Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC RjnSVxdtbmMysnmLsKhxgWG S0066-782X2022001100734 abc.20210544 10.36660/abc.20210544 Artigo Original Aspectos Clínicos e de Sobrevida de Pacientes pós Implante de Valva Mecânica, com Ênfase em Trombose de Prótese Valvar 0000-0002-2721-5314 Tagliari Fábio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Correia Marcelo Goulart Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Amorim Guilherme Dalcol Obtenção de dados 1 0000-0003-0955-9225 Colafranceschi Alexandre Siciliano Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Pedroso João Manoel Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-7007-7431 Rodrigues Luiz Fernando Junior Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 2 Tagliari Thaisa Rodrigues Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 0000-0001-9991-3739 Weksler Clara Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5561-999X Lamas Cristiane Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 3 4 Instituto Nacional de Cardiologia Rio de Janeiro RJ Brasil Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade do Grande Rio Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO), Rio de Janeiro, RJ – Brasil Fiocruz Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Rio de Janeiro RJ Brasil Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Fábio Tagliari • Instituto Nacional de Cardiologia – Doenças Orovalvares – Rua das Laranjeiras, 374, 8º andar. CEP 22240-006, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: tagliari.fabio@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 25 11 2022 11 2022 119 5 734 744 24 06 2021 10 04 2022 13 04 2022 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento

As doenças oro-valvares têm prevalência mundial expressiva, e a cirurgia de troca valvar melhorou a sobrevida dos pacientes.

 Objetivos

Descrever aspectos clínico-laboratoriais dos pacientes submetidos a implante valvar mecânico e determinar a incidência de trombose de próteses valvares (TPV).

 Métodos

Estudo de coorte retrospectivo com seguimento até nove anos; as variáveis de estudo foram buscadas em prontuários físicos e eletrônicos. Os cálculos foram realizados pelo programa Jamovi 1.2.2.; p<0,05 foi considerado estatisticamente significante. Foram construídas curvas de Kaplan Meier, e realizada análise de regressão de Cox para fatores relacionados à mortalidade.

 Resultados

Foram incluídos 473 pacientes com média de idade de 46,9 ±11,3 anos. A doença reumática foi a principal etiologia. Em média de acompanhamento de 4,43 anos, a mortalidade foi de 16,1%. Pacientes com implantes de próteses na posição aórtica tiveram sobrevida melhor que os portadores em posição mitro-aórtica (p=0,026). Entre os fatores ajustados para mortalidade, apenas classe funcional e insuficiência renal crônica apresentaram significância estatística. A incidência de TPV foi de 0,24/100 pacientes/ano, com primeiro evento após 1000 dias da cirurgia. Tabagismo e pannus foram estatisticamente associados a TPV. Não houve diferenças na variabilidade de INR entre pacientes com e sem trombose por posição protética, mas houve diferença estatística no INR pré-evento trombótico comparado aos que não apresentaram trombose (INR= 2,20[1,80-2,20] vs 2,80[2,20-3,40]; p= 0,040). Identificamos 4,4% de acidentes vasculares cerebrais e 5,2% de sangramentos.

 Conclusões

A população mostrou-se jovem e valvopatia reumática foi frequente. A frequência de TPV foi semelhante à descrita na literatura, apesar da baixa renda e escolaridade da amostra.

 Palavras-chave Anticoagulantes Análise de Sobrevida Brasil Implante de Prótese de Valva Cardíaca Trombose Introdução

As doenças orovalvares apresentam prevalência expressiva, afetando mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo.1 Em países em desenvolvimento, como o Brasil, as valvopatias representam uma significativa parcela das internações por doença cardiovascular. Nesses países, a doença valvar reumática incide de maneira preponderante2 e é um problema de saúde pública, com impacto socioeconômico, atingindo sobremaneira a população mais humilde e jovem.3

Embora o manejo clínico seja eficaz na maioria dos casos, em casos mais graves de doença valvar, a terapia cirúrgica para reparo ou troca da valva afetada tem indicação absoluta. Na substituição de válvula cardíaca, são usadas próteses constituídas por material biológico ou não-biológico (mecânicas), sendo as últimas de extensa durabilidade e largamente utilizadas em pacientes mais jovens.4,5 Contudo, comparativamente, as válvulas protéticas mecânicas associam-se à maior probabilidade de formação de trombos e eventos tromboembólicos devido a suas características físicas, com incidência total de trombose valvar mecânica de 0,4 por 100 pacientes por ano. Importante destacar que a trombose de prótese mecânica em posição mitral é de 0,5 por 100 pacientes por ano, aproximadamente cinco vezes mais frequente que em posição aórtica (0,1 por 100 pacientes por ano).6

Neste sentido, o acompanhamento clínico pós-operatório deve ser rigoroso visto que a anticoagulação inadequada pode favorecer à trombose de prótese com consequente disfunção, com ou sem tromboembolismo.7 Logo, a preferência pela válvula mecânica deve ser individualizada mesmo em pacientes mais jovens, considerando as variáveis: risco de sangramento, nível educacional e de compreensão do paciente, seu local de moradia e distância dos recursos médico-hospitalares na região, desejo do paciente quanto ao tipo de prótese e desejo de engravidar nas mulheres.4

No Brasil, são escassos os estudos descrevendo trombose protética e seu manejo.8,9 Portanto, o presente trabalho pretende descrever as características demográficas, clínicas, cirúrgicas e os desfechos de pacientes submetidos a implante de prótese valvar mecânica em uma instituição pública terciária referência em cardiologia de alta complexidade no Sistema Único de Saúde, com ênfase na incidência de trombose de prótese mecânica.

 Métodos Desenho do estudo

Este é um estudo do tipo coorte retrospectivo. Os pacientes foram identificados no banco de dados do Serviço de Doenças Orovalvares e no Registro de Cirurgias do Serviço de Cirurgia de um hospital terciário. As variáveis de estudo foram coletadas dos prontuários físicos e eletrônicos. Todos os pacientes operados que foram seguidos na instituição tiveram a verificação do INR (razão normalizada internacional) a cada quatro a seis semanas no ambulatório de anticoagulação. Pacientes que vinham em acompanhamento regular, mas faltaram por mais que 12 meses seguidos, foram pesquisados quanto à possibilidade de óbito junto ao Portal Extrajudicial do Estado do Rio de Janeiro, uma vez que todos os pacientes com prótese valvar mecânica têm consultas agendadas pelo menos semestralmente no ambulatório.

 População de estudo

Foram estudados todos os pacientes adultos que tiveram próteses valvares mecânicas implantadas no Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, de janeiro de 2011 a dezembro de 2017.

 Variáveis de estudo

Variáveis buscadas foram sexo, idade, condição socioeconômica, comorbidades, medicações em uso, presença de fibrilação atrial; local de origem por regiões do Estado do Rio de Janeiro, etiologia e tipo de lesão valvar original, classe funcional (NYHA) na consulta ambulatorial mais recente, dados funcionais e hemodinâmicos de ecocardiografia pós implante valvar e o mais atual, marcas e posições valvares implantadas, nível de anticoagulação pela mensuração do tempo de ativação da protrombina (TAP) e valores de INR seriados nos últimos seis meses ou prévios ao diagnóstico de trombose valvar ou óbito. Foi calculada a incidência de trombose valvar, de acidente vascular cerebral e sangramentos, e avaliado tipo de intervenção e presença ou não de pannus associado à trombose.

 Definições operacionais

Trombose de prótese valvar (TPV) foi definida como qualquer trombo, na ausência de infecção, inserido ou perto da prótese valvar, ocluindo parte do fluxo sanguíneo ou interferindo com a função valvar.

Novo episódio TPV foi definido como aquele ocorrido mais de três meses após intervenção terapêutica em que foi documentada resolução do trombo, confirmada pela avaliação clínica e por métodos complementares.

Sangramento grave foi definido como aquele em que há risco iminente de morte, com intervenção cirúrgica de urgência ou não, com uso de hemoderivados ou não; sangramentos maiores foram definidos como aqueles potencialmente graves, com internação obrigatória, porém de conduta predominantemente conservadora, com uso ou não de hemoderivados.

 Análise de dados

Os dados foram expressos como frequências (variáveis categóricas), médias e desvio padrão (variáveis contínuas com distribuição normal) ou mediana e intervalo interquartil (variáveis contínuas sem distribuição normal). A análise estatística foi realizada utilizando-se o software específico Jamovi, versão 1.2.2. As variáveis categóricas foram analisadas pelos testes do qui-quadrado e exato de Fisher. O teste t de Student não pareado foi usado para comparação entre as variáveis contínuas com distribuição normal, e o teste de Mann-Whitney para as variáveis contínuas sem distribuição normal. Foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk para verificar a normalidade da distribuição. A comparação entre as médias em mais de dois momentos foi realizada por análise da variância (ANOVA) para medidas repetidas. A análise de eventos (óbito e trombose de prótese) foi realizada por meio da Curva de Kaplan-Meier. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significante. Os efeitos de variáveis sobre a sobrevida após implante valvar foram avaliados usando-se índices de risco (hazard ratio, HR) ajustados (aHR) e seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC), que foram estimados por meio dos modelos de regressão múltipla de risco proporcional de Cox. As suposições de risco proporcional para os ajustes dos modelos de regressão Cox foram testadas usando análises de correlação e testes de qui-quadrado baseados em resíduos Schoenfeld escalonados e tempos de sobrevivência transformados.

 Considerações éticas

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Instituto Nacional de Cardiologia em 01/08/18, sob o número CAAE: 87442918.3.0000.5272, parecer no. 2.793.851.

 Resultados

No período de estudo, o total de trocas valvares na instituição foi de 1901 implantes, entre próteses biológicas e mecânicas. Um total de 473 (24,9%) foram implantes de próteses metálicas (Figura 1) e, desses, 456 foram acompanhados até dezembro de 2019, com um seguimento médio por paciente de 4,4 anos. Dezessete pacientes não continuaram seguimento na instituição.

Fluxograma de inclusão de pacientes com prótese valvar e desfechos conforme localização da prótese valvar.

Foram implantadas 609 próteses mecânicas no total, sendo 49,9% na posição aórtica, 30,2% na posição mitral e aórtica, e 19,9% na mitral, das marcas St. JudeR (Minneapolis, USA), (n=465, 74,2%), ATS MedicalR (Minnesota, USA) (n=159, 25,4%), CarbomedicsR (Austin, USA) (n=1, 0,2%); modelos não foram especificados em 0,3% dos casos (n=2).

A Tabela 1 apresenta as características clínico-demográficas dos 473 pacientes do estudo de acordo com a posição protética. A média de idade foi de 46,9 ± 11,3 anos. A maior parte dos pacientes possuía o ensino fundamental (completo ou incompleto), e renda de até três salários mínimos. Dentre as comorbidades, a hipertensão arterial sistêmica essencial foi a mais frequente, em mais da metade dos casos, seguida de dislipidemia em cerca de um quarto, e diabetes mellitus tipo 2. De todos os pacientes, 46,5% eram do município do Rio de Janeiro, e 37,3% eram oriundos de municípios da Baixada Fluminense.

Características demográficas e clínicas dos pacientes submetidos à troca valvar mecânica, Janeiro de 2011 a Dezembro de 2017
Variáveis Aórtica (n=236) Mitral (n=96) Mitro-aórtica (n=141) p valor
(n = 473) Masculino 148(62,7%) 31 (32,3%) 51 (36,2%) p<0,01
Feminino 88 (37,3%) 65 (67,7%) 90 (63,8%)
Idade em anos (n = 473) < 20 0 0 0 p=0,015
20-29 6 (2,5%) 2 (2,1%) 3 (2,1%)
30-39 26 (11,0%) 7 (7,3%) 14 (9,9%)
40-49 35 (14,8%) 19 (19,8%) 43 (30,5%)
50-59 70 (29,6%) 36 (37,5%) 46 (32,6%)
60-69 82 (34,7%) 25 (26,0%) 32 (22,7%)
≥ 70 17 (7,2%) 6 (6,2%) 3 (2,1%)
Escolaridade (n = 382) Analfabeto 1 (0,42%) 0 1 (0,7%) p=0,003
Ensino Fundamental 95 (40,2%) 55 (57,3%) 77 (54,6%)
Ensino Médio 73 (30,9%) 16 (16,6%) 32 (22,7%)
Ensino Superior 22 (9,3%) 1 (1,0%) 9 (6,3%)
Renda mensal (em salários mínimos) (n = 153) Até 1 23 1 15 p=0,697
De 1 a 2 19 2 19
De 2 a 3 17 0 12
> 3 29 1 15
Comorbidades associadas HAS Sim 143(60,6%) 48 (50,5%) 66 (46,8%) p=0,017
Não 93 (39,4%) 47 (49,5%) 75 (53,2%)
DLP Sim 78 (33,6%) 25 (26,6%) 19 (13,7%) p<0,001
Não 154(66,4%) 69 (73,4%) 120 (86,3%)
DM2 Sim 31 (13,6%) 16 (17,2%) 8 (5,8%) p=0,020
Não 197(86,4%) 77 (82,8%) 129 (94,2%)
Tabagismo Sim 19 (8,0%) 3(3,1%) 10 (7,1%) p=0,273
Não 217(92%) 92 (96,9%) 131 (92,9%)
AVE prévio Sim 5 (2,1%) 9(9,5%) 12 (8,5%) p=0,006
Não 229(97,9%) 86 (90,5%) 129 (91,5%)
AIT Sim 2 (0,8%) 0 1 (0,7%) p=0,672
Não 232(99,2%) 95 (100%) 139 (99,3%)
DRC Sim 4 (1,7%) 7 (7,3%) 5 (3,6%) p=0,038
Não 232(98,3%) 89 (92,7%) 135 (96,4%)
DPOC Sim 12 (5,1%) 2 (2,1%) 3 (2,1%) p=0,224
Não 223(94,9%) 93 (97,9%) 137 (97,9%)
Etilismo Sim 1 (0,4%) 0 0 p=0,605
Não 233(99,6%) 95 (100%) 140 (100%)
Hepatopatias Sim 0 0 3 (2,1%) p=0,029
Não 233 (100%) 94 (100%) 137(97,9%)
Fibrilação Atrial (n = 473) Presente 19 (8,0%) 52 (54,2%) 62 (44%) p<0,001
Ausente 217 (92%) 44 (45,8%) 79 (56%)

HAS: hipertensão arterial sistêmica; DLP: dislipidemia; DM2: diabetes mellitus tipo 2; AVE: acidente vascular encefálico; AIT: ataque isquêmico transitório; DRC: doença renal crônica; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica.

Nota: Os números nas variáveis escolaridade, renda mensal, e comorbidades correspondem àqueles em que a informação estava disponível nos prontuários, visto ser este um estudo retrospectivo

A doença cardíaca reumática foi a etiologia predominante, em 57,7% dos casos, seguida da doença valvar degenerativa (12,9%) e válvula aórtica bicúspide (12,1%). A endocardite infecciosa apresentou-se como a principal etiologia secundária, motivando a segunda troca valvar em 24 (5,1%) dos casos. A Figura 2 mostra as etiologias por categorias mitral, aórtica e mitro-aórtica.

Etiologia de doença valvar de base de acordo com a posição da prótese mecânica inserida.

Foram encontradas como lesões graves 107 casos de estenose aórtica (45,9%), 93 (39,9%) de insuficiência aórtica e 16 (6,8%) de dupla lesão aórtica; estenose mitral grave em 41 (44%), insuficiência mitral em 30 (32,2%) e dupla lesão mitral em 8 (8,6%).

A classe funcional (CF) da New York Heart Association (NYHA) de 422 pacientes relatada na última visita ambulatorial foi CF I em 323 (76,5%); CF II em 85 (20,1%), CF III em 12 (2,8%), e CF IV em apenas dois (0,5%).

A Tabela 2 mostra os dados ecocardiográficos de exames realizados após o implante valvar, e dados mais recentes obtidos no acompanhamento do paciente. Na comparação do ecocardiograma realizado logo após o implante cirúrgico com o exame mais recente, as próteses em posição aórtica apresentaram melhora de todos os parâmetros hemodinâmicos (p<0,001). Nas posições mitral e mitro-aórtica, houve melhora na fração de ejeção média e gradiente pressórico médio entre átrio esquerdo e ventrículo esquerdo.

Comparação entre parâmetros ecocardiográficos pós-implante valvar e o mais atual conforme posição da prótese mecânica
PRÉ ALTA HOSPITALAR [Média (DP) ou mediana (IIQ)] EXAME MAIS RECENTE (Média (DP) ou mediana [IIQ]) Valor de p
Prótese posição Aórtica (n= 233)
FEVE (%) 54,1 (14,7) 62,6 (12,0) < 0,001
Gradiente VE/AO máximo (mmHg) 32,0 [25,0 - 41,8] 26,0 [20,0 - 34,0] < 0,001
Gradiente VE/AO médio (mmHg) 18,0 [13,0 - 23,0] 14,0 [11,5 - 15,8] < 0,001
Prótese posição Mitral (n= 93)
FEVE (%) 54,2 (2,7) 56,8 (13,4) 0,028
Gradiente AE/VE máximo (mmHg) 13,3 (4,55) 26,6 (4,04) 0,837
Gradiente AE/VE médio (mmHg) 5,0 [4,0 - 6,0] 4,0 [4,0 - 5,0] 0,036
Prótese nas posições Mitro-aórtico (n= 141)
FEVE (%) 55,5 (14,2) 61,2 (12,7) <0,001
Gradiente VE/AO máximo (mmHg) 30,0 [23,0 - 39,5] 29,0 [21,0 -40,5] 0,477
Gradiente VE/AO médio (mmHg) 17,0 [11,0 -23,0] 16,0 [11,0 -22,3] 0,642
Gradiente AE/VE máximo (mmHg) 12,4 (5,05) 12,4 (5,1) 0,749
Gradiente AE/VE médio (mmHg) 5,0 [3,0 - 6,0] 4,0 [3,0 - 5,0] 0,003

IIQ: intervalo interquartil; FE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; AO: aorta; Gradiente: gradiente pressórico; teste t de Student não pareado e o teste de Mann-Whitney.

A Figura 3 mostra a curva de sobrevida das próteses implantadas estratificadas por posição. Pacientes com implantes de próteses na posição aórtica tiveram sobrevida maior que os portadores em posição mitro-aórtica (p=0,026). Não houve diferenças entre as demais comparações. Na curva de sobrevida, não houve diferenças estatísticas entre as faixas etárias e gênero (Figuras Suplementares 1 e 2). Quando analisamos separadamente a sobrevida nos pacientes com doença valvar de base reumática, não houve diferença entre as posições valvares. No entanto, em relação aos não reumáticos, houve diferença de sobrevida entre as posições, mas o número de indivíduos que operaram a válvula mitral ou a mitral e aórtica foi muito pequeno, sendo maior o número de indivíduos operados na posição aórtica (n=127) (Figuras Suplementares 3 e 4). Quando comparados reumáticos e não reumáticos para a posição aórtica, não houve diferença na sobrevida (Figura Suplementar 5).

Curva de sobrevida por posição valvar em pacientes submetidos a troca valvar, Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, janeiro de 2011 a dezembro de 2017.

A regressão de Cox para variáveis relacionadas à sobrevida mostrou que o principal fator relacionado a óbito foi classe funcional após o implante valvar. Para CF II, o aHR foi de 5,18 (2,17-12,39; p<0,001), para CF III, aHR foi 41,13 (14,95-113,15, p<0,001) e para CF IV, aHR=200,48 (21,60-1861,12, p<0,001). Outro fator associado foi a presença de insuficiência renal crônica, cujo aHR foi de 3,52 (1,12-11,09; p=0,032). As posições de troca valvar mecânica não tiveram diferença estatisticamente significante após o ajuste. Esses resultados são apresentados na Figura Suplementar 6.

Houve 76 (16,1%) óbitos por todas as causas; 36 (7,4%) pacientes morreram em 30 dias. Considerando-se óbitos por diferentes posições das próteses, a mortalidade em pacientes com próteses aórticas foi de 6%, em posição mitral de 8,2% e em posição mitro-aórtica de 14,2%. As causas de morte mais frequentemente encontradas foram choque cardiogênico (R57.0), choque hipovolêmico e coagulação intravascular disseminada (R57.1 e D65). Dos 17 pacientes que foram perdidos para acompanhamento na instituição, um foi a óbito segundo Portal Extrajudicial do Estado do Rio de Janeiro, contudo não estava explicitada a causa mortis.

A incidência total de trombose por paciente foi de 1,1% (0,24 por 100 pacientes/ano), com sete eventos trombóticos em cinco pacientes. A ocorrência de trombose de prótese mecânica ocorreu em tempo tardio ao implante valvar protético, sendo o primeiro evento a partir do quinto ano após cirurgia. O Quadro 1 apresenta detalhadamente os dados dos pacientes com TPV.

Aspectos clínicos e ecocardiográficos, e desfechos dos cinco pacientes, em sete eventos, diagnosticados com trombose de prótese valvar mecânica
Paciente 1 2 3 4 5
Idade 43 44 52 38 54
Sexo Masculino Feminino Masculino Feminino Feminino
Escolaridade Fundamental Fundamental Fundamental Superior Fundamental
Renda Familiar 2 sal. 1 sal. 5 sal. 5 sal. 4 sal.
Rio de Janeiro Sim Sim Sim Não Sim
Etiologia primária Reumática Reumática Reumática Reumática Congênita/Bicúspide
Próteses Mitral 27 Aórtica 18 Mitral 27 Aórtica 21 Mitral 27 Aórtica 21 Mitral 29 Aórtica 19
Marca da prótese ATS ATS St Jude ATS St Jude St Jude St Jude
Fibrilação atrial Sim Não Sim Não Não
Tempo implante x evento(s) trombose (s) 8 anos A – 5 anos B – 7 anos A – 5 anos B – 2 anos 6 anos 5 anos
Tabagismo Não Não Sim Sim Não
CF (NYHA) III A – I B – III A – II B – IV III II
Acompanhamento Atual Atual Atual Atual Não atual (óbito)
Disfunção de VE Sim Sim Não Não Não
Pannus associado Não Sim Sim Sim Sim
Tratamento HNF+TT A – HNF+TT B – Cirurgia A – HNF+TT B – Cirurgia Cirurgia Cirurgia

A e B referem-se ao primeiro e ao segundo episódio de trombose valvar protética, respectivamente, em um mesmo paciente; CF: classe funcional (NYHA); ATS: prótese valvar mecânica bifolheto da empresa Medtronic; St. Jude: prótese valvar mecânica bifolheto da empresa Abbott; HNF: heparina não fracionada; TT: terapia trombolítica; Disfunção de VE (ventrículo esquerdo): Grau de insuficiência do ventrículo esquerdo caracterizada como fração de ejeção (FE) calculada pelo método de Teichholz igual ou menor que 52% de acordo com a American Society of Echocardiography; Sal: salário(s).

Na Tabela 3, é apresentada a comparação da variabilidade mensal do valor de INR, do mês mais recente (INR6) ao mais distante (INR1), entre os pacientes com TPV e aqueles sem TPV. Não houve variabilidade significante do INR entre esses grupos ao longo do tempo. A ausência de valores entre os parênteses exprime não haver desvio padrão pela presença de apenas um paciente com trombose na amostra. De modo semelhante, não houve diferença na variabilidade do INR quando os pacientes com sangramento foram comparados aos que não tiveram sangramento.

Variabilidade do valor de INR entre pacientes com e sem trombose de prótese valvar
Trombose INR mês 1 (n=52) INR mês 2 (n=144) INR mês 3 (n=256) INR mês 4 (n=335) INR mês 5 (n=381) INR mês 6 (n=407) Valor de p
Sim (n=5) 4,70 (-) 1,50 (-) 2,37 (0,61) 3,00 (2,02) 2,30 (0,673) 2,06 (0,42) 0,392
Não (n=451) 3,09 (1,45) 3,15 (1,30) 2,97 (1,12) 2,97 (1,23) 2,82 (1,00) 2,94 (1,26)

Valores estão expressos em média (±DP); INR: international normalized ratio; teste ANOVA para medidas repetidas.

A Tabela 4 mostra os valores de INR nas seis coletas anteriores ao evento de trombose, nos pacientes que evoluíram com TPV, e nas seis coletas anteriores à última consulta, nos que não tiveram TPV. Não houve diferença estatística entre os valores de INR entre os pacientes com trombose e sem trombose em relação a posição do implante protético valvar. A ausência de valores em determinados meses dos INRs das próteses em posição mitral e aórtica impossibilita cálculos para efeito comparativo. O INR dos pacientes que evoluíram com trombose foi significativamente menor que de pacientes que não apresentaram trombose [mediana 2,20 (1,80-2,20) e 2,80 (2,20-3,40), respectivamente, p=0,04] no mês anterior ao evento (INR mês 6), independentemente da posição protética. Quando separamos por posição protética, não houve diferença estatisticamente significativa entre os INR dos pacientes que tiveram e não tiveram TVP (Tabela 4). Foi observada associação entre TPV e tabagismo (2/5 dentre os pacientes com TVP vs. 27/441 dentre os sem TPV). A presença de pannus foi diagnosticada no ato cirúrgico em 11 pacientes, sendo quatro associados à trombose (p<0,001). Dos sete eventos de TPV detectados em cinco pacientes, ocorreu um óbito em pós-operatório imediato de cirurgia de troca valvar (Quadro 1).

Análise comparativa dos valores dos INR mensais entre os pacientes com trombose e sem trombose conforme posição da prótese mecânica implantada
Prótese/Posição Mitral (alvo INR=2,5 a 3,5)* Mitro-aórtica (alvo INR=3)* Aórtica (Alvo 2,5 a 3,5)*
Trombose Sim Não Sim Não Sim Não
INR mês 1 --------- --------- 4,70 [4,70 - 4,70] 2,80 [2,55 - 4,00] --------- ---------
Valor de p --------- --------- 0,193 --------- ---------
INR mês 2 --------- --------- 1,50 [1,50 - 1,50] 3,15 [2,32 -3,60] --------- ---------
Valor de p --------- --------- 0,163 --------- ---------
INR mês 3 --------- --------- 2,70 [2,60 - 2,80] 3,00 [2,30 - 3,50] 1,70 [1,70-1,70] 2,70 [2,10-3,30]
Valor de p --------- --------- 0,600 0,161
INR mês 4 --------- --------- 1,85 [1,68 - 2,03] 2,95 [2,40 - 3,73] 5,30 [5,30-5,30] 2,60 [2,20-3,20]
Valor de p --------- --------- 0,063 0,098
INR mês 5 1,30 (-) 2,94 (0,981) 2,60 (0,141) 3,05 (1,10) 2,70 [2,70-2,70] 2,60 [2,00-3,10]
Valor de p 0,100 0,565 0,865
INR mês 6 2,60 [2,60-2,60] 3,00 [2,2-3,70] 2,20 [1,85 - 2,2] 2,90 [2,20 - 3,50] 1,80 [1,80-1,80] 2,60 [2,10-3,30]
Valor de p 0,71 0,073 0,211

Valores de Referência para INR de acordo com Nishimura et al.27; teste t de Student não pareado e o teste de Mann-Whitney; INR: international normalized ratio.

Com relação a eventos hemorrágicos, foram identificados 23 pacientes com sangramento, sendo oito (1,7%) classificados como grave, e 15 (3,5%) como maior. A taxa de sangramento foi de 1,02 por 100 pacientes por ano. Ocorreram dois óbitos em pacientes com sangramento grave, um por tamponamento cardíaco e outro por acidente vascular encefálico hemorrágico. Acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ocorreram em 4,4% da amostra, com incidência de 0,86 por 100 pacientes por ano.

Foram identificados cinco pacientes com leak paraprotético. Dois deles haviam tido endocardite infecciosa como motivo da troca valvar mecânica, dois outros fizeram leak após retroca valvar, e um deles era um reumático com doença mitro-aórtica. Dos cinco, apenas um precisou ser operado por conta do leak e foi a óbito; em dois foi feita oclusão percutânea do leak.

 Discussão

O presente estudo avaliou as características demográficas, clínicas, cirúrgicas e os desfechos de pacientes submetidos a implante de prótese valvar mecânica em uma instituição pública terciária de referência em cardiologia de alta complexidade no Sistema Único de Saúde, com ênfase na incidência de trombose de prótese mecânica. Como resultados principais, observou-se nessa amostra de 473 pacientes proporção semelhante entre os sexos, em consonância com a literatura mais recente,10,11 mas diferente do estudo de Brandão et al.,9 publicado há três décadas, no estado de São Paulo, em que o gênero masculino correspondeu a 64,3%. O perfil socioeconômico revelou-se baixo, com a maioria apresentando renda mensal de até três salários mínimos e ensino fundamental completo ou incompleto. A média de idade de nossos pacientes foi 47 anos, mais baixa que os descritos na literatura internacional,12–14 mas semelhante às médias de artigos brasileiros,10,11 o que se dá essencialmente por ser a etiologia reumática a mais frequente causa de troca valvar no SUS. A maior parte dos pacientes era oriunda do município do Rio de Janeiro, seguida da região metropolitana I (Baixada Fluminense). A importância do local de moradia diz respeito à possível facilidade de acesso para um bom seguimento ambulatorial da anticoagulação.

A doença valvar reumática foi a mais frequente etiologia primária, acometendo mais da metade dos pacientes. A predominância da valvopatia reumática foi semelhante a dados nacionais, como em estudo no município de Salvador e em artigo sobre dados de cirurgia de troca valvar nacional do SUS, contrastando com países desenvolvidos.1,2,7 Dados da literatura brasileira, de populações com perfis semelhantes em vários aspectos à da nossa amostra, mostram uma prevalência de cirurgia em posição mitral, diferentemente deste estudo, que foi em posição aórtica. Acreditamos que múltiplos fatores possam ser responsáveis por essa diferença, sendo os mais importantes i) a valvopatia reumática frequentemente resulta em estenose mitral sobretudo em indivíduos do sexo feminino; neste grupo, há a preferência de implante de biopróteses na fase reprodutiva das mulheres; ii) para a valvopatia mitral, há a possibilidade de intervenção por valvuloplastia mitral percutânea com balão ou de comissurotomia cirúrgica (sem troca); na válvula aórtica reumática, isso não é possível. Em nossa amostra, de fato, houve casos de implante mitral mecânico prévio à data do estudo e, na época do estudo, o implante realizado se deu em posição aórtica apenas. Dentre os 67 pacientes reumáticos que tiveram apenas a válvula aórtica trocada, a comissurotomia mitral cirúrgica associada ao implante valvar aórtico mecânico foi realizada em sete (10,4%) pacientes. Havia lesões reumáticas mitrais leves associadas ao implante aórtico em 34 (50,7%) pacientes, e em dois pacientes, observaram-se lesões mitrais moderadas concomitantes, que não sofreram intervenção no ato cirúrgico. As marcas ATS e St. Jude foram quase que exclusivas nos implantes cirúrgicos. Verificamos melhor sobrevida nos pacientes com implante na posição aórtica em comparação àqueles com dupla troca mitro-aórtica (p=0,026), o que corrobora outros estudos.13,15 Não houve diferenças de sobrevida quanto ao gênero e idade embora somente 10 pacientes (17,1%) tinham mais que 65 anos em nossa amostra. Nossos resultados foram diferentes de um estudo brasileiro10 que apresentou taxa de sobrevida superior do sexo feminino em relação ao sexo masculino no primeiro e quinto ano de seguimento.10 Pela análise multivariada, os fatores fortemente relacionados a óbito pós troca valvar foram status funcional cardíaco no seguimento ambulatorial e a presença de insuficiência renal crônica como comorbidade.

Nosso estudo mostrou mortalidade geral de 16%, sendo a de 30 dias de 7,4%, sendo a mais elevada na posição mitro-aórtica. No estudo japonês de Tominaga et al.,16 publicado em 2005, em um acompanhamento por 10 anos em pacientes portadores da prótese mecânica tipo bifolheto Carbomedics, os autores relataram mortalidade precoce (hospitalar) de 2,8%, sendo 1,2% para posição aórtica, 3,6% mitral e 3,8% mitro-aórtica. Um artigo suíço da década de 9013 e um estudo belga14 descrevem óbito intra-hospitalar de 5,7% e 5,2% respectivamente, taxas de mortalidade um pouco inferiores à nossa. Vale comentar que as populações de estudo são demograficamente muito diferentes, predominando idosos. Em estudo nacional11 de vários hospitais do SUS, verificou-se taxa de mortalidade de 22,1%, superior ao nosso; em um intervalo de dois anos, ocorreram 12,3% óbitos, desses 8,5% na posição aórtica, 12,2% mitral e 18,4% na posição mitro- aórtica. A sobrevida em seguimento em cinco anos em nosso trabalho foi de 83,4% versus 74,5% dos pacientes deste estudo brasileiro.11

Considerando a ocorrência de TPV, nossos dados vão ao encontro da literatura internacional, em que a taxa anual foi de 0,1 a 5,7% e 0,3-1,3%, respectivamente.7,17 Expresso de outra maneira, a incidência de trombose da nossa população foi discretamente inferior aos 0,31 por 100 pacientes por ano no estudo de Van Nooten et al., o que demonstra a baixa taxa deste evento em nosso centro. O tempo médio para o primeiro evento de trombose em nosso estudo foi superior ao encontrado em estudo canadense, em que foi de 39 meses.18 Considerando o nível socioeconômico de nossa população, a baixa taxa de trombose é um resultado positivo, o que nos encoraja a considerar a recomendação de próteses mecânicas para pacientes mais jovens com menos temor.

O tabagismo, que se mostrou associado à TPV de maneira estatisticamente significativa em nosso estudo, foi identificado por meio de prontuário médico, e sabidamente considerado um fator de hipercoagulabilidade secundária, contribuinte no mecanismo pró-trombótico, como descrito na literatura.7

O diagnóstico de TPV mecânica foi realizado por presunção clínica e utilização de métodos complementares disponíveis na instituição, sendo, para nós, o exame ecocardiográfico transesofágico o de maior importância. A radioscopia revelou-se de valia no auxílio diagnóstico complementar ao ecocardiograma. As estratégias de anticoagulação para próteses valvares mecânicas não estão bem definidas, havendo diferenças entre as diretrizes europeia e americana, por exemplo. A diretriz americana relata complicações relacionadas às flutuações nos valores de INR com o uso da varfarina, sugerindo a aplicação de um índice alvo único de INR.19 Para próteses em posição aórtica, INR alvo de 2,5; posição mitral ou posição aórtica com fatores de risco associados (fibrilação atrial, tromboembolismo prévio, disfunção ventricular esquerda, condição de hipercoagulabilidade), INR alvo de 3,0, associado ao uso de aspirina na dose de 75-100 mg (classe IA). Já a diretriz europeia determina o valor de INR de acordo com a trombogenicidade da prótese e fatores de risco associados do paciente, acrescentando a aspirina se houver doença aterosclerótica concomitante e/ou tromboembolismo apesar de INR adequado.20 Considerando valores de INR alvo nas diretrizes (entre 2,0 e 3,5), tanto do ponto de vista de efeito protetor antitrombótico como também o fator sangramento, nossos pacientes com próteses mecânicas em posição mitral ou aórtica se apresentaram no alvo referido em apenas 40,6% das vezes, com base nos resultados laboratoriais dos seis meses anteriores a sua última consulta. Há vários artigos que dissertam sobre o desafio que é manter o alvo de anticoagulação.21–23 A variação dos valores de INR nos seis últimos meses não mostrou diferenças estatisticamente significantes entre pacientes que não tiveram TPV e pacientes com TPV, tampouco quando comparados entre as posições protéticas. Já quando todos os pacientes com TPV foram comparados aos sem TPV, detectamos diferença estatística quanto ao último INR aferido. Embora esperássemos mais diferenças nessas comparações, isso não ocorreu possivelmente pelo pequeno número de eventos da amostra.

A formação de pannus associou-se de maneira estatisticamente significante à presença de trombos. Tal fato está em conformidade com a literatura, em que vários estudos sugeriram que a trombose ocorre com outras causas de disfunção de prótese valvar, como é o caso do crescimento do pannus. A presença de pannus é um fator pró-trombótico.7

Com relação ao tratamento e desfechos dos pacientes com TPV, dos cinco pacientes, três pacientes utilizaram tratamento medicamentoso com heparina não fracionada seguindo-se a terapia trombolítica. Há publicações que dissertam sobre a efetividade da heparina não fracionada de longa duração, associada à anticoagulação oral, em prevenir eventos tromboembólicos precoces em trombos obstrutivos e pequenos (< 5 mm) após troca valvar mitral.24 Há consenso para seu uso somente em trombos não obstrutivos e pequenos no lado esquerdo do coração, ainda assim com efetividade reduzida, com recorrência de trombose em 16%.25 Já em trombos obstrutivos, comenta-se a inefetividade da heparina.26 Em nosso estudo, três pacientes submeteram-se à a terapia trombolítica com o ativador do plasminogênio tissular recombinante (rT-PA). Houve boa resposta em todos eles, com recorrência de trombose em dois pacientes em intervalo de tempo de sete meses e dois anos respectivamente. A nossa amostra diminuta não permite uma comparação precisa com dados da literatura. A heparina não fracionada se mostrou inefetiva em nossos pacientes. As diretrizes americanas e europeias definem que o tratamento cirúrgico é o de escolha nas TPV mecânica para pacientes com classe funcional NYHA III e IV, a menos que sejam de alto risco cirúrgico (classe IIa). Relatos de literatura têm reforçado a ideia de que a terapia trombolítica vem se consolidando cada vez mais no tratamento da TPV, entre eles os estudos TROIA e o PROMETEE,27 utilizando baixas doses em infusão lenta e ultralenta de rT-PA respectivamente. O ato cirúrgico na trombose de prótese mecânica é um procedimento de retroca valvar e seus riscos não podem ser subestimados; há relatos de índices de mortalidade em média de 12% nessas circunstâncias.28 Cirurgia na urgência ou emergência tem sido a estratégia de escolha, mas acompanha-se de significante mortalidade, variando de 7,1% a 69%, dependendo do estado funcional do paciente.29 Dois de nossos pacientes submeteram-se diretamente ao procedimento cirúrgico, sendo em um deles evidenciada gravidez e endocardite infecciosa associada ao quadro.

A taxa de sangramento em nosso estudo foi semelhante ao estudo italiano de 2018.20 Todos necessitaram internação hospitalar, e tratamento e acompanhamento específicos. Há estudo brasileiro de acompanhamento em 40,6 meses em pacientes que implantaram prótese valvar mecânica, observando incidência de sangramento de 0,95% por paciente-ano.9 Outro trabalho comenta que em paciente sob uso de varfarina com INR na faixa de 2,5-4,5, a possibilidade de sangramento é de 3% por paciente-ano.29

Em relação a eventos cerebrais vasculares isquêmicos, os valores são semelhantes aos de dados de literatura que relata 0,9 – 3,6 por 100 pacientes por ano.21

As limitações do estudo são ser um estudo de único centro, abrangendo população atendida pelo SUS, de modo que as conclusões podem não ser aplicáveis a outros centros. Por ser de caráter retrospectivo, alguns dados não foram passíveis de obtenção. Além disso, o número de eventos observado foi pequeno, como a própria trombose de prótese e sangramentos, sendo fator limitante para a análise de variáveis possivelmente associadas a esses eventos. Uma possível limitação seria a perda de eventos (TPV ou sangramento) que tenham ocorrido em outros hospitais.

 Conclusões

Nossa população de estudo é jovem e tem um histórico de trocas valvares cirúrgicas anteriores, tendo a etiologia reumática como a mais prevalente.

A incidência de TPV foi de 1,1% em conformidade com a literatura mundial, com eventos tardios após o implante. Dada a baixa escolaridade e renda de nossos pacientes, este achado foi positivo, o que nos encoraja a recomendar o implante de próteses mecânicas para pacientes neste perfil.

Fatores associados à TPV em todas as posições valvares avaliadas em conjunto foram INR fora do alvo, tabagismo e presença de pannus. Os fatores fortemente relacionados a óbito pós-troca valvar mecânica foram status funcional cardíaco no seguimento ambulatorial e presença de insuficiência renal crônica como comorbidade.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Fábio Tagliari pelo Instituto Nacional de Cardiologia.

 Referências Iung B Vahanian A Epidemiology of Valvular Heart Disease in the Adult Nat Rev Cardiol 2011 8 3 162 172 10.1038/nrcardio.2010.202 1 Iung B, Vahanian A. Epidemiology of Valvular Heart Disease in the Adult. Nat Rev Cardiol. 2011;8(3):162-72. doi: 10.1038/nrcardio.2010.202. Tarasoutchi F Montera MW Grinberg M Piñeiro DJ Sánchez CR Bacelar AC Diretriz Brasileira de Valvopatias - SBC 2011/ I Diretriz Interamericana de Valvopatias SIAC 2011 2011 97 5 Suppl 1 1 67 10.1590/s0066-782x2011002000001 2 Tarasoutchi F, Montera MW, Grinberg M, Piñeiro DJ, Sánchez CR, Bacelar AC, et al. Diretriz Brasileira de Valvopatias - SBC 2011/ I Diretriz Interamericana de Valvopatias - SIAC 2011. 2011;97(5 Suppl 1):1-67. doi: 10.1590/s0066-782x2011002000001. World Health Organization Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease Geneva WHO Library 2004 3 World Health Organization. Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Geneva: WHO Library; 2004. Pibarot P Dumesnil JG Prosthetic Heart Valves: Selection of the Optimal Prosthesis and Long-term Management Circulation 2009 119 7 1034 1048 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778886 4 Pibarot P, Dumesnil JG. Prosthetic Heart Valves: Selection of the Optimal Prosthesis and Long-term Management. Circulation. 2009;119(7):1034-48. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778886. Sun JC Davidson MJ Lamy A Eikelboom JW Antithrombotic Management of Patients with Prosthetic Heart Valves: Current Evidence and Future Trends Lancet 2009 374 9689 565 576 10.1016/S0140-6736(09)60780-7 5 Sun JC, Davidson MJ, Lamy A, Eikelboom JW. Antithrombotic Management of Patients with Prosthetic Heart Valves: Current Evidence and Future Trends. Lancet. 2009;374(9689):565-76. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60780-7. Lim WY Lloyd G Bhattacharyya S Mechanical and Surgical Bioprosthetic Valve Thrombosis Heart 2017 103 24 1934 1941 10.1136/heartjnl-2017-311856 6 Lim WY, Lloyd G, Bhattacharyya S. Mechanical and Surgical Bioprosthetic Valve Thrombosis. Heart. 2017;103(24):1934-41. doi: 10.1136/heartjnl-2017-311856. Dangas GD Weitz JI Giustino G Makkar R Mehran R Prosthetic Heart Valve Thrombosis J Am Coll Cardiol 2016 68 24 2670 2689 10.1016/j.jacc.2016.09.958 7 Dangas GD, Weitz JI, Giustino G, Makkar R, Mehran R. Prosthetic Heart Valve Thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2016;68(24):2670-89. doi: 10.1016/j.jacc.2016.09.958. Lima MS Vieira ML Mechanical Prosthetic Valve Thrombosis Arq Bras Cardiol 2009 93 3 e57 10.1590/s0066-782x2009000900023 8 Lima MS, Vieira ML. Mechanical Prosthetic Valve Thrombosis. Arq Bras Cardiol. 2009;93(3):e57. doi: 10.1590/s0066-782x2009000900023. Brandão CMA Pomerantzeff PMA Brandão LCA Grinberg M Stolf NAG Verginelli G Análise da Evolução Tardia de 291 Pacientes Submetidos a Substituição Valvar por Próteses Metálicas Rev Bras Cir Cardiovasc 1995 10 1 50 55 10.1590/S0102-76381995000100007 9 Brandão CMA, Pomerantzeff PMA, Brandão LCA, Grinberg M, Stolf NAG, Verginelli G, et al. Análise da Evolução Tardia de 291 Pacientes Submetidos a Substituição Valvar por Próteses Metálicas. Rev Bras Cir Cardiovasc 1995;10(1):50-5. doi: 10.1590/S0102-76381995000100007. Ribeiro GS Tartof SY Oliveira DW Guedes AC Reis MG Riley LW Surgery for Valvular Heart Disease: A Population-based Study in a Brazilian Urban Center PLoS One 2012 7 5 e37855 10.1371/journal.pone.0037855 10 Ribeiro GS, Tartof SY, Oliveira DW, Guedes AC, Reis MG, Riley LW, et al. Surgery for Valvular Heart Disease: A Population-based Study in a Brazilian Urban Center. PLoS One. 2012;7(5):e37855. doi: 10.1371/journal.pone.0037855. Aquino Xavier RM Azevedo VMP Godoy PH Migowski A Ribeiro ALP Chaves RBM Medium-term Outcomes of 78,808 Patients After Heart Valve Surgery in a Middle-income Country: A Nationwide Population-based Study BMC Cardiovasc Disord 2017 17 1 302 302 10.1186/s12872-017-0725-9 11 Aquino Xavier RM, Azevedo VMP, Godoy PH, Migowski A, Ribeiro ALP, Chaves RBM, et al. Medium-term Outcomes of 78,808 Patients After Heart Valve Surgery in a Middle-income Country: A Nationwide Population-based Study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):302. doi: 10.1186/s12872-017-0725-9. Hammermeister K Sethi GK Henderson WG Grover FL Oprian C Rahimtoola SH Outcomes 15 years After Valve Replacement with a Mechanical Versus a Bioprosthetic Valve: Final Report of the Veterans Affairs Randomized Trial J Am Coll Cardiol 2000 36 4 1152 1158 10.1016/s0735-1097(00)00834-2 12 Hammermeister K, Sethi GK, Henderson WG, Grover FL, Oprian C, Rahimtoola SH. Outcomes 15 years After Valve Replacement with a Mechanical Versus a Bioprosthetic Valve: Final Report of the Veterans Affairs Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2000;36(4):1152-8. doi: 10.1016/s0735-1097(00)00834-2. Baykut D Grize L Schindler C Keil AS Bernet F Zerkowski HR Eleven-year Single-center Experience with the ATS Open Pivot Bileaflet Heart Valve Ann Thorac Surg 2006 82 3 847 852 10.1016/j.athoracsur.2006.04.042 13 Baykut D, Grize L, Schindler C, Keil AS, Bernet F, Zerkowski HR. Eleven-year Single-center Experience with the ATS Open Pivot Bileaflet Heart Valve. Ann Thorac Surg. 2006;82(3):847-52. doi: 10.1016/j.athoracsur.2006.04.042. Van Nooten GJ Caes F François K Van Bellleghem Y Bové T Vandenplas G Twenty years’ Single-center Experience with Mechanical Heart Valves: A Critical Review of Anticoagulation Policy J Heart Valve Dis 2012 21 1 88 98 14 Van Nooten GJ, Caes F, François K, Van Bellleghem Y, Bové T, Vandenplas G, et al. Twenty years’ Single-center Experience with Mechanical Heart Valves: A Critical Review of Anticoagulation Policy. J Heart Valve Dis. 2012;21(1):88-98. Bernet FH Baykut D Grize L Zerkowski HR Single-center Outcome Analysis of 1,161 Patients with St. Jude medical and ATS Open Pivot Mechanical Heart Valves J Heart Valve Dis 2007 16 2 151 158 15 Bernet FH, Baykut D, Grize L, Zerkowski HR. Single-center Outcome Analysis of 1,161 Patients with St. Jude medical and ATS Open Pivot Mechanical Heart Valves. J Heart Valve Dis. 2007;16(2):151-8. Tominaga R Kurisu K Ochiai Y Tomita Y Masuda M Morita S A 10-year Experience with the Carbomedics Cardiac Prosthesis Ann Thorac Surg 2005 79 3 784 789 10.1016/j.athoracsur.2004.08.067 16 Tominaga R, Kurisu K, Ochiai Y, Tomita Y, Masuda M, Morita S, et al. A 10-year Experience with the Carbomedics Cardiac Prosthesis. Ann Thorac Surg. 2005;79(3):784-9. doi: 10.1016/j.athoracsur.2004.08.067. Desai S Kavinsky C Localized Left Atrial Administration of tPA for the Treatment of Mechanical Mitral Valve Thrombosis Catheter Cardiovasc Interv 2008 72 2 151 155 10.1002/ccd.21585 17 Desai S, Kavinsky C. Localized Left Atrial Administration of tPA for the Treatment of Mechanical Mitral Valve Thrombosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;72(2):151-5. doi: 10.1002/ccd.21585. Nishimura RA Otto CM Bonow RO Carabello BA Erwin JP 3rd Guyton RA 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with valvular heart disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2014 63 22 e57 e185 10.1016/j.jacc.2014.02.536 18 Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Guyton RA, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with valvular heart disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(22):e57-185. doi: 10.1016/j.jacc.2014.02.536. Singh M Sporn ZA Schaff HV Pellikka PA ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Prosthetic Heart Valve Management: JACC Guideline Comparison J Am Coll Cardiol 2019 73 13 1707 1718 10.1016/j.jacc.2019.01.038 19 Singh M, Sporn ZA, Schaff HV, Pellikka PA. ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Prosthetic Heart Valve Management: JACC Guideline Comparison. J Am Coll Cardiol. 2019;73(13):1707-18. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.038. Poli D Antonucci E Pengo V Migliaccio L Testa S Lodigiani C Mechanical Prosthetic Heart Valves: Quality of Anticoagulation and Thromboembolic Risk. The Observational Multicenter PLECTRUM Study Int J Cardiol 2018 267 68 73 10.1016/j.ijcard.2018.04.042 20 Poli D, Antonucci E, Pengo V, Migliaccio L, Testa S, Lodigiani C, et al. Mechanical Prosthetic Heart Valves: Quality of Anticoagulation and Thromboembolic Risk. The Observational Multicenter PLECTRUM Study. Int J Cardiol. 2018;267:68-73. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.04.042. Koertke H Zittermann A Wagner O Secer S Sciangula A Saggau W Telemedicine-guided, Very Low-dose International Normalized Ratio Self-control in Patients with Mechanical Heart Valve Implants Eur Heart J 2015 36 21 1297 1305 10.1093/eurheartj/ehu330 21 Koertke H, Zittermann A, Wagner O, Secer S, Sciangula A, Saggau W, et al. Telemedicine-guided, Very Low-dose International Normalized Ratio Self-control in Patients with Mechanical Heart Valve Implants. Eur Heart J. 2015;36(21):1297-305. doi: 10.1093/eurheartj/ehu330. Tan CSY Fong AYY Jong YH Ong TK INR Control of Patients with Mechanical Heart Valve on Long-Term Warfarin Therapy Glob Heart 2018 13 4 241 244 10.1016/j.gheart.2018.08.003 22 Tan CSY, Fong AYY, Jong YH, Ong TK. INR Control of Patients with Mechanical Heart Valve on Long-Term Warfarin Therapy. Glob Heart. 2018;13(4):241-4. doi: 10.1016/j.gheart.2018.08.003. Roudaut R Serri K Lafitte S Thrombosis of Prosthetic Heart Valves: Diagnosis and Therapeutic Considerations Heart 2007 93 1 137 142 10.1136/hrt.2005.071183 23 Roudaut R, Serri K, Lafitte S. Thrombosis of Prosthetic Heart Valves: Diagnosis and Therapeutic Considerations. Heart. 2007;93(1):137-42. doi: 10.1136/hrt.2005.071183. Gürsoy MO Kalçık M Yesin M Karakoyun S Bayam E Gündüz S A global Perspective on Mechanical Prosthetic Heart Valve Thrombosis: Diagnostic and Therapeutic Challenges Anatol J Cardiol 2016 16 12 980 989 10.14744/AnatolJCardiol.2016.7486 24 Gürsoy MO, Kalçık M, Yesin M, Karakoyun S, Bayam E, Gündüz S, et al. A global Perspective on Mechanical Prosthetic Heart Valve Thrombosis: Diagnostic and Therapeutic Challenges. Anatol J Cardiol. 2016;16(12):980-9. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2016.7486. Lengyel M Horstkotte D Völler H Mistiaen WP Recommendations for the Management of Prosthetic Valve Thrombosis J Heart Valve Dis 2005 14 5 567 575 25 Lengyel M, Horstkotte D, Völler H, Mistiaen WP. Recommendations for the Management of Prosthetic Valve Thrombosis. J Heart Valve Dis. 2005;14(5):567-75. Caceres-Loriga FM Heparin in the Treatment of Prosthetic Valve Thrombosis Heart Lung Circ 2015 24 4 423 423 10.1016/j.hlc.2014.11.006 26 Caceres-Loriga FM. Heparin in the Treatment of Prosthetic Valve Thrombosis. Heart Lung Circ. 2015;24(4):423. doi: 10.1016/j.hlc.2014.11.006. Özkan M Gündüz S Gürsoy OM Karakoyun S Astarcıoğlu MA Kalçık M Ultraslow Thrombolytic Therapy: A novel Strategy in the Management of PROsthetic MEchanical Valve Thrombosis and the prEdictors of outcomE: The Ultra-slow PROMETEE Trial Am Heart J 2015 170 2 409 418 10.1016/j.ahj.2015.04.025 27 Özkan M, Gündüz S, Gürsoy OM, Karakoyun S, Astarcıoğlu MA, Kalçık M, et al. Ultraslow Thrombolytic Therapy: A novel Strategy in the Management of PROsthetic MEchanical Valve Thrombosis and the prEdictors of outcomE: The Ultra-slow PROMETEE Trial. Am Heart J. 2015;170(2):409-18. doi: 10.1016/j.ahj.2015.04.025. Karthikeyan G Senguttuvan NB Joseph J Devasenapathy N Bahl VK Airan B Urgent Surgery Compared with Fibrinolytic Therapy for the Treatment of Left-sided Prosthetic Heart Valve Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies Eur Heart J 2013 34 21 1557 1566 10.1093/eurheartj/ehs486 28 Karthikeyan G, Senguttuvan NB, Joseph J, Devasenapathy N, Bahl VK, Airan B. Urgent Surgery Compared with Fibrinolytic Therapy for the Treatment of Left-sided Prosthetic Heart Valve Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Eur Heart J. 2013;34(21):1557-66. doi: 10.1093/eurheartj/ehs486. Sousa C Almeida J Dias P Almeida P Rangel I Araújo V Conservative Management of a Prosthetic Valve Thrombosis--Report of a Successful Case Heart Lung Circ 2014 23 10 e207 e209 10.1016/j.hlc.2014.04.257 29 Sousa C, Almeida J, Dias P, Almeida P, Rangel I, Araújo V, et al. Conservative Management of a Prosthetic Valve Thrombosis--Report of a Successful Case. Heart Lung Circ. 2014;23(10):e207-9. doi: 10.1016/j.hlc.2014.04.257. *Material suplementar

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 Original Article Clinical Features and Survival Analysis of Patients after Mechanical Heart Valve Replacement, with an Emphasis on Prosthetic Valve Thrombosis 0000-0002-2721-5314 Tagliari Fábio Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Correia Marcelo Goulart Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Amorim Guilherme Dalcol Acquisition of data 1 0000-0003-0955-9225 Colafranceschi Alexandre Siciliano Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Pedroso João Manoel Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-7007-7431 Rodrigues Luiz Fernando Junior Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 2 Tagliari Thaisa Rodrigues Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0001-9991-3739 Weksler Clara Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-5561-999X Lamas Cristiane Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 3 4 Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO), Rio de Janeiro, RJ – Brazil Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Fábio Tagliari • Instituto Nacional de Cardiologia – Doenças Orovalvares – Rua das Laranjeiras, 374, 8º andar. Postal code 22240-006, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: tagliari.fabio@gmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Valvular heart diseases are highly prevalent in the world, and surgical valve replacement has improved patients’ survival.

 Objectives

To describe clinical and laboratory data of patients undergoing mechanical valve replacement, and to determine the incidence of prosthetic valve thrombosis (PVT).

 Methods

Retrospective cohort study with a follow-up of up to nine years. The study variables were collected from conventional and electronic medical charts. Statistical calculations were performed using the Jamovi software version 1.2.2.; a p<0.05 was considered statistically significant. Kaplan Meier curves were constructed, and Cox regression analysis was performed for analysis of factors related to mortality.

 Results

A total of 473 patients were included, mean age of 46.9 ±11.3 years. Rheumatic disease was the most common etiology. In a mean follow-up period of 4.43 years, mortality rate was 16.1%. Patients with aortic prosthesis showed higher survival than patients with double implant (mitral and aortic) (p=0.026). Of the factors adjusted for mortality, only functional class and chronic renal failure showed statistically significant association. The incidence of PVT was 0.24/100 patients/year, and the first event occurred more than 1000 days after the implant. Smoking and pannus formation were significantly associated with PVT. No differences were found in INR variability between patients with and without thrombosis by prosthetic position, but significant differences were found in INR before thrombosis as compared with patients without thrombosis (INR= 2.20 [1.80-2.20] vs. 2.80 [2.20-3.40]; p= 0.040). The incidence of stroke and bleeding was 4.4% and 5.2% respectively.

 Conclusions

The study population was young, and rheumatic valve disease was common in this group. The prevalence of PVT was similar to that described in the literature, despite the low income and low educational level of our sample.

 Keywords Anticoagulants Survival Analysis Brazil Heart Valve Prosthesis Implantation Thrombosis Introduction

Valvular heart diseases (VHD) are highly prevalent, affecting more than 100 million people in the world.1 In developing countries, like Brazil, VHD account for a large proportion of hospitalizations for cardiovascular diseases. In these countries, rheumatic valve diseases are preponderant2 and represent a public health problem, with a greater impact on poorer and younger populations.3

Despite effective pharmacotherapy in most cases, more severe cases of VHD may be absolute indication for surgical therapy. Surgical procedures involve valve repair or replacement by implantation of a mechanical or a biological prosthetic valve. Due to their higher durability, mechanical prostheses have been widely preferred in younger patients.4,5 However, as compared with biological prosthesis, mechanical valve prostheses have been associated with a higher probability of thrombus formation and thromboembolic events due to their physical properties, with an overall incidence of mechanical valve thrombosis of 0.4 per 100 patients per year. It is of note that the incidence of thrombosis of mitral valve prosthesis is 0.5 per 100 patients per year, approximately five times more frequent than in the aortic position (0.1 per 100 patients per year).6

Thus, a careful postoperative follow-up of patients undergoing surgical valve replacement should be performed, since inadequate anticoagulation may lead to PVT and consequent dysfunction, with or without thromboembolism.7 Therefore, the choice for a mechanical prosthesis should be individualized even in younger patients, considering the variables: risk of bleeding, patient’s level of education and understanding, place of residence and distance from health facilities, patient’s preference and desire to become pregnant in women.4

There are few studies describing prosthetic thrombosis and its management in Brazil.8,9 Thus, the present study aimed to describe demographic, clinical, surgical characteristics and outcomes of patients undergoing mechanical heart valve replacement in a public tertiary hospital referral for cardiovascular care for users of the Brazilian Unified Health System, with emphasis on the incidence of mechanical prosthesis thrombosis.

 Methods Study design

This was a retrospective cohort study. Patients were identified in the database of the Department of VHD and in the Registry of the Department of Surgery of a tertiary hospital. The variables of interest were collected from electronic and conventional medical records. All patients that underwent surgery and were followed in the institution were monitored for INR (international normalized ratio) every 4-6 weeks at the anticoagulation outpatient center. Patients who had been regularly followed-up and were lost to follow-up for 12 consecutive months were checked for death at the website for out-of-court services of Rio de Janeiro state, since all patients with mechanical valve prosthesis had scheduled visits in the outpatient clinic every six months.

 Study population

All adult patients who underwent mechanical valve prosthesis replacement in Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro. Between January 2011 and December 2017 were studied.

 Study variables

The study variables were: sex, age, socioeconomic status, comorbidities, medications, presence of atrial fibrillation, region of residence (in the state of Rio de Janeiro), etiology and type of the original lesion, NYHA functional class in the last visit, echocardiogram functional and hemodynamic data after valve implantation and current ones, valve position and prosthesis brand, level of anticoagulation by measurement of prothrombin time and consecutive INR measurements in the last six months, or before the diagnosis of valve thrombosis or death. The incidence of valvular thrombosis, stroke and bleeding was calculated, and the type of intervention and presence or not of pannus associated with thrombosis was assessed.

 Operational definitions

Prosthetic valve thrombosis (PVT) was defined as any thrombus attached to or near a functioning valve, in the absence of infection, which occludes part of the blood flow or interferes with valvular function.

A new PVT was defined as an episode of PVT occurring more than three months after therapeutic intervention in which thrombus resolution was documented, confirmed by clinical assessment and complementary tests.

Severe bleeding was considered in case of an immediate risk of death, regardless of emergency surgical intervention or use of blood derivatives; major bleeding was defined as potentially severe bleeding, with mandatory hospitalization but predominantly conservative management, with or without the use of blood derivatives.

 Data analysis

Data were expressed as frequency (categorical variables), mean and standard deviation (continuous variables with normal distribution) or median and interquartile range (continuous variables without normal distribution). Statistical analysis was performed using the Jamovi software, version 1.2.2. Categorical variables were analyzed by the chi-square test and the Fisher’s exact test. The unpaired t-test was used for comparison of continuous variables with normal distribution, and the Mann-Whitney test for continuous variables without normal distribution. Comparison of means between more than two time points was made by analysis of variance (ANOVA) for repeated measures. Analysis of events (death and prosthetic thrombosis) was made using Kaplan-Meier curves. A p<0.05 was considered statistically significant. Adjusted hazard ratios (aHR) and their respective 95% confidence interval (CI) were estimated by Cox proportional hazard regression for analysis of the effects of variables on survival after valve replacement surgery. The assumptions of proportional hazards for the adjustments of the Cox regression model were tested by correlation analysis and the chi-square test based on scaled Schoenfeld residuals and transformed survival times.

 Ethical issues

The study was approved by the Instituto Nacional de Cardiologia ethics committee on August 01, 2018 (CAAE: 87442918.3.0000.5272, approval number 2.793.851).

 Results

In the study period, the total of 1,901 valve replacements were performed in the institution, including both biological and mechanical prostheses. A total of 473 (24.9%) patients received metallic prostheses (Figure 1), and 456 of these were followed-up until December 2019, with a mean follow-up of 4.4 years per patient. Seventeen patients lost follow-up in the institution.

Flowchart of inclusion of patients with valve prostheses and outcomes according to the location of the valve prosthesis.

A total of 609 mechanical prostheses were implanted, 49.9% of them in the aortic position, 30.2% in the mitral and aortic positions, and 19.9% in the mitral position. Protheses’ brands were St. JudeR (Minneapolis, USA), (n=465, 74,2%), ATS MedicalR (Minnesota, USA) (n=159, 25,4%), CarbomedicsR (Austin, USA) (n=1, 0,2%). The models were not specified in 0.3% of the cases (n=2).

Table 1 presents clinical and demographic characteristics of the 473 study patients according to prosthetic position. Mean age was 46.9 ± 11.3 years. Most patients had (some or completed) elementary school, and family income until three minimum wages. Among the comorbidities, essential systemic arterial hypertension was the most common, detected in more than 50% of patients, followed by dyslipidemia in approximately one fourth, and type 2 diabetes mellitus. Of all patients, 46.5% were from Rio de Janeiro, and 37.3% were from Baixada Fluminense region.

Demographic and clinical characteristics of patients undergoing mechanical valve replacement from January 2011 to December 2017
Variables Aortic (n=236) Mitral (n=96) Mitral-aortic (n=141) p value
(n = 473) Male 148(62.7%) 31 (32.3%) 51 (36.2%) p<0.01
Female 88 (37.3%) 65 (67.7%) 90 (63.8%)
Age (years) (n = 473) < 20 0 0 0 p=0.015
20-29 6 (2.5%) 2 (2.1%) 3 (2.1%)
30-39 26 (11.0%) 7 (7.3%) 14 (9.9%)
40-49 35 (14.8%) 19 (19.8%) 43 (30.5%)
50-59 70 (29.6%) 36 (37.5%) 46 (32.6%)
60-69 82 (34.7%) 25 (26.0%) 32 (22.7%)
≥ 70 17 (7.2%) 6 (6.2%) 3 (2.1%)
Educational attainment (n = 382) Illiterate 1 (0.42%) 0 1 (0.7%) p=0.003
Elementary school 95 (40.2%) 55 (57.3%) 77 (54.6%)
High school 73 (30.9%) 16 (16.6%) 32 (22.7%)
Higher education 22 (9.3%) 1 (1.0%) 9 (6.3%)
Family income (minimum salaries) (n = 153) < 1 23 1 15 p=0.697
1 - 2 19 2 19
2 - 3 17 0 12
> 3 29 1 15
Comorbidities SAH Yes 143(60.6%) 48 (50.5%) 66 (46.8%) p=0.017
No 93 (39.4%) 47 (49.5%) 75 (53.2%)
DLP Yes 78 (33.6%) 25 (26.6%) 19 (13.7%) p<0.001
No 154(66.4%) 69 (73.4%) 120 (86.3%)
DM2 Yes 31 (13.6%) 16 (17.2%) 8 (5.8%) p=0.020
No 197(86.4%) 77 (82.8%) 129 (94.2%)
Smoking Yes 19 (8.0%) 3(3.1%) 10 (7.1%) p=0.273
No 217(92%) 92 (96.9%) 131 (92.9%)
Previous stroke Yes 5 (2.1%) 9(9.5%) 12 (8.5%) p=0.006
No 229(97.9%) 86 (90.5%) 129 (91.5%)
TIA Yes 2 (0.8%) 0 1 (0.7%) p=0.672
No 232(99.2%) 95 (100%) 139 (99.3%)
CRF Yes 4 (1.7%) 7 (7.3%) 5 (3.6%) p=0.038
No 232(98.3%) 89 (92.7%) 135 (96.4%)
COPD Yes 12 (5.1%) 2 (2.1%) 3 (2.1%) p=0.224
No 223(94.9%) 93 (97.9%) 137 (97.9%)
Alcohol consumption Yes 1 (0.4%) 0 0 p=0.605
No 233(99.6%) 95 (100%) 140 (100%)
Hepatopathies Yes 0 0 3 (2.1%) p=0.029
No 233 (100%) 94 (100%) 137(97.9%)
Atrial fibrillation (n = 473) Present 19 (8.0%) 52 (54.2%) 62 (44%) p<0.001
Absent 217 (92%) 44 (45.8%) 79 (56%)

SAH: systemic arterial hypertension; DLP: dyslipidemia; DM2: type 2 Diabetes Mellitus; TIA: transient ischemic attack; CRF: chronic renal failure; COPD: chronic obstructive pulmonary disease. Note: Numbers in educational attainment, family income, and comorbidities correspond to those with data available in the medical charts, as this was a retrospective study.

Rheumatic valvular disease was the most common etiology (57.7%), followed by degenerative valve disease (12.9%) and bicuspid aortic valve (12.1%). Infective endocarditis was the main secondary etiology, leading to a second valve replacement surgery in 24 (5.1%) of the cases. Figure 2 shows the etiologies by categories (mitral, aortic and double valve replacement, i.e., mitral and aortic).

Etiology of heart valve disease by position of the mechanical valve prosthesis implanted.

The following severe lesions were found: 107 aortic stenosis (45.9%), 93 (39.9%) aortic insufficiency and 16 (6.8%) double aortic arch; severe mitral stenosis in 41 (44%), mitral insufficiency in 30 (32.2%) and double valve in 8 (8.6%).

The New York Heart Association (NYHA) functional class (FC) of 422 patients reported in the last visit at the outpatient was FC I in 323 (76,5%); FC II in 85 (20,1%), FC III in 12 (2,8%), and FC IV in only two (0.5%).

Table 2 describes echocardiographic data post-valve replacement and recent data obtained during patients’ follow-up. As compared with the echocardiogram performed right after surgical implantation, more recent tests revealed that aortic prostheses showed improvement of the hemodynamic parameters (p<0.001). In mitral position and double replacement (mitral and aortic positions), there was an improvement in the mean ejection fraction and mean pressure gradient between the left atrium and left ventricle.

Comparison of echocardiographic parameters between after implant and recent parameters by mechanical prothesis position
PRIOR TO HOSPITAL DISCHARGE (mean [SD] or median [IQR]) RECENT RESULTS (mean (SD) or median [IQR]) p-values
Aortic valve prosthesis (n= 233)
LVEF (%) 54.1 (14.7) 62.6 (12.0) < 0.001
Maximum gradient LV/AO (mmHg) 32.0 [25.0 - 41.8] 26.0 [20.0 - 34.0] < 0.001
Mean gradient LV/AO (mmHg) 18.0 [13.0 - 23.0] 14.0 [11.5 - 15.8] < 0.001
Mitral valve prosthesis (n= 93)
LVEF (%) 54.2 (2.7) 56.8 (13.4) 0.028
Maximum gradient LV/AO (mmHg) 13.3 (4.55) 26.6 (4.04) 0.837
Mean gradient LV/AO (mmHg) 5.0 [4.0 - 6.0] 4.0 [4.0 - 5.0] 0.036
Mitral and aortic prosthesis (n= 141)
LVEF (%) 55.5 (14.2) 61.2 (12.7) <0.001
Maximum gradient LV/AO (mmHg) 30.0 [23.0 - 39.5] 29.0 [21.0 -40.5] 0.477
Mean gradient LV/AO (mmHg) 17.0 [11.0 -23.0] 16.0 [11.0 -22.3] 0.642
Maximum gradient LV/AO (mmHg) 12.4 (5.05) 12.4 (5.1) 0.749
Mean gradient LV/AO (mmHg) 5.0 [3.0 - 6.0] 4.0 [3.0 - 5.0] 0.003

LVEF: left ventricular ejection fraction; gradient LV/AO: pressure gradient between the left ventricle (LV) and the aorta; unpaired t-test and Mann-Whitney test.

Figure 3 shows the survival curve for the implanted prosthesis by position. Patients with aortic prosthesis showed higher survival than patients with prosthesis in the mitral and aortic position (p=0.026). No other differences were seen in the other comparisons. In the survival curve, no statistical difference was seen between age groups or sex (Supplementary Figures 1 and 2). When we analyzed survival rates in patients with rheumatic valvular disease only, no difference was observed between valve positions. However, in non-rheumatic patients, a difference was observed between valve positions, although the number of individuals undergoing mitral valve surgery or both mitral and aortic valve surgery was very small. Most non-rheumatic patients had undergone aortic valve replacement (n=127) (Supplementary Figures 3 and 4). No difference was found in survival between rheumatic and non-rheumatic patients with aortic valve prosthesis.

Survival curve according to valve position in patients who had surgery with mechanical valve prosthesis, Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, January 2011 to December 2017.

Cox regression for the variables associated with survival revealed that the main factor related to death was functional class after valve implantation. For FC II, aHR was 5.18 (2.17-12.39; p<0.001), for FC III, aHR was 41.13 (14.95-113.15; p<0.001) and for FC IV, aHR was 200.48 (21.60-1861.12; p<0.001). Another associated factor was the presence of chronic renal failure, with an aHR of 3.52 (1.12-11.09, p=0.032). The positions of mechanical valve prosthesis did not show statistically significant difference after HR adjustment. These results are presented in Supplementary Figure 6.

Seventy-six (16.1%) all-cause deaths occurred, 36 (7.4%) within 30 days. Considering the number of deaths by prosthesis position, mortality rate among patients with aortic prosthesis was 6%, mitral prosthesis 8.2%, and mitral and aortic position 14.2%. The most frequent causes of death were cardiogenic shock (R57.0), hypovolemic shock and disseminated intravascular coagulation (R57.1 and D65). Of the 17 patients who were lost to follow-up, one patient died according to the website for out-of-court services of Rio de Janeiro state, but the cause of death was not specified.

The overall incidence of thrombosis per patient was 1.1% (0.24 per 100 patients per year), with seven thrombotic events in five patients. Mechanical PVT occurred in the late post-implantation period, with the first being registered only five years after surgery. Details of the patients who had PVT are described in Chart 1.

Clinical and echocardiographic characteristics, and outcomes of five patients (and seven events) diagnosed with mechanical prosthetic valve thrombosis
Patient 1 2 3 4 5
Age 43 44 52 38 54
Sex Male Female Male Female Female
Educational level Elementary school Elementary school Elementary school Superior Elementary school
Family income 2 MSs 1 MS 5MSs 5MSs 4MSs
Rio de Janeiro Yes Yes Yes No Yes
Primary etiology Rheumatic Rheumatic Rheumatic Rheumatic Congenital - biscuspid
Prothesis Mitral 27 Aortic 18 Mitral 27 Aortic 21 Mitral 27 Aortic 21 Mitral 29 Aortic 19
Prothesis brand ATS ATS St Jude ATS St Jude St Jude St Jude
Atrial fibrillation Yes No Yes No No
Time of implant x thrombotic event 8 years A – 5 years B – 7 years A – 5 years B – 2 years 6 years 5 years
Smoking No No Yes Yes No
NYHA functional class III A – I B – III A – II B – IV III II
Follow-up Current Current Current Current Not current (death)
LV dysfunction Yes Yes No No No
Pannus No Yes Yes Yes Yes
Treatment UH + TT A – UH + TT B – Surgery A – UH + TT B – Surgery Surgery Surgery

A and B refer to the first and second episodes of prosthetic valve thrombosis, respectively, in the same patient; NYHA: New York Heart Association; ATS: Medtronic’s bileaflet mechanical prosthesis; St. Jude: Abbott’s bileaflet mechanical prosthesis; UH: unfractionated heparin; TT: thrombolytic therapy; LV (left ventricular) dysfunction: degree of left ventricular failure characterized by ejection fraction ≤ 52% (Teichholz method), according to the American Society of Echocardiography; MS: minimum salary.

Table 3 shows the comparison of monthly variation in INR, from the most recent (INR6) to the earliest (INR1), between patients with and without PVT. There was no significant variation between these groups over time. The absence of values between parentheses indicates the absence of standard deviation values, since there was only one patient with thrombosis in the sample. Similarly, no difference was found in variability of INR between patients with bleeding as compared with those without bleeding.

Variability of international normalized ratio (INR) between patients with and without prosthetic valve thrombosis
Thrombosis INR month 1 (n=52) INR month 2 (n=144) INR month 3 (n=256) INR month 4 (n=335) INR month 5 (n=381) INR month 6 (n=407) p-value
Yes (n=5) 4.70 (-) 1.50 (-) 2.37 (0.61) 3.00 (2.02) 2.30 (0.673) 2.06 (0.42) 0.392
No (n=451) 3.09 (1.45) 3.15 (1.30) 2.97 (1.12) 2.97 (1.23) 2.82 (1.00) 2.94 (1.26)

Values expressed as mean (±SD); INR: international normalized ratio; ANOVA with repeated measures.

Table 4 describes INR values obtained from six collections before the thrombotic event of the patients who had PVT, and from six collections before the last visit in those who did not have PVT. No significant difference was found in INR values between patients with and without thrombosis regarding the position of the prosthetic valve. Values of INR of some months of patients with mitral and aortic position were missing, which made comparisons difficult. INR of patients who had thrombosis was significantly lower than of patients who did not have thrombosis (median 2.20 [1.80-2.20] and 2.80 [2.20-3.40], respectively, p=0.04) in the month prior to the event (INR6), independently of the valve prosthesis position. In the analysis of each prosthesis position, no statistically significant difference was found in INR between patients with PVT and those without PVT (Table 4). We found an association between smoking habit and PVT (2 of 5 patients with PVT vs. 27 of 441 patients without PVT). The presence of pannus was detected at surgery in 11 patients, four of them associated with thrombosis (p<0.001). Of seven events of PVT detected in five patients, one death occurred in the immediate postoperative period of valve replacement surgery (Chart 1).

Comparative analysis of monthly INR between patients with and without thrombosis by position of the mechanical valve prosthesis
Prosthesis /Position Mitral (target INR=2.5 – 3.5)* Mitral and aortic (target INR=3)* Aortic (target 2.5 – 3.5)*
Thrombosis Yes No Yes No Yes No
INR month 1 --------- --------- 4.70 [4.70 - 4.70] 2.80 [2.55 - 4.00] --------- ---------
p value --------- --------- 0.193 --------- ---------
INR month 2 --------- --------- 1.50 [1.50 - 1.50] 3.15 [2.32 -3.60] --------- ---------
p value --------- --------- 0.163 --------- ---------
INR month 3 --------- --------- 2.70 [2.60 - 2.80] 3.00 [2.30 - 3.50] 1.70 [1.70-1.70] 2.70 [2.10-3.30]
p value --------- --------- 0.600 0.161
INR month 4 --------- --------- 1.85 [1.68 - 2.03] 2.95 [2.40 - 3.73] 5.30 [5.30-5.30] 2.60 [2.20-3.20]
p value --------- --------- 0.063 0.098
INR month 5 1.30 (-) 2.94 (0.981) 2.60 (0.141) 3.05 (1.10) 2.70 [2.70-2.70] 2.60 [2.00-3.10]
p value 0.100 0.565 0.865
INR month 6 2.60 [2.60-2.60] 3.00 [2.2-3.70] 2.20 [1.85 - 2.2] 2.90 [2.20 - 3.50] 1.80 [1.80-1.80] 2.60 [2.10-3.30]
p value 0.71 0.073 0.211

INR reference range as proposed by Nishimura et al.27; unpaired t-test and Mann-Whitney test. INR: international normalized ratio.

Regarding hemorrhagic events, 23 patients with bleeding were found, eight (1.7%) with severe bleeding and 15 (3.5%) with major bleeding. Bleeding rate was 1.02 per 100 patients per year. There were two deaths among patients with severe bleeding, one caused by cardiac tamponade and caused by hemorrhagic stroke. Ischemic stroke occurred in 4.4% of the sample, with an incidence of 0.86 per 100 patients per year.

Five patients with periprosthetic leak were identified. Two of them had had infective endocarditis as the cause of mechanical valve replacement, two patients developed periprosthetic leak after valve replacement, and one had rheumatic mitral and aortic valve disease. Only one patient required surgery and died; percutaneous occlusion was performed in two patients.

 Discussion

The present study evaluated demographic, clinical, surgical characteristics, and the outcomes of patients undergoing implantation of mechanical valve prosthesis in a public tertiary hospital referral for cardiovascular care for users of the Brazilian Unified Health System, with emphasis on the incidence of mechanical prosthesis thrombosis. In this sample of 473 patients, we found a similar proportion of men and women, which is in accordance with recent literature,10,11 but different from the study by Brandão et al.9 conducted in the state of São Paulo and published three decades ago, in which male sex corresponded to 64.3%. Most patients had a low socioeconomic status, with a monthly income up to three minimum wages, and some or completed elementary school. Mean age of our patients was 47 years, lower than that described in the international literature,12–14 but similar to Brazilian studies,10,11 explained by the fact that rheumatic disease was the main cause of heart valve replacement in the Brazilian public health system. Most patients were from the city of Rio de Janeiro, followed by the metropolitan area I (Baixada Fluminense). The importance of the place of residence is related to the possibility of better access to a good follow-up in the outpatient anticoagulation clinic.

Rheumatic valve disease was the most common primary etiology, affecting more than half of patients. This is in accordance with national data, such as the study carried out in the city of Salvador, and a article on data of valve replacement surgery among users of the public health system, which is in contrast with studies in developed countries.1,2,7 Data from the Brazilian literature, of populations with characteristics similar to our sample, show a predominance of mitral valve surgery, which is different from our study that revealed a predominance of aortic valve surgery. We believe that many factors are responsible for this difference, including i) rheumatic valvular disease frequently results in mitral stenosis, specially in female patients; in this group, there is a preference for bioprosthesis implantation in reproductive-age women; ii) although percutaneous balloon mitral valvuloplasty or commissurotomy (without valve replacement) is a possible therapeutic procedure in case of mitral valve disease, the approach is not feasible in rheumatic aortic valve disease. In fact, in our sample, there were cases of mechanical mitral valve replacement prior to the study, but during the study, only aortic valve replacement was performed. Of the 67 rheumatic patients that underwent aortic valve replacement, mitral commissurotomy associated with mechanical aortic valve replacement was performed in seven (10.4%) patients. There were mild rheumatic mitral lesions associated with the aortic valve replacement in 34 patients (50.7%), and two patients had concomitant moderate mitral valve disease, who did not undergo intervention at surgery. The ATS and St. Jude prostheses were the almost exclusive brands used. Patients with aortic valve implantation showed higher survival than patients undergoing double (aortic and mitral) valve replacement (p=0.026), which corroborates previous studies.13,15 No differences were found in survival between sex and age groups, although there were only 10 patients (17.1%) older than 65 years in our sample. Our results were different from a Brazilian study10 that reported a higher survival among female than male patients in the first and fifth year of follow-up.10 According to the multivariate analysis, the factors strongly correlated with death after valve replacement was cardiac function in the outpatient follow-up and presence of chronic renal failure as comorbidity.

In our study, overall mortality and 30-day mortality were 16% and 7.4%, respectively, with the highest rates among patients with double valve replacement of the aortic and mitral valves. In the Japanese study by Tominaga et al.,16 published in 2005, in a 10-year follow-up of patients who underwent valve replacement with the Carbomedics bileaflet mechanical prosthesis, the authors reported an early mortality rate for the total population of 2.8% (1.2% for the aortic position, 3.6% for the mitral position, and 3.8% for double valve implants). A Swiss article published in the ‘90s13 and a Belgian study14 described an in-hospital mortality of 5.7% and 5.2%, respectively, which were lower than ours. It is worth mentioning that the populations of these studies were very different, with a predominance of older patients. A Brazilian study11 of hospitals of the public health system reported a mortality rate of 22.1%, higher than that found in our study. In a two-year period, the authors found a mortality rate of 12.3%, 8.5% of them among patients with aortic valve prosthesis, 12.2% among patients with mitral valve prosthesis, and 18.4% in patients with double valve implants. In our study, the five-year follow-up survival rate was 83.4% versus 74.5% in this Brazilian study.11

Considering the occurrence of PVT, our data are in accordance with the international literature, of 0.1 – 5.7% and 0.3-1.3%, respectively.7,17 Put in a different way, the incidence of thrombosis in our in the study was slightly lower than that reported by Van Nooten et al. (0.31 per 100 patients per year), indicating the low incidence of this event in our institution. The mean time to the first thrombosis event in our study was longer than that in the Canadian study (39 months).18 Considering the low socioeconomic status of our population, the low incidence of thrombosis is a positive result, which encourages us to consider the recommendation of mechanical prosthesis for younger patients with less fear.

Smoking habit, which was shown to be significantly associated with PVT in our study, was identified from patients’ medical charts, and is known to be a risk factor for a secondary hypercoagulable state, as it contributes to a pro-thrombotic mechanism, as described in the literature.7

The diagnosis of mechanical PVT was made based on clinical assumptions and use of complementary tests available at the institution. Among these tests, in our opinion, transesophageal echocardiography is the most important tests. Radioscopy has been shown to be useful as a complementary diagnostic method to echocardiography. Anticoagulation strategies after mechanical valve replacement have not been well established, with differences between European and American guidelines. The American guidelines report complications related to fluctuations in INR with warfarin, suggesting the adoption of a unique INR target.19 For aortic valve prosthesis, a target INR of 2.5 was suggested; for mitral or aortic prosthesis and presence of risk factors (atrial fibrillation, previous thromboembolism, left ventricular dysfunction, hypercoagulable state), target INR of 3.0 combined with aspirin at a dose of 75-100 mg (class IA). The European guidelines determine INR values according to thrombogenicity of the prosthesis and presence of risk factors, and combination of aspirin in case of concomitant atherosclerotic disease and/or thromboembolism despite inadequate INR.20 Considering the target INR in the guidelines, not only considering the antithrombotic effect but also the bleeding factor, only 40.6% of our patients with mitral and/or aortic valve prosthesis had INR within the target range, based on laboratory results in the six months prior to the last medical visit. There are several articles discussing the challenge of maintaining the anticoagulation target ranges.21–23 Variability in INR values in the last six months were not statistically different between patients with and without PVT, or between prosthesis position. Nevertheless, when all patients with PVT were compared with those without PVT, we observed a significant difference in the last INR. Although expected, further differences between these groups may have not been possible due to the small number of events in the sample.

Pannus formation was significantly associated with the presence of thrombus. This finding corroborated the literature, as many studies have suggested that thrombosis occurs concomitantly with other causes of valve prosthesis dysfunction, such as pannus growth. The presence of pannus is a pro-thrombotic factor.7

With respect to treatment and outcomes of patients with PVT, three of the five patients received pharmacotherapeutic treatment with unfractionated heparin followed by thrombolytic therapy. There are articles reporting the effectiveness of long-term oral anticoagulation therapy combined with unfractionated heparin in preventing early thromboembolic events in obstructive and small (<5mm) thrombi after mitral valve replacement.24 There is a consensus for this therapy for non-obstructive small thrombi in the left side of the heart, still with reduced effectiveness and recurrence of thrombosis in 16%.25 Heparin seems ineffective for treatment of obstructive thrombus.26 In our study, three patients underwent thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator (rT-PA). All patients showed a good response, with recurrence of thrombosis in two patients in a time interval of seven months and two years, respectively. Our small sample precludes a more accurate comparison with literature data. In addition, unfractionated heparin was ineffective in our patients. American and European guidelines state that surgical treatment is the first option for patients with mechanical PVT and NYHA III /IV functional class except for those at high surgical risk (class IIa). Data from the literature have supported the use of thrombolytic therapy for PVT, including the TROIA and PROMETEE,27 using, respectively, slow-infusion and ultra-slow infusion of rT-PA. The surgical approach for thrombosis of mechanical valve prosthesis is a procedure of valve replacement and its risks cannot be underestimated; there are reports of mean mortality rates of 12% in these circumstences.28 Surgery in emergency or urgent care has been the strategy of choice, although associated with high mortality (7.1-69%), depending on patients’ functional status.29 For two patients in our study surgery was the first option, and in one patient, pregnancy and infective endocarditis were detected.

The rate of bleeding in our study was similar to that reported in an Italian study published in 2018.20 All patients required hospitalization and specific treatment and follow-up. In a Brazilian study, patients undergoing mechanical valve prosthesis replacement were followed-up for 40.6 months, and the incidence of bleeding was 0.95%/patient-year.9 Another study reported that in patients with INR of > 2.5 to 4.5 taking warfarin, the likelihood of bleeding is 3%/patient-year.29

Regarding ischemic stroke, the incidence was similar to that in the literature, 0.9-3.6 per 100 patients per year.21

Limitations of the study include the fact that this was a single-center study, conducted with public health users, so that the conclusions may not be applicable to other centers. Due to the retrospective nature of the study, some data could not be obtained. Besides, the number of events observed was small, including PVT and bleeding, which limit the analysis of variables possibly associated with these events. Another possible limitation is missing events (PVT or bleeding) that may have occurred in other hospitals.

 Conclusions

Our patient population was young, with history of surgical valve replacement, and rheumatic heart disease as its main cause.

The incidence of PVT was 1.1%, which is in accordance with the international literature, with late events after the implant. Due to the low educational level and income of our patients, this was a positive result, which encourages us to recommend implantation of mechanical valve prosthesis for these patients.

Factors associated with PVT in all valve positions assessed together were INRs are out of the target range, smoking and presence of pannus. The factors strongly correlated with death after valve replacement was cardiac function in the outpatient follow-up and presence of chronic renal failure as comorbidity.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the Master thesis submitted by Fábio Tagliari, from Instituto Nacional de Cardiologia.

 *Supplemental Materials

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