Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC J9zrJ5mDWLY5K44hcyXm5Sz S0066-782X2022005014202 S0066-782X2022001100681 abc.20210792 10.36660/abc.20210792 Artigo Original Flutter Atrial na Síndrome do PRKAG2: Características Clínicas e Eletrofisiológicas 0000-0002-8194-8463 Magalhães Eduardo Faria Soares de 1 0000-0002-8088-332X Magalhães Luiz Pereira de 1 2 Pinheiro Jussara de Oliveira 2 Guabiru Alex Teixeira 2 0000-0002-2161-3696 Aras Roque 1 Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina de Bahia Salvador BA Brasil Universidade Federal da Bahia – Faculdade de Medicina de Bahia , Salvador , BA – Brasil Hospital Universitário Professor Edgard Santos Salvador BA Brasil Hospital Universitário Professor Edgard Santos , Salvador , BA – Brasil Correspondência: Eduardo Faria Soares de Magalhães • Universidade Federal da Bahia – Faculdade de Medicina de Bahia – Av. Reitor Miguel Calmon, s/n. CEP 40110-905, Vale do Canela, Salvador, BA – Brasil E-mail: duduexo@gmail.com , eduardofsm@ufba.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística: Magalhães EFS, Magalhães LP; Obtenção de dados: Magalhães EFS, Magalhães LP, Pinheiro JO, Guabiru AT; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Magalhães EFS, Magalhães LP, Aras R; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Magalhães EFS, Magalhães LP, Pinheiro JO, Guabiru AT, Aras R.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 06 09 2022 11 2022 119 5 681 688 15 09 2021 14 03 2022 01 06 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A síndrome do PRKAG2 é uma rara doença genética autossômico dominante, fenocópia da miocardiopatia hipertrófica, caracterizada pelo acúmulo intracelular de glicogênio. Manifestações clínicas incluem pré-excitação ventricular, hipertrofia ventricular, distúrbio de condução cardíaca e arritmias atriais.

 Objetivo

Comparar características clínicas e eletrofisiológicas observadas em pacientes com flutter atrial, com e sem síndrome do PRKAG2.

 Métodos

Estudo observacional, comparativo de pacientes com flutter atrial: grupo A, cinco pacientes de família com síndrome do PRKAG2; e grupo B, 25 pacientes sem fenótipo da síndrome. O nível de significância foi de 5%.

 Resultados

Todos os pacientes do grupo A apresentaram pré-excitação ventricular e bloqueio de ramo direito; quatro tinham marca-passo (80%). Pacientes do grupo A tinham menor idade (39±5,4 vs. 58,6±17,6 anos, p=0,021), e maior espessura de septo interventricular (mediana=18 vs. 10 mm; p<0,001) e parede posterior (mediana=14 vs. 10 mm; p=0,001). Quatro do grupo A foram submetidos a estudo eletrofisiológico, sendo observada via acessória fascículo-ventricular; em três foi realizada ablação do flutter atrial. Todos os do grupo B foram submetidos à ablação do flutter atrial, sem evidência de via acessória. Observado maior prevalência no grupo B de hipertensão arterial, diabetes mellitus, doença coronariana e apneia do sono, sem diferença estatisticamente significante.

 Conclusão

Portadores da síndrome do PRKAG2 apresentaram flutter atrial em idade mais precoce, e menos comorbidades, quando comparados a pacientes com flutter atrial sem fenótipo da mutação. Importante suspeitar de miocardiopatia geneticamente determinada, como síndrome do PRKAG2, em jovens com flutter atrial, especialmente na presença de pré-excitação ventricular e hipertrofia ventricular familiar.

 Arritmias Cardíacas Flutter Atrial Hipertrofia Ventricular Esquerda Cardiomiopatia Hipertrófica Bloqueio Atrioventricular Doença de Depósito de Glicogênio Introdução

A síndrome do PRKAG2 é uma doença genética rara, de herança autossômica dominante, causada por mutações no gene que codifica a subunidade γ 2 da proteína quinase AMP-ativada (AMPK). 1 , 2 O principal achado histopatológico no coração de pacientes acometidos é o depósito intracelular de glicogênio no miocárdio, podendo desencadear alterações eletrofisiológicas e estruturais cardíacas que mimetizam a síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) e miocardiopatia hipertrófica. 3 Estudos indicam que a prevalência da síndrome do PRKAG2 seja de 0,23 a 1,4% dos pacientes com suspeita de miocardiopatia hipertrófica. 3 , 4 Possivelmente a incidência da síndrome do PRKAG2 permanece subestimada na prática clínica, pois muitos casos podem ser equivocadamente diagnosticados como miocardiopatia hipertrófica sarcomérica.

A manifestação fenotípica da síndrome do PRKAG2 tem grande variabilidade, consistindo em pré-excitação ventricular, hipertrofia ventricular esquerda, distúrbios do sistema de condução, e taquiarritmias atriais. 5 A identificação precoce da síndrome do PRKAG2 é de particular interesse, pois está relacionada a alto risco de evolução para bloqueio atrioventricular total com necessidade de implante de marca-passo, e morte súbita. 6

Em relação às taquiarritmias atriais, estudos prévios demonstraram que o flutter atrial é menos comum que a fibrilação atrial na população geral, acometendo mais homens. 7 Do ponto de vista eletrocardiográfico, é tipicamente caracterizado pela presença de ondas F (aspecto serrilhado) nas derivações inferiores e frequência atrial aproximada de 300 bpm. 8 O mecanismo eletrofisiológico do flutter atrial envolve a macrorreentrada nos átrios, por mecanismo de anisotropia, utilizando áreas de condução lenta, anatômicas ou funcionais. A incidência aumenta com a idade, sendo inferior a 5 casos por 100.000 habitantes entre as pessoas com menos de 50 anos, mas alcançando quase 600 casos por 100.000 habitantes entre as pessoas com mais de 80 anos, com maior risco de fenômenos embólicos. 9 Embora a síndrome de WPW e a miocardiopatia hipertrófica estejam relacionadas ao aumento da prevalência de fibrilação atrial, a associação de flutter atrial e pre-excitação ventricular é um fenômeno raro. 10 , 11 Na síndrome do PRKAG2, há relatos na literatura de surgimento de flutter atrial em pacientes com pré-excitação ventricular, 12 porém são escassos os dados sobre comportamento clínico e eletrofisiológico do flutter atrial na doença. Apesar do flutter atrial poder ser a primeira manifestação da síndrome do PRKAG2, pode ocorrer diagnóstico tardio da síndrome, especialmente quando não há evidente hipertrofia ventricular. 13

Este trabalho se propôs comparar as características clínicas, eletrocardiográficas e eletrofisiológicas observadas em pacientes com flutter atrial, com e sem a síndrome do PRKAG2. Para tanto, foram analisados membros de uma mesma família, portadores de flutter atrial e previamente genotipados com a mutação Arg302Gln do gene PRKAG2 , e comparados com grupo controle de pacientes portadores de flutter atrial sem o fenótipo da síndrome do PRKAG2.

 Métodos Participantes do estudo

Trata-se de estudo observacional, retrospectivo, comparativo entre pacientes com flutter atrial, selecionados através de amostragem por conveniência. Os critérios de inclusão foram: (1) pacientes portadores de mutação Arg302Gln do gene PRKAG2 que evoluíram com flutter atrial; (2) pacientes com registro de flutter atrial isolado do nosso serviço de arritmia nos últimos 5 anos, que foram submetidos à ablação por cateter. Os pacientes foram divididos em dois grupos. O grupo A foi composto de 5 pacientes de uma mesma família acompanhada em nosso serviço, composta de 16 membros portadores de síndrome do PRKAG2, previamente genotipados, 14 que apresentaram flutter atrial, com tempo de seguimento médio de 15,1 ± 2,9 anos. O Grupo B incluiu 25 pacientes portadores de flutter atrial típico, sem o fenótipo da síndrome do PRKAG2, consecutivamente submetidos a ablação por cateter, no período de 2015 a 2020.

Foram obtidos dados de exame físico, exames laboratoriais, eletrocardiograma, ecocardiograma com doppler color, e estudo eletrofisiológico. Quanto às características eletrocardiográficas, o intervalo PR curto no eletrocardiograma foi determinado quando era menor que 120 ms. O padrão de pré-excitação ventricular foi definido pela associação de intervalo PR curto com aumento da duração do QRS (> 110 ms) ou empastamento inicial do QRS, mimetizando onda delta. O flutter atrial típico ao ECG foi definido pela presença de ondas F negativas (aspecto serrilhado) em DII, DIII e aVF e positivas em V1. O ECG foi realizado em 12 derivações, na velocidade de 25mm/s, ganho de 10mm:1mV e filtro de 0,05Hz a 15Hz. 8

O diagnóstico de hipertrofia ventricular esquerda no ecocardiograma foi estabelecido diante de espessura do septo interventricular ou da parede posterior do ventrículo esquerdo ≥ 13 mm, sem outra causa aparente. 15 O estudo eletrofisiológico e ablação por cateter foram realizados através de protocolo de estimulação atrial e ventricular, com uso de cateteres diagnósticos multipolares e cateter de ablação irrigado ou de ponta de 8 mm. A ablação do istmo cavo-tricuspídeo foi realizada bloqueio bidirecional, e demonstração de duplo potencial atrial (> 100 ms). 16

 Análise estatística

Após a coleta das informações, os dados foram armazenados em planilha Excel e submetidos à análise estatística, realizada com software R (R core Team, Vienna, Áustria) para Windows, de acesso gratuito. Durante a análise estatística descritiva, variáveis categóricas foram expressas em frequência absoluta e porcentagem (%). Variáveis contínuas foram expressas através de média ± desvio-padrão, ou mediana (intervalo interquartil) nos casos de distribuição não normal. Avaliou-se a normalidade dos dados através do teste de Shapiro-Wilk. O teste exato de Fisher foi utilizado para comparação de variáveis categóricas. Variáveis contínuas foram comparadas por meio do teste t de Student para amostras independentes ou pelo teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. Um valor de p < 0,05 foi considerado significante.

 Questões éticas

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa sob o número 3.044.277, e termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido dos participantes.

 Resultados Características clínicas

As características clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas dos pacientes do grupo A, portadores de síndrome do PRKAG2, estão dispostas nas tabelas 1 . A análise do heredograma da família, na Figura 1 , evidencia o padrão de herança autossômico dominante da doença, com relato de três mortes súbitas inexplicadas na família, em indivíduos com idade mediana de 38 anos. Em todos os 5 pacientes incluídos neste estudo, o flutter atrial foi identificado como a primeira manifestação clínica da doença, com idade média ao diagnóstico de 39±5,4 anos. No eletrocardiograma, todos os pacientes do grupo A apresentaram padrão eletrocardiográfico compatível com pré-excitação ventricular, associado a bloqueio de ramo direito (BRD) em quatro (80%). A Figura 2A mostra eletrocardiograma típico de paciente com mutação do PRKAG2 em ritmo sinusal, e a figura 2B demonstra traçado em ritmo de flutter atrial. Evolução para disfunção do nó sinusal ou bloqueio atrioventricular levaram ao implante de marca-passo em 4 (80%), com idade média ao implante de 44 ± 6 anos.

Características clínicas dos pacientes do grupo A
Paciente Sexo Idade Idade no diagnóstico Sintomas Taquiarritmia MP HVE
II:5 M 56 30 Palpitação FLA, FA + +
II:6 M 60 42 Síncope, palpitação FLA, FA + +
II:7 F 58 40 Síncope FLA + +
II:10 M 53 44 Pré-síncope, palpitação FLA + +
III:18 M 43 39 Palpitação FLA - -

M: masculino; F: feminino; MP: marca-passo; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; FLA: flutter atrial; FA: fibrilação atrial.

Heredograma da família portadora da síndrome do PRKAG2, com identificação dos 5 pacientes com flutter atrial. MP: marca-passo; CDI: cardioversor desfibrilador implantável. Indivíduos com genotipagem para mutação do gene PRKAG2 identificados como portadores (+) ou não portadores (-). Uma paciente foi submetida a implante de CDI, devido a diagnóstico equivocado de miocardiopatia hipertrófica sarcomérica.

A) Eletrocardiograma inicial do paciente III:15, evidenciando ritmo atrial ectópico, e o aspecto de pré-excitação ventricular, com intervalo PR curto seguido por pseudo-onda delta, e complexo QRS com morfologia de BRD. B) Eletrocardiograma do paciente II:10 com padrão típico da síndrome de PRKAG2, sendo evidenciado flutter atrial com condução 2:1.

O grupo B consistiu em 25 pacientes portadores de flutter atrial típico, sendo 19 (76%) homens, seis (24%) assintomáticos, com idade média ao diagnóstico de 58,6±17,6 anos, sendo um (4%) portador de marca-passo por disfunção do nó sinusal. Foi documentado comunicação interatrial em 3 (12%), e cardiopatia induzida por flutter atrial em 3 (12%). Apenas 2 (8%) pacientes do Grupo B apresentaram bloqueio de ramo direito, e nenhum tinha pré-excitação ventricular.

 Aspectos eletrofisiológicos

Quatro pacientes do grupo A foram submetidos a estudo eletrofisiológico, sendo três do sexo masculino. Foram registrados intervalos AH e HV curtos, com HV fixo (mediana=30 ms), durante ritmo básico e estimulação atrial rápida ( figura 3 ). O ponto de Wenckebach foi obtido em quatro pacientes, com média de 302,5 ± 31 ms. O teste com adenosina foi realizado, com registro de bloqueio AV anterógrado e retrógrado. Foi observada condução retrógrada ventrículo-atrial nodal decremental durante estimulação ventricular em todos. Os achados foram compatíveis com a presença de via acessória fascículo-ventricular. Durante o procedimento, três pacientes foram submetidos à ablação do flutter atrial, sendo demonstrado circuito arritmogênico dependente do istmo cavo-tricuspídeo. Foi obtido sucesso em 100%, sem recorrência após 18 meses. Todos os pacientes do Grupo B foram submetidos à ablação com cateter do flutter atrial típico istmo cavo-tricuspídeo dependente. Não foi evidenciado presença de via acessória.

Traçado do estudo eletrofisiológico da paciente II:10. Eletrocardiograma de 5 derivações e intervalos <italic>básicos durante estimulação atrial, demonstrando HV = 33 ms. AV: átrio-ventricular; A: eletrograma atrial; H: eletrograma do His; V: eletrograma ventricular.</italic>

Aspectos comparativos dos grupos A e B

Foram comparadas as características clínicas, eletrocardiográficas, ecocardiográficas dos grupos A e B, dispostas na tabela 2 . A média de idade ao diagnóstico de flutter atrial do grupo A foi significativamente menor que o grupo B (39 ± 5,4 vs. 58,6 ± 17,6 anos; p = 0,021). Dentre os sintomas, foi observado maior prevalência de síncope/pré-síncope no grupo A (p = 0,004). Fatores de risco estabelecidos para desenvolvimento de flutter atrial, tais como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, apneia do sono, obesidade e doença arterial coronariana, foram mais prevalentes no grupo B, porém sem significância estatística. Não foi observada diferença estatisticamente significante entre os grupos em relação à função renal.

Resultado comparativo das características clínicas, eletro e ecocardiográficas dos dois grupos
Características Grupo A n = 5 Grupo B n = 25 Valor de p
Idade (anos) 54 ± 6,7 60 ± 17,2 0,422
Idade ao diagnóstico (anos) 39,0 ± 5,4 58,6 ± 17,6 0,021
Sexo masculino 4 (80) 19 (76) 0,999
Síncope/Pré-síncope 3 (60) 1 (4) 0,009
HAS 3 (60) 16 (64) 0,999
DM 0 (0) 3 (12) 0,999
Apneia do sono 0 (0) 1 (4) 0,999
Obesidade, IMC > 30 kg/m 2 0 (0) 8 (32) 0,287
DAC 0 (0) 4 (16) 0,999
Clearance de creatinina (mL/min/1,73m 2 ) 77,2 (60,7-81,5) 84,4 (66,0-102,8) 0,275
AE (mm) 42 (38-47) 40 (38-42) 0,435
Septo (mm) 18 (14-26) 10 (9-11) <0,001
PP (mm) 14 (11-15) 10 (9-11) 0,001
DDVE (mm) 46 (44-50) 50 (47-55) 0,124
FE (%) 71 (60-76) 66 (59-69) 0,223
HVE 4 (80) 1 (4) 0,009
FC (bpm) 52 (44-57) 62 (56-75) 0,007
Intervalo PR (ms) 100 (100-110) 160 (140-188) <0,001
QRS (ms) 120 (100-140) 90 (90-93) 0,001
BRD 3 (60) 2 (8) 0,022
BAVT 3 (60) 0 (0) 0,002
Marca-passo 4 (80) 1 (4) 0,001

*Variáveis contínuas foram expressas como média ± DP, ou mediana (intervalo interquartil). Variáveis categóricas foram expressas como n (%). HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: Diabetes Mellitus; DAC: doença arterial coronariana; IMC: índice de massa corpórea; FC: frequência cardíaca; BRD: bloqueio de ramo direito; BAVT: bloqueio atrioventricular total; AE: átrio esquerdo; S: septo; PP: parede posterior; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; FE: fração de ejeção; HVE: hipertrofia ventricular esquerda.

Ao eletrocardiograma basal em ritmo sinusal, foi observado que o grupo A apresentava menor frequência cardíaca, intervalo PR mais curto e maior prevalência de BRD. Em relação às características ecocardiográficas, foi observada hipertrofia ventricular esquerda em 80% dos pacientes do grupo A, e em apenas 6% do grupo B (p=0.001). Não houve diferença estatisticamente significante em relação à fração de ejeção de VE e tamanho de átrio esquerdo.

Além disso, foi observado bloqueio atrioventricular total apenas nos pacientes do grupo A (80% vs. 0%, p < 0,001), assim como mais frequentemente necessitaram de implante de MP em relação ao grupo B (80% vs. 8%, p = 0,002).

 Discussão

A síndrome do PRKAG2 é uma rara fenocópia da miocardiopatia hipertrófica, simulando também a síndrome de WPW. 17 No entanto, a distinção é crucial, pois a história natural, prognóstico e, em alguns casos, as estratégias de tratamento são marcadamente diferentes. 18 Manifestações clínicas da síndrome incluem taquiarritmias atriais como flutter atrial, distúrbios da condução cardíaca e morte súbita. 2 , 3 Neste estudo foi apresentada a comparação de características clínicas e eletrofisiológicas de pacientes com flutter atrial portadores da síndrome do PRKAG2 devido à mutação Arg302Gln, e pacientes com flutter atrial sem o fenótipo da síndrome.

Uma das características mais marcantes do eletrocardiograma dos pacientes portadores da mutação do gene PRKAG2 é a presença de pré-excitação ventricular, mimetizando a síndrome de WPW. 1 É descrito que a incidência de fibrilação atrial na síndrome de WPW é maior que na população geral, estimada entre 10 e 23%, na ausência de cardiopatia estrutural. 19 Após a ablação por cateter da via acessória, o risco de arritmia atrial é reduzido significativamente. 20 Todavia, é rara na literatura a descrição de flutter atrial em portadores de síndrome de WPW. 10 Por sua vez, pacientes portadores de miocardiopatia hipertrófica apresentam elevada incidência de fibrilação atrial. 15 A síndrome de PRKAG2 apresenta aspectos fenotípicos comuns a estas duas doenças, porém as características clínicas e prognóstico são peculiares. 18 Em relação a taquiarritmias atriais, estima-se que 33% dos portadores da síndrome do PRKAG2 sejam acometidos por fibrilação ou flutter atrial. 3 Em nossa casuística, a prevalência de flutter atrial nos portadores com síndrome do PRKAG2 foi de 100% a partir de 50 anos de idade. Portanto, os pacientes apresentaram flutter atrial com idade mais precoce e com prevalência muito superior à encontrada na população geral. 21

Quanto às comorbidades e manifestações extracardíacas que concorrem para o aumento da prevalência de arritmias atriais, não foi observada diferença estatisticamente significante em relação à presença de hipertensão arterial sistêmica e disfunção renal entre os dois grupos. Do mesmo modo, fatores reconhecidamente relacionados a maior risco de desenvolvimento de flutter atrial, tais como diabetes mellitus, obesidade, apneia do sono e doença arterial coronariana, estiveram presentes apenas no grupo B. É importante reconhecer, no entanto, que pacientes com síndrome do PRKAG2 podem estar suscetíveis a alterações metabólicas a longo prazo. 22 Há descrição na literatura de hipertensão arterial sistêmica em jovens com síndrome do PRKAG2, 3 assim como envolvimento renal secundário à nefropatia imunomediada, 23 sugerindo envolvimento sistêmico mais importante do que previamente relatado.

A mutação Arg302Gln do gene PRKAG2 encontrada nos pacientes deste estudo é uma das mais comuns relatadas na literatura. 2 Porém, a correlação entre genótipo e fenótipo permanece incerta. Foi observada tendência de pacientes com mutação Arg302Gln a apresentarem maior prevalência de pré-excitação ventricular, síncope e implante de marca-passo em relação a pacientes com mutação Asn488Ile, porém com menor prevalência de hipertrofia ventricular esquerda. 2 Como caracteristicamente descrito na síndrome do PRKAG2, observamos que a maioria dos pacientes do grupo A apresentaram bloqueio de ramo direito e bradicardia sinusal. Por outro lado, somente 8% dos pacientes do grupo B apresentavam distúrbio de condução. A bradicardia sinusal é tipicamente progressiva e pode levar à incompetência cronotrópica e implante de marca-passo. Análise de estudo experimental sugere que a enzima AMPK determina a adaptação cardíaca fisiológica ao exercício, através da modulação de canais iônicos e liberação de cálcio em células do nó sinusal. 24 Em nosso estudo, outro aspecto peculiar foi a precoce evolução do distúrbio de condução elétrico em quatro pacientes do grupo A, com necessidade de implante de marca-passo.

Outro aspecto de interesse é a abordagem do flutter atrial na síndrome do PRKAG2. Durante estudo eletrofisiológico, observamos presença de via acessória fascículo-ventricular nos quatro pacientes do grupo A, sem evidência de taquicardia atrioventricular ou indução de taquicardia ventricular. Sternick et al. não evidenciaram indutibilidade de arritmias ventriculares malignas no estudo eletrofisiológico. 14 É provável que este não seja mecanismo importante de morte súbita na síndrome do PRKAG2. Os pacientes com mutação de nosso estudo eram sintomáticos, sendo indicada a estratégia de controle do ritmo através da ablação por cateter do istmo cavo-tricuspídeo, mantendo-os sem recorrência. Portanto, a ablação do flutter atrial parece ser eficaz nos pacientes portadores da síndrome do PRKAG2. Futuros estudos deverão analisar a indicação preventiva de ablação por cateter do istmo cavo-tricuspídeo em pacientes portadores de síndrome do PRKAG2 submetidos a estudo eletrofisiológico diagnóstico.

Limitações do estudo

Sendo a síndrome do PRKAG2 uma doença rara, podemos considerar como limitações potenciais deste estudo: estudo retrospectivo, envolvendo única mutação Arg302Gln do gene PRKAG2 , com número limitado de pacientes, podendo comprometer o poder estatístico e capacidade de extrapolação dos dados. O grupo B foi composto de pacientes que apresentaram flutter atrial, sem o fenótipo da síndrome do PRKAG2, mas não foi feita genotipagem nesses pacientes para excluir a presença da mutação. Visto que portadores da mutação apresentam fenótipo bastante característico, com elevada penetrância, a probabilidade de encontrar a mutação em indivíduos sem o fenótipo é pequena, o que não deve comprometer o resultado do estudo.

 Conclusão

Em comparação a pacientes com flutter atrial sem fenótipo da mutação genética, os pacientes com síndrome do PRKAG2 por mutação Arg302Gln apresentaram flutter atrial com idade mais precoce, associado à alta prevalência de distúrbio de condução cardíaco e necessidade de implante de marca-passo. O circuito eletrofisiológico do flutter atrial típico, dependente do istmo cavo-tricuspídeo, foi passível de tratamento através da ablação por cateter.

Assim, propomos que a presença de flutter atrial em indivíduo jovem, sem outras comorbidades, deva alertar para a possibilidade de doença cardíaca geneticamente determinada, como a síndrome do PRKAG2, especialmente na presença de pré-excitação ventricular e hipertrofia ventricular familiar. A confirmação com teste genético e o rastreamento familiar devem fazer parte da estratégia de manejo.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Luiz Pereira de Magalhães pela Universidade Federal da Bahia.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Atrial Flutter in PRKAG2 Syndrome: Clinical and Electrophysiological Characteristics 0000-0002-8194-8463 Magalhães Eduardo Faria Soares de 1 0000-0002-8088-332X Magalhães Luiz Pereira de 1 2 Pinheiro Jussara de Oliveira 2 Guabiru Alex Teixeira 2 0000-0002-2161-3696 Aras Roque 1 Brazil Universidade Federal da Bahia – Faculdade de Medicina de Bahia, Salvador, BA – Brazil Brazil Hospital Universitário Professor Edgard Santos, Salvador, BA – Brazil Mailing Address: Eduardo Faria Soares de Magalhães • Universidade Federal da Bahia – Faculdade de Medicina de Bahia –Av. Reitor Miguel Calmon, s/n. Postal code 40110-905, Vale do Canela, Salvador, BA – Brazil E-mail: duduexo@gmail.com, eduardofsm@ufba.br

Author Contributions

Conception and design of the research and Statistical analysis: Magalhães EFS, Magalhães LP; Acquisition of data: Magalhães EFS, Magalhães LP, Pinheiro JO, Guabiru

AT; Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Magalhães EFS, Magalhães LP, Aras R; Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Magalhães EFS, Magalhães LP, Pinheiro JO, Guabiru AT, Aras R.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

PRKAG2 syndrome is a rare autosomal dominant disease, a phenocopy of hypertrophic cardiomyopathy characterized by intracellular glycogen accumulation. Clinical manifestations include ventricular preexcitation, cardiac conduction disorder, ventricular hypertrophy, and atrial arrhythmias.

 Objective

To compare the clinical and electrophysiological characteristics observed in patients with atrial flutter, with and without PRKAG2 syndrome.

 Methods

An observational study comparing patients with atrial flutter: group A consisted of five patients with PRKAG2 syndrome from a family, and group B consisted of 25 patients without phenotype of PRKAG2 syndrome. The level of significance was 5%.

 Results

All patients in group A had ventricular preexcitation and right branch block, and four had pacemakers (80%). Patients in group A were younger (39±5.4 vs 58.6±17.6 years, p=0.021), had greater interventricular septum (median=18 vs 10 mm; p<0.001) and posterior wall thickness (median=14 vs 10 mm; p=0.001). In group A, four patients were submitted to an electrophysiological study, showing a fasciculoventricular pathway, and atrial flutter ablation was performed in tree. All patients in group B were submitted to ablation of atrial flutter, with no evidence of accessory pathway. Group B had a higher prevalence of hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease and sleep apnea, with no statistically significant difference.

 Conclusion

Patients with PRKAG2 syndrome presented atrial flutter at an earlier age and had fewer comorbidities when compared to patients with atrial flutter without mutation phenotype. The occurrence of atrial flutter in young individuals, especially in the presence of ventricular preexcitation and familial ventricular hypertrophy, should raise the suspicion of PRKAG2 syndrome.

 Cardiac Arrhythmias Atrial Flutter Hypertrophy, Left Ventricular Cardiomyopathy, Hypertrophic Atrioventricular Block Glycogen Storage Disease Introduction

PRKAG2 syndrome is a rare genetic disease of autosomal dominant inheritance caused by mutations in the gene encoding the γ2subunit of AMP-activated protein kinase (AMPK).1 , 2 The main histopathological finding in affected patients’ hearts is intracellular myocardial glycogen deposition, which may trigger electrophysiological and structural cardiac changes that mimic Wolff-Parkinson-White syndrome (WPW) and hypertrophic cardiomyopathy.3 Studies indicate that the prevalence of PRKAG2 syndrome is 0.23 to 1% of patients with suspected hypertrophic cardiomyopathy.3 , 4 The incidence of PRKAG2 syndrome may be underestimated in clinical practice, as many cases are mistakenly diagnosed as sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy.

The phenotypic manifestation of PRKAG2 syndrome has great variability, consisting of ventricular preexcitation, left ventricular hypertrophy, conduction system disorders, and atrial tachyarrhythmias.5 The early identification of PRKAG2 syndrome is of particular interest, as it is related to a high risk of progression to complete atrioventricular block requiring pacemaker implantation and sudden death.6

Concerning atrial tachyarrhythmias, previous studies have shown that atrial flutter is less common than atrial fibrillation in the general population, affecting more men.7 From the electrocardiographic point of view, it is typically characterized by the presence of F waves in the lower leads and an approximate atrial frequency of 300 bpm.8 The electrophysiological mechanism of atrial flutter involves macroreentry in atria, using slow, anatomical or functional conduction areas. The incidence increases with age, being less than 5 cases per 100,000 inhabitants among people under 50 but reaching almost 600 cases per 100,000 inhabitants among those over 80.9 Although WPW syndrome and hypertrophic cardiomyopathy are related to increased prevalence of atrial fibrillation, the association of atrial flutter and ventricular pre-excitation is a rare phenomenon.10 , 11 In PRKAG2 syndrome, there are reports in the literature of the appearance of atrial flutter in patients with ventricular pre-excitation,12 but there are few data on clinical and electrophysiological behavior of atrial flutter in the disease. Although atrial flutter may be the first manifestation of PRKAG2 syndrome, a delayed diagnosis of the syndrome can occur, especially when there is no evident ventricular hypertrophy.13

This study aimed to compare the clinical, electrocardiographic and electrophysiological characteristics observed in patients with atrial flutter, with and without PRKAG2 syndrome. Members of a family with atrial flutter and previously genotyped with the Arg302Gln mutation of the PRKAG2 gene were analyzed and compared with a control group of patients with atrial flutter without the phenotype of PRKAG2 syndrome.

 Methods Study participants

This is an observational, retrospective, comparative study involving patients with atrial flutter, selected by convenience sampling. For this, the following criteria were selected: (1) patients with Arg302Gln mutation of the PRKAG2 gene who developed atrial flutter; (2) patients with records of typical atrial flutter from our arrhythmia service in the last 5 years. Patients were divided into two groups. Group A was composed of five patients from the same family accompanied in our service, composed of 16 members with PRKAG2 syndrome, previously genotyped,14 who developed atrial flutter, with a mean follow-up time of 15.1 ± 2.9 years. Group B included 25 patients with typical atrial flutter, without the phenotype of PRKAG2 syndrome, consecutively submitted to catheter ablation from 2015 to 2020.

Data were obtained from physical examination, laboratory tests, electrocardiogram, echocardiogram, and electrophysiological study. Short PR interval on electrocardiogram was determined when less than 120 ms. The ventricular pre-excitation pattern was defined by the association of short PR interval with increased QRS duration (> 110 ms) or delta wave. The diagnostic criterion of atrial flutter was previously established. Typical atrial flutter on ECG was defined by the presence of negative F waves in IDI, DIII and aVF and positive in V1. The ECG was performed in 12 leads at a speed of 25mm/s, gain of 10mm:1mV and filter from 0.05Hz to 15Hz.8

The echocardiogram diagnosis of left ventricular hypertrophy was established against the thickness of the interventricular septum or posterior wall of the left ventricle ≥ 13 mm, with no other apparent cause.15 The electrophysiological study and catheter ablation were performed according to previously described techniques, with atrial and ventricular stimulation, using multipolar diagnostic catheters and an 8 mm irrigated or tip ablation catheter. The cavotricuspid isthmus ablation was performed with bidirectional block and demonstration of atrial double potential (> 100 ms).16

 Statistical analysis

After collecting the information, the data were stored in an Excel spreadsheet and submitted to statistical analysis, performed with R core Team software (Vienna, Austria) for Windows, free of charge. The descriptive statistical analysis expressed categorical variables in absolute frequency and percentage (%). Continuous variables were expressed by mean ± standard deviation or median (interquartile interval) in cases of non-normal distribution. Data normality was evaluated using the Shapiro-Wilk test. Fisher’s exact test was used to compare categorical variables. As appropriate, continuous variables were compared by student’s t-test for independent samples or Mann-Whitney U test. A value of p< 0.05 was considered significant.

 Ethical issues

The Research Ethics Committee approved the study under number 3.044.277, and a free and informed consent form was obtained from the participants.

 Results Clinical characteristics

The clinical, electrocardiographic and echocardiographic characteristics of patients in group A with PRKAG2 syndrome are in Table 1 . The analysis of the family heredogram ( Figure 1 ) shows the pattern of autosomal dominant inheritance of the disease, with a report of three sudden unexplained deaths in the family, in individuals with a median age of 38 years. In all five patients included in this study, atrial flutter was identified as the first clinical manifestation of the disease, with a mean age at diagnosis of 39±5.4 years. On the electrocardiogram, all patients in group A presented an electrocardiographic pattern compatible with ventricular preexcitation, associated with right branch block (BRD) in four (80%). Figure 2A shows a typical electrocardiogram of a patient with PRKAG2 mutation in sinus rhythm, and Figure 2B demonstrates atrial flutter rhythm tracing. Progression to sinus node dysfunction or atrioventricular block led to pacemaker implantation in 4 (80%), with a mean age at implantation of 44 ± 6 years.

Clinical characteristics of group A
Patient Sex Age Age at diagnosis Symptoms Atrial arrhythmia PM LVH
II:5 M 56 30 Palpitation AFL, AF + +
II:6 M 60 42 Syncope, palpitation AFL, AF + +
II:7 F 58 40 Syncope AFL + +
II:10 M 53 44 Presyncope, palpitation AFL + +
III:18 M 43 39 Palpitation AFL - -

M: male; F: female; PM: pacemaker; AFL: atrial flutter; AF: atrial fibrillation; LVH: left ventricular hypertrophy.

Heredogram of the family with PRKAG2 syndrome, with identification of the five patients with atrial flutter. PM: pacemaker; ICD: cardioverter implantable defibrillator. Individuals tested for a PRKAG2 mutation are identified as carriers (+) or non-carriers (-). A patient underwent ICD implantation due to a misdiagnosis of hypertrophic cardiomyopathy.

A) Initial electrocardiogram of patient III:15, evidencing ectopic atrial rhythm and the aspect of ventricular preexcitation, with short PR interval followed by pseudo-delta wave, and QRS complex with right bundle block morphology. B) Electrocardiogram of patient II:10 with the typical pattern of PRKAG2 syndrome, showing atrial flutter with 2:1 conduction.

Group B consisted of 25 patients with typical atrial flutter, 19 (76%) men, six (24%) with a mean age at diagnosis of 58.6±17.6 years, and one (4%) pacemaker-carrying by sinus node dysfunction. Atrial septal defect was documented in three (12%), and atrial flutter-induced tachycardiomyopathy in three (12%). Only two (8%) group B patients had right branch block, and none had ventricular pre-excitation.

 Electrophysiological aspects

Four patients from group A underwent electrophysiological study, three of them male. Short AH and HV intervals were recorded, with fixed HV (median=30 ms), during basic rhythm and rapid atrial stimulation ( Figure 3 ). The Wenckebach point was obtained in four patients, with a mean of 302.5 ± 31 ms. The test with adenosine was performed, with a record of anterograde and retrograde AV block. Decremental ventricle-atrial retrograde conduction was observed during ventricular stimulation in all. The findings were compatible with the presence of fasciculoventricular accessory pathway. Three patients underwent atrial flutter ablation during the procedure, and an arrhythmogenic circuit dependent on the cavotricuspid isthmus was demonstrated. Success was achieved in 100%, without recurrence after 18 months. All patients in Group B were submitted to ablation with a catheter of the typical atrial flutter (cavotricuspid isthmus). The presence of an accessory pathway was not evidenced.

Tracing of the electrophysiological study of patient II:10. 5-lead electrocardiogram and basic intervals during atrial stimulation, demonstrating HV = 33 ms. AV: atrium-ventricular; A: atrial electrogram; H: His electrogram; V: ventricular electrogram.

Comparative aspects of groups A and B

The clinical, electrocardiographic, and echocardiographic characteristics of groups A and B ( Table 2 ) were compared. The mean age at the diagnosis of atrial flutter in group A was significantly lower than in group B (39 ± 5.4 vs. 58.6 ± 17.6 years; p = 0.021). Among the symptoms, a higher prevalence of syncope/presyncope was observed in group A (p = 0.004). Risk factors established for the development of atrial flutter, such as arterial hypertension, diabetes mellitus, sleep apnea, obesity and coronary artery disease, were more prevalent in group B but without statistical significance. There was no statistically significant difference between the groups concerning renal function.

Comparative result of the two groups’ clinical, electro and echocardiographic characteristics
Characteristics Group A n = 5 Group B n = 25 p
Age (years) 54 ± 6.7 60 ± 17.2 0.422
Age at diagnosis (years) 39.0 ± 5.4 58.6 ± 17.6 0.021
Male 4 (80) 19 (76) 0.999
Syncope 3 (60) 1 (4) 0.009
Hypertension 3 (60) 16 (64) 0.999
DM 0 (0) 3 (12) 0.999
Sleep apnea 0 (0) 1 (4) 0.999
Obesity, BMI > 30 kg/m2 0 (0) 8 (32) 0.287
CAD 0 (0) 4 (16) 0.999
Creatinine clearance (mL/min/1,73m2) 77.2 (60.7-81.5) 84.4 (66.0-102.8) 0.275
LA (mm) 42 (38-47) 40 (38-42) 0.435
SW (mm) 18 (14-26) 10 (9-11) <0.001
PW (mm) 14 (11-15) 10 (9-11) 0.001
LVDD (mm) 46 (44-50) 50 (47-55) 0.124
EF (%) 71 (60-76) 66 (59-69) 0.223
LVH 4 (80) 1 (4) 0.009
HR (bpm) 52 (44-57) 62 (56-75) 0.007
PR interval (ms) 100 (100-110) 160 (140-188) <0.001
QRS (ms) 120 (100-140) 90 (90-93) 0.001
RBB 3 (60) 2 (8) 0.022
CAVB 3 (60) 0 (0) 0.002
Pacemaker 4 (80) 1 (4) 0.001

*Continuous variables were expressed as mean ±, or median (interquartile interval). Categorical variables were expressed as n (%). DM: diabetes mellitus; CAD: coronary artery disease; BMI: body mass index; HR: heart rate; RBB: right branch block; CAVB: complete atrioventricular block; LA: left atrium; SW: septal wall; PW: posterior wall; LVDD: left ventricular diastolic diameter; EF: ejection fraction; LVH: left ventricular hypertrophy.

On baseline electrocardiogram in sinus rhythm, it was observed that group A had lower heart rate, shorter PR interval and higher prevalence of BRD. Regarding echocardiographic characteristics, left ventricular hypertrophy was observed in 80% of patients in group A and only 6% of group B (p=0.001). There was no statistically significant difference in relation to the ejection fraction and left atrium size.

In addition, total atrioventricular block was observed only in patients in group A (80% vs 0%, p< 0.001), as well as more often required PM implantation in relation to group B (80% vs 8%, p = 0.002).

 Discussion

PRKAG2 syndrome is a rare phenocopy of hypertrophic cardiomyopathy, mimicking WPW syndrome.17 However, the diagnostic distinction is crucial since the natural history, prognosis and treatment strategies are markedly different.18 Clinical manifestations of PRKGA2 syndrome include atrial tachyarrhythmias such as atrial flutter, conduction system disorders, and sudden death.2 , 3 This study compared the clinical and electrophysiological characteristics of patients with atrial flutter with PRKAG2 syndrome due to the Arg302Gln mutation and patients with atrial flutter without the syndrome phenotype.

One of the most striking characteristics of the electrocardiogram of patients with the PRKAG2 gene mutation is the presence of ventricular pre-excitation, mimetizing WPW syndrome.1 It is described that the incidence of atrial fibrillation in WPW syndrome is higher than in the general population, estimated between 10 and 23%, in the absence of structural heart disease.19 After catheter ablation of the accessory pathway, the risk of atrial arrhythmia is significantly reduced.20 However, descriptions of atrial flutter in patients with WPW syndrome are rare in the literature.10 On the other hand, patients with hypertrophic cardiomyopathy have a high incidence of atrial fibrillation.15 PRKAG2 syndrome presents phenotypic aspects common to these two diseases, but the clinical characteristics and prognosis are peculiar.18 Regarding atrial tachyarrhythmias, it is estimated that 33% of PRKAG2 mutation carriers are affected by atrial fibrillation or atrial flutter.3 In our series, the prevalence of atrial flutter in patients with PRKAG2 syndrome was 100% from 50 years of age. Therefore, patients presented atrial flutter at an earlier age, with a much higher prevalence than in the general population.21

As for comorbidities and extracardiac manifestations that contribute to the increased prevalence of atrial arrhythmias, no statistically significant difference was observed in relation to the presence of hypertension and renal dysfunction between the two groups. However, it is important to note that patients with PRKAG2 syndrome may be susceptible to metabolic changes in the long term.22 There are descriptions in the literature of hypertension in young patients with PRKAG2 Syndrome,3 and renal involvement secondary to immunomediated nephropathy,23 suggesting that systemic impairment is far more important than previously described.

The Arg302Gln mutation of the PRKAG2 gene found in the patients of this study is one of the most commonly reported in the literature.2 However, the correlation between genotype and phenotype remains uncertain. Patients with Arg302Gln mutation presented a higher prevalence of ventricular preexcitation, syncope and pacemaker implantation compared to patients with Asn488Ile mutation, but with a lower prevalence of left ventricular hypertrophy.2 As characteristically described in PRKAG2 syndrome, we observed that most patients in group A presented right branch block and sinus bradycardia. On the other hand, only 8% of patients in group B had conduction disorder. The sinus bradycardia in PRKAG2 mutation is typically progressive and can lead to chronotropic incompetence and the need for pacemaker implantation. Analysis from an experimental study suggests that AMPK determines cardiac physiological adaptation to exercise through modulation of ion channels and calcium release in sinoatrial cells.24 In our study, another peculiar aspect was the early evolution of the electrical conduction disorder in four patients in group A, requiring pacemaker implantation.

Another aspect of interest is the approach to atrial flutter in PRKAG2 syndrome. During the electrophysiological study, we observed the presence of a fasciculoventricular accessory pathway in the four patients of group A, without evidence of atrioventricular tachycardia or induction of ventricular tachycardia. Sternick et al. showed no inducibility of malignant ventricular arrhythmias in the electrophysiological study,14 suggesting that this is not an important mechanism of sudden death in PRKAG2 syndrome. Patients with PRKAG2 mutation in our study were symptomatic, and the chosen strategy was rhythm control through catheter ablation of the cavotricuspid isthmus, which prevented further recurrence. Therefore, atrial flutter ablation seems effective in patients with PRKAG2 syndrome. Future studies should analyze a possible role for prophylactic cavotricuspid isthmus ablation in patients with PRKAG2 syndrome undergoing diagnostic electrophysiological study.

Study limitations

Since PRKAG2 syndrome is a rare disease, we consider as potential limitations of this study: the retrospective analysis involving only the Arg302Gln mutation of the PRKAG2 gene and a limited number of patients, which may compromise the statistical power and extrapolation capacity of the data. Group B was composed of patients who presented atrial flutter without the phenotype of PRKAG2 syndrome, but genotyping was not performed in these patients to exclude the presence of the mutation. Since PRKAG2 mutation carriers have a very distinct phenotype with high penetrance, the probability of finding the mutation in individuals without PRKAG2 syndrome phenotype is low; thus, it does not represent a significant limitation for the study.

 Conclusion

Compared to patients with atrial flutter without a genetic mutation phenotype, patients with PRKAG2 syndrome caused by Arg302Gln mutation presented atrial flutter at an earlier age, associated with a high prevalence of cardiac conduction disorder and need for pacemaker implantation. The typical atrial flutter electrophysiological circuit, dependent on the cavotricuspid isthmus, was amenable to treatment through catheter ablation.

Thus, we propose that the presence of atrial flutter in a young individual without other comorbidities should alert to the possibility of genetically determined heart disease, such as PRKAG2 syndrome, especially in the presence of ventricular pre-excitation and familial left ventricular hypertrophy. Confirmation with genetic testing and family screening should be part of the management strategy.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Luiz Pereira de Magalhães, from Universidade Federal da Bahia.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.