Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MNX3pvYXYxJDDrnHcjT5knz S0066-782X2022005014201 S0066-782X2022001000627 abc.20210753 10.36660/abc.20210753 Carta Científica Novidades e Reflexões sobre o Tratamento Farmacológico da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada 0000-0003-0454-6740 Correia Eduardo Thadeu de Oliveira 1 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco 2 Hospital Universitário Antônio Pedro Niterói RJ Brasil Hospital Universitário Antônio Pedro , Niterói , RJ – Brasil Complexo Hospitalar de Niterói Niterói RJ Brasil Complexo Hospitalar de Niterói , Niterói , RJ – Brasil Correspondência: Eduardo Thadeu de Oliveira Correia • Hospital Universitário Antônio Pedro – Avenida Marquês do Paraná, 303. CEP 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brasil E-mail: etocorreia@outlook.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Correia ETO; Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia ETO, Mesquita ET.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 12 09 2022 10 2022 119 4 627 630 01 09 2021 28 01 2022 09 03 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Insuficiência Cardíaca Volume Sistólico/efeito de drogas Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina Mineralocorticoides Antagonista Adrenérgicos Beta Digoxina Introdução

Os fenótipos da insuficiência cardíaca (IC) podem ser divididos em categorias de acordo com a fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo – IC com FE preservada (ICFEp; FE ≥ 50%); IC com FE levemente reduzida (ICFElr; FE 41-49%) e IC com FE reduzida (ICFEr; FE≤40%). 1 No entanto, as diferenças entre os fenótipos da IC vão além da FE. Enquanto a ICFEp desenvolve-se a partir de uma interação de comorbidades que leva à doença cardíaca estrutural e sintomas da IC, a ICFEr geralmente desenvolve-se devido a um insulto cardíaco que reduz o débito cardíaco. 1 , 2 Além disso, embora múltiplas terapias possam melhorar o prognóstico da ICFEr, somente os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i) melhoraram os desfechos da ICFEp, demonstrado em um ensaio controlado randomizado (ECR). 3 Nesta carta científica, avaliamos evidências de terapias farmacológicas com potencial benefício na ICFEp.

Tratamento das etiologias da ICFEp e condições associadas

O manejo das etiologias da ICFEp e comorbidades (p.ex., hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana, obesidade, anemia, doença renal crônica) é essencial para evitar a progressão da doença e reduzir hospitalização. 1 Pacientes com cardiomiopatia causada por amiloidose por transtirretina também se beneficiam de tafamidis, que reduziu em 30% e 32% o risco de mortalidade por todas as causas e internações por doenças cardiovasculares, respectivamente, em comparação a placebo. 4

 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores de receptor de angiotensina (BRAs), e inibidor da neprilisina e do receptor da angiotensina

ECRs anteriores, tais como o PEP-CHF, 5 o CHARM-Preserved 6 e o I-PRESERVE 7 não mostraram benefício significativo dos IECA ou BRAs em pacientes com ICFEp. Khan et al., 8 confirmaram esses achados, mas demonstraram, em uma análise agrupada dos ECRs, uma tendência de menor risco de hospitalização por IC. 8 Em seguida, sacubitril/valsartana surgiu como um medicamento promissor para melhorar desfechos na ICFEp, mas falhou em demonstrar benefício em seu desfecho primário de hospitalização por IC ou morte cardiovascular no ensaio PARAGON-HF. 9 No entanto, mulheres com ICFEp podem se beneficiar do sacubitril/valsartana, uma vez que o fármaco reduziu em 27% o desfecho primário em comparação ao placebo, em uma análise de subgrupo pré-especificada. 9 Evidências de uma meta-análise de ECRs mostrou que o sacubitril/valsartana levou à redução de níveis de NT-pro-BNP e melhora da qualidade de vida de pacientes com ICFEp. 10 Assim, pode-se preferir sacubitril/valsartana a BRAs ou IECA em pacientes com indicação para inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona devido a comorbidades.

 Antagonista dos receptores mineralocorticoides (ARMs)

No ensaio TOPCAT, a espironolactona não reduziu o desfecho primário de morte cardiovascular, parada cardíaca abortada ou hospitalização por IC em pacientes com ICFEp em comparação a placebo, embora tenha sido eficaz em pacientes como níveis elevados de peptídeos natriuréticos. 11 , 12 Enquanto pacientes nas Américas tiveram uma redução de 18% no risco do desfecho primário com a espironolactona, pacientes na Rússia e na Geórgia não tiveram melhora no prognóstico com a medicação. 11 Tal fato pode ser explicado por diferenças na randomização, pacientes que não tomaram a medicação, e taxas de eventos mais baixas na Rússia e na Geórgia. 11 , 13 Evidências de uma meta-análise mostraram que a espironolactona reduziu internações, melhorou a classe funcional da New York Heart Association (NYHA) e reduziu níveis do peptídeo natriurético tipo-B em pacientes com ICFEp. 14

 Diuréticos

Devido a questões éticas em se realizar ECRs para o uso de diuréticos, seus efeitos sobre o prognóstico em longo prazo na ICFEp são desconhecidos. No entanto, uma análise pós-hoc do ensaio CHAMPION mostrou que ajustes na terapia com diuréticos e vasodilatadores de acordo com a pressão arterial pulmonar reduziu em 46% a razão de incidência de hospitalização por IC em pacientes com ICFEp classe III da NYHA. 15 Isso reforça a necessidade de se controlar edema pulmonar e periférico, e indica que diuréticos não só controlam sintomas como também reduzem internações por IC.

 Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i)

Dados do ensaio EMPEROR-Preserved mostrou que a empagliflozina reduziu o risco de desfecho primário de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em pacientes com ICEFp em comparação a placebo. 3 Em uma análise exploratória, a empagliflozina também reduziu internações por IC que requeriam cuidado intensivo, internações que requeriam droga vasopressora ou inotrópicos positivos, e a necessidade de se intensificar terapia com diuréticos em pacientes ambulatoriais. 16 Ainda, a probabilidade de melhora na classe funcional da NYHA foi maior nos pacientes que receberam empagliflozina. 16

 Betabloqueadores e outras terapias

Em uma meta-análise de ECRs, os betabloqueadores não reduziram o risco de mortalidade por todas as causas ou morte cardiovascular em pacientes com ICFEp em ritmo sinusal ou com fibrilação atrial. 17 Tanto a digoxina como terapias cujo alvo era a via do óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina não mostraram sucesso na melhora dos desfechos na ICFEp. 1 , 18 Detalhes de ECRs de fase III que investigaram tratamentos farmacológicos em pacientes com ICFEp estão descritos na Tabela 1 . Após rever as evidências aqui descritas, nós delineamos uma proposta de terapia tripla com o potencial de melhorar os desfechos de pacientes com ICFEp, ilustrada na Figura 1 .

Ensaios controlados randomizados de fase III de terapias farmacológicas para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
Estudo Droga Critérios de inclusão Mortalidade por todas as causas Mortalidade cardiovascular Mortalidade cardiovascular ou hospitalização por IC Hospitalização por IC
PEP-CHF 5 Perindopril Índice de motilidade da parede do VE ≥ 1,4, IC sintomática tratada com diuréticos, disfunção diastólica, idade ≥ 70 anos HR: 1,09 (0,75-1,58) HR: 0,98 (0,63-1,53) NR HR: 0,86 (0,61-1,20)
CHARM-Preserved 6 Candesartana FEVE > 40%, NYHA II-IV, História de internação por doença cardiovascular NR HR: 0,99 (0,80-1,22) HR: 0,89 (0,77-1,03) HR: 0,85 (0,72-1,01)
I-PRESERVE 7 Irbesartana FEVE ≥ 45%, NYHA III-IV ou NYHA II com internação por IC nos últimos seis meses, idade ≥ 60 anos HR: 1,00 (0,88-1,14) HR: 1,01 (0,86-1,18) HR: 0,96 (0,84-1,09) HR: 0,95 (0,81-1,10)
PARAGON-HF 9 Sacubitril-Valsartana IC com FEVE ≥ 45%, NYHA II-IV, aumento do átrio esquerdo ou hipertrofia do VE e BNP ≥ 300 pg/mL ou NT-proBNP ≥ 900 pg/mL ou internação por IC nos últimos nove meses HR: 0,97 (0,84-1,13) HR: 0,95 (0,79-1,16) RaR: 0,87 (0,75–1,01) RaR: 0,85 (0,72-1,00)
TOPCAT 11 Espironolactona FEVE ≥ 45%, ≥ 1 sinal de IC e ≥ um sintoma de IC, internação por IC nos últimos nove meses, ou BNP ≥ 100 pg/mL, NT-proBNP ≥ 360 pg/mL, idade ≥ 50 anos HR: 0,91 (0,77-1,08) HR: 0,90 (0,73-1,12) HR: 0,89 (0,77-1,04) HR: 0,83 (0,69-0,99)
EMPEROR-Preserved 3 Empagliflozina IC com FEVE ≥ 40%, NYHA II-IV, idade ≥18 anos, NT-proBNP > 300 pg/mL ou NT-proBNP > 900 pg/mL para pacientes com IC e FA HR: 1,00 (0,87-1,15) HR: 0,91 (0,76-1,09) HR: 0,79 (0,69-0,90) HR: 0,73 (0,61-0,88)
DIG-PEF 18 Digoxina IC com FEVE > 45%, RS RiR: 0,99 (0,76-1,28) RiR: 1,00 (0,73-1,36) RiR: 0,88 (0,70-1,11) RiR: 0,79 (0,59-1,04)

FA: fibrilação atrial; VE: ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; NT-proBNP: fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; NYHA: New York Heart Association; RaR: rate ratio; RiR: risk ratio; RS: ritmo sinusal; NR: não reportado.

Proposta de terapia tripla para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. DAC: doença arterial coronariana; DRC: doença renal crônica; CV: cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; ARMs: antagonistas dos receptores mineralocorticoides; SGLT2i: inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2; somente a empagliflozina tem evidências de um ensaio randomizado robusto. 3 Análises pós-hoc dos ensaios CHAMPION e TOPCAT podem corroborar o uso de diuréticos e ARMs. 11-13,15

Conclusões

Até o momento, a empagliflozina é a única terapia farmacológica com dados robustos de randomização que apoiem seus benefícios na ICFEp. Contudo, como discutido acima, uma combinação de diuréticos, ARMs e SGLT2i pode reduzir a mortalidade e a hospitalização em pacientes com ICFEp. Serão necessários outros ECRs investigando novas terapias para a ECFEp.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Research Letter New Insights into Medical Therapy for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction 0000-0003-0454-6740 Correia Eduardo Thadeu de Oliveira 1 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco 2 Brazil Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ – Brazil Brazil Complexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – Brazil Mailing Address: Eduardo Thadeu de Oliveira Correia • Hospital Universitário Antônio Pedro – Avenida Marquês do Paraná, 303. Postal code 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brazil E-mail: etocorreia@outlook.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Correia ETO; Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Correia ETO Mesquita ET.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Heart Failure Stroke Volume/drug effects Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Mineralocoirticoids Receptor Antagonists Digoxin Introduction

Heart failure (HF) phenotypes can be divided into categories according to the left ventricular ejection fraction (EF) – HF with preserved EF (HFpEF; EF ≥ 50%); HF with mildly reduced EF (HFmrEF; EF 41-49%) and HF with reduced EF (HFrEF; EF ≤ 40%).1 However, HF phenotypes differ beyond just a different EF. While HFpEF develops from an interplay of comorbidities that lead to structural heart disease and HF symptoms, HFrEF usually develops due to a cardiac insult that reduces cardiac output.1 , 2 Moreover, while multiple therapies can improve the prognosis of HFrEF, only sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) improved outcomes in HFpEF in a randomized controlled trial (RCT).3 In this letter, we explore evidence for medical therapies that could benefit HFpEF patients.

Treatment of HFpEF etiologies and associated conditions

The management of HFpEF etiologies and comorbidities (e.g., hypertension, diabetes, coronary artery disease, obesity, anemia, chronic kidney disease) is essential to avoid disease progression and reduce hospitalization.1 Patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy also benefit from tafamidis, that reduced by 30% and 32% the risk for all-cause mortality and cardiovascular (CV) hospitalizations, respectively, compared with placebo.4

 Angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEi), angiotensin receptor blockers (ARBs) and angiotensin receptor-neprilysin Inhibitors

Previous RCTs, such as the PEP-CHF,5 CHARM-Preserved6 and I-PRESERVE7 showed no significant benefit of ACEi or ARBs in HFpEF patients. Khan et al.8 confirmed these findings but showed, in a pooled analysis of RCTs, a trend towards reduced HF hospitalization risk.8 Subsequently, sacubitril/valsartan has emerged as a promise to improve outcomes in HFpEF, but failed to meet its primary endpoint of HF hospitalization or CV death in the PARAGON-HF trial.9 Nonetheless, women with HFpEF may benefit from sacubitril/valsartan, since it reduced by 27% the primary outcome compared with placebo in a prespecified subgroup analysis.9 Evidence from a meta-analysis of RCTs showed that sacubitril/valsartan led to reductions in NT-proBNP and improvements in quality of life in HFpEF patients.10 Hence, sacubitril/valsartan could be preferred over ARBs or ACEi in patients with indications for renin-angiotensin system inhibitors due to comorbidities.

 Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs)

In the TOPCAT trial, spironolactone did not reduce the primary outcome of CV death, aborted cardiac arrest or HF hospitalization in HFpEF patients compared with placebo, although it was effective among patients with elevated natriuretic peptides.11 , 12 Surprisingly, while patients in the Americas experienced an 18% risk reduction of the primary outcome, in Russia and Georgia, spironolactone did not improve prognosis.11 This can be explained by differences in randomization, patients that did not take the drug, and lower event rates in Russia and Georgia.11 , 13 Additional evidence from a meta-analysis showed that spironolactone reduced hospitalizations, improved New York Heart Association (NYHA) class and decreased levels of b-type natriuretic peptide in HFpEF patients.14

 Diuretics

Due to ethical issues in conducting RCTs for diuretic use, their effects on long-term prognosis in HFpEF are unknown. However, a post-hoc analysis of the CHAMPION trial showed that changes in diuretic and vasodilator therapies according to pulmonary artery pressure reduced by 46% the incidence rate ratio of HF hospitalization in HFpEF with NYHA class III.15 This reinforces the need of controlling peripheral and pulmonary edema and indicates that diuretics not only control HF symptoms but may also reduce HF hospitalization.

 Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i)

Data from the EMPEROR-Preserved trial showed empagliflozin reduced the risk for the primary endpoint of CV death or HF hospitalization in HFpEF patients compared with placebo.3 In an exploratory analysis, empagliflozin also reduced HF hospitalizations that required intensive care, hospitalizations that required vasopressors or positive inotropes, and the need for diuretic intensification in outpatients.16 Moreover, patients assigned to empagliflozin were more likely to have improved NYHA class.16

 Beta-blockers and other therapies

In a meta-analysis of RCTs, beta-blockers did not reduce the risk for all-cause mortality or CV death in HFpEF patients with sinus rhythm or atrial fibrillation.17 Digoxin and therapies targeting the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway also failed to improve endpoints in HFpEF.1 , 18 Phase III RCTs that investigated pharmacological therapies in HFpEF patients are detailed in Table 1 . After reviewing the evidence presented above, we outlined a triple therapy proposal with potential to improve outcomes of HFpEF patients, that is illustrated in Figure 1 .

Phase III randomized controlled trials of pharmacological therapies in heart failure with preserved ejection fraction
Study Drug Inclusion Criteria All-Cause Mortality CV Mortality CV Death or HF Hospitalization HF Hospitalization
PEP-CHF5 Perindopril LV wall motion index ≥ 1.4, symptomatic HF treated with diuretic, diastolic dysfunction, age ≥ 70 years HR: 1.09 (0.75-1.58) HR: 0.98 (0.63-1.53) NR HR: 0.86 (0.61-1.20)
CHARM-Preserved6 Candesartan LVEF > 40%, NYHA II-IV, history of CV hospitalization NR HR: 0.99 (0.80-1.22) HR: 0.89 (0.77-1.03) HR: 0.85 (0.72-1.01)
I-PRESERVE7 Irbesartan LVEF ≥ 45%, NYHA III-IV or NYHA II with HF hospitalization in the past 6 months, age ≥ 60 years HR: 1.00 (0.88-1.14) HR: 1.01 (0.86-1.18) HR: 0.96 (0.84-1.09) HR: 0.95 (0.81-1.10)
PARAGON-HF9 Sacubitril-Valsartan HF with LVEF ≥ 45%, NYHA II-IV, left atrial enlargement or LV hypertrophy and BNP ≥ 300 pg/mL or NT-proBNP ≥ 900 pg/mL or HF hospitalization in the last 9 months HR: 0.97 (0.84-1.13) HR: 0.95 (0.79-1.16) RaR: 0.87 (0.75–1.01) RaR: 0.85 (0.72-1.00)
TOPCAT11 Spironolactone LVEF ≥ 45%, ≥ 1 HF sign and ≥ 1 HF symptom, HF hospitalization within the past 12 months, or BNP ≥ 100 pg/mL or NT-proBNP ≥ 360 pg/mL, age ≥ 50 years HR: 0.91 (0.77-1.08) HR: 0.90 (0.73-1.12) HR: 0.89 (0.77-1.04) HR: 0.83 (0.69-0.99)
EMPEROR-Preserved3 Empagliflozin HF with LVEF ≥ 40%, NYHA II-IV, age ≥ 18 years, NT-proBNP > 300 pg/mL or NT-proBNP > 900 pg/mL for patients with HF and AF HR: 1.00 (0.87-1.15) HR: 0.91 (0.76-1.09) HR: 0.79 (0.69-0.90) HR: 0.73 (0.61-0.88)
DIG-PEF18 Digoxin HF with LVEF > 45%, SR RiR: 0.99 (0.76-1.28) RiR: 1.00 (0.73-1.36) RiR: 0.88 (0.70-1.11) RiR: 0.79 (0.59-1.04)

AF: atrial fibrillation; CV: cardiovascular; HF: heart failure; HR: hazard ratio; LV: left ventricular; LVEF: left ventricular ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal-pro hormone b-type natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; RaR: rate ratio; RiR: risk ratio; SR: sinus rhythm; NR: not reported.

A Triple Therapy Proposal for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. CAD: coronary artery disease; CKD: chronic kidney disease; CV: cardiovascular; HF: heart failure; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; SGLT2i: sodium-glucose 2 cotransporter inhibitor. Only empagliflozin has evidence from a robust randomized trial. 3 Post-hoc analyses of the CHAMPION and TOPCAT trials may support the use of diuretics and MRA. 11-13,15

Conclusions

Empagliflozin is the only pharmacological therapy with robust randomized data to support its benefit in HFpEF to this date. However, as discussed above, a combination of diuretics, MRAs and SGLT2i may reduce mortality and hospitalization in HFpEF. Future RCTs investigating novel therapies for HFpEF are needed.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.