As doenças cardiovasculares (DCV), e mais especificamente a doença arterial coronariana (DAC), continuam como as mais importantes causas de mortes por doenças não-transmissíveis no Brasil e no mundo. ^{1 , 2} De forma que esforços científicos têm sido empreendidos na identificação de novos marcadores bioquímicos e na elucidação de perfis genotípicos de risco a DAC e outras DCV no campo da genética médica de associação a doenças. ³ Nesse sentido, um gene que tem sido extensivamente estudado é o da paraoxonase (PON) , o qual apresenta três isoformas em cluster de genes: PON1, PON2 e PON3, com localização no cromossomo 7q21.3-22.1. ⁴ PON1 constitui o membro da família de paraoxonases mais estudado devido ao seu destacado papel em vias de catabolismo de lipoproteínas, sendo inclusive apontada como um marcador bioquímico da capacidade antioxidante das partículas de HDL-colesterol. ^{5 , 6}

PON1 é uma enzima éster hidrolase cálcio-dependente multifuncional que se encontra associada às partículas de HDL-colesterol. Apresenta propriedades antioxidantes e antiaterogênicas por hidrolisar o colesterol da LDL oxidado e produtos da peroxidação de fosfolipídios. Desta forma, confere proteção às membranas celulares e neutraliza os efeitos da oxidação lipídica, desempenhando importante papel cardioprotetivo. ^{4 , 7}

Polimorfismos das enzimas paraoxonases, particularmente a isoforma PON1, têm sido associadas com alterações lipídicas ⁸ e implicadas na patogenia da DAC conforme demonstrado em alguns estudos, ^{9 , 10} embora deva-se ressaltar a heterogeneidade de resultados na literatura conforme apontado em amplos estudos de metanálise, que concluíram pela associação fraca ou ausente para os principais polimorfismos estudados. ^{11 , 12} Dentre os quais, ressalta-se dois polimorfismos na região codificante do gene, com substituição na proteína de Glutamina (Q) por Arginina (R) na posição 192 (rs662 ou A192G) e Leucina por Metionina na posição 55 (rs854560 ou A55T) e o polimorfismo rs705379 (ou T[-107]C) na região promotora do gene, os quais tem sido relatados por influenciar a atividade ou a expressão da enzima.

Neste contexto, deve-se destacar o trabalho de Soflaei et al., ¹³ que avaliaram a associação dos polimorfismos da PON1 mencionados (rs662, rs854560, rs705379) com DAC na população do Irã da região nordeste do país, pela comparação entre pacientes com DAC definida angiograficamente (grupo com angiografia positiva - obstrução com estenose coronariana >50% em pelo menos uma artéria coronária [N=266] e grupo com angiografia negativa - não obstrução com estenose < 30% nas artérias coronárias [N=335]). Os resultados obtidos indicaram uma significativa associação do alelo G (isoforma 192R da PON1) do polimorfismo rs662 com o aumento do risco a doença (genótipo GG: OR = 2,424, IC 95% [1,123-5,233]; Alelo G: OR = 1,663, IC 95% [1,086-2,547]), apresentando consistência com resultados de outros estudos, ^{9 , 10} inclusive com outro estudo conduzido no oeste do Irã, ¹⁴ e com achados de metanálise. ^{11 , 12}

O referido estudo também explorou a associação da atividade da PON1 (fenótipo) com DAC, não tendo verificado diferença entre os grupos estudados, porém confirmou o efeito dos polimorfismos avaliados sobre o nível de atividade dosada da PON1, tendo observado maior atividade da paraoxonases, que seria benéfico, nos portadores do perfil genotípico de risco (alelo G ou genótipo GG de rs662). Este achado aparentemente paradoxal de avaliação de genótipo de risco e perfil de atividade da PON1 têm sido explicado, conforme discutido no estudo, pela diferença entre o que é medido como atividade da enzima no ensaio bioquímico de hidrólise do paraoxon (atividade paraoxonase) e sua atividade de proteção antioxidante em relação ao LDL-colesterol, que envolve outro sítio ativo na enzima, de forma que os portadores do alelo G (isoforma 192R) teriam, na verdade, uma atividade biológica reduzida da PON1 no que se refere a proteção antioxidante, como evidenciado no estudo de Aviram et al., ¹⁵ sinalizando um aspecto importante a ser considerado nos estudos de atividade desta enzima, devido ao seu caráter multifuncional.

De forma relevante na realidade atual, os estudos de associação genética têm permitido o desenvolvimento da medicina personalizada pela aplicação dos achados científicos obtidos na construção de painéis de testes genéticos por grupos de doenças, incluindo painéis específicos para as DCV, que já se encontram inclusive disponíveis à população em alguns laboratórios especializados. Os avanços no nível de conhecimento relacionados ao efeito de variantes genéticas em mecanismos moleculares subjacentes à fisiopatologia de doenças, como tem sido observado para os genes da paraoxonase na DAC, têm o potencial de propiciar o desenvolvimento de painéis genéticos mais acurados de forma a impactar decisões terapêuticas e abordagens no aconselhamento genético.