ 2. The most used anticoagulant was warfarin, and five patients were on DOACs. Most were pre-treated with amiodarone and were using β-blockers ( Table 1 ).

Table 1 General characteristics and based on the maximum f amplitude in V1

Variable General population N=57 cAF (f-max V1 ≥ 1 mm) N=35 (61.4%) fAF (f-max V1 < 1 mm) N=22 (38.6%) p*

Age (years) 61.53±10.86 61.43±12.41 61.68±8.07 0.933

Male gender 40 (70.2%) 23 (65.7%) 17 (77.3%) 0.391

Weight (Kg) 86.1±22.8 81.0±18.13 94.23±27.31 0.032

Body surface (m²) 2.79±0.28 1.90±0.25 2.05±0.30 0.054

BMI (Kg/m²) 29.77±6.04 28.44±4.62 31.88±7.42 0.061

Hypertension 47 (82.5%) 27 (77.1%) 20 (90.9%) 0.287

Diabetes 14 (24.6%) 8 (22.9%) 6 (27.3%) 0.758

CAD 9 (15.8%) 4 (11.4%) 5 (22.7%) 0.286

HF 4 (7.0%) 4 (11.4%) 0 (0%) 0.151

Stroke 7 (12.3%) 4 (11.4%) 3 (13.6%) 1

PAD 4 (7.0%) 3 (8.6%) 1 (4.5%) 1

CHA₂DS₂VASc 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 0.880

0 5 (8.8%) 3 (8.6%) 2 (9.1%)

1 17 (29.8%) 11 (31.4%) 6 (27.3%)

≥ 2 35 (61.4%) 21 (60%) 14 (63.6%)

AF duration (days) 210 (90-365) 210 (90–365) 225 (60–365) 0.938

Warfarin 52 (91.2%) 31 (88.6%) 21 (95.5%) 0.639

DOAC 5 (8.8%) 4 (11.4%) 1 (4.5%)

Amiodarone 54 (94.7%) 34 (97.1%) 20 (90.9%) 0.553

Propafenone 3 (5.3%) 1 (2.9%) 2 (9.1%) 0.553

β-blocker 42 (73.7%) 26 (74.3%) 16 (72.7%) 1

LVEF (%) 55.44±11.55 54.09±13.64 57.59±6.85 0.948

LA diameter (mm) 46.91±5.14 47.20±5.31 46.45±4.94 0.599

LA indexed volume (ml/m²) 52.38±13.73 53.57±14.57 50.38±12.28 0.405

LAA flow speed (cm/s) 30.26±9.69 28.71±8.99 32.83±10.49 0.125

Spontaneous contrast 32 (56.1%) 20 (57.1%) 12 (54.5%) 1

LA thrombus 5 (8.8%) 4 (11.4%) 1 (4.5%) 0.639

Pre-ECV pro-BNP 1090 (595-1960) 1280 (565–2450) 870 (626-1344) 0.254

Pre-ECV CRP 0.61 (0.30–1.10) 0.50 (0.25–1.00) 1.10 (0.50–1.50) 0.070

Pre-ECV INR 2.73 (2.47–3.28) 2.73 (2.50–3.29) 2.63 (2.43–3.21) 0.948

Maximum F in V1 (mm) 1.11±0.51 1.41±0.41 0.64±0.16 <0.001

Post-ECV Morris Index 29 (58%) 21 (63.6%) 8 (47.1%) 0.366

Post-ECV P wave duration in lead II (ms) 128.41±26.42 130.38±20.54 124.35±36.16 0.542

Variable	General population N=57	cAF (f-max V1 ≥ 1 mm) N=35 (61.4%)	fAF (f-max V1 < 1 mm) N=22 (38.6%)	p*
Age (years)	61.53±10.86	61.43±12.41	61.68±8.07	0.933
Male gender	40 (70.2%)	23 (65.7%)	17 (77.3%)	0.391
Weight (Kg)	86.1±22.8	81.0±18.13	94.23±27.31	0.032
Body surface (m²)	2.79±0.28	1.90±0.25	2.05±0.30	0.054
BMI (Kg/m²)	29.77±6.04	28.44±4.62	31.88±7.42	0.061
Hypertension	47 (82.5%)	27 (77.1%)	20 (90.9%)	0.287
Diabetes	14 (24.6%)	8 (22.9%)	6 (27.3%)	0.758
CAD	9 (15.8%)	4 (11.4%)	5 (22.7%)	0.286
HF	4 (7.0%)	4 (11.4%)	0 (0%)	0.151
Stroke	7 (12.3%)	4 (11.4%)	3 (13.6%)	1
PAD	4 (7.0%)	3 (8.6%)	1 (4.5%)	1
CHA₂DS₂VASc	2 (1–3)	2 (1–3)	2 (1–3)	0.880
0	5 (8.8%)	3 (8.6%)	2 (9.1%)
1	17 (29.8%)	11 (31.4%)	6 (27.3%)
≥ 2	35 (61.4%)	21 (60%)	14 (63.6%)
AF duration (days)	210 (90-365)	210 (90–365)	225 (60–365)	0.938
Warfarin	52 (91.2%)	31 (88.6%)	21 (95.5%)	0.639
DOAC	5 (8.8%)	4 (11.4%)	1 (4.5%)
Amiodarone	54 (94.7%)	34 (97.1%)	20 (90.9%)	0.553
Propafenone	3 (5.3%)	1 (2.9%)	2 (9.1%)	0.553
β-blocker	42 (73.7%)	26 (74.3%)	16 (72.7%)	1
LVEF (%)	55.44±11.55	54.09±13.64	57.59±6.85	0.948
LA diameter (mm)	46.91±5.14	47.20±5.31	46.45±4.94	0.599
LA indexed volume (ml/m²)	52.38±13.73	53.57±14.57	50.38±12.28	0.405
LAA flow speed (cm/s)	30.26±9.69	28.71±8.99	32.83±10.49	0.125
Spontaneous contrast	32 (56.1%)	20 (57.1%)	12 (54.5%)	1
LA thrombus	5 (8.8%)	4 (11.4%)	1 (4.5%)	0.639
Pre-ECV pro-BNP	1090 (595-1960)	1280 (565–2450)	870 (626-1344)	0.254
Pre-ECV CRP	0.61 (0.30–1.10)	0.50 (0.25–1.00)	1.10 (0.50–1.50)	0.070
Pre-ECV INR	2.73 (2.47–3.28)	2.73 (2.50–3.29)	2.63 (2.43–3.21)	0.948
Maximum F in V1 (mm)	1.11±0.51	1.41±0.41	0.64±0.16	<0.001
Post-ECV Morris Index	29 (58%)	21 (63.6%)	8 (47.1%)	0.366
Post-ECV P wave duration in lead II (ms)	128.41±26.42	130.38±20.54	124.35±36.16	0.542

Quantitative variables described as mean ± standard deviation or median (interquartile range); categorical variables described by frequency (percentage). *Association between cAF and fAF: t-Student test for independent samples or non-parametric Mann-Whitney test (quantitative variables); Fisher’s exact test (categorical variables); p < 0.05. cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; fAF: fine f-waves atrial fibrillation; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; HF: heart failure; PAD: peripheral artery disease; AF: atrial fibrillation; DOAC: direct oral anticoagulant; LVEF: left ventricular ejection fraction; LA: left atrium; LAA: left atrial appendage; ECV: electric cardioversion; BNP: brain natriuretic peptide; CRP: C reactive protein; INR: international normalized ratio.

Laboratory and echocardiographic features

The mean LVEF was preserved. Only 7 patients (12.3%) had LVEF < 40%. Despite anticoagulation, thrombus and/or significant spontaneous contrast in the LA were observed in 35 patients. The mean values of pre-ECV pro-BNP and C-reactive protein (CRP) were high ( Table 1 ).

Electrocardiographic characteristics

The amplitude of the f-max waves measured in V1 ranged from 0.3 to 2.9 mm. The Morris index was altered in most patients who had restored sinus rhythm, and the mean duration of the P wave in lead II in these patients was high ( Table 1 ).

Features based on the amplitude of f waves

There were no differences between groups regarding clinical and echocardiographic characteristics, except for weight. The fAF group consisted of patients with higher weight values than the cAF group ( Table 1 ).

ECV success

None of the parameters interfered with the success of ECV. Only the presence of cAF favored this outcome (94.3% vs. 72.7%, p = 0.036; OR 6.17; 95% CI 1.21-34.5) ( Table 2 and Figure 4 ).

Table 2 Association among echocardiographic, laboratory and electrocardiographic parameters with success in electric cardioversion

Variable N (57) Success N=49 (86%) Failure N=8 (14%) p*

Age (years) 62.55±10.40 55.25±12.22 0.088

Gender Female 17 15 (88.2%) 2 (11.8%)

Male 40 34 (85%) 6 (15%) 0.748

Weight (Kg) 84.82±23.39 94.00±18.39 0.296

Body surface (m²) 1.94±0.29 2.07±0.23 0.244

BMI (Kg/m²) 29.46±6.03 31.65±6.17 0.344

Hypertension 47 42 (89.4%) 5 (10.6%) 0.126

Diabetes 14 12 (85.7%) 2 (14.3%) 0.975

CAD 9 9 (100%) 0 (0%) 0.332**

HF 4 4 (100%) 0 (0%) 1**

Stroke 7 6 (85.7%) 1 (14.3%) 0.977

PAD 4 4 (100%) 0 (0%) 1**

CHA₂DS₂VASc 2 (1–3) 1 (0.5–3) 0.200

0 5 3 (60%) 2 (40%)

1 17 14 (82.3%) 3 (17.6%)

≥ 2 35 32 (91.4%) 3 (8.6%)

AF duration (days) 210 (100–370) 135 (75–270) 0.190

Amiodarone 54 48 (88.9%) 6 (11.1%) -

Propafenone 3 1 (33.3%) 2 (66.7%) -

Β-blocker 42 37 (88.1%) 5 (11.9%) 0.443

LVEF (%) 55.67±11.68 54±11.39 0.702

LA diameter (mm) 47.24±5.11 44.88±5.19 0.229

LA indexed volume (ml/m²) 52.67±14.12 50.29±11.32 0.665

LAA flow speed (cm/s) 29.43±8.81 35.25±13.54 0.125

Spontaneous contrast 32 29 (90.6%) 3 (9.4%) 0.262

LA thrombus 5 4 (80%) 1 (20%) 0.690

Pre-ECV pro-BNP 1195 (564–2005) 776 (649–1272) 0.607

Pre-ECV CRP 0.60 (0.25–1.10) 0.71 (0.55–1.50) 0.142

Pre-ECV INR 2.72 (2.50–3.29) 2.72 (2.24–2.95) 0.836

Maximum F in V1 (mm) 1.15±0.50 0.85±0.47 0.118

≥ 1 (cAF) 35 33 (94.3%) 2 (5.7%)

<1 (fAF) 22 16 (72.7%) 6 (27.3%) 0.036

Variable	N (57)	Success N=49 (86%)	Failure N=8 (14%)	p*
Age (years)		62.55±10.40	55.25±12.22	0.088
Gender Female	17	15 (88.2%)	2 (11.8%)
Male	40	34 (85%)	6 (15%)	0.748
Weight (Kg)		84.82±23.39	94.00±18.39	0.296
Body surface (m²)		1.94±0.29	2.07±0.23	0.244
BMI (Kg/m²)		29.46±6.03	31.65±6.17	0.344
Hypertension	47	42 (89.4%)	5 (10.6%)	0.126
Diabetes	14	12 (85.7%)	2 (14.3%)	0.975
CAD	9	9 (100%)	0 (0%)	0.332**
HF	4	4 (100%)	0 (0%)	1**
Stroke	7	6 (85.7%)	1 (14.3%)	0.977
PAD	4	4 (100%)	0 (0%)	1**
CHA₂DS₂VASc		2 (1–3)	1 (0.5–3)	0.200
0	5	3 (60%)	2 (40%)
1	17	14 (82.3%)	3 (17.6%)
≥ 2	35	32 (91.4%)	3 (8.6%)
AF duration (days)		210 (100–370)	135 (75–270)	0.190
Amiodarone	54	48 (88.9%)	6 (11.1%)	-
Propafenone	3	1 (33.3%)	2 (66.7%)	-
Β-blocker	42	37 (88.1%)	5 (11.9%)	0.443
LVEF (%)		55.67±11.68	54±11.39	0.702
LA diameter (mm)		47.24±5.11	44.88±5.19	0.229
LA indexed volume (ml/m²)		52.67±14.12	50.29±11.32	0.665
LAA flow speed (cm/s)		29.43±8.81	35.25±13.54	0.125
Spontaneous contrast	32	29 (90.6%)	3 (9.4%)	0.262
LA thrombus	5	4 (80%)	1 (20%)	0.690
Pre-ECV pro-BNP		1195 (564–2005)	776 (649–1272)	0.607
Pre-ECV CRP		0.60 (0.25–1.10)	0.71 (0.55–1.50)	0.142
Pre-ECV INR		2.72 (2.50–3.29)	2.72 (2.24–2.95)	0.836
Maximum F in V1 (mm)		1.15±0.50	0.85±0.47	0.118
≥ 1 (cAF)	35	33 (94.3%)	2 (5.7%)
<1 (fAF)	22	16 (72.7%)	6 (27.3%)	0.036

Quantitative variables described as mean ± standard deviation or median (interquartile range); categorical variables described by frequency (percentage). *Univariable logistic regression model and Wald test, p < 0.05. ** Fisher’s exact test, p < 0.05. BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; HF: heart failure; PAD: peripheral artery disease; AF: atrial fibrillation; LVEF: left ventricular ejection fraction; LA: left atrium; LAA: left atrial appendage; ECV: electric cardioversion; BNP: brain natriuretic peptide; CRP: C reactive protein; INR: international normalized ratio; cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; fAF: fine f-waves atrial fibrillation.

Figure 4 Forest plot with OR and 95% CI of clinical, echocardiographic and electrocardiographic parameters related to success in electric cardioversion (univariable analysis). cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; CRP: C reactive protein; LA: left atrium; LAA: left atrial appendage; LVEF: left ventricular ejection fraction; BMI: body mass index.

An operational curve was fitted to determine the best cutoff point for maximum f in V1 associated with the success of ECV. The value of 1.0 mm was the one with the best accuracy ( Figure 5 ).

Figure 5 ROC curve of maximum f amplitude in V1 as a successful predictor of electric cardioversion.

Patients with fAF received a median of 3 (IQR 2–3.5) shocks compared with 2 (IQR 1–3) in the cAF group (p = 0.019). When analyzing only those with successful ECV, the fAF group required a greater number of shocks to revert to sinus rhythm [3 (IQR 1–3) vs. 2 (IQR 1–2), p = 0.064] ( Figure 6 ). Likewise, the maximum and cumulative energies (sum of loads) used for reversion to sinus rhythm were higher in the fAF group [150J (IQR 150–200J) vs. 150J (IQR 100–150J), p = 0.027 and 320J (IQR 200–450J) vs. 200J (IQR 100–300J), p = 0.020; respectively] ( Figure 7 ).

Figure 6 Number of shocks delivered in each group (A) and number of shocks needed (B) for reversion to sinus rhythm in both groups. cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; fAF: fine f-waves atrial fibrillation.

Figure 7 Maximum (A) and cumulative (B) energies necessary for reversion to sinus rhythm in both groups. cAF: coarse f-waves atrial fibrillation; fAF: fine f-waves atrial fibrillation.

In the multivariable analysis, the presence of cAF was associated with the success of ECV (B = 2.470, p = 0.026), regardless of age and BMI, favoring reversion to sinus rhythm by 11.8 times.

Intra and interobserver variability

The calculation of intraobserver variability showed CCC and C.b of 0.90 and 0.98 for maximum f in V1, respectively. Likewise, the CCC and C.b values for interobserver variability were 0.90 and 0.98, respectively.

Discussion

In the present study, the amplitude of f waves was not associated with the clinical, laboratory, and echocardiographic parameters suggestive of increased risk of thromboembolism. However, it contributed to the prediction of reversion to sinus rhythm using ECV.

Several factors that increase the risk of thromboembolism in patients with AF are related to each other, making individual analysis difficult as independent factors. In the studied sample, all patients were on full anticoagulation (most were on warfarin and had strict pre-ECV INR control). In the publications that proposed to evaluate the correlation between f amplitude and thromboembolism, no sample consisted of 100% of patients adequately anticoagulated. In the study conducted by Icen et al.,⁷ for example, 89% of the patients were using anticoagulants and reports of thromboembolic events were described in patients outside the anticoagulation range. In the study of Nakagawa et al.,⁸ only 54% of patients were on full anticoagulation. In the research carried out by Yamamoto et al.,⁹ only those with spontaneous contrast or thrombus were indicated for anticoagulation (75%). All these studies showed percentage differences in anticoagulant therapy between groups defined based on f amplitude.

Despite adequate anticoagulation in all patients in the sample, 56.1% had significant spontaneous contrast, and 8.8% had LA thrombus, showing that other mechanisms not treated by anticoagulation would still be present, increasing the risk of thromboembolism. Even so, there was no significant correlation between these findings and the amplitude of f waves, a fact also found by Nakagawa et al.⁸ Similarly, the presence of spontaneous contrast was not associated with f amplitude in the analysis by Yamamoto et al.;⁹ however, the authors reported a higher percentage of patients with LA thrombus and thromboembolic events in the fAF group, which can be explained by the lower percentage of patients on anticoagulation in this group during follow-up.

Contrary to these findings, Li et al.¹⁰ found a relationship between cAF and the presence of spontaneous contrast, LA thrombus and LAA dysfunction. Although both groups were more uniform concerning anticoagulant therapy, the authors did not report on differences in the CHA₂DS₂VASc score between them, which could influence the variation in thrombogenesis. In addition, there was a difference of one month between the performance of the TEE and the ECG, which may have contributed to the findings. In the present study, patients with cAF and fAF had similar values for CHA₂DS₂VASc, age, BMI and other clinical parameters. All were on anticoagulation, and the TEE and ECG were performed simultaneously.

In the present sample, patients with mitral stenosis were not included. The reason is that blood stasis caused by flow obstruction in the mitral valve predisposes to echocardiographic changes, which in this case would be more related to the obstructive factor itself than to the amplitude of the f waves. Particularly, patients with stenosis have dilated and hypertrophic LA, with increased atrial intracavitary pressure. Since patients with mitral stenosis are mostly of rheumatic etiology and present younger age and fewer comorbidities, despite being larger, the atria are less electrically remodeled, generating larger reentrant circuits, which are expressed by a more prominent resultant vector in the ECG (cFA).^{11 - 13}

As for LA size, no significant differences were observed between the groups, and these findings agree with several other publications.^{8 , 10 , 14 , 15} This is because atrial dilation does not reliably reflect the degree of electrical, structural, and histological remodeling suffered by the atrium. In both groups, the values found for atrial diameter and volume were high, which reduced the influence of this variable on the f waves.

As for the evaluation of the LAA, we observed a reduction in the flow velocity of the LAA in both groups, however, without differences between them. The LAA contributes to atrial electrical and mechanical activity despite being a structure attached to the LA. Correlating its changes with the amplitude of f is a challenge since many factors can influence its performance, such as morphology, function (measured by flow velocity or ejection fraction), degree of fibrosis, and the area of the entry orifice.¹⁶

Li et al.¹⁰ showed a correlation between cAF in patients with NVAF, and low flow velocity in the LAA, results contradictory to those of Yamamoto et al.⁹ and Nakagawa et al.^{8 ,}who showed an association with the fAF group. On the other hand, Blackshear et al.,¹⁴ when evaluating 53 patients involved in SPAF III, did not find a relation between the amplitude of f-waves and the flow velocity in the LAA, justifying the finding due to temporal discordance between the ECG and the TEE. In the present study, there was a satisfactory temporal correlation between these exams; even so, no significant association was demonstrated with the amplitude of f.

Likewise, clinical variables showed no association with f-wave amplitude. The groups contained patients with similar age, sex and CHA₂DS₂VASc score, providing greater homogeneity and reducing interference with other variables. Given that the amplitude of f translates information about atrial remodeling, we would expect patients with fAF to have higher CHA₂DS₂VASc scores, duration of AF, and older ages. In this context, the sample size may have been a limiting factor.

Among the comorbidities presented, hypertension was more prevalent in the fAF group (90.9% vs. 77.1%), in agreement with the findings of Yilmaz et al.¹⁷ and Icen et al.⁷ in patients with NVAF. BMI also tended to be higher in the fAF group, which may have been a confounding factor since this relationship has not been described in the literature.

Regarding laboratory data, in the fAF group, CRP values were higher, although not statistically significant. Given that this represents the presence of an inflammatory process and is related to the risk of stroke and prognosis in patients with AF, it is plausible to expect higher values in patients with fAF since they have more frequently remodeled atria as a result of multiple factors, including those that generate inflammation.¹⁸ On the other hand, pro-BNP levels were found to be high in both groups. This finding is frequent in patients with AF and acts as a marker of atrial heart disease, in addition to being indicative of a higher risk of stroke and death in this population.¹⁹

Similar to previous studies, the ECV success rate was 86%.^{20 - 22} In the study conducted by Zhao et al.,²⁰ despite cAF being associated with higher rates of maintenance of sinus rhythm after 6 weeks of ECV (72% vs. 42%), there was no difference in the immediate success of the procedure between the groups (100% cAF vs. 94% fAF). However, data on mitral valve disease were not reported, which would justify the early recurrence of AF after ECV.^{23 , 24} In the present study, the presence of cAF was an independent predictor for immediate reversion to sinus rhythm. In addition to higher ECV success rates, the presence of cAF resulted in the need for fewer shocks and lower maximum and cumulative energy compared to fAF. This is relevant in clinical practice as it contributes as one more factor to deciding whether or not to indicate ECV in patients with persistent AF.

It is possible that cAF is related to the presence of more viable muscle in the atria that accommodate more organized reentry circuits, facilitating the cancellation of wave fronts through cardioversion. Age, type of arrhythmia and duration of AF, factors that influence the success rates of ECV,²⁵ did not influence the discriminatory power of the amplitude of f waves because they did not differ between the groups formed.

As for the lead analyzed, we chose V1 because it is the one that most expresses changes in the atria due to proximity, for presenting higher values of the f amplitude, facilitating measurement, and for having been the lead applied by most studies published on the topic since 1966.

As for the cutoff point used to classify AF, we chose the value of 1.0 mm based on the fact that there is no significant difference between the findings when using the value of 0.5 mm and 1 mm, as demonstrated by Peter et al. and the highest value facilitates its measurement.⁵ Using smaller cutoff points implies more accurate measurement techniques and more measurement errors, with few gains in sensitivity and specificity.

The use of antiarrhythmic drugs as a pre-treatment before ECV was allowed for better stabilization of atrial electrical activity and to prevent early recurrence of arrhythmia.²⁴ The fact that almost all of them used amiodarone reduces the interference between the groups in the ECV result. In addition, Nault et al.²⁶ demonstrated that antiarrhythmic drugs such as amiodarone did not influence the f amplitude.

It is possible that the small sample size may have influenced the results, particularly regarding the association between echocardiographic parameters and f amplitude. Studies with a greater number of patients are needed to establish these relationships.

Conclusions

The amplitude of f was not associated with clinical and echocardiographic changes that signal a higher risk of thromboembolism. Maximum f wave ≥ 1.0 mm measured in lead V1 was associated with a higher chance of success in restoring sinus rhythm through ECV in patients with persistent NVAF. A greater number of shocks and energy was required for reversion to sinus rhythm in patients with fAF compared with cAF.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Renan Teixeira Campelo, from Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia under the protocol number CAAE: 09597319.2.0000.5462/grant: 3.244.400. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.