Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC WmMmYdmWMCyNv6JTpy9SRFv S0066-782X2022001100747 abc.20210564 10.36660/abc.20210564 Artigo Original Ocorre Lesão Miocárdica após uma Sessão de Exercício Aeróbico Agudo em Pacientes com Angina Refratária? 0000-0003-1240-0856 Montenegro Carla Giuliano de Sá Pinto Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0003-3546-4166 Dourado Luciana Oliveira Cascaes Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-4060-4672 Jordão Camila Paixão Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Assumpção Camila Regina Alves Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Obtenção de financiamento 2 0000-0002-6785-7506 Gowdak Luis Henrique Wolff Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Pereira Alexandre da Costa Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Negrão Carlos Eduardo Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 3 Matos Luciana Diniz Nagem Janot de Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Instituto do Coração São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo Escola de Educação Física e Esporte São Paulo SP Brasil Escola de Educação Física e Esporte, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Luciana Diniz Nagem Janot de Matos • Hospital Israelita Albert Einstein – Reabilitação – Av. Morumbi, 627. CEP 05652-900, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: luciana.matos@einstein.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 25 11 2022 11 2022 119 5 747 753 06 09 2021 17 03 2022 01 06 2022 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento

Não está claro se o exercício é seguro em pacientes com formas mais avançadas de doença arterial coronariana, como aqueles com angina refratária (AR).

 Objetivo

Visamos determinar o efeito de uma sessão de exercício aeróbico agudo (SEAA) nos níveis de troponina T cardíaca de alta sensibilidade (TnT-as) em pacientes com AR.

 Métodos

Trata-se de um estudo clínico longitudinal, não randomizado e não controlado. Os participantes foram recrutados de abril de 2015 a janeiro de 2019. Em uma escala visual de dor de 0 a 10, a dor classificada até 3 foi considerada como o nível máximo permitido para continuar o exercício. Avaliamos TnT-as na linha de base e 3 horas após a SEAA. O protocolo consistiu em 5 minutos de aquecimento, 30 minutos de exercício aeróbico contínuo na frequência cardíaca correspondente ao limiar anaeróbio ou limiar de angina obtido no teste de esforço cardiopulmonar e 5 minutos de resfriamento. Foram considerados estatisticamente significativos valores de p menores que 0,05.

 Resultados

Foram incluídos 32 pacientes com AR (61 ± 9 anos, 59,4% do sexo masculino). A concentração basal de TnT-as foi de 10,9 ng/L (intervalo de confiança de 95%: 9,1 a 13,0 ng/L). A TnT-as coletada 3 horas após a SEAA foi de 11,1 ng/L (intervalo de confiança de 95%: 9,1 a 13,5 ng/L). Nenhuma diferença ocorreu na TnT-as antes e após a SEAA (p = 0,657).

 Conclusões

Uma única SEAA realizada no limiar de angina com correspondente escala visual de dor não alterou a TnT-as em pacientes com AR, sugerindo que nenhuma lesão miocárdica significativa foi provocada pelo exercício e que este protocolo de exercício pode ser considerado seguro.

 Palavras-chave Angina Pectoris Exercício Físico Troponina Biomarcadores Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) 2014/00345-0 Introdução

A angina refratária (AR) é uma condição crônica e debilitante caracterizada por angina pectoris com duração > 3 meses, com importante comprometimento da qualidade de vida, como resultado de insuficiência coronariana no quadro de doença arterial que não pode ser controlada por terapia medicamentosa em pacientes não elegíveis para revascularização coronária (cirurgia ou angioplastia). Apesar da complexidade da doença, esses pacientes apresentam baixa incidência de eventos combinados, incluindo uma incidência de morte de aproximadamente 2% a 3% ao ano e uma incidência de infarto do miocárdio de 3,5% ao ano.1

Evidências crescentes mostram que o exercício é uma estratégia importante no tratamento de pacientes com doença arterial coronariana (DAC).2 Demonstrou-se que o exercício aumenta o fluxo sanguíneo coronariano e periférico.2 Da mesma forma, o treinamento físico melhora o controle neurovascular em pacientes com DAC,3 o que parece estar associado à melhora do controle barorreflexo arterial. Além disso, o treinamento de exercício melhora a tolerância ao exercício e a qualidade de vida4 e reduz a mortalidade nesse grupo de pacientes.5 Ainda não está claro se o exercício é seguro em pacientes com formas mais avançadas de DAC, como aqueles com AR, porque, pelo menos teoricamente, o exercício poderia provocar isquemia grave e/ou prolongada, levando a danos no miocárdio.

A troponina T cardíaca de alta sensibilidade (TnT-as) é um marcador específico de lesão miocárdica.6 Além disso, essa proteína está relacionada ao prognóstico de pacientes com AR. Estudos anteriores mostraram que a TnT-as é um preditor significativo de mortalidade e infarto do miocárdio não fatal.7 Alguns pesquisadores têm sugerido que a elevação da TnT-as após o exercício físico é um sinal de isquemia induzida pelo exercício,8–10 que depende da intensidade e da duração do exercício.10

No presente estudo, relatamos os níveis de TnT-as após uma sessão de exercício aeróbico agudo (SEAA) em pacientes com AR. Nós hipotetizamos que o exercício de intensidade moderada feito no limiar anaeróbico ou limiar de angina confirmado por uma escala visual subjetiva de dor não alteraria os níveis de TnT-as neste grupo de pacientes.

 Métodos

Trata-se de um estudo clínico longitudinal, não randomizado e não controlado, realizado para avaliar as respostas à SEAA programada em pacientes com AR acompanhados em um hospital universitário terciário. A presente análise fez parte do estudo intitulado “Reabilitação Cardíaca em Pacientes com Angina Refratária”. O tamanho da amostra foi definido por conveniência. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAAE: 24308213.7.0000.0068), submetido e aprovado no Clinical Trials (NCT03218891). As investigações seguiram a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Seleção de pacientes

De abril de 2015 a janeiro de 2019, foram incluídos pacientes entre 45 e 75 anos de idade, de ambos os sexos, com angina sintomática (classe funcional de angina da Canadian Cardiovascular Society [CCS] de II a IV) com pelo menos 3 meses de duração sob terapia medicamentosa otimizada, que não eram elegíveis para procedimentos cirúrgicos ou de revascularização miocárdica percutânea e nos quais foi possível documentar a isquemia miocárdica por ecocardiografia de estresse físico.

 Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram: 1) marca-passos permanentes ou desfibriladores cardíacos implantáveis; 2) pacientes com ritmo não sinusal; 3) histórico recente (< 3 meses) de síndrome coronariana aguda ou revascularização miocárdica (percutânea ou cirúrgica); 4) comprometimento funcional causado por qualquer condição clínica que impeça o exercício; e 5) restrição de atividade (classe D) de acordo com os critérios da American Heart Association para estratificação de risco de eventos durante o exercício.7

 Teste de exercício cardiopulmonar

O teste de exercício cardiopulmonar (TECP) foi realizado em esteira motorizada (modelo T2100, GE Healthcare, EUA) utilizando um protocolo de exercício incremental (Balke 2,5 mph). A frequência cardíaca (FC) foi registrada continuamente por meio de eletrocardiograma de 12 derivações (Ergo PC, Micromed, Brasil). As saídas de oxigênio e dióxido de carbono foram medidas por análise respiração-a-respiração (SensorMedics, VmaxAnalyzer Assembly, Encore 29S, EUA). Foi realizado o TECP seguindo as diretrizes, assim como os critérios para definição do esforço máximo e a determinação do limiar anaeróbio. O limiar de angina foi determinado na FC exata em que o paciente se queixou de sintomas de angina.

 Análise da troponina T cardíaca de alta sensibilidade

Foi utilizado um ensaio de alta sensibilidade comercialmente disponível para cTnT (Troponin T, kit Elisa, Roche Diagnostics, Alemanha), com um limite de detecção de 3 ng/L e um ponto de corte do percentil 99 de uma população de referência aparentemente saudável de < 14 ng/mL. Considerando que o pico de liberação de TnT-as induzida pelo exercício ocorre nas primeiras 1 a 4 horas,11 medimos o nível de TnT-as 3 horas após a SEAA.

 Escala de dor

Uma escala visual numérica de dor foi adotada e utilizada tanto para determinar a interrupção do exercício quanto para reduzir a sua intensidade. A escala foi graduada de 0 (sem dor) a 10 (dor intensa). A dor classificada até 3 (leve a moderada) foi considerada como o nível máximo permitido para continuar o exercício aeróbico. Quando a dor atingiu intensidade superior a 3 (moderada), o exercício foi interrompido ou sua intensidade foi reduzida.

 Protocolo da sessão de exercício aeróbico agudo

O protocolo consistiu em um total de 40 minutos de exercício: 5 minutos de aquecimento, 30 minutos de exercício aeróbico contínuo em esteira motorizada na FC correspondente ao limiar anaeróbio ou limiar de angina obtido no TECP e 5 minutos de desaquecimento. Foi recomendado exercício contínuo; entretanto, interrupções breves ou redução de intensidade foram permitidas se o paciente apresentasse angina moderada ou percepção moderada de esforço. O exercício foi reiniciado quando os sintomas não foram mais observados. Os pacientes foram monitorados continuamente por telemetria. A administração de 5 mg de dinitrato de isossorbida sublingual foi administrada conforme necessário.

 Análise estatística

As variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil (IIQ), conforme apropriado, e as variáveis categóricas são expressas como frequências absolutas e relativas. As distribuições das variáveis numéricas foram estudadas por meio de histogramas e boxplots, bem como por testes de normalidade de Shapiro-Wilk. Modelos de equações de estimativa generalizada foram ajustados para investigar variações entre as avaliações antes e após uma sessão de exercício físico para comparar grupos com e sem AR, uso de nitrato durante a sessão de exercício físico e classe funcional da CCS, em relação à dosagem de troponina ultrassensível. Foram realizados ajustes com distribuição gama e função de ligação logarítmica, considerando a correlação entre as medidas de um mesmo paciente nos dois momentos de avaliação. Para comparar a presença de angina em relação às variações observadas nas dosagens de troponina, foi utilizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney. As correlações entre as medidas numéricas foram investigadas por meio do coeficiente de correlação de Spearman. Um modelo linear generalizado com distribuição gama e função de ligação logarítmica foi ajustado para comparar os grupos com e sem angina durante a sessão de exercício físico em relação à FC naquela sessão. As análises foram realizadas usando o pacote estatístico SPSS para Windows, versão 20.0 (IBM Corp), considerando um nível de significância de 5%.

 Resultados Medidas basais

Foram recrutados 92 pacientes e 60 deles foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão. O estudo incluiu 32 pacientes com AR (61 ± 9 anos, 59,4% do sexo masculino), 40,6% com classe funcional de angina da CCS II, 21,9% com classe III e 37,5% com classe IV. As características clínicas dos pacientes e as medicações antianginosas utilizadas são apresentadas na Tabela 1. A maioria dos pacientes (90,6%) fazia uso de uma combinação de pelo menos 3 antianginosos, 93,8% aspirina, 100% estatina e 34,4% insulina. A análise do TECP demonstrou um tempo total de exercício médio de 344,5 ± 139,5 segundos. A FC do limiar de angina e do limiar anaeróbio foi de 88,5 ± 15,9 batimentos por minuto (bpm) e 84,6 ± 11,9 bpm, respectivamente. O consumo de oxigênio de pico foi de 16,1 ± 3,4 mL/kg/min.

Características demográficas e clínicas basais dos pacientes
Dados clínicos (N=32)
Idade, anos (média ± DP) 61±9
Sexo masculino (%) 59,4
IMC, kg/m2 (média ± DP) 29,1±4,0
CA, cm (média ± DP) 100,6±10,0
FC em repouso, bpm (média ± DP) 61±7
PAS, mmHg (média ± DP) 124±16
PAD, mmHg (média ± DP) 77±11
Histórico médico prévio (%)
Hipertensão 75,0
Diabetes mellitus 71,9
Hiperlipidemia 93,8
Tabagismo prévio 71,9
Obesidade 34,4
Histórico familiar de DAC 56,3
Infarto agudo do miocárdio prévio 75,0
Tempo diagnóstico das DAC, anos (média ± DP) 12±9
FEVE ecocardiográfica, % (média ± DP) 54±9
Padrão obstrutivo de DAC (%)
Doença de 1 vaso 6,3
Doença de 2 vasos 12,5
Doença de 3 vasos 81,3
Achados laboratoriais (média ± DP)
LDL-colesterol, mg/dL 78,0±26,5
HDL-colesterol, mg/dL 44,3±12,9
Triglicerídeos, mg/dL 129,6±54,3
HBA1C, % 7,2±1,7
Uso de medicamentos antianginosos (%)
Betabloqueadores 100
Bloqueadores dos canais de cálcio 84,4
Nitratos de ação prolongada 93,8
Trimetazidina 96,9
Ivabradina 15,6

CA: circunferência abdominal; DAC: doença arterial coronariana; DP: desvio padrão; FC: frequência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IMC: índice de massa corporal; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

A análise da isquemia documentada pelo ecocardiograma de estresse demonstrou que 62,5% dos pacientes apresentavam isquemia na artéria descendente anterior esquerda, 41% na artéria circunflexa e 37% nos territórios da artéria coronária direita. A maioria (66%) dos pacientes apresentou isquemia em apenas 1 território coronariano, 28% em 2 territórios e 6% em 3 territórios.

 Respostas ao exercício

A concentração basal de TnT-as foi de 10,9 ng/L (intervalo de confiança [IC] de 95%: 9,1 a 13,0 ng/L) e 3 horas após a sessão de exercício foi de 11,1 ng/L (IC 95%: 9,1 a 13,5 ng/L). Não foram encontradas diferenças significativas nas dosagens de TnT-as antes e após a sessão (p = 0,657, Tabela 2). Os níveis de TnT-as diminuíram em 21,9% dos pacientes, não se alteraram em 31,2% e aumentaram em 46,9%.

Valores médios estimados e intervalos de confiança de 95% para dosagem de troponina ultrassensível antes e após uma sessão de exercício (n = 32)
Avaliação Dosagem de troponina ultrassensível (ng/L)
Antes da SE 10,9 (9,1; 13,0)
Após a SE 11,1 (9,1; 13,5)
Variação (após a SE – antes da SE) 0,2 (–0,8; 1,2)
Valor p 0,657

Valores expressos como médias estimadas (intervalo de confiança de 95%); SE: sessão de exercício. Teste estatístico: modelos de equações de estimativa generalizada

A média da FC mantida durante a SAAE foi de 82,8 ± 7,8 bpm, com 37,5% dos pacientes atingindo a FC do limiar anaeróbio. Durante a sessão, 53,1% dos pacientes apresentaram angina na média de 81,2 ± 8,5 bpm e, destes, 52,9% não atingiram o limiar de angina do TECP. Por outro lado, dos pacientes que não apresentaram angina durante a SEAA, 40% atingiram o limiar de angina do TECP. Os pacientes que apresentaram angina durante a SEAA tiveram FC da SEAA significativamente maior (diferença média: 6,3 bpm) do que aqueles que não apresentaram (p = 0,018; IC 95%, 1,1 a 11,5 bpm). No entanto, não foi observada correlação entre a FC da SEAA e os valores de delta do nível de TnT-as (R = −0,25; p = 0,176) (Figura 1). Os valores de delta das concentrações de TnT-as não diferiram entre os pacientes que apresentaram angina durante a sessão e aqueles que não apresentaram (medianas de 0,0 [IIQ: 0,0 a 2,0] e 1,0 [IIQ: −1,0 a 1,0], respectivamente [p = 0,941]).

Relação entre FC da SEAA e delta da TnT-as. bpm: batimentos por minuto; FC: frequência cardíaca; SEAA: sessão de exercício aeróbico agudo; TnT-as: troponina T cardíaca de alta sensibilidade.

Apenas 12,5% de todos os pacientes necessitaram de nitrato sublingual de curta duração para alívio da angina durante a SEAA, e destes, apenas 1 (25%) atingiu o limiar de angina do TECP durante a sessão. Não ocorreram diferenças significativas entre os níveis de TnT-as e o uso de nitrato durante a SEAA (p = 0,077) ou entre os níveis de TnT-as e a classe funcional de angina da CCS dos pacientes (p = 0,395). Nenhum evento adverso ocorreu durante a SEAA ao longo do estudo.

 Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a especificamente investigar lesão miocárdica por TnT-as após uma única sessão de exercício em pacientes com AR. Nossos resultados demonstram que uma SEAA realizada até o limiar de angina correspondente ao nível 3 na escala visual de dor de 0 a 10 não alterou a concentração de TnT-as nem causou complicações clínicas em pacientes com AR. Portanto, o exercício físico pode ser indicado de forma mais abrangente como parte do tratamento não farmacológico desses pacientes.

Esses resultados são um passo importante na prática clínica, pois uma das características clínicas mais importantes dos pacientes com AR é a baixa tolerância ao exercício, limitando suas atividades diárias e piorando sua qualidade de vida.12 Nesse contexto, o exercício físico poderia ser incluído como parte do tratamento clínico seguro da AR. Habitualmente, esses pacientes apresentam restrições a atividades físicas devido ao medo de que o exercício possa exacerbar os sintomas ou desencadear eventos cardiovasculares recorrentes. A reabilitação cardíaca, tratamento estabelecido para pacientes com DAC (classe I, nível de evidência A),13,14 não é claramente recomendada para pacientes com AR, devido à falta de evidências quanto à segurança e aos efeitos benéficos.15,16

A TnT-as é um biomarcador reconhecido para diagnóstico de infarto do miocárdio e lesão miocárdica.17,18 As concentrações de troponina, mesmo abaixo do percentil 99, predizem resultados adversos em pacientes e na população geral.19 Em pacientes com DAC, incluindo aqueles com AR,1 a TnT-as é um importante marcador prognóstico de eventos cardiovasculares.1,20,21 A baixa TnT-as circulante foi identificada como o mais forte preditor de morte e lesão miocárdica não fatal. Uma possível explicação se deve à ocorrência de rupturas silenciosas de placas ateroscleróticas vulneráveis, que levam à microembolização e subsequentemente ao microinfarto em áreas do miocárdio não supridas por circulação colateral suficiente, elevando os níveis plasmáticos de TnT-as antes da ocorrência de lesão miocárdica e morte cardiovascular.7

As troponinas cardíacas também podem ser liberadas com o exercício; porém, os mecanismos subjacentes e o valor clínico real desse aumento não são completamente compreendidos.8,10,22 Várias teorias têm sido propostas para explicar o mecanismo subjacente à liberação de troponina, seguida em muitos casos por anormalidades da fração de ejeção documentadas por ecocardiografia.23 A lesão miocárdica é o mais preocupante dos mecanismos propostos, pois pode resultar em desfecho clínico negativo. Outro mecanismo bem aceito é a liberação de uma troponina não ligada que existe no citosol do cardiomiócito através do aumento da permeabilidade da membrana do cardiomiócito (desencadeada pelo estresse de cisalhamento do exercício). Isso poderia explicar a curta duração (< 1 semana) do aumento da TnT-as após o exercício.

A magnitude da resposta da TnT-as depende da duração e, principalmente, da intensidade da atividade física, e o significado prognóstico de longo prazo da liberação repetitiva de troponina induzida pelo exercício não é completamente conhecido.10,22 Muitos autores consideram benignos esses aumentos nas concentrações de troponina induzidos pelo exercício, pois ocorrem com frequência, estão presentes mesmo em indivíduos (aparentemente) saudáveis e não são acompanhados de sintomas clínicos.24–26 Por outro lado, um estudo recente observou que TnT-as basal e pós-exercício foram preditores independentes de mortalidade e eventos cardiovasculares adversos maiores em uma coorte de idosos caminhantes de longa distância, chamando a atenção para o fato de que altos níveis de troponina podem não ser apenas um resposta fisiológica benigna, mas um marcador prognóstico precoce de eventos cardiovasculares.19

Considerando a falta de consenso sobre a relevância clínica da TnT-as pós-exercício no prognóstico, a interpretação desses estudos deve levar os seguintes fatores em consideração: 1) a população avaliada, 2) a intensidade e o volume de exercício aplicado, 3) os ensaios de medida de TnT-as, 4) a experiência de treinamento, 5) o tempo de coleta de sangue e 6) a presença de sintomas durante o exercício.10,22

Diante desses pontos controversos e dos nossos achados, parece que a atividade física, especialmente em pacientes com DAC, pode ser praticada com segurança quando não é seguida por aumento da TnT-as pós-exercício, orientando a prescrição de uma “dose-alvo otimizada”. Dessa maneira, minimiza os possíveis efeitos nocivos do exercício, alcançando benefícios máximos para a saúde e, adicionalmente, mudando os paradigmas de limitar a prescrição de exercícios abaixo do limiar de isquemia ou de angina.

O treinamento físico baseado no limiar de dor associado à escala visual de dor é amplamente utilizado e aceito em pacientes com doença arterial periférica.27 Nesses pacientes, esse tipo de treinamento é considerado uma forma de tratamento.27 Em pacientes com DAC, o exercício é realmente recomendado na intensidade abaixo da isquemia induzível. A intensidade do exercício aeróbio deve ser prescrita 10 batimentos abaixo do limiar de isquemia, geralmente controlada por alterações eletrocardiográficas.7 Em pacientes com AR, que são extremamente limitados na realização de tarefas diárias devido à angina e cujos sintomas são desencadeados por estressores físicos e emocionais, é um desafio definir a FC baseada no exercício.

Em nossos pacientes com AR, 25% apresentaram TnT-as acima do percentil 99 da normalidade (> 14 ng/L), ou seja, com maior risco de eventos cardiovasculares. Apesar disso e da presença de angina moderada (até 3 de 10 na escala visual de dor), em mais da metade dos pacientes, não observamos aumento significativo de TnT-as após SEAA ou eventos clínicos durante a sessão. A angina, como outras dores crônicas, é um sintoma subjetivo e muito individual e, obviamente, deve ser levado em consideração para a segurança desses pacientes. É essencial destacar que nossos pacientes não apresentaram alterações eletrocardiográficas durante a sessão de exercício, apesar de apresentarem angina. Portanto, a prescrição de intensidade de exercício baseada em modificações eletrocardiográficas não parece ser uma estratégia adequada em pacientes com AR.

É necessário ressaltarmos que os pacientes que apresentaram angina durante a sessão de exercício apresentaram FC mais elevada do que os pacientes sem angina. Porém, os pacientes sem angina treinaram até o limiar anaeróbio ou esforço moderado, que é a intensidade de exercício recomendada para pacientes com DAC. Esses resultados reforçam que nossa proposta de prescrição de exercícios pode ser considerada segura para aplicação em pacientes com AR.

Limitações

A análise da TnT-as foi feita com base em amostras em 2 pontos: antes e 3 horas após a SEAA. A última foi definida com base na evidência de que qualquer alteração no nível de TnT-as já é detectável naquele momento.17,28 Portanto, não acreditamos que tenha interferido em nossos resultados.

 Conclusão

Uma única SEAA realizada no limiar de angina com correspondente escala visual de dor (até 3 de 10) não alterou a TnT-as em pacientes com AR, sugerindo que nenhuma lesão miocárdica significativa foi provocada pelo exercício. Portanto, concluímos que este protocolo de exercício pode ser considerado seguro para pacientes com AR.

O que se sabe sobre o assunto e o que este estudo acrescenta?

O treinamento físico melhora a tolerância ao exercício e a qualidade de vida e reduz a mortalidade nesse grupo de pacientes; entretanto, a segurança da atividade física ainda é questionada para pacientes com angina refratária e muitas vezes é um impedimento para a realização de reabilitação cardíaca, impactando assim na qualidade de vida desta população. Este manuscrito cria um paradigma para estudos futuros de reabilitação em pacientes com angina refratária.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado por FAPESP

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Carla de Sá Pinto Montenegro pela Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein.

 Agradecimentos

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pelo apoio financeiro para a realização deste estudo (Processo: 2014/00345-0).

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Original Article Does Myocardial Injury Occur After an Acute Aerobic Exercise Session in Patients with Refractory Angina? 0000-0003-1240-0856 Montenegro Carla Giuliano de Sá Pinto Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0003-3546-4166 Dourado Luciana Oliveira Cascaes Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-4060-4672 Jordão Camila Paixão Conception and design of the research and Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos Conception and design of the research and Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Assumpção Camila Regina Alves Conception and design of the research and Acquisition of data Obtaining financing 2 3 0000-0002-6785-7506 Gowdak Luis Henrique Wolff Conception and design of the research and Acquisition of data Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Pereira Alexandre da Costa Conception and design of the research and Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Negrão Carlos Eduardo Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 3 Matos Luciana Diniz Nagem Janot de Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil São Paulo SP Brazil Escola de Educação Física e Esporte, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Luciana Diniz Nagem Janot de Matos • Hospital Israelita Albert Einstein – Reabilitação – Av. Morumbi, 627. Postal Code 05652-900, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: luciana.matos@einstein.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

It is unclear whether exercise is safe in patients with more advanced forms of coronary artery disease, such as those with refractory angina (RA).

 Objective

We aimed to determine the effect of an acute aerobic exercise session (AAES) on high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) levels in patients with RA.

 Methods

This was a longitudinal, non-randomized, and non-controlled clinical study. Participants were recruited from April 2015 to January 2019. On a visual pain scale from 0 to 10, pain rated up to 3 was considered as the top level allowed to continue exercising. We assessed hs-cTnT at baseline and 3 hours after the AAES. The protocol consisted of 5 minutes of warm-up, 30 minutes of continuous aerobic exercise at heart rate corresponding to the anaerobic threshold or angina threshold obtained in the cardiopulmonary exercise testing, and 5 minutes of cooling down. P values less than 0.05 were considered statistically significant.

 Results

Thirty-two patients with RA were included (61 ± 9 years, 59.4% male). The baseline hs-cTnT concentration was 10.9 ng/L (95% confidence interval: 9.1 to 13.0 ng/L). The hs-cTnT collected 3 hours after the AAES was 11.1 ng/L (95% confidence interval: 9.1 to 13.5 ng/L). No difference occurred in hs-cTnT before and after AAES (p = 0.657).

 Conclusions

A single AAES performed at the angina threshold with corresponding visual pain scale did not alter hs-cTnT in patients with RA, suggesting that no significant myocardial injury was elicited by exercising and that this exercise protocol can be considered safe.

 Keywords Angina Pectoris Exercise Troponin Biomarkers Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) 2014/00345-0 Introduction

Refractory angina (RA) is a chronic and debilitating condition characterized by angina pectoris lasting > 3 months, with an important impairment of quality of life, as a result of coronary insufficiency in the setting of artery disease that cannot be controlled by medical therapy in patients who are not eligible for coronary revascularization (surgery or angioplasty). Despite the complexity of the disease, these patients present low incidence of combined events, including an approximately 2% to 3% per year incidence of death and a 3.5% per year incidence of myocardial infarction.1

Growing evidence shows that exercise is an important strategy in the treatment of patients with coronary artery disease (CAD).2 Exercise has been shown to increase coronary and peripheral blood flow.2 Likewise, exercise training improves neurovascular control in patients with CAD,3 which seems to be associated with improvement in arterial baroreflex control. Moreover, exercise training improves exercise tolerance and quality of life4 and reduces mortality in this group of patients.5 It is still unclear whether exercise is safe in patients with more advanced forms of CAD, such as those with RA, because, at least theoretically, exercise could provoke severe and/or prolonged ischemia, leading to myocardial damage.

High-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) is a specific myocardial injury (MI) marker.6 Also, this protein is related to the prognosis of patients with RA. Previous studies have shown that hs-cTnT is a significant predictor of mortality and nonfatal myocardial infarction.7 Some investigators have suggested that elevation of hs-cTnT after physical exercise is a sign of exercise-induced ischemia,8–10 which depends upon exercise intensity and duration.10

In this study, we report the levels of hs-cTnT after an acute aerobic exercise session (AAES) in patients with RA. We hypothesized that moderate-intensity exercise done at the anaerobic threshold or angina threshold confirmed by a subjective visual pain scale would not alter the levels of hs-cTnT in this group of patients.

 Methods

This was a longitudinal, non-randomized, and non-controlled clinical study performed to evaluate the responses to programmed AAES in patients with RA followed in a tertiary university hospital. This analysis was part of the study entitled “Cardiac Rehabilitation in Patients with Refractory Angina”. The sample size was defined by convenience. The study was approved by the ethics and research committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAAE: 24308213.7.0000.0068), submitted to and approved in Clinical Trials (NCT03218891). Investigations followed the Declaration of Helsinki. All patients provided written informed consent.

Patient selection

From April 2015 to January 2019, we enrolled patients of both sexes, aged 45 to 75 years, with symptomatic angina (Canadian Cardiovascular Society [CCS] angina functional class II to IV) with at least 3 months of duration on optimal medical therapy, in whom myocardial ischemia could be documented by physical stress echocardiography, and who were not eligible for surgical or percutaneous myocardial revascularization procedures.

 Exclusion criteria

Exclusion criteria were as follows: 1) permanent pacemakers or implantable cardiac defibrillators; 2) patients with nonsinus rhythm; 3) history of recent (< 3 months) acute coronary syndrome or myocardial revascularization (percutaneous or surgical); 4) functional impairment caused by any clinical condition preventing exercise; and 5) activity restriction (class D) according to the American Heart Association criteria for risk stratification of events during exercise.7

 Cardiopulmonary exercise testing

The cardiopulmonary exercise test (CPET) was performed on a motorized treadmill (T2100 model, GE Healthcare, USA) using a graded exercise protocol (Balke 2.5 mph). Heart rate (HR) was continuously recorded using a 12-lead electrocardiogram (Ergo PC, Micromed, Brazil). The oxygen and carbon dioxide outputs were measured by breath-by-breath analysis (SensorMedics, VmaxAnalyzer Assembly, Encore 29S, USA). CPET was performed following the guidelines, as well as the criteria for defining maximal effort and determination of the anaerobic threshold. The angina threshold was determined at the exact HR at which the patient complained of angina symptoms.

 High-sensitivity cardiac troponin T analysis

A commercially available high-sensitivity assay for cTnT (Troponin T, Elisa kit, Roche Diagnostics, Germany), with a detection limit of 3 ng/L and a 99th percentile cut-off from an apparently healthy reference population of < 14 ng/mL was utilized. Because exercise-induced hs-cTnT peak release occurs within the first 1 to 4 hours,11 we measured the hs-cTnT level at 3 hours post-AAES.

 Pain scale

A visual numeric pain scale was adopted and used either to determine exercise interruption or to reduce its intensity. The scale was graded from 0 (no pain) to 10 (severe pain). Pain rated up to 3 (mild to moderate) was considered as the top level allowed to continue aerobic exercise. When the pain reached an intensity higher than 3 (moderate), exercise was interrupted, or its intensity was reduced.

 Acute aerobic exercise session protocol

The protocol consisted of a total of 40 minutes exercising: 5 minutes of warm-up, 30 minutes of continuous aerobic exercise on a motorized treadmill at HR corresponding to the anaerobic threshold or angina threshold obtained in the CPET, and 5 minutes of cool-down. Continuous exercise was recommended; however, brief interruptions or reduction in intensity were allowed if the patient experienced moderate angina or moderate effort perception. The exercise was restarted when the symptoms were no longer observed. Patients were continuously monitored by telemetry. Administration of 5 mg of sublingual isosorbide dinitrate was administered as needed.

 Statistical analysis

Continuous variables are expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables are expressed as absolute and relative frequencies. The distributions of numerical variables were studied using histograms and boxplots, as well as by Shapiro-Wilk normality tests. Generalized estimating equation models were adjusted to investigate variations between the assessments before and after a physical exercise session to compare groups with and without RA, nitrate use during the physical exercise session, and CCS functional class, in relation to the dosage of ultrasensitive troponin. Adjustments were performed with gamma distribution and logarithmic linkage function, considering the correlation between the measurements of the same patient in both evaluation moments. To compare the presence of angina in relation to the variations observed in troponin dosages, the non-parametric Mann-Whitney test was used. Correlations between numerical measures were investigated using Spearman's correlation coefficient. A generalized linear model with gamma distribution and logarithmic link function was fitted to compare groups with and without angina during the physical exercise session in relation to HR during that session. The analyses were performed using the SPSS statistical package for Windows, version 20.0 (IBM Corp), considering a significance level of 5%.

 Results Baseline measures

A total of 92 patients were recruited, and 60 of them were excluded for not meeting the inclusion criteria. The study included 32 patients with RA (61 ± 9 years, 59.4% male), 40.6% with CCS II angina functional class, 21.9% with CCS III, and 37.5% with CCS IV. The clinical characteristics of the patients and antianginal medications used by patients are shown in Table 1. Most patients (90.6%) were on a combination of at least 3 antianginal drugs, 93.8% aspirin, 100% statin, and 34.4% insulin. The CPET analysis demonstrated a mean total exercise time of 344.5 ± 139.5 seconds. HR of angina threshold and anaerobic threshold were 88.5 ± 15.9 beats per minute (bpm) and 84.6 ± 11.9 bpm, respectively. Peak oxygen consumption was 16.1 ± 3.4 mL/kg/min.

Baseline demographic and clinical characteristics of patients
Clinical data (N=32)
Age, years (mean±SD) 61±9
Male (%) 59.4
BMI, kg/m2 (mean±SD) 29.1±4.0
AC, cm (mean±SD) 100.6±10.0
Resting HR, bpm (mean±SD) 61±7
SBP, mmHg (mean±SD) 124±16
DBP, mmHg (mean±SD) 77±11
Past medical history (%)
Hypertension 75.0
Diabetes mellitus 71.9
Hyperlipidemia 93.8
Previous smoking 71.9
Obesity 34.4
Family history of CAD 56.3
Previous acute myocardial infarction 75.0
CAD diagnostic time, years (mean±SD) 12±9
Echocardiographic LVEF, % (mean±SD) 54±9
CAD obstructive pattern (%)
One-vessel disease 6.3
Two-vessel disease 12.5
Three-vessel disease 81.3
Laboratory findings (mean±SD)
LDL-cholesterol, mg/dL 78.0±26.5
HDL-cholesterol, mg/dL 44.3±12.9
Triglycerides, mg/dL 129.6±54.3
HBA1C, % 7.2±1.7
Antianginal drugs in use (%)
β-blockers 100
Calcium channel blockers 84.4
Long-acting nitrates 93.8
Trimetazidine 96.9
Ivabradine 15.6

AC: abdominal circumference; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; SBP: systolic blood pressure; SD: standard deviation.

The analysis of ischemia documented by the stress echocardiogram demonstrated that 62.5% of the patients had ischemia in the left anterior descending artery, 41% in the circumflex artery, and 37% in the right coronary artery territories. Most (66%) patients had ischemia in only 1 coronary territory, 28% in 2 territories, and 6% in 3 territories.

 Responses to exercise

The baseline hs-cTnT concentration was 10.9 ng/L (95% confidence interval [CI]: 9.1 to 13.0 ng/L), and 3 hours after the exercise session it was 11.1 ng/L (95% CI: 9.1 to 13.5 ng/L). No significant differences were found in hs-cTnT dosages before and after the session (p =0.657, Table 2). The hs-cTnT levels decreased in 21.9% of patients, did not change in 31.2%, and increased in 46.9%.

Estimated mean values and 95% confidence intervals for ultrasensitive troponin dosage before and after an exercise session (n=32)
Assessment Ultrasensitive troponin dosage (ng/L)
Before EX 10.9 (9.1; 13.0)
After EX 11.1 (9.1; 13.5)
Variation (after EX –before EX) 0.2 (–0.8; 1.2)
p value 0.657

Values expressed as estimated averages (95% confidence interval); EX: exercise session. Statistical test: generalized estimating equation models.

The mean HR maintained during AAES was 82.8 ± 7.8 bpm, with 37.5% of patients achieving the HR of anaerobic threshold. During the session, 53.1% of patients experienced angina at the mean of 81.2 ± 8.5 bpm, and, of these, 52.9% did not achieve CPET angina threshold. On the other hand, of the patients who did not have angina during AAES, 40% achieved a CPET angina threshold. Patients who experienced angina during AAES had a significantly higher AAES HR (mean difference: 6.3 bpm) than those who did not (p = 0.018; 95% CI, 1.1 to 11.5 bpm). However, no correlation was noted between AAES HR and delta hs-cTnT levels (R = −0.25; p = 0.176) (Figure 1). The delta hs-cTnT concentrations did not differ between patients who experienced angina during the session and those who did not (medians of 0.0 [IQR: 0.0 to 2.0] and 1.0 [IQR: −1.0 to 1.0], respectively [p = 0.941]).

Relationship between AAES HR and delta hs-cTnT. AAES: acute aerobic exercise session; bpm: beats per minute; HR: heart rate; hs-cTnT: high-sensitivity cardiac troponin T.

Only 12.5% of all patients required short-term sublingual nitrate for relief of angina during AAES, and of these, only 1 (25%) had reached the CPET angina threshold during the session. No significant differences occurred between hs-cTnT levels and nitrate use during AAES (p = 0.077) or between hs-cTnT levels and CCS functional class of angina of patients (p = 0.395). No adverse events occurred during AAES throughout the study.

 Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study to specifically investigate MI by hs-cTnT after a single exercise session in patients with RA. Our results demonstrate that an AAES performed up to the angina threshold corresponding to 3 on the visual pain scale from 0 to 10 did not alter hs-cTnT concentration or cause clinical complications in patients with RA. Therefore, physical exercise may be more comprehensively indicated as part of nonpharmacological treatment of these patients.

These results are an important step in clinical practice, because one of the most important clinical characteristics of patients with RA is low exercise tolerance, limiting their daily activities and worsening their quality of life.12 In this context, physical exercise could be included as part of safe clinical treatment of RA. Habitually, these patients are restricted in physical activities because of the fear that exercise may exacerbate symptoms or trigger recurrent cardiovascular events. Cardiac rehabilitation, an established treatment for CAD patients13,14 (class I, level of evidence A), is not clearly recommended for patients with RA, because of the lack of evidence regarding the safety and beneficial effects.15,16

Hs-cTnT is a recognized biomarker for diagnosis of myocardial infarction and MI.17,18 Troponin concentrations, even below the 99th percentile, predict adverse outcomes in patients and the general population.19 In patients with CAD, including those with RA,1 hs-cTnT is an important prognostic marker of cardiovascular events.1,20,21 Low circulating hs-cTnT was identified as the strongest predictor of death and nonfatal MI. A possible explanation is due to the occurrence of silent ruptures of vulnerable atherosclerotic plaques, which lead to microembolization and subsequent microinfarction in areas of myocardium not supplied by sufficient collateral circulation, elevating hs-cTnT plasma levels before MI and cardiovascular death occurrence.7

Cardiac troponins can also be released with exercise; however, the underlying mechanisms and the real clinical value of this increase are not completely understood.8,10,22 Several theories have been proposed to explain the mechanism underlying troponin release, followed in many cases by documented echocardiographic ejection fraction abnormalities.23 MI is the most concerning proposed mechanism, because it could result in a negative clinical outcome. Another well accepted mechanism is the release of an unbound troponin that exists in cardiomyocyte cytosol through the increased membrane permeability of cardiomyocytes (triggered by the shear stress of exercise). This could explain the short duration (< 1 week) of hs-cTnT increase after exercise.

The magnitude of the hs-cTnT response depends on the duration and, principally, intensity of physical activity, and the long-term prognostic significance of repetitive, exercise-induced troponin release is not completely known.10,22 Many authors consider these exercise-induced increases in troponin concentrations benign, because they occur frequently, are present even in (apparently) healthy individuals, and are not accompanied by clinical symptoms.24–26 On the other hand, a recent study observed that baseline and postexercise hs-cTnT were independent predictors of mortality and major adverse cardiovascular events in a cohort of older long-distance walkers, calling attention to the fact that high troponin levels may not be only a benign physiological response, but an early prognostic marker of cardiovascular events.19

Considering the lack of consensus about the clinical relevance of postexercise hs-cTnT on prognosis, the interpretation of these studies must take the following into account: 1) population evaluated, 2) intensity and volume of exercise applied, 3) hs-cTnT measurement assays, 4) training experience, 5) blood sample timing, and 6) presence of symptoms during exercise.10,22

In view of these controversial points and our findings, it seems that physical activity, especially in patients with CAD, may be safely practiced when it is not followed by an increase in postexercise hs-cTnT, guiding the prescription of an “optimal target dose.” Accordingly, it minimizes the possible harmful effects of exercising, achieving maximal health benefits, and additionally changing paradigms of limiting exercise prescription below ischemia or angina threshold.

Physical training based on the pain threshold associated with the visual pain scale is widely used and accepted in patients with peripheral arterial disease.27 In these patients, this type of training is considered a form of treatment.27 In patients with CAD, exercise is actually recommended at the intensity below inducible ischemia. The aerobic exercise intensity should be prescribed 10 beats below the ischemia threshold, usually controlled by electrocardiographic changes.7 In patients with RA, who are extremely limited in performing daily tasks due to angina and whose symptoms are triggered by both physical and emotional stressors, it is a challenge to define exercise-based HR.

In our patients with RA, 25% had hs-cTnT above the 99th percentile of normality (> 14 ng/L), that is, at a higher risk of cardiovascular events. In spite of this and the presence of moderate angina (up to 3 of 10 on visual pain scale), in more than a half of the patients, we did not observe a significant increase in hs-cTnT after AAES or clinical events during the session. Angina, like other chronic pain, is a subjective and very individual symptom and it should, of course, be taken into consideration for the safety of these patients. It is essential to highlight that our patients did not experience electrocardiographic alterations during the exercise session, even though they experienced angina. Therefore, an exercise intensity prescription based on electrocardiographic modifications does not appear to be an appropriate strategy in patients with RA.

We have to emphasize that patients who experienced angina during the exercise session had higher HR than patients without angina. However, the patients without angina trained to the anaerobic threshold or moderate effort, which is the recommended exercise intensity for CAD patients. These results reinforce that our proposed exercise prescription may be considered safe to apply in patients with RA.

Limitations

The hs-cTnT analysis was made based on 2-point samples: before and 3 hours after an AAES. The last one was defined based on evidence that any change in hs-cTnT level is already detectable at that time;17,28 therefore, we do not believe that it interfered with our results.

 Conclusion

A single AAES performed at the angina threshold and corresponding visual pain scale (up to 3 of 10) did not alter hs-cTnT in patients with RA, suggesting that no significant MI was elicited by exercising. Therefore, we conclude that this exercise protocol can be considered safe for patients with RA.

What is known about the topic and what does this study add?

Exercise training improves exercise tolerance and quality of life and reduces mortality in this group of patients; however, the safety of physical activity is still questioned for patients with refractory angina and is often an impediment to performing cardiac rehabilitation, thus impacting this population's quality of life. This manuscript creates a paradigm for future studies of rehabilitation in patients with refractory angina.

Sources of Funding

This study was partially funded by FAPESP.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Carla de Sá Pinto Montenegro, from Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein.

 Acknowledgments

We would like to thank the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) for the financial support for carrying out this study (Process: 2014/00345-0).