Estudo prospectivo e observacional, com um tamanho de amostra definido por conveniência, envolvendo 2.290 pacientes com IAMCSST que foram admitidos consecutivamente internados em um hospital universitário na cidade de São Paulo, Brasil. Todos os pacientes foram inicialmente submetidos a terapia trombolítica com tenecteplase (TNK) em unidades hospitalares e centros de cuidado primários e, em seguida, encaminhados à angiografia coronária. Quando apropriado, foram realizadas intervenções coronárias percutâneas no período de 24 horas após a fibrinólise, ou imediatamente, se houvesse a necessidade de tratamento de resgate. Este estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki, o comitê de ética local aprovou o protocolo de pesquisa, e o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes ou seus guardiões legais. O estudo está registrado em ClinicalTrials.gov (NCT02090712).

A estratégia fármaco-invasiva é definida pelo tratamento de fibrinólise com um bolus intravenoso de TNK, com uma dose ajustada pelo peso, seguida de cateterismo cardíaco no período de 24 horas, mesmo em pacientes estáveis com reperfusão bem-sucedida, com a intenção de tratar a lesão culpada. Após os resultados do estudo STREAM em junho de 2013, os pacientes com mais de 75 anos de idade receberam meia dose de tenecteplase (1/2 TNK). No diagnóstico, os pacientes receberam ácido acetilsalicílico e clopidogrel conforme recomendado pelas diretrizes.⁵ As angioplastias de resgate foram indicadas pela equipe médica local, devido a trombólise ineficaz no tratamento da artéria relacionada ao infarto (ARI). O termo lesão culpada foi usado para designar o vaso arterial responsável pelos sintomas do paciente com IAMCSST. Na maioria dos casos, apenas as lesões culpadas foram tratadas, ou seja, apenas lesões em ARI foram tratadas diretamente por angioplastia e colocação de stent. O presente estudo contou com um banco de dados centralizado, contendo um perfil demográfico, dados clínicos, ECGs, tratamentos, intervalos de tempo e eventos hospitalares. Portanto, todos os desfechos relevantes foram sistematicamente registrados e as taxas de mortalidade foram analisadas por observadores independentes.

A apresentação clínica de sintomas isquêmicos agudos foi relatada pelos pacientes, e equipes treinadas analisaram os dados durante o período de internação hospitalar.

Cardiologistas intervencionistas experientes realizaram análises angiográficas pelo escore de fluxo [(TIMI- flow), perfusão coronária epicárdica];⁹ e [Myocardial Blush Grade (MBG), perfusão miocárdica no nível do tecido];¹⁰ obtendo-se TIMI-flow e MBG antes e pós-intervenção percutânea, quando aplicáveis (chamados de escores iniciais e finais). Complicações inerentes ao procedimento também foram relatadas. A estratégia do procedimento (aspiração do trombo, dilatação do balão, seleção do stent e regime de anticoagulação) foi deixada a critério do operador.

Este estudo buscou alcançar uma coleta de dados prospectiva e consecutiva de uma grande população, em que práticas médicas padrão atuais são aplicadas em uma rede organizada. As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e faixa interquartil [FIQ (25º - 75º percentis)], de acordo coma normalidade dos dados. Para avaliar as suposições de normalidade, usamos o teste D’Agostino-Pearson, desenvolvido para avaliar uma amostragem grande, e a confirmação foi feita pela inspeção visual de gráficos de dispersão. Variáveis categóricas foram descritas como frequências absolutas e relativas, e examinadas pelo teste qui-quadrado de Pearson. Para comparações de variáveis numéricas entre grupos, usamos o teste t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney quando a distribuição não-Gaussiana foi considerada. As análises de variância simples pelo teste “t”, ou de seus equivalentes não paramétricos foram realizadas para a observação da distribuição e da homocedasticidade dos valores. Para comparar proporções entre os grupos, o teste χ² (qui-quadrado) foi usado para amostras independentes. Para presumir uma igualdade de variância entre os grupos, os ajustes foram feitos usando-se o teste de Levene. O risco relativo foi determinado pela razão entre os portadores de determinada variável e os não portadores. Para analisar a relação de algumas variáveis categóricas e os desfechos, elas foram transformadas em dicotômicas. Portanto, o teste de proporção (qui-quadrado) foi usado para observar a independência entre as univariadas para obter as razões de chance (RC) em um modelo de correlação entre univariadas potencialmente preditivas e os desfechos. Na estatística multivariada verificamos as relações de múltiplas variáveis, apenas para as com significância na entrada (variáveis com p <0,10), para a observação de seu grau de independência. Utilizamos o modelo de regressão logística binária, pela técnica de máxima verossimilhança, em que a variável dependente era dicotômica e as variáveis preditoras inseridas pelo modelo stepwise, considerando a ausência de colinearidade pelo índice VIF (fator de inflação da variância), com a qualidade do ajuste avaliada pelo diagrama de Hosmer-Lemeshow. As variáveis preditoras foram analisadas simultaneamente, de forma que o efeito de cada variável foi ajustado para ter um efeito nas demais. Esse modelo de regressão adiciona sistematicamente a variável mais significativa ou remove a variável menos significativa durante cada etapa. O índice α de Crombach-padronizado foi usado para calcular a confiabilidade dos escores angiográficos TIMI-flow e MBG estimados pelos operadores médicos.

As curvas de característica de operação do receptor (ROC) foram construídas para determinar a sensibilidade e a especificidade dos escores de predição de desfechos hospitalares. A forma da curva ROC e a área sob a curva (AUC) ajudaram a estimar o nível de poder discriminativo de um teste. Um teste diagnóstico perfeito tem uma AUC de 1,0, enquanto um teste não discriminatório tem uma área de 0,5. Outras análises também foram aplicadas, considerando as razões de probabilidade na previsão de eventos. Portanto, com base nas razões de probabilidade, a razão de chance diagnóstica (RCD), uma métrica global de precisão diagnóstica, foi calculada, ou seja, a razão de chance de positividade em sujeitos com o desfecho para a chance em sujeitos sem o desfecho. Consideramos o valor de p<0,05 como estatisticamente significativo, em testes bicaudais. As análises foram realizadas usando SPSS-versão-20 (IBM-SPSS Statistics, EUA)^®.

A Tabela 1 mostra que os pacientes tinham uma mediana (FIQ) de 58 (50-65) anos de idade, e aproximadamente 70% eram homens. A maioria dos pacientes era hipertenso e fumante, e aproximadamente um terço deles tinha diabetes. Uma pequena proporção dos pacientes teve eventos anteriores, tais como infarto do miocárdio, revascularização cirúrgica ou percutânea, e acidente vascular cerebral prévio. O grupo mais velho tinha ≥60 anos de idade. Os preditores de risco incluíam dados sobre o histórico médico do paciente e os fatores de risco, que foram analisados durante a admissão hospitalar. Este estudo também apresenta dados sobre variáveis hemodinâmicas obtidas na emergência, tais como dados laboratoriais (necrose e marcadores bioquímicos) (Tabela 2).

Na análise dos sintomas isquêmicos, a maioria dos pacientes relataram dor torácica definida como típica, que pode ou não estar associada a dispneia e síncope. Angina antes do evento estava presente em 28%, que era mais prevalente em pacientes com infarto do miocárdio prévio. As mulheres apresentaram uma alta frequência de sintomas atípicos, tais como dispneia e síncope, conforme mostrado na Tabela 3.

As mulheres apresentaram uma demora entre a chegada do paciente na unidade de emergência e o início do tratamento: [mulheres (2 horas e 17 minutos) vs. homens (1 hora e 58 minutos), p=0,021]. O tempo estratificado (≥240 minutos) para receber o tratamento foi favorável aos homens: [RC 0,73; IC 95% (0,55-0,98), p=0,03]. Outra constatação relevante foi o intervalo mais longo entre o aparecimento dos sintomas e a procura de tratamento médico entre as mulheres: [mulheres: (3 horas e 14 minutos) vs. homens (2 horas e 48 minutos), p=0,008]. Mulheres diabéticas apresentaram maior tempo entre o início dos sintomas até a trombólise, incluindo, nesse período, a chegada à unidade de pronto socorro no início do tratamento (intervalo entre dor e trombólise), especialmente quando comparadas aos homens não diabéticos (Figura 1).

A maioria dos pacientes estava em uma classe funcional baixa de acordo com o escore KK: [I (73%), II (16,3%), III (2,2%), e IV (8,6%)]; perfil de baixo risco no escore de previsão TIMI-Risk: [3, FIQ (2-5)]; e escore GRACE: [136, FIQ (117-161)]. Aproximadamente 24% dos pacientes foram encaminhados para angioplastia de resgate, conforme avaliação da equipe médica local, por não atingirem os critérios para uma terapia de reperfusão bem-sucedida.

1) artéria descendente anterior esquerda (ADAE): 46,3%; 2) artéria coronária direita (ACD): 32,1%; 3) artéria circunflexa esquerda (ACX): 6,1%; 4) artéria coronária esquerda principal (ACEP): 0,4%; 5) artéria descendente posterior (ADP): 0,3%; 6) tronco ventricular posterior (VP): 0,9%; 7) ramificação marginal esquerda: 1,0%; 8) ramificação diagonal: 0,7%; 9) artéria não identificada: 12,1% A análise de subgrupo não encontrou associações significativas entre a artéria culpada e fatores de risco prévios, nem com a apresentação clínica inicial de sintomas isquêmicos.

Os escores TIMI-flow e MBG (iniciais e finais) foram registrados, classificados de 0 a 3: [TIMI-flow inicial: (3)] e [MBG inicial: (3)] em aproximadamente 60% e 42%, respectivamente. Quando esses escores pós-procedimento percutâneos foram analisados, os índices de TIMI-flow final: (3) e de MGB final: (3) eram 78% e 58%, respectivamente, com um alto nível de confiabilidade. O α de Crombach = 0,88.

A duração média da internação hospitalar foi de 2,0 ± 1,3 dias, da admissão no hospital terciário até a alta ou transferência para um hospital de contrarreferência para continuar o tratamento. Um período de internação mais longo foi observado no grupo dos idosos: [1,9 dias (não idosos) vs. 2,3 dias (idosos), p=0,004] e notadamente no grupo de pacientes que precisaram receber transfusões de material sanguíneo devido a sangramento: [1,9 dias (sem sangramento) vs. 3,4 dias (sangramento importante), p=0,004].

O presente estudo registrou a frequência das complicações durante o procedimento angiográfico, bem como aqueles observados durante o período de hospitalização. Essas complicações incluíram eventos importantes, tais como dissecção ou ruptura da coronária, entre outros, como complicações clínicas, arritmias e sangramento no local na incisão. Embora infrequentes, sangramentos importantes eram independentemente associados à mortalidade hospitalar. Índices de sangramento mais altos foram observados no grupo dos idosos: [RC: 1,86; IC 95% (1,04-3,16), p=0,023].

A taxa de mortalidade hospitalar era 5,6%, com 128 mortes, das quais 23 (17,9%) ocorreram no laboratório de hemodinâmica, com instabilidade elétrica ou complicações mecânicas sendo as causas mais prevalentes, e com uma incidência mais alta ocorrendo no grupo de resgate (11,5% vs. 2,4%). Em relação às características epidemiológicas e fatores de risco, uma distribuição similar das variáveis analisadas foi observada em pacientes sobreviventes, em comparação com o que morreram durante o período de internação, exceto pelo escore GRACE, que apresentou valores mais altos nos pacientes que morreram [134 (115-157) vs. 202 (155-233), p<0,001]. O escore GRACE (escore mediano 136) apresentou boa sensibilidade mais especificidade baixa [sensibilidade: 0,86%; especificidade: 0,53%]. O escore de previsão TIMI-Risk (escore mediano 3) apresentou os seguintes resultados: sensibilidade: 0,87%; especificidade: 0,57% (Tabela 4).

A classificação funcional KK demonstrou bom desempenho na previsão da mortalidade hospitalar: AUC: [0,77 IC 95% (0,73-0,81), p<0,001] no grupo com um escore ≥II, demonstrando melhor precisão que os escores angiográficos de reperfusão: TIMI-Flow (3) e MBG (3), AUC: [0,69; IC 95% (0,64-0,75), p<0,001], bem como um melhor desempenho quando os pacientes foram estratificados de acordo com a fração de ejeção ventricular esquerda, AUC: [0.52; 95% CI (0,47-0,58), p=0,34].

Nosso estudo teve o cuidado de avaliar o desempenho dos escores de previsão: TIMI-Risk, AUC: [0,79; IC 95% (0,75-0,84)], p<0,001; GRACE, AUC: [0,82; IC 95% (0,78-0,86), p<0,001]; AUC de Killip-Kimball AUC: [0,82; IC 95% (0,78-0,87), p<0,001], (Figura 2). Para as categorias de Killip-Kimball, os seguintes escores foram obtidos: razão de probabilidade positiva: 3,76; razão de probabilidade negativa: 0,33; e RCD (Razão de chance diagnóstica: 11,39 para os índices de previsão de mortalidade hospitalar, definidos como a probabilidade dos pacientes na classe funcional ≥ II (II, III, IV) que morreram, em relação à probabilidade dos pacientes do grupo funcional ≥ II que sobreviveram.

Em um modelo de regressão logística com análises de covariância, obesidade, sexo feminino, pacientes com diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, acidente vascular cerebral prévio e a idade estavam associados aos índices mais altos de eventos fatais (Figura 3). O ajuste do modelo apresentou um bom desempenho preditivo.

Há evidências de diferenças entre os sexos na aplicação dos avanços tecnológicos.^12–15 Em nossa análise, os sintomas referidos como dispneia e episódios sincopais foram significativamente mais prevalentes em mulheres, e eram particularmente relevantes para esse grupo, apresentando taxas de mortalidade mais altas. Vários mecanismos multifatoriais foram propostos para a maior mortalidade cardíaca entre mulheres. As explicações geralmente incluem um diâmetro menor da coronária em mulheres, fluxo colateral baixo, predisposição a erosão de placas e embolização distal, e outras características fenotípicas de placas ateroscleróticas.^16–18 As mulheres geralmente apresentam eventos aproximadamente uma década depois dos homens, especialmente na pós-menopausa, possivelmente devido à diminuição do estrogênio e à perda de efeitos protetivos, com a consequente piora dos fatores de risco, ganho de peso, e resistência à insulina.^19–21 Em nossa coorte, a demora em reconhecer os sintomas, possivelmente devido a sua aparência atípica, teve um impacto em métricas temporais para trombólise, tais como os registrados nos grupos de mulheres e diabéticos.

Diabetes é um fator de risco potencial em mulheres. Uma meta-análise para estimar o risco relativo de doença cardíaca coronária fatal associada ao diabetes, envolvendo aproximadamente 450.000 pacientes, revelou um risco relativo 50% mais alto nas mulheres.²² O risco coronário mais alto associado ao diabetes em mulheres pode refletir um viés de tratamento favorável aos homens. Estudos mostram que homens com diabetes ou doença cardiovascular estabelecida têm maior probabilidade de receber tratamento com antiagregantes plaquetários, estatinas ou medicamentos anti-hipertensivos que as mulheres.^23,24 Além disso, há relatórios de má adesão às recomendações de diretrizes entre as mulheres, tais como um tempo mais longo entre a chegada no hospital e a colocação do balão.^25–28 Também observou-se que os homens receberam a terapia fibrinolítica mais cedo, possivelmente devido à apresentação mais clara de sintomas isquêmicos.

A aparência clínica, definida acima como dispneia, era mais prevalente em pacientes com infartos anteriores, possivelmente devido a comprometimento miocárdico adicional. O relato de dispneia também foi feito por pacientes com diabetes. Isso pode ter tido um impacto significativo na taxa de mortalidade devido à ausência de sintomas típicos ou sinais de alerta.

Embora não exista um modelo de estratificação ideal, ele deve conter as seguintes características: facilidade de implementação, objetividade, precisão e uso disseminado. Killip-Kimball, um método de classificação funcional aplicado durante a primeira consulta médica, foi um preditor importante de desfechos fatais durante o período de internação hospitalar, com um bom valor preditivo negativo. O índice de gravidade da insuficiência cardíaca em pacientes com infarto agudo do miocárdio foi proposto por Thomas Killip e John Kimball numa tentativa de medir o risco de eventos hospitalares e possível benefício da gestão específica do tratamento médico oferecido em unidades de tratamento coronário. Nossa análise destaca o uso clínico de um exame físico como uma ferramenta simples, sem requisitos tecnológicos sofisticados para identificar os sinais de insuficiência cardíaca na admissão hospitalar, que desempenhou um papel prognóstico relevante nas taxas de mortalidade durante a internação, uma vez que as proporções de mortes e na distribuição de dados de sobrevida foram significativamente diferentes dentro da classe >I de Killip-Kimball.

A taxa de mortalidade, incluindo eventos durante o procedimento angiográfico e os relacionados ao evento índice, estava associada a complicações mecânicas e distúrbios elétricos graves e irreversíveis. Relatou-se que a demora no tempo de recanalização está associada a um comprometimento maior da função ventricular, distúrbios de microcirculação e taxas de mortalidade mais altas.²⁹ É interessante notar que nosso estudo não identificou associação entre as taxas de mortalidade entre pacientes no grupo com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) mais baixa nem com os escores angiográficos. De fato, a lesão culpada totalmente ocluída (TIMI-flow-0) não demonstrou estar associada às maiores taxas de mortalidade hospitalar após o IAMCSST tratado com TNK, em comparação com aqueles que apresentavam TIMI-flow ≥1. Além disso, as arritmias ventriculares malignas podem aparecer mais cedo nos processos isquêmicos e continuar a ser uma causa esperada de morte em infartos do miocárdio.^30,31 Em nossa coorte, as taxas de mortalidade hospitalar foram mais altas entre os pacientes que apresentaram arritmias ventriculares malignas do que os pacientes que não apresentaram arritmias ventriculares, definidas como taquicardia ou fibrilação. Entretanto, devido à característica observacional de nosso estudo, várias dificuldades foram encontradas na caracterização das arritmias ventriculares, especialmente no período pós-angioplastia, já que a ocorrência desses eventos foi era difícil de prever. Portanto, pode-se especular que distúrbios elétricos graves podem ser um marcador forte de desfechos hospitalares, apesar do sucesso da intervenção coronária percutânea e seus respectivos escores angiográficos, e também podem não estar correlacionados a FEVE. Presume-se que esse seja um marcador melhor quando aplicado a desfechos medidos no médio e no longo prazo.

Alguns subgrupos de interesse especial foram examinados em sua associação com taxas de mortalidade, tais como o grupo das mulheres, os pacientes obesos, os diabéticos e os idosos. Nesse sentido, após o infarto do miocárdio, as mulheres parecem estar em maior risco de um novo infarto e morte, o que pode ser parcialmente explicado pela idade mais avançada, como observado em nosso estudo.

Em contraste, a doença renal crônica (DRC) representa um fator de risco independente para o desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica, aumentando a mortalidade com o avanço do comprometimento renal. Lesões renais prévias ou resultantes do infarto estão associadas a desfechos piores.^32,33 É provável que haja uma relação recíproca entre o processo aterosclerótico coronário e a função renal, e a presença de doença coronária esteja associada a uma piora da função renal. DRC e doença cardiovascular estão intimamente relacionadas, e a presença de uma condição sinergicamente afeta o prognóstico da outra.³⁴ Nossos dados expressam as taxas de mortalidade mais altas para esses pacientes.

Pacientes que sofreram um acidente vascular cerebral prévio também apresentaram taxas mais altas de eventos fatais, destacando a necessidade de prevenção e tratamento adequado para esse subgrupo.^35,36 O mesmo conceito pode ser aplicável aos idosos, possivelmente devido a maior fragilidade biológica nesse grupo. Os mecanismos para essa relação parecem ser múltiplos, envolvendo características anatômicas, bioquímicas e imunológicas, ou mesmo a exposição mais longa a fatores de risco clássicos. Outro achado em nossa coorte foi a taxa de mortalidade mais alta nos pacientes com diabetes mellitus, o que está de acordo com estudos prévios.^37–39 O diabetes mellitus frequentemente está associado a múltiplos mecanismos de doença cardiovascular, tais como obesidade, hipertensão, insuficiência renal, inflamação subclínica, disfunção endotelial e comprometimento microvascular. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas nos escores angiográficos de reperfusão MBG ou TIMI-flow na comparação de grupos de pacientes com e sem diabetes.

O presente estudo tem limitações. Primeiramente, foi um estudo observacional, com correção de fatores de confusão medidos ou conhecidos. Portanto, não podemos concluir que as associações observadas são causais. Além disso, nossos registros incluem apenas pacientes que foram submetidos a intervenção fármaco-invasiva, desconsiderando aqueles que foram encaminhados para tratamento percutâneo primário ou que tinham contraindicações formais para fibrinólise. Considerando que o estudo foi realizado em um único centro universitário, esses padrões de prática e resultados devem ser interpretados com cuidado. Outra limitação de nosso estudo foi a análise dos desfechos apenas para o período de internação hospitalar. Em um sentido importante, nossa validação interna indicou que o ajuste do modelo era bom e os modelos de previsão diagnóstica tiveram um bom desempenho para fazer a previsão do prognóstico independentemente.