Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rHfw5Mt6ZmjGdWQdST86WQx S0066-782X2022001000604 abc.20210708 10.36660/abc.20210708 Artigo de Revisão Envelhecimento Vascular e Rigidez Arterial 0000-0002-5537-9033 Oliveira Adriana Camargo 1 Cunha Pedro Miguel Guimarães Marques 2 0000-0002-5487-4649 Vitorino Priscila Valverde de Oliveria 3 Souza Ana Luiza Lima 1 4 Deus Gilcimar Divino 5 Feitosa Audes 6 7 Barbosa Eduardo Costa Duarte 8 Gomes Marco Mota 9 0000-0002-5333-013X Jardim Paulo Cesar B. Veiga 1 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba 1 Universidade Federal de Goiás Liga de Hipertensão Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás , Liga de Hipertensão , Goiânia , GO – Brasil Universidade do Minho Escola de Medicina Braga Portugal Universidade do Minho Escola de Medicina , Braga , Portugal Pontifícia Universidade Católica de Goiás Escola de Ciências Sociais e da Saúde Goiânia GO Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás - Escola de Ciências Sociais e da Saúde , Goiânia , GO – Brasil Universidade Federal de Goiás Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás – Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde , Goiânia , GO – Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás Escola de Ciências Exatas e da Computação Goiânia GO Brasil Pontifícia Universidade Católica de Goiás – Escola de Ciências Exatas e da Computação , Goiânia , GO – Brasil Universidade de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade de Pernambuco , Recife , PE – Brasil Universidade Católica de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Católica de Pernambuco , Recife , PE – Brasil Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – Cardiologia, Porto Alegre , RS – Brasil Centro Universitario CESMAC Hospital do Coração Maceió AL Brasil Centro Universitario CESMAC – Hospital do Coração , Maceió , AL – Brasil Correspondência: Adriana Camargo Oliveira •Universidade Federal de Goiás, Liga de Hipertensão – R. 235, s/n. CEP 74605-050, Goiânia, GO – Brasil E-mail: adrianacardiologista@hotmail.com

Contribuição dos autores

Redação do manuscrito: Oliveira AC, Barroso WKS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Oliveira AC, Cunha PMGM, Vitorino PVO, Souza ALL, Deus GD, Feitosa A, Barbosa ECD, Gomes MM, Jardim PCBV, Barroso WKS.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 21 10 2022 10 2022 119 4 604 615 17 08 2021 25 02 2022 11 05 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo

O envelhecimento biológico é reflexo da interação entre genética, idade cronológica e fatores externos; é a base para novos conceitos em envelhecimento vascular, cuja progressão é determinada pela diferença entre idade biológica e cronológica. Do ponto de vista estrutural, os efeitos do envelhecimento vascular são mais evidentes na camada média das grandes artérias elásticas e resultam em aumento da rigidez arterial, da dilatação do lúmen e da espessura da parede. Esses efeitos são descritos no continuum de envelhecimento cardiovascular (proposto por Dzau em 2010) em que as etapas progressivas de lesões da microvasculatura de coração, rins e cérebro, têm início a partir do processo de envelhecimento. O aumento da rigidez arterial pode ser verificado de forma não invasiva por vários métodos. Os eventos cardiovasculares têm sido tradicionalmente previstos utilizando escores que combinam fatores de risco convencionais para aterosclerose. No continuum cardiovascular clássico (Dzau, 2006), é desafiador avaliar o peso exato da contribuição de cada fator de risco; entretanto, por refletir o dano precoce e cumulativo desses fatores de riscos cardiovascular, a rigidez arterial reflete o verdadeiro dano à parede arterial. Este artigo fornece uma visão geral dos mecanismos da fisiopatogenia, alterações estruturais das artérias e consequências hemodinâmicas do envelhecimento arterial; métodos não invasivos para a avaliação da rigidez arterial e da medida central da pressão arterial; o continuum de envelhecimento cardiovascular, e aplicação do conceito de rigidez arterial na estratificação de risco cardiovascular.

 Rigidez Vascular Hipertensão Fatores de Risco de Doenças Cardíacas Análise de Onda de Pulso Remodelação Vascular CNPq 313481/2020-2 Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado por CNPq, processo 313481/2020-2. Fisiopatogenia do envelhecimento vascular

O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para doenças e eventos cardiovasculares, principais causas de morte no mundo. 1 - 3 Entretanto, mais importante que a idade cronológica (tempo desde o nascimento), é a qualidade, a velocidade do envelhecimento e a forma como ele se reflete em anos livres de doença. 3

O envelhecimento sistêmico é reflexo não somente da idade cronológica, mas também do declínio na função fisiológica (idade biológica), impulsionado pela exposição crônica a baixos níveis de inflamação - “pró-inflamação”, contribuindo para senescência celular e envelhecimento patológico. Modificações pró-inflamatórias celulares e da matriz, associadas à idade, são a base para um envelhecimento vascular acelerado (EVA), em que a idade biológica supera a cronológica, com aumento exponencial na patogênese da hipertensão e aterosclerose, predispondo a doenças CVs e mortalidade precoces. 3

Com avançar da idade, o estresse físico, mental e ambiental aumenta devido às contínuas adaptações às mudanças nas circunstâncias de vida. O aumento do estresse desencadeia ativação neuroendócrina do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), sistema nervoso simpático (SNS) e endotelina-1 (ET-1). Esses eventos de “sinalização pró-inflamatória” atuam nas células vasculares arteriais promovendo secreção e produção de citocinas e quimiocinas que se acumulam na parede arterial, como: proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), fator de transformação do crescimento beta 1 (TGF-β1), metaloproteinases da matriz (MMPs), calpaína-1 e glóbulo de gordura do leite - fator de crescimento epidérmico (MFG-E8), conhecidas como fenótipo secretor arterial associado à idade, bem como ativação ou inativação de fatores de transcrição (Ets-1, NF-κB, Nrf2 ou Sirt1). 2 , 6 , 7

As espécies reativas de oxigênio (ROS) estão aumentadas na parede arterial envelhecida, e sua principal fonte é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase. Os níveis das proteínas antioxidantes cobre-zinco superóxido dismutase (Cu/Zn SOD), SOD e SOD da matriz extracelular são regulados negativamente durante o envelhecimento. Este desequilíbrio, juntamente com aumento da angiotensina II e ET-1, aumenta a expressão de NADPH e a produção de ROS com consequente pró-inflamação, disfunção endotelial e enrijecimento da parede arterial envelhecida. 2 , 3 , 7 - 11

O óxido nítrico (NO) regula dilatação arterial, enrijecimento e inflamação com o envelhecimento. Na parede arterial, a expressão da NO sintase e NO estão diminuídas. Além disso, NO interage com ROS para gerar peroxinitrito (ONOO–), que reduz a biodisponibilidade do NO, prejudicando relaxamento do endotélio e aumentando vasoconstrição e pró-inflamação. 2 , 3 , 7

Essas alterações fenotípicas moleculares pró-inflamatórias eventualmente levam a alterações fenotípicas celulares e de matriz extracelular, devido ao estresse oxidativo e danos ao DNA, como senescência replicativa (redução dos telômeros e inativação da telomerase) e senescência prematura induzida por estresse (sem envolvimento dos telômeros). 2 , 3 , 7

As células arteriais sofrem diminuição da frequência mitótica, aumento no volume celular e encurtamento dos telômeros. A cascata de sinalização da angiotensina II leva redução da sinalização intracelular, autofagia funcional e aumento da produção de ROS. No nível celular, as células vasculares transformam-se em fenótipos heterogêneos: um subconjunto de células endoteliais e células musculares lisas vasculares torna-se senescente, enquanto outro torna-se mais proliferativo, invasivo/migratório, secretor e rígido. 2 , 9

A matriz extracelular sofre alterações como fibrose, elastólise, calcificação, amiloidose e glicoxidação. A fibrose desenvolve-se pelo aumento na produção e deposição de colágeno nas paredes arteriais, mediada pelas MMPs e TGF-β1, levando ao enrijecimento arterial. A elastólise ocorre devido à ruptura da rede de elastina interlamelar, pelas MMPs e elastase, resultando na diminuição da capacidade de armazenamento de energia elástica, complacência e resiliência arterial. Além disso, os produtos da elastólise participam da inflamação e calcificação arterial. No processo de calcificação, depósitos de cálcio na parede arterial aumentam devido à secreção de substratos semelhantes a ossos (como o colágeno II); ocorre elevada expressão de fosfatase alcalina (molécula pró-calcificação) e redução de moléculas anti-calcificação (osteonectina e osteopontina). Na amiloidose, as proteínas e fibrilas amilóides não compactadas aumentam na parede arterial, aumentando a rigidez e calcificação. Os produtos de glicação avançada encontram-se aumentados e contribuem para múltiplas alterações estruturais e funcionais no sistema arterial, como senescência, pró-inflamação e enrijecimento. 2 , 7

No nível tecidual, a pró-inflamação leva ao aumento do espessamento médio-intimal arterial, da disfunção endotelial, do enrijecimento arterial e da pressão arterial. Essas alterações compreendem a “síndrome da rigidez arterial pró-inflamatória”. 2 , 6 , 7

 Envelhecimento vascular – alterações estruturais das artérias

O efeito da idade é mais evidente nas grandes artérias elásticas. Principais alterações incluem aumento da rigidez (diminuição da distensibilidade), do diâmetro do lúmen e da espessura médio-intimal da parede. 7 , 12 - 14

A estrutura da árvore arterial consiste em três partes. Aorta, mais elástica, é a parte mais proximal e maior; as artérias musculares são a parte intermediária e as arteríolas são a parte mais distal e menor. Toda árvore arterial atua como conduto (distribuindo sangue do coração para capilares) e como amortecedor (alterando fluxo pulsátil gerado pela contração cardíaca intermitente em fluxo constante). Diferentes partes da árvore arterial desempenham papéis diferentes, as grandes artérias elásticas funcionam como amortecedores, enquanto as pequenas artérias e arteríolas funcionam como condutores. Diferenças entre artérias predominantemente elásticas ou musculares implicam na forma como reagem ao processo de envelhecimento, às mudanças de volume e pressão, e a fatores aterogênicos. 3 , 7 , 12 - 15

A camada média da artéria é a principal responsável pelas propriedades distensíveis da parede vascular; consiste em fibras elásticas, células musculares lisas, fibras colágenas e substância fundamental. A mudança dependente da idade é explicada pelo “estresse cíclico”. A sucessão dos ciclos cardíacos provoca alterações estruturais nas artérias devido à contração cardíaca intermitente e acomodação das variações hemodinâmicas de pressão entre sístole e diástole. Esse estresse pulsátil leva à desorganização da camada média das grandes artérias elásticas, por meio do afinamento gradual, divisão, desgaste e fragmentação da elastina. 7 , 9 , 13 , 16 - 19 Observa-se substituição desse material elástico por colágeno e formação de uma matriz mais rígida, com diferenciação osteogênica das células arteriais e calcificação. O processo resulta em enrijecimento da camada média pela transferência de estresse de fibras elásticas mais distensíveis para fibras colágenas menos distensíveis. 7 , 12 , 13

Essa degeneração é conhecida como “arteriosclerose” que deve ser diferenciado de “aterosclerose”, que afeta a íntima arterial, e não a média, por meio de um processo inflamatório endotelial com acúmulo de lipídios (estenose luminal). Embora essas duas lesões coexistam, a arteriosclerose tende a ser difusa nas artérias elásticas, enquanto as lesões ateroscleróticas são mais localizadas nas artérias elásticas e musculares suscetíveis (bifurcação carotídea e artérias coronárias). 7 , 12 , 13

Alterações estruturais nas grandes artérias devido à hipertensão são semelhantes às do envelhecimento (arteriosclerose), mas aparecem mais cedo, indicando que a hipertensão acelera o envelhecimento arterial. 7 , 12 , 13

As artérias musculares de tamanho médio dificilmente são afetadas pelo envelhecimento, pois são menos distensíveis que as artérias elásticas e, portanto, estão expostas a um estiramento cíclico muito menor. Nos jovens, as artérias são mais elásticas; com o avançar da idade, ocorre desaparecimento gradual da uniformidade elástica entre o sistema arterial proximal e distal, levando à diminuição progressiva da amplificação da pressão de pulso e prejuízo na interação ventricular-arterial. 13 , 14 , 16 , 20

A dilatação do lúmen ocorre após a degeneração e fratura da elastina, levando a uma parede arterial enfraquecida. A parede se torna mais rígida com a pressão de distensão, pois ocorre aumento da quantidade de fibras de colágeno. Assim, a relação entre tensão (pressão) e deformação (diâmetro) é não linear, com concavidade em direção ao eixo de distensão, de modo que há diminuição da distensão com o aumento da força. Esta propriedade é essencial para o funcionamento eficiente das artérias como condutos, de modo que, com a manutenção do estresse residual, os vasos não colapsam, garantindo o fluxo sanguíneo. A tensão da parede (T) equilibrada pela pressão transmural (P) e raio (r) (T = P · r, lei de Laplace) tem um único ponto de operação na curva pressão-diâmetro. O estresse na parede arterial torna-se ainda maior em consequência de um lúmen dilatado. Portanto, a dilatação e a degeneração arterial criam um ciclo vicioso que acelera ainda mais o envelhecimento vascular. 7 , 12 - 14 , 19

O aumento da espessura da parede depende da hiperplasia intimal. Os possíveis mecanismos responsáveis pelo espessamento da íntima incluem aterosclerose, elevação da pressão local e alterações bioquímicas com a idade. 7 , 12 , 13

Fatores de risco [hipertensão, tabagismo, excesso de sal, dislipidemia, diabetes, síndrome metabólica, doença renal crônica (DRC), inflamação, stress oxidativo, programação fetal e genética] podem potencializar processo de envelhecimento arterial fazendo com que o sistema vascular apresente, mais cedo que o esperado, características biológicas que levarão ao desenvolvimento de doenças CVs. 1 , 10

 Envelhecimento vascular: consequências hemodinâmicas

As artérias não exibem propriedades viscoelásticas uniformes e possuem mecanismos adaptativos. A elasticidade diminui das artérias proximais em direção as distais, enquanto a rigidez segue o caminho inverso. 12 - 14 , 18 Embora essa heterogeneidade tenha dificultado o desenvolvimento de modelos matemáticos capazes de avaliar a complacência arterial, outros modelos foram concebidos para explicar características hemodinâmicas da árvore arterial. 12 , 14 , 18

No modelo de Windkessel, o sistema arterial é comparado com carro de bombeiros, representando as grandes artérias como a cúpula de ar, as artérias de tamanho médio como a mangueira de incêndio e as pequenas arteríolas como o bocal. Assim, as artérias possuem duas características bem definidas: amortecimento (grandes artérias transformando fluxo pulsátil em fluxo constante para órgãos) e condução (pequenas artérias e arteríolas distribuindo o sangue do coração para órgãos). 7 , 12

O modelo de Windkessel possui limitações, pois assume que a velocidade de onda de pulso (VOP) tem valor infinito. Esse não poderia ser o caso, pois as funções de amortecedor e conduto não estão confinadas a artérias específicas, mas coexistem, levando à heterogeneidade da VOP ao longo da árvore arterial. Além disso, ocorre perda progressiva da função de amortecimento da aorta para as artérias periféricas mais musculares e rígidas, predominando a função de condução. Tal fenômeno de “reflexão de onda” ocasiona um aumento da amplitude da onda de pulso nos vasos do coração em direção a periferia, conhecida como pressão de amplificação. Além disso, a rigidez das artérias periféricas de tamanho médio é modulada pelo tônus vasomotor, dependente da função endotelial, SNS e SRAA.

Por isso, é melhor aplicar modelos propagativos ao sistema circulatório. Esses assumem que a VOP que viaja ao longo de determinada artéria tem valor finito. A equação de Moens-Korteweg: co¼p(Eh/2Rr), onde (co) representa velocidade da onda, (E) módulo de Young na direção circunferencial, (h) espessura da parede, (R) raio e (r) densidade de fluido derivou a equação: co¼p(V.dP/r.dV), onde (dV) é a mudança no volume arterial (V) e (dP) é a mudança na pressão que impulsiona a mudança no volume. Essa segunda equação é utilizada na pesquisa clínica e demonstra que a VOP está inversamente relacionada à distensibilidade do tubo arterial, expressa em dV/V.dP. A VOP fornece uma maneira direta de quantificar a rigidez arterial, quanto mais rígida a artéria, maior a VOP. 7 , 12 , 14 , 17 , 18

Assim, em vez do modelo de Windkessel, um modelo mais realista da árvore arterial seria o “modelo propagativo” constituído por tubo distensível simples que termina com resistência periférica, mas cujas propriedades elásticas distribuídas permitem geração de onda de pressão que percorre o tubo, no qual as funções de conduto e amortecedor são combinadas. A extremidade proximal do tubo corresponde à aorta e a distal às arteríolas de alta resistência. A onda de pressão gerada pela ejeção cardíaca viaja ao longo desse tubo da extremidade proximal à distal, onde essa onda direta é refletida de volta. 7 , 12 , 14 , 17 , 18

Tais modelos tornam possível explicar os fenômenos observados no sistema arterial real que não eram interpretáveis pelo modelo de Windkessel. Esses fenômenos incluem: uma onda de pressão secundária na diástole ou sístole tardia, e amplificação da pressão de pulso da aorta proximal para as artérias musculares distais, e explicam por que a rigidez arterial aumenta a pressão de pulso central e pressão arterial sistólica (PAS). Em indivíduos jovens ou adultos com envelhecimento arterial saudável, a onda retrógrada originada após a reflexão deve se sobrepor, e aumentar a pressão durante a diástole, e não durante a sístole, aumentando a perfusão coronária. 7 , 13 , 14 , 18 , 19

As ondas refletidas são originadas em vários locais, incluindo pontos de bifurcação das artérias de condução e pequenas artérias musculares. A vasoconstricção resulta em pontos de reflexão próximos ao coração, levando à formação precoce de ondas refletidas na aorta. O momento de chegada das ondas refletidas na aorta proximal depende da VOP dos vasos condutores. Além disso, o aumento da rigidez arterial, observado em idosos e hipertensos, promove uma chegada precoce da onda refletida, que viaja rapidamente ao longo da árvore arterial. Portanto, pequenas e grandes artérias contribuem para a reflexão precoce da onda, que retorna antecipadamente na sístole e se sobrepõe à onda de frente. Esse processo causa aumento na pressão arterial sistólica (PAS), e redução nas variações da pressão diastólica (PAD) e na pressão arterial ( Figura 1 ). 7 , 13 , 14 , 19

A rigidez arterial nas grandes artérias. Em adultos jovens saudáveis, uma aorta complacente (esquerda): 1) protege efetivamente o excesso de pulsatilidade causado pela ejeção ventricular esquerda intermitente; e 2) exibe uma velocidade de onda de pulso (VOP) mais lenta, permitindo que as ondas de pulso refletidas cheguem ao coração durante a diástole, aumentando a pressão de perfusão coronariana diastólica, mas não a pós-carga. Vários fatores, como envelhecimento e estilo de vida, aumentam a rigidez da parede aórtica, o que leva a várias consequências hemodinâmicas adversas. O enrijecimento aórtico leva ao aumento da impedância da raiz aórtica, com consequente aumento da amplitude da onda e chegada precoce de ondas refletidas ao coração. Essas alterações hemodinâmicas resultam em padrões adversos de carga pulsátil para o ventrículo esquerdo na sístole e redução da pressão de perfusão coronariana na diástole, em última análise, promovendo remodelamento miocárdico, disfunção e redução da reserva de perfusão (mesmo na ausência de doença coronariana epicárdica). Esse padrão hemodinâmico inverso também resulta em pulsatilidade excessiva na aorta, que é transmitida preferencialmente para leitos vasculares de baixa resistência (como rim, placenta e cérebro), pois nesses órgãos a pressão microvascular está mais diretamente associada às flutuações da pressão da arterial aórtica. Fonte: autores.

Uma onda de pressão que se propaga ao longo de tubo viscoelástico com numerosas ramificações é progressivamente amplificada do conduto central em direção distal devido às reflexões de onda e maior VOP em uma artéria periférica mais rígida. Como resultado a amplitude da onda de pressão é maior em artérias periféricas do nas centrais - “fenômeno de amplificação”. 7 , 12 , 14 , 17 , 19 , 21

 Métodos não invasivos para avaliação de rigidez arterial

A rigidez arterial pode ser avaliada em níveis sistêmico, local e regional. A análise sistêmica só pode ser realizada por modelos de circulação, enquanto a rigidez arterial local e regional podem ser medidas diretamente de forma não invasiva, tendo como vantagem que os parâmetros utilizados estão fortemente ligados à rigidez da parede arterial ( Tabela 1 ). 7 , 14 , 18 , 19

Dispositivos e métodos usados para determinar a rigidez arterial regional, local e sistêmica
Ano da primeira publicação Dispositivo Método Sítio da Medida Valor preditivo para eventos CV (ano da primeira publicação) Facilidade de utilização clínica
Rigidez arterial regional
1984a Complior® Mecanotransdutor Aorta, VOPcfb Sim (1999) ++
1990a Sphygmocor® Tonometria Aorta, VOPcfb Sim (2011) ++
1991 WallTrack® Echotracking Aorta, VOPcfb Não +
1994 QKD ECG + Aorta, VOPcfb Sim (2005) ++
1997a Cardiovasc. Eng. Inc® Tonometria Aorta, VOPcfb Sim (2010) +
2002 Artlab® Echotracking Aorta, VOPcfb Não ++
2002 Sistema de ultrassom Sonda de Doppler Aorta, VOPcfb Sim (2002) +
2002 Omron VP-1000® Manguito de pressão Aorta, VOPbtb Sim (2005) +++
2007 CAVI-Vasera® ECG + manguito de pressão Aorta, VOPctb Sim (2014) +++
2008 Arteriograph® Manguito de pressão braquial Aorta, VOPaab Sim (2013) ++
2009 RMN, ArtFun® RMN Aorta, VOPaab Sim (2014) +
2010 Mobil-O-Graph® Manguito de pressão braquial Aorta, VOPcfc Não ++
2010 Ultrafast® Ecografia Carótida comum Não –
2013 pOpmetre® Pletismografia Aorta, VOPdpb Não +++
2017 Withings® Balistocardiografia Aorta Não +++
Rigidez arterial local
1991 WallTrack® Echo-tracking ACCd, ACF d , AB d . Não +
1992 NIUS® Echo-tracking AR d Não +/–
2002 Artlab®, Mylab® Echo-tracking ACCd, ACF, AB Sim (2014) ++
2017 Ultrasound systems Echography ACCd, ACF, AB Não +
2009 RMN, ArtFun® RMN AA d , AD d Não +
Rigidez arterial sistêmica
1989 Método de área Decaimento diastólico Não +/–
1995 HDI PW CR-2000® Windkessel modificado Não +
1997a Cardiovasc. Eng. Inc® Tonometria/Doppler/ Eco Sim (2010) +/–
2009 RMN, ArtFun® RMN AA, AD Não +

a Aparelho usado em estudos epidemiológicos pioneiros que mostram o valor preditivo da rigidez aórtica para eventos cardiovasculares; b VOP: velocidade da onda de pulso; cf: carótido-femoral; bt: braquial-tornozelo; ct: tornozelo cardíaco; aa: arco aórtico; dp: dedo da mão - pé. c Estimado, não medido; d Todas as artérias superficiais, incluindo particularmente aquelas mencionadas; Ao: aorta; ACC: artéria carótida comum; AFC: artéria femoral comum; AB: artéria braquial; AR: artéria radial; AA: aorta ascendente; AD: aorta descendente. Fonte: Adaptado de Laurent et al. (2019, p. 143-144)

Medida regional da rigidez arterial

A aorta é o vaso utilizado para determinação do enrijecimento arterial regional, pois as aortas torácica e abdominal são os maiores “amortecedores” da árvore arterial, e a VOP aórtica é preditor independente de desfechos CVs. 22 - 32

A medida da VOP carotídeo-femoral (VOPcf) é o método não invasivo, padrão-ouro para avaliação da rigidez arterial. Diversos estudos utilizaram a VOPcf e demonstraram que a rigidez arterial está relacionada a eventos CVs. 7 , 14 , 19 , 29 , 30 , 33 A VOPcf é medida de forma transcutânea (tonômetro), utilizando o método da velocidade “pé-pé” entre as ondas obtidas na artéria carótida direita e na femoral direita ( Figura 2 ). O “pé” da onda é definido no final da diástole, quando inicia a subida acentuada da frente de onda. A VOPcf é calculada pela fórmula: VOPcf (m/s) = D (metros) / ∆ t (segundos). A ( D ) pode ser calculada: (1) distância total medida entre os dois sítios (carótida e femoral); (2) subtraindo a distância do sítio carotídeo até a junção manúbrio-esternal da distância total ou (3) subtraindo a distância do sítio carotídeo até a junção manúbrio-esternal da distância da junção manúbrio-esternal até o sítio femoral. De todas as distâncias atualmente utilizadas, 80% da distância carótida-femoral direta (distância da artéria carótida comum até artéria femoral comum x 0,8) demonstrou ser mais precisa. 3 , 13 , 14 , 19 , 32 , 33

Medida da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral com o método “pé-a-pé”. Medida da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral com o método pé-pé. As formas de onda são geralmente obtidas por via transcutânea na artéria carótida comum direita e na artéria femoral direita. O atraso de tempo (Δt ou tempo de trânsito) é medido entre os pés das duas formas de onda. A distância (ΔL) percorrida pelas ondas é geralmente a distância da superfície entre os dois locais de registro, ou seja, a artéria carótida comum e a artéria femoral comum. A Velocidade de Onda de Pulso (VOP) é calculada como VOP = 0,8 × ΔL (m) / Δt (s). Fonte: autores

A medição da VOPcf por tonometria apresenta limitações como: a) o registro preciso da forma de onda de pressão femoral pode ser dificultado em pacientes com síndrome metabólica, obesidade e doença arterial periférica; b) presença de estenose aórtica, ilíaca ou femoral proximal, pode atenuar e atrasar a onda e c) a obesidade abdominal, especialmente em homens, e busto volumoso em mulheres podem influenciar na acurácia da distância medida. 3 , 13 , 14 , 19 , 32 , 33

Assim, a análise da VOP utilizando único local simplifica a medição. Foram desenvolvidos dispositivos que calculam a VOP em uma determinada via arterial a partir da análise da onda de pressão braquial obtida com manguito. Esses métodos incluem a determinação da diferença de tempo entre a onda Q no eletrocardiograma e os sons de Korotkoff no nível braquial. Arteriograph ® estima VOP a partir de um manguito braquial em único ponto, usando método oscilométrico de determinação suprassistólica. Mobil-O-Graph ® (Brasil, Dyna Mapa AOP ® ) aproveita registros oscilométricos, obtidos por tripla aferição, da forma de onda da pressão da artéria braquial, no nível da PA média (calibração C1) ou diastólica (calibração C2), para compor onda de pulso aplicando função de transferência (algoritmo ARCSolver ® ). Nesse último, a idade e a PA são usadas para refinar a estimativa da VOP. 13 , 14 , 19 , 32 , 33

Valores de referência para a VOPcf (tonometria) foram estabelecidos para indivíduos saudáveis e naqueles com fatores de risco CV em países europeus. 34 Ainda, valores de referência para o método oscilométrico, da pressão arterial sistólica central (PASc), índice de incremento aórtico (AIx) e VOP para indivíduos com e sem fatores de risco CV foram estabelecidos para a população brasileira ( Tabela 2 ). 35

Valores de referência para pressão arterial central, velocidade da onda pulso e índice de amplificação aórtico (AIx) para homens e mulheres, com e sem fatores de risco cardiovasculares
Categoria da Idade Sem Fatores de risco cardiovascular Com Fatores de risco cardiovascular
Mulheres Homens Mulheres Homens
PASc
<30 anos 101 (90; 93; 113; 119) 113 (104; 109; 120; 123) 118 (102; 109; 127; 131) 123 (107; 114; 132; 144)
30-39 anos 109 (96; 102; 117; 123) 114 (102; 110; 121; 127) 120 (102; 110; 130; 143) 125 (108; 116; 133; 141)
40-49 anos 110 (99; 103; 117; 122) 116 (102; 109; 122; 126) 121 (104; 112; 134; 146) 123 (108; 115; 131; 141)
50-59 anos 110 (97; 104; 120; 124) 112 (100; 106; 1 18; 124) 124 (106; 114; 135; 146) 124 (105; 114; 134; 144)
60-69 anos 114 (100; 105; 120; 125) 112 (96; 101; 120; 127) 127 (105; 115; 141; 154) 123 (103; 112; 136; 149)
70+ anos 113 (100; 103; 121; 126) 116 (94; 104; 125; 129) 131 (108; 118; 146; 165) 125 (102; 111; 140; 156)
PADc
<30 anos 73 (60; 66; 77; 85) 76 (66; 71; 82; 87) 82 (68; 73; 90; 97) 83 (72; 77; 93; 100)
30-39 anos 77 (67; 71; 83; 88) 80 (7 1; 75; 85; 88) 86 (71; 77; 95; 105) 88 (75; 80; 96; 103)
40-49 anos 79 (67; 73; 84; 88) 81 (74; 77; 86; 89) 86 (71; 78; 94; 103) 90 (75; 82; 97; 104)
50-59 anos 76 (64; 70; 82; 85) 82 (70; 77; 86; 88) 84 (71; 77; 92; 100) 88 (75; 80; 97; 103)
60-69 anos 76 (66; 71; 81; 87) 80 (68; 72; 83; 87) 81 (67; 74; 90; 98) 85 (71; 77; 93; 101)
70+ anos 76 (60; 70; 79; 83) 79 (60; 70; 84; 90) 81 (66; 72; 89; 97) 82 (68; 74; 91; 98)
PPc
<30 anos 29 (23; 27; 37; 43) 36 (26; 32; 43; 53) 34 (24; 28; 41; 48) 38 (26; 31; 46; 52)
30-39 anos 30 (22; 26; 37; 44) 35 (25; 29; 42; 50) 34 (24; 28; 38; 46) 36 (25; 31; 41; 48)
40-49 anos 31 (22; 27; 36; 42) 32 (25; 28; 38; 45) 35 (25; 29; 43; 53) 33 (23; 28; 37; 46)
50-59 anos 34 (25; 28; 42; 49) 30 (25; 27; 35; 42) 39 (28; 32; 47; 58) 34 (25; 28; 41; 49)
60--09 anos 35 (28; 31; 43; 52) 31 (24; 28; 36; 49) 44 (30; 36; 55; 66) 37 (25; 31; 46; 58)
70+ anos 39 (28; 34; 45; 52) 37 (19; 27; 41; 51) 50 (33; 41; 63; 77) 42 (28; 34; 52; 66)
VOP
<30 anos 4,9 (4,4;,4,5; 5,0; 5,3) 5,2 (4,9; 5,1; 5,4; 5,7) 5,3 (4,7; 5,0; 5,6; 6,0) 5,5 (5,0; 5,3; 5,8; 6,3)
30-39 anos 5,4 (5,0; 5,2; 5,8; 6,1) 5,7 (5,3; 5,5; 5,9; 6,1) 5,8 (5,3; 5,5; 6,2; 6,7) 6,1 (5,5; 5,8; 6,4; 6,7)
40-49 anos 6,4 (5,7; 6,0; 6,7; 6,9) 6,5 (5,9; 6,2; 6,8; 7,0) 6,8 (6,0; 6,4; 7,2; 7,7) 6,8 (6,2; 6,4; 7,1; 7,5)
50-59 anos 7,5 (6,7; 7,0; 7,8; 8,2) 7,4 (6,9; 7,2; 7,9; 8,0) 7,9 (7,1; 7,5; 8,3; 8,8) 7,9 (7,1; 7,5; 8,3; 8,7)
60-09 anos 8,9 (8,1; 8,5; 9,2; 9,4) 8,9 (8,2; 8,6; 9,1; 9,6) 9,3 (8,4; 8,8; 9,8; 10;4) 9,2 (8,4; 8,7; 9,7;10,2)
70+ anos 11,3 (10,2;10,4;12,5; 13;2) 11.0 (10,1; 10,6; 11,6; 12,3) 11,8 (10,2; 10,8; 12,9; 14,0) 11,2 (9,9; 10,4; 12,1; 13,2)
AIx
<30 anos 20 (11; 13; 27; 33) 16 (4; 10; 23; 27) 28 (11; 20; 34; 38) 16 (2; 8;23; 30)
30-39 anos 22 (12; 16; 28; 34) 14 (1; 7; 18; 24) 26 (11; 18; 32; 37) 15 (3; 9; 2 1; 27)
40-49 anos 23 (9; 15; 29; 35) 15 (0; 6; 21; 25) 25 (10; 17; 34; 38) 15 (2; 8; 23; 30)
50-59 anos 22 (7; 12; 33; 39) 12 (2; 4; 19; 22) 24 (8; 14; 33; 39) 15 (3; 7; 24; 32)
60--09 anos 23 (9; 1 4; 34; 42) 17 (1; 5; 27; 43) 28 (11; 18; 37; 44) 1 7 (3;9; 26; 34)
70+ anos 28 (11; 20; 39; 42) 22 (5; 10; 33; 41) 33 (17; 25; 42; 48) 22 (4; 12; 31; 41)

PASc: pressão arterial sistólica central; PADc: pressão arterial diastólica central; PPc: pressão de pulso central; VOP: velocidade da onda de pulso e AIx: índice de aumentação. * Valores indicados como 50º (10º. 25º. 75º. E 90º) pontos percentuais. †Número de mulheres e homens CVRF-No: <30 anos (n=50 e 80): 30-39 anos (n=134 e 70): 40-49 anos (n=114 e 55): 50-59 anos (n=121 e 67): 60-69 anos (n=80 e 38): 70+ anos (n=32 e 26). ‡ Número de mulheres e homens CVRF-Sim: <30 anos (n=94 e 152): 30-39 anos (n=240 e 297): 40-49 anos (n=418 e 385): 50-59 anos (n=827 e 638); 60-69 anos (n= 919 e 561): 70+ anos (n=671 e 430). § Fatores de risco cardiovascular CVRF. Fonte: Adaptado de Paiva et al. (2020).

Apesar de sua relevância na predição de eventos CVs e na estratificação de risco, na prática clínica, a VOP ainda é subutilizada. Um grupo europeu propôs um escore clínico, o SAGE, capaz de identificar indivíduos com prioridade para a avaliação da VOP considerando variáveis facilmente disponíveis: “S”, systolic blood pressure (pressão arterial sistólica, PAS), “A” age (idade), “G” fasting plasma glucose (glicemia de jejum) e “E” estimated glomerular filtration rate (taxa de filtração glomerular estimada pelo CKD-EPI). 36 Esse escore foi aplicado na população brasileira com método oscilométrico e identificou que hipertensos com SAGE ≥8 deveriam ser encaminhados para análise da rigidez arterial, devido alta probabilidade de VOP aumentada. 36 - 38

 Medida local da rigidez arterial

A rigidez arterial local pode ser avaliada diretamente usando ultrassonografia das artérias carótidas por echo-tracking de alta resolução. O método tem como vantagem alta precisão para determinar diâmetro na diástole e mudanças de curso no diâmetro, em comparação com análise clássica de vídeo-imagem. A ressonância nuclear magnética torácica permite determinação combinada da estrutura e da função cardíaca e aórtica com precisão anatômica indiscutível, mas ao custo de menor resolução espacial e temporal. No entanto, a maioria dos estudos fisiopatológicos e farmacológicos utilizou técnicas de ecotracking. 14 , 19 , 32 , 33

 Medida sistêmica da rigidez arterial

Metodologia fundamentada em circuito elétrico utilizando modelo de Windkessel modificado desenvolvido para determinar complacência capacitiva proximal e complacência oscilatória distal. A complacência arterial sistêmica também pode ser determinada usando o “método da área”, que requer a medição do fluxo sanguíneo aórtico (velocímetro em incisura supraesternal) e pressão motriz associada à tonometria de aplanação sobre a artéria carótida comum direita. Limitações teóricas, técnicas e práticas prejudicam sua aplicação generalizada em ambiente clínico. 14 , 19 , 33

 Medida da pressão arterial central

A forma da onda da PA deve ser analisada ao nível central (aorta ascendente) uma vez que representa verdadeira carga imposta ao coração, cérebro, rins e parede arterial. A abordagem mais utilizada é a tonometria da artéria radial, seguida pela aplicação de função de transferência (SphygmoCor, AtCor, Sydney, Austrália) para calcular a forma de onda de pressão aórtica. A artéria radial, por ser sustentada por tecido ósseo, torna mais fácil a aplanação. 7 , 14 , 19 , 32 , 33

A onda de pressão aórtica pode ser estimada por tonometria das artérias carotídeas comuns, que exige maior conhecimento técnico, mas não necessita de função de transferência, pois os sítios arteriais são muito próximos e as formas de onda semelhantes. Novos métodos têm sido desenvolvidos para determinar o valor da PASc usando segundo pico sistólico (PAS2) nas ondas de pressão radial ou braquial. A calibração externa é necessária, feita com a PAS e a PAD braquial para calibrar a tonometria da artéria radial, e em seguida com a pressão arterial média e PAD radial para calibrar as formas de onda da aorta ou carótida. 7 , 14 , 19 , 32 , 33

A onda de pressão é composta pela onda de frente gerada pela contração ventricular e pela onda retrógrada, gerada pela reflexão nos sítios de bifurcação. Nos vasos elásticos, a VOP é baixa, e a onda refletida retorna à raiz da aorta durante a diástole. Na presença de rigidez arterial, a VOP aumenta e a onda refletida retorna precocemente, adicionando “aumento” durante a sístole. Este fenômeno pode ser quantificado pelo AIx, diferença entre segundo e primeiro pico sistólico (P2 – P1), em porcentagem, ( Figura 3 ). A idade e VOP são os principais determinantes do AIx. 7 , 14 , 19 , 32 , 33

A forma da onda de pressão carotídea registrada por tonometria de aplanação. O fenômeno da reflexão da onda pode ser quantificado por meio do índice de aumento (AIx) - definido como a diferença entre o segundo (P2) e o primeiro (P1) picos sistólicos (P2 - P1 = PA, ou seja, pressão de aumento) expresso como uma porcentagem de PP (pressão de pulso), AIx = PA / PP. Fonte: autores.

Amplitude da onda de pressão nas artérias periféricas é maior que nas artérias centrais devido ao “fenômeno de amplificação”; portanto, a PAS periférica e a pressão de pulso braquial superestimam os valores da PAS e de pulso central em jovens. 39 A onda de pulso deve ser analisada por meio da pressão de pulso central (PPc), da PASc e do AIx. 14 , 19 , 32 , 33 Esses parâmetros são preditores independentes de mortalidade por todas as causas 25 , 29 , 40 e de eventos CVs. 41 , 42

Os valores de referência para PASc e AIx foram definidos para população europeia 43 utilizando o método tonométrico e para a população brasileira pelo método oscilométrico 35 ( Tabela 2 ).

A PASc, PPc, AIx e VOP não podem ser utilizados indistintamente como índices de rigidez arterial, pois são determinantes diferentes. A PASc, PPc e AIx dependem da VOP, da amplitude da onda refletida, do ponto de reflexão e da duração e padrão de ejeção ventricular, especialmente relacionadas às mudanças na frequência cardíaca (FC) e contratilidade ventricular. Condições fisiopatológicas e fármacos podem modificar PPc e AIx sem alterar VOP aórtica, sugerindo efeito predominante da onda refletida, da FC e da ejeção ventricular, e nenhuma mudança na rigidez aórtica. A influência da idade é maior no AIx do que na VOP antes dos 50 anos e maior na VOP que no AIx após essa idade. Portanto, a VOP, é uma medida direta da rigidez arterial, enquanto a PASc e o AIx são medidas indiretas. 7 , 14 , 19 , 32 , 33

 Rigidez arterial e o continuum cardiovascular

A descrição clássica do Continuum Cardiovascular, publicada por Dzau et al. (2006) 44 descreve a progressão da doença CV ( Figura 4 ) fundamentada no processo de aterosclerose, que se inicia com exposição aos fatores de risco (hipertensão, diabetes, dislipidemia, tabagismo e obesidade), evoluindo em etapas que culminam na obstrução das artérias coronárias, isquemia e infarto do miocárdio, doença cardíaca terminal, insuficiência cardíaca e morte. Embora este modelo destaque aspectos fisiopatológicos relacionados a genes, moléculas, processos químicos e mecanismos intracelulares associados à aterosclerose, ignora contribuições do envelhecimento cardiovascular, derivado de alterações físicas e mecânicas das estruturas vasculares. 3 , 45 , 46

Comparação entre o continuum cardiovascular clássico (A) e o continuum do envelhecimento cardiovascular (B). Fonte: Barroso; Barbosa; Mota-Gomes, 2020.

Em 2010, foi proposto novo modelo, o Continuum do Envelhecimento Cardiovascular 46 ( Figura 4 ), que tem como base o processo de arteriosclerose, e se inicia com o envelhecimento arterial, e progride para desenvolvimento de doença microvascular cardíaca, cerebral e renal terminal, incapacidade e morte. 3 , 7 , 46

Esta nova abordagem enfatiza a degeneração progressiva da aorta com consequentes efeitos nocivos para órgãos-alvo. A abordagem amplia as considerações da doença arterial para além daquelas causadas por obstrução e isquemia, para um progressivo enrijecimento das artérias elásticas que ocorre com o avançar da idade e se manifesta como aumento da VOP e AIx. 3 , 7 , 46 O aumento na VOP aórtica em 1 m/s associou-se a um incremento de 15% na mortalidade CV e por todas as causas. 29 Os parâmetros de PASc, VOP e o AIx demonstraram ser melhores preditores de risco CV e mortalidade do que a pressão arterial periférica. 29 , 30

O continuum de envelhecimento CV é dividido em quatro estágios descritos a seguir: ( Figura 5 ). 3 , 46

Associação do continuum cardiovascular clássico com o Continuum do envelhecimento cardiovascular; DAC: doença arterial coronariana; VE: ventrículo esquerdo; ICC: insuficiência cardíaca crônica. Fonte: Barroso; Barbosa; Mota-Gomes, 2020.

Estágio 1: Os batimentos cardíacos levam à fadiga e fratura das lamelas de elastina, com consequente dilatação da aorta e transferência do stress mecânico para fibras de colágeno, responsáveis pela rigidez arterial. 3 , 46

Estágio 2: Enrijecimento aórtico leva a uma elevação da PAS, resultado tanto do aumento da rigidez da aorta proximal quanto do retorno precoce da onda refletida durante a sístole. Consequentemente, ocorrem aumento da pós-carga ventricular, hipertrofia ventricular esquerda (HVE), maior consumo de oxigênio pelo miocárdio e redução da perfusão coronária. 3 , 46

Estágio 3: A contração cardíaca intermitente transmite o fluxo pulsátil para a aorta enrijecida (diminuição da capacidade de amortecimento) e se estende perifericamente para a microvasculatura, com aumento das forças de cisalhamento, especialmente nas pequenas artérias de órgãos com alto fluxo sanguíneo e baixa resistência microvascular (cérebro, rins, testículos, fígado e placenta). 3 , 46

Estágio 4: o coração hipertrofiado contrai mais lentamente, de modo que a duração do período da sístole é aumentada e da diástole é reduzida em qualquer FC. Estas alterações comprometem fluxo sanguíneo coronário, que não consegue suprir a demanda devido à diminuição da pressão aórtica durante a diástole e do tempo da diástole. A combinação entre maior demanda de oxigênio e diminuição da capacidade de perfusão coronária predispõe à isquemia, independente do estreitamento coronário, que piora com aterosclerose. Surge então um ciclo vicioso: a isquemia causa maior comprometimento do relaxamento do ventrículo e prolongamento do tempo de ejeção, que consequentemente leva ao aparecimento de mais isquemia. 3 , 46

Os dois “contínuos” podem ser vistos independentemente, mas interagem no desenvolvimento da doença CV em estágio final. As vias finais são as mesmas, descrevendo complicações da isquemia miocárdica e a evolução para doença cardíaca terminal, como consequência do enrijecimento e estreitamento arterial. Os dois contínuos são combinados na Figura 5 para explicar os efeitos nocivos da doença aterosclerótica e do envelhecimento, à medida que progridem ao longo de anos e culminam nas doenças da velhice. 46 A insuficiência cardíaca é comumente associada a doença microvascular cerebral e renal, causando deterioração cognitiva e insuficiência renal. 46

O cérebro requer alto fluxo sanguíneo e baixa resistência arterial, sendo susceptível ao trauma microvascular pulsátil e à hipoperfusão, principalmente a substância branca, menos vascularizada e perfundida que a cinzenta. Alterações da perfusão cerebral devido ao aumento da pulsatilidade, levam a remodelamento microvascular e baixa oxigenação, com progressão do declínio cognitivo, demência, infarto subclínico e acidente vascular encefálico (AVE). 7 , 47

O rim exibe a maior taxa de fluxo sanguíneo e a menor resistência vascular quando comparado aos demais órgãos. Por isso, é suscetível ao trauma pelo fluxo pulsátil, que causa danos aos glomérulos, albuminúria e redução da taxa de filtração glomerular. A DRC também causa enrijecimento das grandes artérias devido ao desequilíbrio do metabolismo mineral ósseo (aumento de osteoprotegerina, fator de crescimento dos fibroblastos e citocinas inflamatórias) e maior calcificação dos vasos. A hiperatividade do SRAA e do SNA reduzem a eliminação do sódio, contribuindo com enrijecimento arterial. Em indivíduos com DRC, a VOP aumenta, particularmente nos diabéticos. A rigidez das grandes artérias prediz de forma independente maiores chances de eventos CVs em pacientes com DRC. 7 , 25 , 26

O envelhecimento leva ao enrijecimento arterial e modifica a microcirculação, ocasionando declínio da função cardíaca, cerebral e renal. É possível que o dano microvascular possa ser prevenido e/ou retardado com tratamento destinado a reduzir a rigidez arterial e reflexão da onda. 7

 Envelhecimento arterial e risco cardiovascular

Parte do risco CV residual em hipertensos tem sido relacionado ao processo de EVA. A detecção precoce permite proteção CV mais eficaz. Na fisiopatologia do desenvolvimento de doenças CVs, há uma interação bidirecional de EVA e hipertensão. 1 , 10 , 45

Fatores de risco clássicos são importantes para selecionar, avaliar e direcionar orientações de estilo de vida e terapia medicamentosa. No entanto, o risco de doença CV ainda representa desafio; apesar da prevenção e esforços de tratamento, há uma necessidade de novos modelos fisiopatológicos para melhor compreensão do risco CV e seu tratamento. 3 , 45 , 50

Foi demonstrado que a lesão de órgão-alvo, como HVE e aumento da microalbuminúria, representam etapa delimitadora entre fatores de risco e eventos CVs. 45 Além disso, rigidez arterial, aumento da VOP e aumento da PASc são preditores independentes de eventos CVs. 29 , 30 Estes são exemplos de um processo patológico subjacente, porque o aumento da VOP pode determinar o grau de HVE pelo aumento da reflexão da onda de pulso na artéria, PPc e pós-carga. 7 , 19

Sendo assim, a rigidez arterial é útil para melhor orientar as investigações clínicas em indivíduos com risco CV baixo e moderado. 1 , 10 Esses parâmetros, considerados “biomarcadores” arteriais, podem ser melhores preditores que a proteína C reativa de alta sensibilidade. 32 , 45 A adição da VOP durante a classificação de risco melhorou a previsão de risco (13% para risco de doenças CVs em 10 anos para risco intermediário). 30 Essa informação, quando adequadamente acessada e utilizada, pode evitar que pacientes com EVA, sejam erroneamente classificados como risco baixo ou moderado quando, na verdade, já apresentam alto risco. 45 , 50

 Perspectivas

O envelhecimento vascular é responsável pelo aumento do risco cardíaco residual e pela carga global de doença CV. Estudos são necessários para validação clínica dos desfechos CVs, comparações entre diferentes métodos de avaliação, e estudos de intervenção terapêutica mediados por redes de pesquisadores em envelhecimento vascular. É necessária a promoção de educação continuada e o uso das tecnologias em estratégias preventivas com objetivo de realçar a importância do papel do envelhecimento vascular e integrá-lo na tomada de decisões clínicas por médicos. 3 , 50 , 51

A ciência tenta avançar com o melhor entendimento e aplicabilidade clínica de biomarcadores capazes de identificar precocemente o dano vascular. O objetivo é aumentar a precisão na estratificação de risco CV em indivíduos considerados de risco baixo ou intermediário. 32 As avaliações da PASc e da rigidez arterial (VOP) ancoram-se em evidências robustas para identificar precocemente dano vascular, e identificar e reclassificar indivíduos inicialmente considerados como de risco baixo e intermediário, para um risco alto. 30 , 45 Além disso, os valores de VOP ≥10 m/s podem caracterizar a presença de lesão subclínica em órgão-alvo e o aumento na PASc é preditor do desenvolvimento de hipertensão arterial. 7 , 19 , 30 , 52 É possível que, à medida que novas evidências sejam produzidas no contexto da doença hipertensiva e das doenças CVs, esse método venha a ser mais fidedigno e seguro para ser incorporado à prática clínica, objetivando identificar ainda mais precocemente o dano vascular. 50 Esse tipo de abordagem, pensando na medicina de precisão, traz a possibilidade de uma prática médica mais personalizada, com maior assertividade nas decisões relacionadas à classificação e ao tratamento das doenças CVs. 50

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Adriana Camargo Oliveira pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás (UFG).

Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado por CNPq, processo 313481/2020-2.

 Review Article Vascular Aging and Arterial Stiffness 0000-0002-5537-9033 Oliveira Adriana Camargo 1 Cunha Pedro Miguel Guimarães Marques 2 0000-0002-5487-4649 Vitorino Priscila Valverde de Oliveria 3 Souza Ana Luiza Lima 1 4 Deus Gilcimar Divino 5 Feitosa Audes 6 7 Barbosa Eduardo Costa Duarte 8 Gomes Marco Mota 9 0000-0002-5333-013X Jardim Paulo Cesar B. Veiga 1 0000-0002-1265-1930 Barroso Weimar Kunz Sebba 1 Brazil Universidade Federal de Goiás, Liga de Hipertensão, Goiânia, GO – Brazil Portugal Universidade do Minho Escola de Medicina, Braga – Portugal Brazil Pontifícia Universidade Católica de Goiás – Escola de Ciências Sociais e da Saúde, Goiânia, GO – Brazil Brazil Universidade Federal de Goiás - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Goiânia, GO – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica de Goiás – Escola de Ciências Exatas e da Computação, Goiânia, GO – Brazil Brazil Universidade de Pernambuco, Recife, PE – Brazil Brazil Universidade Católica de Pernambuco, Recife, PE – Brazil Brazil Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – Cardiologia, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Centro Universitario CESMAC - Hospital do Coração, Maceió, AL – Brazil Mailing Address: Adriana Camargo Oliveira • Universidade Federal de Goiás, Liga de Hipertensão - R. 235, s/n. Postal Code 74605-050, Goiânia, GO – Brazil E-mail: adrianacardiologista@hotmail.com

Author Contributions

Writing of the manuscript: Oliveira AC, Barroso WKS; Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Oliveira AC, Cunha PMGM, Vitorino PVO, Souza ALL, Deus GD, Feitosa A, Barbosa ECD, Gomes MM, Jardim PCBV, Barroso WKS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract

Biological aging occurs as a result of the interaction between genetics, chronological age and external factors. It is the basis for new concepts of vascular aging, whose progression is determined by the difference between biological and chronological age. From the structural point of view, the effects of vascular aging are more evident in the tunica media of large elastic arteries, marked by increased arterial stiffness, lumen dilation and wall thickness. These effects are described in the continuum of cardiovascular aging (proposed by Dzau in 2010), in which the progressive steps of microvasculature lesions of the heart, kidney and brain are initiated from the aging process. The increase of arterial stiffness can be detected by several non-invasive methods. Cardiovascular events have been traditionally described using scores that combine conventional risk factors for atherosclerosis. In the classic cardiovascular continuum (Dzau, 2006), to determine the exact contribution of each risk factor is challenging; however, since arterial stiffness reflects both early and cumulative damage of these cardiovascular risk factors, it is an indicator of the actual damage to the arterial wall. This article provides a general overview of pathophysiological mechanisms, arterial structural changes, and hemodynamic consequences of arterial stiffness; non-invasive methods for the assessment of arterial stiffness and of central blood pressure; the cardiovascular aging continuum, and the application of arterial stiffness in cardiovascular risk stratification.

 Vascular Stiffness Hypertension Heart Disease Risk Factors Pulse Wave Analysis Vascular Remodeling Physiopathology of vascular aging

Aging is one of the main risk factors for cardiovascular diseases (CVD) and events, the main cause of death in the world.1 - 3 More important than chronological age (passage of time from birth), however, is the quality and velocity of aging and how it is reflected in disease-free years.3

Systemic aging reflects not only the chronological age, but also the decline in physiological function (biological age), promoted by chronic exposure to low inflammation – “pro-inflammation”, contributing to cellular senescence and pathological aging. Matrix-degrading and pro-inflammatory cellular changes, associated with aging, are the basis for the accelerated vascular aging (AVA), in which biological age surpasses the chronological one, with an exponential increase in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis, predisposing to CVD and early mortality.3 - 5

With aging, physical, mental, and environmental stress increase due to the need for continuous adaptation to life changes. The increase in stress triggers neuroendocrine activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), sympathetic nervous system (ANS) and endothelin-1 (ET-1). These events are “pro-inflammatory signals” that act on vascular cells promoting the production and secretion of cytokines and chemokines that accumulate on the arterial wall, such as: monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), transforming growth factor beta (TGF-β), matrix metalloproteinases (MMPs), calpain-1, and milk fat globule-epidermal growth factor 8 (MFG-E8), known as age-associated arterial secretory phenotypes, as well as activation or inactivation of transcription factors (Ets-1, NF-κB, Nrf2 or Sirt1).2 , 6 , 7

Reactive oxygen species (ROS) are increased in aged arterial wall, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH). The levels of the antioxidant proteins copper-zinc superoxide dismutase (Cu/Zn SOD), SOD, and extracellular SOD are negatively regulated during aging. This imbalance, combined with the increase in angiotensin II and ET-1 levels, increases NADPH expression and ROS production, with consequent pro-inflammation, endothelial dysfunction, and stiffening of the aged wall.2 , 3 , 7 - 11

Nitric oxide (NO) regulates aging-associated arterial dilation, stiffening and inflammation. In the arterial wall, the expression of both NO synthase and NO are decreased. In addition, NO interacts with ROS to generate peroxynitrite (ONOO –), which reduces NO bioavailability, affecting endothelial relaxation and increasing vasoconstriction and pro-inflammation.2 , 3 , 7

These proinflammatory molecular phenotype alterations eventually lead to cellular and matrix phenotypic changes due to oxidative stress and DNA damage, like replicative senescence (shortened telomeres and inactivation of telomerase) and stress-induced premature senescence (without telomere involvement).2 , 3 , 7

In arterial cells, mitotic rate is reduced, which is accompanied by cell volume increase and telomere shortening. The angiotensin II signaling cascade leads to intracellular signaling inhibition, functional autophagy, and increased ROS production. At cellular level, vascular cells develop several phenotypes – a subgroup of endothelial cells and vascular smooth muscle cells become senescent, and another subgroup become more proliferative, invasive/migratory, secretory, and rigid.2 , 9

Changes in the extracellular matrix occur, including fibrosis, elastolysis, calcification, amyloidosis and glucose oxidation, increased collagen synthesis and deposition in the arterial walls, mediated by MMPs and TGF-β1, leading to arterial stiffening. Elastolysis occurs due to rupture of interlamellar elastin fibers by MMPs and elastase, resulting in decreased arterial elastic energy storage, complacence, and resilience. Besides, the products of elastolysis seem to be involved in the arterial inflammation and calcification processes. Calcium deposits increase in the arterial wall due to secretion of bone-like substrate (like collagen II). In parallel, there is an overexpression of alkaline phosphatase (pro-calcification molecule) and reduction of anti-calcification molecules (osteonectin and osteopontin). In amyloidosis, increased uncompacted amyloid proteins and fibrils in the arterial wall causes arterial stiffening and calcification. The products of advanced glycation are elevated and contribute to several structural and functional changes in the arterial system, including senescence, pro-inflammation and stiffening.2 , 7 - 9

At tissue level, pro-inflammation leads to an increase of intima media thickness, endothelial dysfunction, and arterial stiffening and blood pressure. These changes form the basis for the proinflammatory arterial stiffness syndrome.2 , 6 , 7

 Vascular Aging – Arterial Structural Changes

The effects of age are more evident in large elastic arteries. The main changes include the increase of arterial wall stiffness (reduced distensibility), lumen diameter, and intima media thickness.7 , 12 - 14

The structure of the arterial tree consists of three parts. The aorta, the most elastic segment, is the most proximal and largest portion; the intermediate segment is composed of muscle arteries, and arterioles are the smallest and most distal portion. The arterial tree act as both a conduit (distributing blood from the heart to the capillaries) and cushion (changing pulsatile flow generated by cardiac intermittent contraction to steady flow). Different parts of the arterial tree play different roles; while large elastic arteries act as a cushion, arterioles work as conduits. Differences between predominantly elastic and muscular arteries influence their responses to aging process, to volume and pressure changes and to atherogenic factors.3 , 7 , 12 - 15

The tunica media is the main responsible for the distensibility of the vascular wall and consists of elastic fibers, smooth muscle cells, collagen fibers and fundamental substance. Age-dependent change is explained by the “cyclic stress”. The succession of cardiac cycles causes structural changes in the arteries because of intermittent cardiac contraction and hemodynamic pressure changes between systole and diastole. This pulsatile stress leads to disorganization of the tunica media of large elastic arteries, through the gradual thinning, division, deterioration, and fragmentation of elastin.7 , 9 , 13 , 16 - 19 This elastic material is replaced by collagen, with formation of a rigid matrix, osteogenic differentiation of arterial cells and calcification. The process results in stiffening of the tunica media by transference of the stress from more distensible elastic fibers to less distensible collagen fibers.7 , 12 , 13

This degeneration is known as “arteriosclerosis”, which should be differentiated from “atherosclerosis”, that affects the tunica intima, rather than the tunica media, through an endothelial inflammatory process with lipid accumulation (luminal stenosis). Although the two lesions coexist, arteriosclerosis tend to be more diffuse in the elastic arteries, while the atherosclerotic lesions are more located in susceptible elastic and muscular arteries (carotid bifurcation and coronary arteries).7 , 12 , 13

Structural changes in large arteries due to hypertension are similar to aging-related changes (arteriosclerosis), but have an earlier onset, indicating that hypertension accelerates arterial aging.7 , 12 , 13

Medium-sized muscular arteries are hardly affected by aging as they are less distensible than elastic arteries and are hence exposed to lower cyclic stretching. In young individuals, arteries are more elastic; with aging, there is a gradual disappearance of elastic uniformity between proximal and distal arterial system, leading to progressive decrease in pulse pressure amplification and negatively affecting the ventricular-arterial interaction.13 , 14 , 16 , 20

Lumen dilatation occurs after elastin fracture and degeneration, resulting in weakening of the arterial wall. The arterial wall becomes stiffer with the distension pressure, due to the increase of collagen fibers. Thus, there is a non-linear relationship between tension (pressure) and deformation (diameter), with concavity toward the distension axis, such that distension decreases as force increases. This is essential for an effective functioning of the arteries as conduits, with maintenance of a residual stress, without artery collapse, promoting good blow flow. Wall tension (T), balanced by transmural pressure (P) and radius (r) (T = P · r, law of Laplace) has a unique operating point in the pressure-diameter curve. The arterial wall stress is even greater as a consequence of a dilated lumen. Therefore, arterial dilatation and degeneration generates a vicious cycle that contributes to acceleration of vascular aging.7 , 12 - 14 , 19

The increase in wall thickness depends on intimal hyperplasia. The possible mechanisms responsible for increased intima–media thickness include atherosclerosis, elevation of local pressure, and biochemical changes with age.7 , 12 , 13

Risk factors – hypertension, smoking, excess salt consumption, dyslipidemia, diabetes, metabolic syndrome chronic kidney disease (CKD), inflammation, oxidative stress, fetal and genetic programming, can potentiate the process of arterial aging and the early development of biological features by the vascular system that will lead to the development of CVD.1 , 10

 Vascular Aging: Hemodynamic Consequences

Arteries do not have uniform viscoelastic properties and exhibit adaptative mechanisms. While elasticity decreases from the proximal to the distal arteries, stiffness follows the opposite pattern.12 - 14 , 18 Although such heterogeneity made it difficult to develop mathematical models to assess arterial compliance, other models have been constructed to explain hemodynamic characteristics of the arterial tree.12 , 14 , 18

In the Windkessel model, the arterial system is compared to a fire truck, in which large vessels would represent the air chamber, medium-sized arteries the fire hose and small arterioles the spout. Therefore, the arteries have two well-defined characteristics - the cushioning function (large arteries transforming pulsatile flow into constant flow to the organ) and the conduit function (small arteries and arterioles delivering blood from heart to organs and tissues).7 , 12 - 14 , 18 , 19

The Windkessel model has limitations, as it assumes an infinite pulse wave velocity (PWV). This could not be the case, because both conduit and cushioning functions are not limited to specific arteries, but rather coexist, leading to the heterogeneity of PWV. Besides, there is a progressive loss of the cushioning function from the aorta to the more muscular and rigid peripheral arteries, and a predominant conduit function. This phenomenon, of “wave reflection”, leads to an increase in the amplitude of the pressure wave from the heart vessels to the periphery, known as pressure amplification. In addition, the stiffness of medium-sized peripheral arteries is modulated by the vasomotor tone, depending on the endothelial function, the ANS and RAAS.

For this reason, it is better to apply propagative models to the circulatory system. These assume that PWV that travels along an artery has a finite value. The Moens–Korteweg equation: co¼p(Eh/2Rr), where “co” represents wave speed, “E” the Young’s modulus in the circumferential direction, “h” the wall thickness, “R” the radius, and “r” the density of fluid] derived the equation: co¼p(V.dP/r.dV), where dV is the change in arterial volume (V) and dP is the change in pressure driving the change in volume. This second equation is currently widely used in the clinical research and demonstrates that the PWV is inversely related to the distensibility of the arterial tube, expressed asdV/V.dP. The PWV provides a straightforward way to quantify arterial stiffness; the stiffer the artery the higher the PWV.7 , 12 , 14 , 17 , 18

Thus, rather than the Windkessel model, a more realistic model of the arterial tree would be a “propagative model” consisting of a simple distensible tube which terminates at the peripheral resistance. However, its elastic properties allow the generation of a pressure wave which travels along the tube, in which conduit and cushioning functions are combined. The proximal end of the tube corresponds to the central aorta, and the distal end to the high-resistance arterioles. The pressure wave generated by cardiac ejection travels along this tube from the proximal end to the distal end, where this forward wave is reflected back.7 , 12 , 14 , 17 , 18

These models make it possible to explain several phenomena that were observed in the real arterial system but not interpretable by the Windkessel model. These include a secondary pressure wave in diastole or late systole, and amplification of the pressure pulse from the proximal aorta to the distal muscular arteries, explaining why arterial stiffness increases central pulse pressure and systolic arterial pressure (SAP). In young individuals and adults with healthy arterial aging, reflected waves generate retrograde waves, which must be superimposed, elevating the pressure during diastole, rather than systole, increasing coronary perfusion.7 , 13 , 14 , 18 , 19

Wave reflections originate in various locations, including bifurcations of conducting arteries and small muscular arteries. Vasoconstriction results in reflection points close to the heart, leading to early aortic wave reflections. The moment when wave reflections arrive at the proximal aorta depends on the PWV of conduit arteries. In addition, increased arterial stiffness, observed in older or hypertensive individuals, promotes an earlier arrival of the reflected wave, which travels rapidly along the arterial tree. Thus, both small and large arteries contribute to early wave reflection, which returns early in systole and superimposes on the forward wave. This process causes an increase in systolic blood pressure (SBP) and reductions in diastolic fluctuations and blood pressure ( Figure 1 ).

Arterial stiffness in large arteries. In a young health individual, a compliant aorta (left): 1) protects excess pulsatility caused by the intermittent left ventricular ejection and 2) exhibits a slow pulse wave velocity (PWV), allowing that reflected waves arrive to the heart during diastole, increasing diastolic coronary perfusion pressure but not after-load. Factors like aging and lifestyle increase aortic wall stiffness, leading to adverse hemodynamic consequences. Aortic stiffness leads to a rise in aortic root impedance, with consequent increase in forward wave amplitude and earlier arrival of the reflected waves to the heart. These hemodynamic changes result in adverse patterns of pulsatile load to the left ventricle during systole and a reduction in perfusion reserve (even in the absence of epicardial coronary disease). This inverse hemodynamic pattern also causes excess pulsatility in the aorta, which is preferably transferred to low-resistance beds, such as the kidney, placenta, and brain. In these organs, microvascular pressure is more directly associated with fluctuations in aortic pressure. AIx@75: augmentation index adjusted at heart rate. Source: the authors.

A pressure wave that propagates along a viscoelastic tube with numerous branches is progressively amplified from the central conduit towards distal arteries due to wave reflections and higher PWV in a stiffer peripheral artery. As a result, the amplitude of the pressure wave is higher in peripheral arteries than in central arteries, the so-called “amplification phenomenon”.7 , 12 , 14 , 17 , 19 , 21

 Non-Invasive Methods For The Assessment Of Arterial Stiffness

Arterial stiffness can be assessed at systemic, local, and regional levels. While systemic assessment of arterial stiffness can only be performed by models of the circulation, regional and local arterial stiffness can be measured directly, by non-invasive methods, with the advantage that the parameters used in these analyses are strongly linked to wall stiffness ( Table 1 ).7 , 14 , 18 , 19

Device and methods used for determining regional, local, and systemic arterial stiffness and wave reflections
Year of first publication Device Method Measurement site Predictive value for CV events (year of first publication) clinical application Easy clinical application
Regional arterial stiffness
1984a Complior® Mechanotransducer Aorta, cfPWVb Yes (1999) ++
1990a Sphygmocor® Tonometer Aorta, cfPWVb Yes (2011) ++
1991 WallTrack® Echotracking Aorta, cfPWVb No +
1994 QKD ECG + Aorta, cfPWVb Yes (2005) ++
1997a Cardiovasc. Eng. Inc® Tonometer Aorta, cfPWVb Yes (2010) +
2002 Artlab® Echotracking Aorta, cfPWVb No ++
2002 Sistema de ultrassom Doppler probes Aorta, cfPWVb Yes (2002) +
2002 Omron VP-1000® Pressure cuff Aorta, baPWVb Yes (2005) +++
2007 CAVI-Vasera® ECG + Pressure cuff Aorta, ctPWVb Yes (2014) +++
2008 Arteriograph® Brachial pressure cuff Aorta, aaPWVb Yes (2013) ++
2009 RMN, ArtFun® Magnetic resonance imaging Aorta, aaPWVb Yes (2014) +
2010 Mobil-O-Graph® Brachial pressure cuff Aorta, cfPWVc No ++
2010 Ultrafast® Echography Common carotid No –
2013 pOpmetre® Plethysmography Aorta, dpPWVb No +++
2017 Withings® Ballistocardiography Aorta No +++
Local arterial stiffness
1991 WallTrack® Echotracking CCAd, CFAd, BAd. No +
1992 NIUS® Echotracking RAd No +/–
2002 Artlab®, Mylab® Echotracking CCAd, CFA, BA Yes (2014) ++
2017 Ultrasound systems Echography CCAd, CFA, BA No +
2009 RMN, ArtFun® Magnetic resonance imaging AAd, DAd No +
Systemic arterial stiffness
1989 Area method Diastolic decay No +/–
1995 HDI PW CR-2000® Modified Windkessel No +
1997a Cardiovasc. Eng. Inc® Tonometry/Doppler/ Echo Yes (2010) +/–
2009 MRI, ArtFun® Magnetic resonance imaging AA, DA No +

aDevice used in pioneer epidemiological studies that describe the predictive value of aortic stiffness for cardiovascular events;bPWV: pulse wave velocity, cf: carotid-femoral, ba: brachial-ankle, ca: cardiac-ankle, aa: aortic arch, ft: finger-toe.cEstimated (not measured).dAll superficial arteries, including those particularly mentioned; Ao: aorta, CCA: common carotid artery, CFA: common femoral artery, BA: brachial artery, RA: radial artery, AA: ascendent aorta, DA: descendent aorta. Source: Adapted from Laurent at al. (2019, p. 143-144)

Regional determination of arterial stiffness

The aorta is the main vessels used for determination of regional arterial stiffness, since the thoracic and abdominal aorta are the main “cushions” of the arterial tree, and the aortic PWV is an independent predictor of cardiovascular outcomes.22 - 32

The carotid-femoral PWV (cfPWV) is the gold-standard, non-invasive method for arterial stiffness determination. Several studies using cfPWV measures have shown that arterial stiffness is related to cardiovascular events.7 , 14 , 19 , 29 , 30 , 33 cfPWV is determined by transcutaneous measures (tonometry) using the “foot-to-foot” velocity method in right carotid and femoral arteries ( Figure 2 ). The “foot” of the wave is defined at the end of diastole, when the sharp rise of the wavefront begins. cfPWV (m/s) is calculated by the formula cfPWV (m/s) = D (meters) /∆ t (seconds). ( D ) can be calculated as the (1) distance between two sites (carotid and femoral artery); (2) by subtracting the distance between the carotid site and manubrium sterni from total distance; (3) subtracting the distance between the carotid site and manubrium sterni from the distance between the manubrium sterni and the femoral site. Of all currently used measures, the 80% of the distance from the common carotid to the common femoral artery has been shown to be the most accurate.3 , 13 , 14 , 19 , 32 , 33

Measurement of carotid-femoral pulse wave velocity with the foot-to- foot method. Measurement of carotid-femoral pulse wave velocity with the foot-to-foot method. The waveforms are usually obtained transcutaneously, at the right common carotid artery and the right femoral artery. The time delay (Δt, or transit time) is measured between the feet of the two waveforms (Figure 1). The distance (ΔL) covered by the waves is usually the surface distance between two recording sites, i.e., the common carotid and the femoral artery. Pulse wave velocity (PWV) is calculated as PWV = 0.8 x ΔL (m)/Δt (s). Source: the authors.

The determination of cfPWV by tonometry has limitations, such as: a) the precise registration of the femoral pressure waveform may be difficult in patients with metabolic syndrome, obesity, and peripheral arterial disease; b) stenosis of the aorta, iliac artery, or proximal femoral artery may attenuate and halt pulse wave progression; and c) abdominal obesity, particularly in men, and large bust size in women can affect the accuracy of distance measurements.3 , 13 , 14 , 19 , 32 , 33

Therefore, the analysis of PWV from a unique site simplifies the measurement. Several devices have been developed to estimate the PWV in a given arterial pathway from the analysis of brachial pressure wave using an arm cuff. These methods include the determination of the time difference between onset time of electrocardiogram Q wave and onset time of Korotkoff sounds. Arteriograph® provides a single-point estimate of the PWV using a brachial cuff and supra-systolic oscillometry. The Mobil-O-Graph® (Brasil, Dyna Mapa AOP®) uses oscillometric registries obtained by three measurements of the brachial pressure waveform, at mean blood pressure (C1 calibration) or DBP (C2 calibration) to compose the pulse wave by the transfer function (ARCSolver® algorithm). In this last method, both age and blood pressure are used to refine the estimates of PWV.13 , 14 , 19 , 32 , 33

Reference values for cfPWV (tonometry) have been established for healthy individuals and those with cardiovascular risk factors from European countries.34 Also, reference values for the oscillometric method, of central systolic blood pressure (cSBP), aortic augmentation index (AIx) and PWV for individuals with and without cardiovascular risk factors have been established for the Brazilian population ( Table 2 ).35

Reference values for central blood pressure, pulse wave velocity, and aortic augmentation index (AIx) for men and women, with and without cardiovascular risk factors
Age groups Without cardiovascular risk factors With cardiovascular risk factors
Women Men Women Men
cSBP
<30 years 101 (90; 93; 113; 119) 113 (104; 109; 120; 123) 118 (102; 109; 127; 131) 123 (107; 114; 132; 144)
30-39 years 109 (96; 102; 117; 123) 114 (102; 110; 121; 127) 120 (102; 110; 130; 143) 125 (108; 116; 133; 141)
40-49 years 110 (99; 103; 117; 122) 116 (102; 109; 122; 126) 121 (104; 112; 134; 146) 123 (108; 115; 131; 141)
50-59 years 110 (97; 104; 120; 124) 112 (100; 106; 1 18; 124) 124 (106; 114; 135; 146) 124 (105; 114; 134; 144)
60-69 years 114 (100; 105; 120; 125) 112 (96; 101; 120; 127) 127 (105; 115; 141; 154) 123 (103; 112; 136; 149)
70+ years 113 (100; 103; 121; 126) 116 (94; 104; 125; 129) 131 (108; 118; 146; 165) 125 (102; 111; 140; 156)
cDBP
<30 years 73 (60; 66; 77; 85) 76 (66; 71; 82; 87) 82 (68; 73; 90; 97) 83 (72; 77; 93; 100)
30-39 years 77 (67; 71; 83; 88) 80 (7 1; 75; 85; 88) 86 (71; 77; 95; 105) 88 (75; 80; 96; 103)
40-49 years 79 (67; 73; 84; 88) 81 (74; 77; 86; 89) 86 (71; 78; 94; 103) 90 (75; 82; 97; 104)
50-59 years 76 (64; 70; 82; 85) 82 (70; 77; 86; 88) 84 (71; 77; 92; 100) 88 (75; 80; 97; 103)
60-69 years 76 (66; 71; 81; 87) 80 (68; 72; 83; 87) 81 (67; 74; 90; 98) 85 (71; 77; 93; 101)
70+ years 76 (60; 70; 79; 83) 79 (60; 70; 84; 90) 81 (66; 72; 89; 97) 82 (68; 74; 91; 98)
cPP
<30 years 29 (23; 27; 37; 43) 36 (26; 32; 43; 53) 34 (24; 28; 41; 48) 38 (26; 31; 46; 52)
30-39 years 30 (22; 26; 37; 44) 35 (25; 29; 42; 50) 34 (24; 28; 38; 46) 36 (25; 31; 41; 48)
40-49 years 31 (22; 27; 36; 42) 32 (25; 28; 38; 45) 35 (25; 29; 43; 53) 33 (23; 28; 37; 46)
50-59 years 34 (25; 28; 42; 49) 30 (25; 27; 35; 42) 39 (28; 32; 47; 58) 34 (25; 28; 41; 49)
60-69 years 35 (28; 31; 43; 52) 31 (24; 28; 36; 49) 44 (30; 36; 55; 66) 37 (25; 31; 46; 58)
70+ years 39 (28; 34; 45; 52) 37 (19; 27; 41; 51) 50 (33; 41; 63; 77) 42 (28; 34; 52; 66)
PWV
<30 years 4.9 (4.4;.4.5; 5.0; 5.3) 5.2 (4.9; 5.1; 5.4; 5.7) 5.3 (4.7; 5.0; 5.6; 6.0) 5.5 (5.0; 5.3; 5.8; 6.3)
30-39 years 5.4 (5.0; 5.2; 5.8; 6.1) 5.7 (5.3; 5.5; 5.9; 6.1) 5.8 (5.3; 5.5; 6.2; 6.7) 6.1 (5.5; 5.8; 6.4; 6.7)
40-49 years 6.4 (5.7; 6.0; 6.7; 6.9) 6.5 (5.9; 6.2; 6.8; 7.0) 6.8 (6.0; 6.4; 7.2; 7.7) 6.8 (6.2; 6.4; 7.1; 7.5)
50-59 years 7.5 (6.7; 7.0; 7.8; 8.2) 7.4 (6.9; 7.2; 7.9; 8.0) 7.9 (7.1; 7.5; 8.3; 8.8) 7.9 (7.1; 7.5; 8.3; 8.7)
60-69 years 8.9 (8.1; 8.5; 9.2; 9.4) 8.9 (8.2; 8.6; 9.1; 9.6) 9.3 (8.4; 8.8; 9.8; 10;4) 9.2 (8.4; 8.7; 9.7;10.2)
70+ years 11.3 (10.2;10.4;12.5; 13;2) 11.0 (10.1; 10.6; 11.6; 12.3) 11.8 (10.2; 10.8; 12.9; 14.0) 11.2 (9.9; 10.4; 12.1; 13.2)
AIx
<30 years 20 (11; 13; 27; 33) 16 (4; 10; 23; 27) 28 (11; 20; 34; 38) 16 (2; 8;23; 30)
30-39 years 22 (12; 16; 28; 34) 14 (1; 7; 18; 24) 26 (11; 18; 32; 37) 15 (3; 9; 2 1; 27)
40-49 years 23 (9; 15; 29; 35) 15 (0; 6; 21; 25) 25 (10; 17; 34; 38) 15 (2; 8; 23; 30)
50-59 years 22 (7; 12; 33; 39) 12 (2; 4; 19; 22) 24 (8; 14; 33; 39) 15 (3; 7; 24; 32)
60-69 years 23 (9; 1 4; 34; 42) 17 (1; 5; 27; 43) 28 (11; 18; 37; 44) 1 7 (3;9; 26; 34)
70+ years 28 (11; 20; 39; 42) 22 (5; 10; 33; 41) 33 (17; 25; 42; 48) 22 (4; 12; 31; 41)

cSBP: central systolic blood pressure; cDBP: central diastolic blood pressure; cPP: central pulse pressure; PVW: pulse wave velocity; AIx: augmentation index. * Values expressed as 50º (10º. 25º. 75º. 90º) percentage points. †Number of women and men; without CVRF: <30 years (n=50 and 80): 30-39 years (n=134 and 70): 40-49 years (n=114 and 55): 50-59 years (n=121e 67): 60-69 year (n=80 e 38): 70+ years (n=32 e 26). ‡ Number of women and men with CVRF: <30 years (n=94 and 152): 30-39 years (n=240 and 297): 40-49 years (n=418 and 385): 50-59 years (n=827 and 638); 60-69 years (n= 919 and 561): 70+ years (n=671 and 430). § CVRF: cardiovascular risk factors. Source: Adapted from Paiva et al. (2020).

Despite the importance of PWV estimates in the prediction of cardiovascular events and risk stratification, the method is underused in clinical practice. A European group has proposed a clinical score, the SAGE, to identify patients with priority for PWV estimation, based on easily available variables: systolic blood pressure (S), age (A), fasting plasma glucose (G), and estimated glomerular filtration rate (E) (using the CKD-EPI).36 The score was applied in the Brazilian population using the oscillometric method and identified that hypertensive patients with SAGE ≥ 8 should be referred for arterial stiffness analysis, due to the high risk of increased PWV.36 - 38

Assessment of local arterial stiffness

Local arterial stiffness can be determined by carotid ultrasound using the high-resolution echo-tracking. The method is highly accurate to determine diameter at diastole and stroke changes in diameter when compared with the classical analysis with other video-image systems. Chest nuclear resonance allows the combined determination of both structure and function of the heart and the aorta, with undoubted accuracy, but at the expense of lower spatial and temporal resolution. However, most of pathophysiological and pharmacological studies used echotracking techniques.14 , 19 , 32 , 33

 Systemic arterial stiffness

Method based on an electrical circuit using the modified Windkessel model, developed to determine the proximal capacitive compliance and distal oscillatory compliance. In addition, systemic arterial compliance can be determined using the “area method”, which requires the measurement of the aortic blood flow (velocity obtained from the suprasternal notch) and motor pressure associated with applanation tonometry on the right common carotid artery. Theoretical, technical, and practical limitations make the general application of this method in the clinical setting difficult.14 , 19 , 33

 Central blood pressure

Arterial pressure waveform should be analyzed at the central level (ascending aorta) as it represents the load imposed on the heart, kidney and arterial wall. The most widely used approach is radial artery tonometry, followed by application of a transfer function (SphygmoCor, Atcor, Sydney Australia) to calculate the aortic pressure waveform. The radial artery is sustained by bone tissue, which makes applanation easier.7 , 14 , 19 , 32 , 33

Aortic waveform can be estimated by common carotid artery tonometry, which requires more technical knowledge but does not require the transfer function, as the artery sites are very close, and the waveforms are similar. New methods have been developed to estimate central arterial pressure using the second systolic radial or brachial blood pressure peak. External calibration is necessary, made with brachial SBP and DBP to calibrate the radial artery tonometry, and with mean blood pressure and radial DBP to calibrate the aorta or carotid waveform.7 , 14 , 19 , 32 , 33

The pressure wave is composed by the wavefront, generated by ventricular contraction, and the retrograde wave, generated by wave reflected at bifurcation points. In elastic vessels, PWV is low and the reflected wave travels back towards the aorta root during diastole. In the presence of arterial stiffness, PWV increases, and the reflected wave returns early, adding “augmentation” during systole. This phenomenon can be quantified by the AIx, i.e ., the difference between the first and the second systolic peak (P2 – P1), in percentage ( Figure 3 ). Age and PWV are the main determinants of AIx.7 , 14 , 19 , 32 , 33

Carotid pressure waveform recorded by applanation tonometry. The wave reflection phenomenon can be quantified by the augmentation index (AIx), defined as the difference between the first (P1) and the second (P2) systolic peaks (P2 - P1 = AP, i.e., augmentation pressure), expressed as a percentage of pulse pressure (PP), AIx = AP / PP. Source: the authors.

In peripheral arteries, pressure wave amplitude is greater than in central arteries due to the amplification phenomenon; thus, peripheral SBP and brachial pulse pressure overestimate SBP and central pulse values in young individuals.39 Pulse wave should be analyzed through central pulse pressure (cPP), central SBP and the AIx.14 , 19 , 32 , 33 These parameters are independent predictors of all-cause mortality and cardiovascular events.41 , 42

Reference values for cSBP and AIx were defined for the European population43 by tonometry and for the Brazilian population by the oscillometric method35 ( Table 2 ).

cSBP, cPP, AIx and PWV cannot be used indistinctly as indicators of arterial stiffness, since they are different determinants. cSBP, cPP and AIx depend on PWV, amplitude of the reflected wave, the reflection point, and the ejection fraction duration and pattern, especially those related to changes in heart rate (HR) and ventricular contractility. Pathophysiological and pharmacological conditions can affect both cPP and AIx without affecting the aortic PWV, suggesting a predominant effect of the reflected wave, HR and ventricular ejection, and no change in aortic stiffness. The influence of age is greater on AIx than on PWV before the age of 50 and greater on PWV than AIx after this age. Therefore, while PWV is a direct measure of arterial stiffness, cSBP and AIx are indirect measures.7 , 14 , 19 , 32 , 33

 Arterial stiffness and the cardiovascular continuum

The classical description of the “cardiovascular continuum”, published by Dzau et al. (2006)44 reports the progression of CVD ( Figure 4 ) founded on the atherosclerosis process, which is initiated with the exposure to risk factors (hypertension, diabetes, dyslipidemia, smoking, and obesity), progressing in stages that culminate in the obstruction of coronary arteries, ischemia, and myocardial infarction, end-stage heart disease, heart failure, and death. While this model highlights gene-related pathophysiological aspects, molecules, chemical processes and intracellular mechanisms associated with atherosclerosis, it ignores contributions from cardiovascular aging, derived from physical and mechanical changes of vascular structures.3 , 45 , 46

Comparison between classic cardiovascular continuum (A) and aging cardiovascular continuum (B). Source: Barroso; Barbosa; Mota-Gomes, 2020.

In 2010, a novel model was proposed – the Cardiovascular Aging Continuum46 ( Figure 4 ) – based on the arteriosclerosis process. It initiates with arterial aging, progresses to end-stage cardiac, cerebral and renal microvascular disease, disability and death.3 , 7 , 46

This new approach highlights the progressive aorta degeneration with deleterious effect to the target organs. It extends the considerations of either obstructive or ischemic arterial disease to the progressive aging-related stiffening of elastic arteries, manifested as increased PWV and AIx.3 , 7 , 46 A 1m/s increase in aortic PWV was associated with a 15% increment in cardiovascular mortality and all-cause mortality.29 Analysis of cSBP, PWV and AIx revealed that they were better predictors of cardiovascular risk and mortality than peripheral blood pressure.29 , 30

The cardiovascular aging continuum is divided into four stages, as follows ( Figure 5 ).3 , 46

Association between classic cardiovascular continuum and aging cardiovascular continuum. LV: left ventricular; CAD: coronary artery disease; VE: ventricular enlargement. Source: Barroso; Barbosa; Mota-Gomes, 2020.

Stage 1: The heartbeats lead to fracture and fraying of elastic lamellae, with consequent aortic dilation and transfer of mechanical stress to collagen fibers, responsible for arterial stiffness.3 , 46

Stage 2: Aortic stiffening leads to elevation of SBP, caused by stiffening of proximal aorta and an earlier return of the reflected wave during systole. Consequently, there is increase in ventricular afterload, left ventricular hypertrophy, increased myocardial oxygen consumption and reduction in coronary perfusion.3 , 46

Stage 3: Intermittent cardiac contractions transfer the pulsatile flow to the stiffened aorta (decreased cushioning capacity) and extend peripherally into the microvasculature, with consequent increase in shear stress, particularly in small arteries of organs with high resting blood flow and low microvascular resistance (the brain, kidney, testicles, liver and placenta).3 , 46

Stage 4: contractions of the hypertrophied heart occur slowly, so that systole duration is increased, and diastole duration is decrease in any HR. These changes affect coronary blood flow, which fails to supply the demand as both aortic pressure during diastole and diastole period are decreased. The combination of higher supply and decreased coronary perfusion capacity predisposes to ischemia, regardless of coronary narrowing, which is aggravated in atherosclerosis. A vicious cycle is then established: ischemia causes prolongation of ventricular relaxation and ejection time, which, in turn, aggravates ischemia.3 , 46

Although the two “continuums” can be seen independently, they interact in the development of end-stage CVD. They share the same final pathways, that describe complications of myocardial ischemia and progression to end-stage heart disease, as consequence of arterial stiffening and narrowing. The two continuums are combined in Figure 5 to explain the deleterious effects of atherosclerotic disease and of aging, as these progress over years and culminate in the diseases of old age.46 Cardiac insufficiency is commonly associated with cerebral and renal microvascular disease, causing intellectual deterioration and renal failure.46

The brain requires a high blood supply and low arterial resistance, and is susceptible to pulsatile microvascular trauma and hypoperfusion, especially in white matter, which is less vascularized and less perfused than the grey matter. Changes in cerebral perfusion due to an increase in pulsatility lead to microvascular remodeling and low oxygenation, and progressive cognitive decline, dementia, subclinical infarction, and cerebrovascular accident.7 , 47 - 49

The kidney exhibits the highest flow rate and the lowest vascular resistance as compared to the other organs. For this reason, it is susceptible to trauma due to pulsatile flow, and consequent glomerular damage, albuminuria, and reduction of glomerular filtration rate. CKD also causes stiffening of large arteries because of an imbalance in bone mineral metabolism (increase in osteoprotegerin, fibroblast growth factor and inflammatory cytokines), and increased vascular calcification. Hyperactivity of the ANS and the RAAS reduces sodium elimination, contributing to arterial stiffening. In individuals with CKD, particularly diabetic patients, PWV increases. The stiffening of large arteries independently predicts a higher risk of cardiovascular events in CKD patients.7 , 25 , 26

Aging leads to increased vascular stiffening and changes in microcirculation, resulting in the decline of cardiac, cerebral, and renal function. It is possible that microvascular damage may be prevented and/or delayed with therapy aimed at reducing arterial stiffness and wave reflection.7

 Arterial aging and cardiovascular risk

Part of the residual cardiovascular risk in hypertensive patients has been related to the AVA process. The early detection allows a more effective cardiovascular protection. In the pathophysiology of CVD, there is a bidirectional interaction between AVA and hypertension.1 , 10 , 45

Classical risk factors are important for selecting, evaluating and guiding lifestyle habits and pharmacological therapy. However, the risk of CVD still represents a challenge; despite prevention and treatment efforts, there is still a need for new pathophysiological models for a better understanding of CV risk and of CVD treatment.3 , 45 , 50

It has been shown that target organ lesion, like LVH and increased microalbuminuria, represent the boundary between cardiovascular risk factors and cardiovascular events.45 Besides, arterial stiffness, increased PWV and increased cSBP are independent predictors of cardiovascular events.29 , 30 These are examples of an underlying pathological process, since an elevation in PWV can determine the degree of LVH by the increase in the arterial pulse wave reflection, CPP and after-load.7 , 19

Therefore, arterial stiffness is useful to guide clinical investigations in individuals at low and moderate cardiovascular risk.1 , 10 These parameters, considered as arterial “biomarkers”, can be better predictors than high-sensitive C reactive protein.32 , 45 The addition of PWV during risk classification improved risk prediction (13% for CVD in 10 years for intermediate risk).30 This information, when correctly accessed and used, prevent the misclassification of high-risk patients as low or moderate risk.45 , 50

 Perspectives

Vascular aging is responsible for the increase of residual cardiovascular risk and the global CVD burden. Further studies are needed for clinical validation of the cardiovascular outcomes, comparisons between different assessment methods and studies of therapeutical interventions mediated by researchers’ network on vascular aging. Continuous education and the wide use of technologies on preventive strategies should be encouraged, aimed at highlighting the role of vascular aging and integrating it into the clinical decision making.3 , 50 , 51

Science has attempted to improve the understanding and the clinical applicability of biomarkers able to early identify vascular damage. The objective is to improve accuracy in cardiovascular risk stratification in low-to-moderate risk individuals.32 Analysis of cSBP and arterial stiffness (PWV) is support by strong evidence for early detection of vascular damage, and identification and reclassification of individuals who were initially classified as low/intermediate risk and were later classified as high risk.30 , 45 In addition, a PWV ≥ 10m/s can be suggestive of subclinical target-organ damage, and the increase in cSBP is a predictor of arterial hypertension.7 , 19 , 30 , 52 It is possible that, as new evidence emerges in the context of hypertensive disease and CVD, this method becomes more reliable and safer to be incorporated into clinical practice, aiming to early identify vascular damage.50 In the realm of precision medicine, this approach allows a tailored clinical practice, with greater assertiveness in the decisions related to classification and treatment of CVD.50

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Adriana Camargo Oliveira, from Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás (UFG).

Sources of Funding: This study was partially funded by CNPq, processo 313481/2020-2.