Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC K9Ns38vDyW3qXDkJSQj56Jk S0066-782X2022000900488 abc.20210722 10.36660/abc.20210722 Carta Científica Relato de Caso de Doença Coronariana e Vascular Não Aterosclerótica: Em Busca de uma Entidade Clínica Rara 0000-0002-2413-3487 Mendes Gustavo Sá 1 Mesquita António Epifânio 2 0000-0001-8587-6789 Rocha Bruno 1 0000-0002-4741-8178 Abecasis João 1 Ramos Sancia 3 0000-0002-1625-1459 Trabulo Marisa 1 Serviço Cardiologia Hospital de Santa Cruz Centro Hospitalar Lisboa Ocidental Lisboa Portugal Serviço Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Serviço Medicina Interna Hospital Santo António dos Capuchos Centro Hospitalar Lisboa Central Lisboa Portugal Serviço Medicina Interna, Hospital Santo António dos Capuchos, Centro Hospitalar Lisboa Central, Lisboa – Portugal Serviço anatomia Patológica Hospital de Santa Cruz Centro Hospitalar Lisboa Ocidental Lisboa Portugal Serviço anatomia Patológica, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Correspondência: Gustavo Sá Mendes • Hospital de Santa Cruz Biblioteca – Cardiologia - Av. Prof. Dr. Reinaldo dos Santos Hospital Santa Cruz- Piso 5 Lisboa, Carnaxide 2790-134 – Portugal E-mail: gustavo.samendes@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e análise e interpretação dos dados: Mendes GJAS, Mesquita AE, Ramos S, Trabulo M; obtenção de dados: Mendes GJAS, Mesquita AE, Trabulo M; redação do manuscrito: Mendes GJAS, Mesquita AE, Rocha B; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Mendes GJAS, Mesquita AE, Rocha B, Ramos S, Trabulo M.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 05 09 2022 09 2022 119 3 488 495 23 08 2021 03 01 2022 09 03 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Doença Arterial Coronariana Imunoglobulina G4 Aortite Imagem Multimodal/métodos Inflamação Insuficiência Cardíaca Disfunção Ventricular Esquerda Diagnóstico por Imagem/métodos Introdução

Aqui relatamos um caso desafiador de uma condição sistêmica rara – doença relacionada à imunoglobulina G4 (IgG4-RD) –que se apresentou com uma rara manifestação cardiovascular. A aortite por IgG4-RD está bem documentada na literatura, mas raramente tem sido relacionada ao envolvimento da árvore arterial coronariana.1 Documentamos IgG4-RD com periarterite coronariana difusa, apresentando-se como insuficiência cardíaca aguda neste caso particular. Apesar da gravidade inicial, o trabalho em equipe multidisciplinar foi a chave para o diagnóstico rápido e o início do tratamento personalizado salvavidas, visando inflamação sistêmica e envolvimento de órgãos autoimunes.

Apresentação do caso

Uma mulher caucasiana de 56 anos deu entrada no pronto-socorro com dor torácica atípica, dispneia, cansaço e ocasionais surtos de dor abdominal durante a semana anterior. Além disso, foram relatadas mialgias proximais intermitentes de membros inferiores, ondas de calor cervicais, xerostomia e xeroftalmia. A paciente estava afebril, normotensa com taquicardia sinusal (113 batimentos/min) e taquipneia. Ao exame físico notava-se galope S3 e sinais de congestão pulmonar (ausência de edema periférico). A história médica pregressa era notável por rinite alérgica, emagrecimento (40 Kg, 151 cm) e uso continuado de tabaco (27 maços-ano). Há cinco anos, a paciente apresentava cãibras persistentes em membros inferiores há 5 meses, com estudo ultrassonográfico Doppler arterial sem alterações, tratada com terapia não esteroidal.

A investigação diagnóstica na emergência revelou níveis ligeiramente elevados de troponina T de alta sensibilidade (73 ng/mL), níveis aumentados de peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP) (3485 pg/mL), bem como uma ligeira elevação da creatina quinase. O eletrocardiograma mostrou extrassístoles ventriculares e alterações inespecíficas da repolarização. A ecocardiografia transtorácica (ETT) foi notável por disfunção sistólica grave do ventrículo esquerdo (VE) (fração de ejeção do VE [FEVE] <30%) com hipocinesia global, padrão de enchimento restritivo e regurgitação valvar aórtica moderada ( Vídeo 1 ).

Ecocardiograma transtorácico na avaliação inicial: dilatação grave do VE (219ml/m2) com função do VE deprimida (FEVE 25% PAS; strain longitudinal global -8,1%) devido à hipocinesia difusa e global.

Link: http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-1.mp4

Para excluir doença arterial coronariana e investigar dor abdominal persistente, foi realizada angiotomografia computadorizada (TC) toracoabdominal. Embora não tenha sido observado cálcio na artéria coronária, foi documentada infiltração fibrolipídica difusa da artéria coronária, além de aneurisma proximal da descendente anterior esquerda (DAE) e suboclusão distal da DA. Foi identificada dilatação da aorta ascendente (42 mm) com espessamento concêntrico homogêneo da parede de baixa densidade e aneurisma de aorta abdominal (47 mm) com trombo mural ( Figura 1 ). A angiografia coronária confirmou resultados de Angio TC (doença intermediária difusa com leito distal fino), revascularização não amenizável.

Angio-TC cardíaca Painel A: Infiltração fibrolipídica difusa da artéria coronária, além de aneurisma proximal da descendente anterior esquerda (LAD) (Painéis A1 e A2) e suboclusão da DA do leito distal (painel A3). A densidade de infiltração da parede da artéria coronária é semelhante à densidade da parede da aorta (painel B1). Os painéis A4 e A5 não mostraram cálcio nas artérias coronárias. Painel B: Painel B1 e B2 - avaliação inicial: espessamento homogêneo de 10mm de baixa densidade (~70 unidades Hounsfield [HU]) da parede aórtica, sem aumento de densidade após injeção de contraste. Painel B3 - 15 dias após início do tratamento direcionado: redução do espessamento da parede parietal (10mm a 5mm), do diâmetro máximo da raiz aórtica (43mm a 39mm) e da densidade da parede parietal antes da injeção de contraste (para 40 HU) . Painel C: Angio-TC abdominal mostrou aneurisma de aorta abdominal (47mm) com trombo mural antes do tratamento.

A ressonância magnética cardíaca (RMC) diagnosticou disfunção do VE com dilatação grave (FEVE 21%; índice de volume diastólico final do VE: 229mL/m2) e realce tardio subendocárdico difuso por gadolínio. As sequências ponderadas em T2 não mostraram edema miocárdico, embora um sinal hiperintenso ao nível da parede da raiz da aorta ( Vídeo 2 ; Figura 2 ).

Ressonância magnética cardíaca: A) Cine Eixo Curto SSFP; B) Visão de 2 câmaras do SSFP; C) Visão de 4 câmaras do SSFP; D) SSFP Visão do eixo longo. Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo com dilatação grave do VE.

Links: A) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2A.mp4

B) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2B.mp4

C) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2C.mp4

D) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2D.mp4

Ressonância magnética cardíaca: A) Sequência escura de realce tardio com gadolínio, mostrando realce tardio difuso não transmural, confirmando cicatriz isquêmica subendocárdica em múltiplos territórios arteriais; B) A sequência T2-W revelou ausência de edema miocárdico (confirmado com mapeamento T2 normal) com edema de parede aórtica, percebido como hipersinal (ponta de seta); C) Sequência T2-STIR suportando o espessamento da parede aórtica.

Dada a doença polivascular difusa e a alta suspeita de etiologia não aterosclerótica, foi realizada extensa investigação diagnóstica. Os painéis de investigação de doenças infecciosas e imunológicas (sífilis, citomegalovírus, vírus da hepatite B e C, vírus Epstein Barr, complemento, crioglobulinas, antinucleares, SCL70, Jo1; anticorpos anti-GBM, ECA e lúpus) estavam todos dentro da normalidade, exceto para uma alta velocidade de hemossedimentação (VHS) e hipergamaglobulinemia policlonal. Notavelmente, os níveis séricos de IgG4 aumentaram (1100 mg/L: valor de referência < 291 mg/L).

Um estudo de imagem adicional com tomografia por emissão de pósitrons (PET) - TC mostrou intensa atividade do traçador sobre a aorta ascendente proximal e infrarrenal ( Figura 3A ).

Painel A – PET-CT (Fluorodesoxiglicose) com alta atividade metabólica na aorta ascendente e infrarrenal (*). Ligeira atividade difusa no miocárdio (ponta de seta). Este estudo de imagem também foi notável pelo metabolismo anormal nas carótidas e no eixo arterial dos membros inferiores (possivelmente explicando a sensação de calor no pescoço e as mialgias). Painel B – PET-CT de corpo inteiro (Fluorodesoxiglicose) após um ano de tratamento: resolução completa com atividade metabólica normal no miocárdio, aorta ascendente e infrarrenal, carótidas e eixo dos membros inferiores.

Em relação à história prévia de rinite alérgica, foi realizada biópsia da mucosa nasal encontrando denso infiltrado linfocitário e discreto aumento de plasmócitos da lâmina própria (CD138+), muitos deles positivos para IgG4+ (razão IgG4+/IgG+ de 0-40% e um número indeterminado de células IgG4+/HPF) ( Figura 4 ). Diante de todo o exposto, suspeitou-se do diagnóstico de IgG4-RD quando consideramos os critérios EULAR ( Tabela 1 ).1

Biópsia da mucosa nasal: Painel A- HE x20: infiltrado linfoplasmocitário difuso e denso (•); Painel B- CD138 x20: população plasmocítica (*); Painel C-IgG x40: infiltrado de células IgG (ponta de seta); Painel D- IgG4 x40, revelando a supobupolação de células IgG4 (◊). A biópsia foi em sua maioria pouco informativa e não apresentou um denso infiltrado linfocitário, destacando o envolvimento heterogêneo de órgãos característico de IgG4-RD. Apesar disso, houve um leve aumento de plasmócitos da lâmina própria (CD138+); muitos foram positivos para IgG e mesmo com um infiltrado inflamatório tão escasso, foi calculada uma razão IgG4+/IgG+ de 23,1%. Isso se encaixa nos critérios EULAR: proporção IgG4+/IgG+ de 0-40% e um número indeterminado de células IgG4+/HPF.

Critérios EULAR para doença relacionada a IgG4
Critério de entrada
Envolvimento clínico ou radiológico característico* de um órgão típico (por exemplo, pâncreas, glândulas salivares, ductos biliares, órbitas, rim, pulmão, aorta, retroperitônio, paquimeninges ou glândula tireoide). OU Evidência patológica de processo inflamatório acompanhado por infiltrado linfoplasmocitário de etiologia incerta em um desses mesmos órgãos.
Critério de inclusão Pontos
Histopatologia
Biópsia não informativa 0
Infiltrado linfocítico denso +4
Infiltrado linfocítico denso e flebite obliterativa +6
Infiltrado linfocítico denso e fibrose estoriforme com ou sem flebite obliterativa +13
Imunocoloração

- IgG4+: a proporção de IgG+ é de 0–40% ou indeterminada, e o número de células IgG4+/HPF é de 0–9.

 		0

- IgG4+: a proporção de IgG+ é ≥41%, e o número de células IgG4+/HPF é 0–9 ou indeterminado;

 		+7

- IgG4+: a proporção de IgG+ é de 0–40% e o número de células IgG4+/HPF é ≥10 ou indeterminado.**

 		+7

- IgG4+: a proporção de IgG+ é de 41 a 70% e o número de células IgG4+/HPF é ≥10

 		+14

- IgG4+: a proporção de IgG+ é ≥71% e o número de células IgG4+/HPF é 10–50.

 		+14

- IgG4+: a proporção de IgG+ é ≥71%, e o número de células IgG4+/HPF é ≥51.

 		+16
Concentração sérica de IgG4
Normal ou não verificado 0
> Normal, mas <2x limite superior do normal +4
2–5x limite superior do normal +6
>5x limite superior do normal +11
Glândulas lacrimais, parótidas, sublinguais e submandibulares bilaterais
Nenhum conjunto de glândulas envolvidas 0
Um conjunto de glândulas envolvidas +6
Dois ou mais conjuntos de glândulas envolvidas +14
Peito
Não verificado, ou nenhum dos itens listados está presente 0
Espessamento peribroncovascular e septal +4
Tecido mole semelhante a uma faixa paravertebral no tórax +10
Pâncreas e árvore biliar
Não verificado ou nenhum dos itens listados está presente 0
Aumento difuso do pâncreas (perda de lobulações) +8
Aumento difuso do pâncreas e borda em forma de cápsula com realce diminuído +11
Pâncreas (qualquer uma das opções acima) e envolvimento da árvore biliar +19
Rim
Não verificado ou nenhum dos itens listados está presente 0
Hipocomplementemia +6
Espessamento da pelve renal/tecido mole +8
Áreas de baixa densidade do córtex renal bilateral +1
Retroperitônio
Não verificado, ou nenhum dos itens listados está presente 0
Espessamento difuso da parede da aorta abdominal +4
Tecido mole circunferencial ou anterolateral ao redor da aorta infrarrenal ou artérias ilíacas +8

Se os critérios de entrada forem atendidos, o caso atende aos critérios de classificação para IgG4-RD e o total de pontos dos critérios de inclusão é ≥20. É importante notar que apenas o item de maior peso em cada domínio é pontuado. * Refere-se ao aumento ou massa semelhante a tumor em um órgão afetado, exceto no seguinte: 1) os ductos biliares, onde o estreitamento tende a ocorrer; 2) a aorta, onde é típico o espessamento da parede ou dilatação aneurismática; e 3) os pulmões, onde é comum o espessamento dos feixes broncovasculares. ** “Indeterminado” refere-se a uma situação em que o patologista não pode quantificar claramente o número de células coradas positivamente dentro de um infiltrado, mas ainda pode verificar se o número de células é de pelo menos 10/campo de alta potência (HPF). Por muitas razões, na maioria das vezes sobre a qualidade da imunocoloração.

Dessa forma, o paciente foi iniciado com corticoterapia em altas doses (1000 mg de metilprednisolona nos primeiros 3 dias, seguido de 1mg/kg/dia por 2 meses com redução gradual depois) somada a 6 ciclos de infusão de ciclofosfamida e administração subcutânea de metotrexato. Foram iniciados medicamentos modificadores da doença da insuficiência cardíaca e o paciente foi encaminhado ao nosso centro de reabilitação cardíaca. A angio-TC repetida na alta (15 dias após o início do tratamento direcionado) mostrou uma redução significativa no espessamento da parede aórtica (10 a 5 mm) ( Figura 1B ).

No seguimento de um ano, houve melhora da capacidade funcional, avaliada pela classe NYHA e valor de pico V02 (13,8 a 19,9 ml/kg/min), redução nos níveis de NT-proBNP (5260 a 2052 pg/mL) e sinais de remodelação cardíaca reversa (nomeadamente melhoria da FEVE de 30 para 40%). Além disso, houve declínio progressivo dos marcadores de doença inflamatória para valores normais (IgG4 1100 a 83 mg/dl, VHS 42 a 10 mm/h) e resolução completa da atividade metabólica anormal na reavaliação do PET CT ( Figura 3B ).

 Discussão

A IgG4-RD é uma condição fibroinflamatória imunomediada de múltiplos órgãos caracterizada por infiltração tecidual difusa de plasmócitos IgG4 positivos, fibrose estoriforme, flebite obliterativa e aumento de IgG sérica4.1 , 2 Este caso descreve uma apresentação anedótica e complexa com aortite e arterite coronária concomitante. A arterite crônica é uma apresentação típica de IgG4-RD envolvendo as grandes e, menos frequentemente, as artérias de médio calibre.3 , 4 A doença arterial coronariana é raramente relatada e, até onde sabemos, este é o único relato de caso em que a insuficiência cardíaca aguda foi o gatilho para a investigação inicial.5 , 6

Os autores afirmam que a origem não aterosclerótica, neste caso, foi suspeitada pela ausência de cálcio coronariano (escore de cálcio 0) – demonstrando o alto valor preditivo negativo para doença calcificada/aterosclerótica clássica; a presença de doença difusa na coronariografia com apenas lesões intermediárias e suboclusão muito distal da DA não explica as alterações cinéticas difusas no ecocardiograma e na RMC. Além disso, contra uma origem aterosclerótica, há LGE subendocárdico difuso na RMC em vez de segmentar. Além disso, a história clínica florida deste caso é mais bem explicada por uma doença multissistêmica, apesar de uma etiologia tipicamente não aterosclerótica.

A imagem multimodal aliada à assinatura inflamatória foi essencial para esse desafio diagnóstico e terapêutico. Técnicas de imagem cardiovascular, como ETT, angio-TC, PET-CT e RMC, foram usadas com sucesso para detecção de doenças, avaliação de sintomas e monitoramento. Enquanto a VHS e a hipergamaglobulinemia policlonal levantaram a suspeita de uma possível vasculite, o espessamento da parede aórtica e a doença arterial coronariana não aterosclerótica foram primordiais para orientar a investigação para uma etiologia que não fosse a aterosclerose clássica. PET-CT confirmou a inflamação periarterial e coronária ativa. Além disso, forneceu pistas para correlação clínica, ou seja, explosões de dor abdominal, mialgia proximal dos membros inferiores e ondas de calor cervicais (como observado pela atividade metabólica/inflamatória difusa de todo o corpo). De acordo com um grande estudo retrospectivo, a imagem PET-CT pode ser a única modalidade de imagem útil para avaliar a resposta ao tratamento durante o seguimento,7 , 8 no entanto, também repetimos a angio-TC demonstrando uma melhora significativa da aortite. Devido à sua capacidade de realizar avaliação funcional e caracterização tecidual, a RMC permite a avaliação simultânea da atividade da doença e repercussões específicas na função do VE na presença de arterite coronariana.

Uma equipe multidisciplinar (Cardiologia, Reumatologia, Medicina Nuclear e Patologia) foi de extrema importância na investigação da multiplicidade de envolvimento de órgãos e chave para o diagnóstico de IgG4-RD. Após descartar o diagnóstico mais frequente, a equipe multidisciplinar, com base em todos os achados clínicos e laboratoriais, decide assumir a doença relacionada à IgG4. Embora a biópsia não tenha sido totalmente patogênica, ela foi realizada em local não ativamente afetado neste momento (mas na história médica prévia); optamos por não realizar biópsia aórtica ou miocárdica na fase aguda e instável com riscos potencialmente maiores. Embora não tenhamos um diagnóstico confirmador de envolvimento glandular, a reumatologia, essencial neste caso, considera bastante típico o envolvimento de glândulas salivares e xeroftalmia.

O bloqueio neuro-hormonal com agentes modificadores da doença é essencial para melhorar a sobrevida em pacientes com Insuficiência Cardíaca e reduzir a FEVE. De acordo com o Consenso Internacional sobre o tratamento de IgG4-RD, os glicocorticoides são os agentes de primeira linha para indução da remissão,9 mesmo nos estágios fibróticos avançados.10 As lesões cardiovasculares relacionadas à IgG4 geralmente requerem doses mais altas de corticosteroides,11 , 12 muitas vezes melhorando as lesões inflamatórias na TC ou PET.7 Este caso foi ainda mais complicado pelo efeito mineralocorticoide derivado dos corticosteroides, que pode facilitar a descompensação da Insuficiência Cardíaca. Embora dados observacionais possam apoiar essa abordagem, o tratamento inicial com combinação de imunossupressores permanece controverso.13 A ciclofosfamida demonstrou ter bons resultados a longo prazo e menores taxas de recaída.14 Da mesma maneira, rituximabe também foi sugerido para ter efeitos benéficos no IGG4-RD, mas reduziu severamente os sintomas de FEVE e Insuficiência Cardíaca e tuberculose latente, contraindicando seu uso em nosso caso. Diferentemente do caso publicado anteriormente envolvendo artérias coronárias,5 na discussão multidisciplinar, consideramos que a aspirina não teve nenhum papel nesse tipo de acometimento arterial e aumentou o risco de sangramento devido ao tratamento contínuo com esteroides.

Relatamos um caso desafiador de IgG4-RD apresentando insuficiência cardíaca aguda consequente a arterite coronariana e aortite, com tratamento conservador bem-sucedido, em vez de cirurgia de revascularização miocárdica invasiva como estratégia inicial.6 Além de ser notável por sua rara apresentação, este caso destaca o papel da multimodalidade de imagem e da investigação multidisciplinar como peças-chave no estabelecimento correto de um diagnóstico e na facilitação de um plano de tratamento personalizado.

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Wang L Zhang P Wang M Feng R Lai Y Peng L et al Falha na indução da remissão por glicocorticóides isoladamente ou em combinação com agentes imunossupressores na doença relacionada a IgG4: Um estudo prospectivo de 215 pacientes Artrite Res Ther 2018 20 1 1 12 14. Yunyun F, Yu C, Panpan Z, Hua C, Di W, Lidan Z, et al. Eficácia do tratamento com ciclofosfamida para doença relacionada à imunoglobulina G4 com adição de glicocorticóides. Sci Rep. 2017;7(1):1–8. doi: 10.1038/s41598-017-06520-5 Yunyun F Yu C Panpan Z Hua C Di W Lidan Z et al Eficácia do tratamento com ciclofosfamida para doença relacionada à imunoglobulina G4 com adição de glicocorticóides Sci Rep 2017 7 1 1 8 10.1038/s41598-017-06520-5

Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Research Letter Non-Atherosclerotic Coronary and Vascular Disease Case Report: Searching for a Rare Clinical Entity 0000-0002-2413-3487 Mendes Gustavo Sá 1 Mesquita António Epifânio 2 0000-0001-8587-6789 Rocha Bruno 1 0000-0002-4741-8178 Abecasis João 1 Ramos Sancia 3 0000-0002-1625-1459 Trabulo Marisa 1 Portugal Serviço Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Portugal Serviço Medicina Interna, Hospital Santo António dos Capuchos, Centro Hospitalar Lisboa Central, Lisboa – Portugal Portugal Serviço anatomia Patológica, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Mailing Address: Gustavo Sá Mendes • Hospital de Santa Cruz Biblioteca – Cardiologia - Av. Prof. Dr. Reinaldo dos Santos Hospital Santa Cruz- Piso 5 Lisboa, Carnaxide 2790-134 – Portugal E-mail: gustavo.samendes@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and analysis and interpretation of the data: Mendes GJAS, Mesquita AE, Ramos S, Trabulo M; acquisition of data: Mendes GJAS, Mesquita AE, Trabulo M; writing of the manuscript: Mendes GJAS, Mesquita AE, Rocha B; critical revision of the manuscript for intellectual content: Mendes GJAS, Mesquita AE, Rocha B, Ramos S, Trabulo M.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Coronary Artery Disease Immunoglobulin G4-Related Disease Aortitis Multimodal Imaging/methods Inflammation Heart Failure Ventricular Dysfunction, Left Diagnostic,Imaging/methods Introduction

Here we report a challenging case of a rare systemic condition – immunoglobulin G4-related disease (IgG4-RD) – that presented with a rare cardiovascular manifestation. Aortitis due to IgG4-RD is well-documented in the literature, but rarely has it been related to the involvement of the coronary arterial tree.1 We documented IgG4-RD with diffuse coronary periarteritis, presenting as acute heart failure in this particular case. Despite the initial severity, multidisciplinary teamwork was the key to expeditious diagnosis and initiating tailored life-saving treatment targeting systemic inflammation and autoimmune organ involvement.

 Case presentation

A 56-year-old Caucasian woman presented to the emergency department with atypical chest pain, dyspnea, tiredness, and occasional abdominal pain bursts during the previous week. In addition, intermittent proximal lower limb myalgia, cervical hot flashes, xerostomy and xerophthalmia were reported. The patient was afebrile, normotensive with sinus tachycardia (113 beats/min) and tachypnea. The physical examination was remarkable for S3 gallop and signs of pulmonary congestion (no peripheral edema). Past medical history was notable for allergic rhinitis, emaciation (40 Kg, 151 cm) and continued tobacco use (27 pack-year). Five years before, the patient had persistent lower limb cramps for 5 months, with an unremarkable arterial Doppler ultrasound study, treated with non-steroidal therapy.

Diagnostic workup at the emergency revealed slightly elevated high sensitivity troponin T levels (73 ng/mL), increased levels of N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT- proBNP) (3485 pg/mL) as well as a slight elevation of creatine kinase. Electrocardiography showed ventricular extrasystoles and non-specific repolarization abnormalities. Transthoracic echocardiography (TTE) was remarkable for severe left ventricular (LV) systolic dysfunction (LV ejection fraction [LVEF] <30%) with global hypokinesia, restrictive filling pattern and moderate aortic valve regurgitation ( Video 1 ).

Transthoracic echocardiogram at initial evaluation: severe LV dilation (219ml/m2) with depressed LV function (LVEF 25% SBP; Global longitudinal strain -8.1%) due to diffuse and global hypokinesia.

Link: http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-1.mp4

In order to exclude coronary artery disease and investigate persistent abdominal pain, a thoracoabdominal computed tomographic (CT) angiography was performed. While no coronary artery calcium was observed, diffuse coronary artery fibrolipidic infiltration was documented, in addition to proximal left anterior descendent (LAD) aneurysm and distal LAD suboclusion. Dilatation of the ascending aorta (42 mm) with concentric homogeneous low-density wall thickening and an abdominal aorta aneurysm (47mm) with mural thrombus was identified ( Figure 1 ). Coronary angiography confirmed Angio CT (diffuse intermediate disease with thin distal bed) results, not amenable revascularization.

Cardiac angio-CT Panel A: Diffuse coronary artery fibrolipidic infiltration, in addition to proximal left anterior descendent (LAD) aneurysm (Panel A1 and A2) and distal bed LAD suboclusion (panel A3). Coronary artery wall infiltration density is similar to aortic wall density (panel B1). Panel A4 and A5 showed no coronary artery calcium. Panel B: Panel B1 and B2 - initial evaluation: 10mm homogeneous low-density (~70 Hounsfield unit [HU]) aortic wall thickening, with no increased density after contrast dye injection. Panel B3 - 15 days after starting targeted treatment: reduction in thickening of the parietal wall (10mm to 5 mm), in aortic root maximum diameter (43mm to 39mm) and the density of the parietal wall before the contrast injection (to 40 HU). Panel C: Abdominal angio-CT showed abdominal aorta aneurysm (47mm) with mural thrombus before treatment.

Cardiac magnetic resonance (CMR) diagnosed LV dysfunction with severe dilatation (LVEF 21%; LV end-diastolic volume index: 229mL/m2) and diffuse subendocardial late gadolinium enhancement. T2-weighed sequences showed no myocardial edema, albeit a hyperintense signal at the aortic root wall level ( Video 2 ; Figure 2 ).

Cardiac magnetic resonance: A) SSFP Short Axis Cine; B) SSFP 2 chamber view; C) SSFP 4 chamber view; D) SSFP Long axis view. Left ventricular systolic dysfunction with severe LV dilatation.

Links: A) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2A.mp4

B) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2B.mp4

C) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2C.mp4

D) http://abccardiol.org/supplementary-material/2022/11903/2021-0722_CC_video-2D.mp4

Cardiac magnetic resonance: A) Late gadolinium enhancement dark blood sequence, showing diffuse non-transmural late enhancement, confirming subendocardial ischemic scar across multiple artery territories; B) T2-W sequence revealed the absence of myocardial edema (confirmed with normal T2 mapping) with aortic wall edema, appreciated as a hyperintense signal (arrowhead); C) T2-STIR sequence supporting the aortic wall thickening.

Given the diffuse polivascular disease and as a non-atherosclerotic etiology was highly suspected, an extensive diagnostic workup was performed. Infectious and immunologic disease investigation panels (syphilis, cytomegalovirus, hepatitis B and C virus, Epstein Barr virus, complement, cryoglobulins, anti-nuclear, SCL70, Jo1; anti- GBM, ECA and lupus antibodies) were all within normal range, except for a high erythrocyte sedimentation rate (ESR) and polyclonal hypergammaglobulinemia. Notably, serum levels of IgG4 were increased (1100 mg/L: reference value < 291 mg/L).

An additional imaging study with Positron Emission Tomography (PET) - CT depicted intense tracer activity over the proximal ascending and infra-renal aorta ( Figure 3A ).

Panel A – PET-CT (Fluorodeoxyglucose) with high metabolic activity across ascending and infrarrenal aorta (*). Slight diffuse activity in the myocardium (arrowhead). This imaging study was also notable for the abnormal metabolism across the carotids and lower limb arterial axis (possibly explaining the heat neck sensation and myalgias). Panel B – Whole body PET-CT (Fluorodeoxyglucose) after one-year treatment: complete resolution with normal metabolic activity across myocardium, ascending and infra-renal aorta, carotids, and lower limb axis.

Regarding the previous history of allergic rhinitis, a nasal mucosal biopsy was performed: it found a dense lymphocytic infiltrate and a slight increase in lamina propria plasma cells (CD138+), many of these positive for IgG4+ (an IgG4+/IgG+ ratio of 0-40% and an indeterminate number of IgG4+ cells/HPF) ( Figure 4 ). Given all the above, the diagnosis of IgG4-RD was suspected when we considered the EULAR criteria ( Table 1 ).1

Nasal mucosa biopsy: Panel A- HE x20: diffuse and dense lymphoplasmacytic infiltrate (•); Panel B- CD138 x20: plasmacytic population (*); Panel C- IgG x40: infiltrate of IgG cells (arrowhead); Panel D- IgG4 x40, revealing the supobupolation of IgG4 cells (◊). The biopsy was mostly uninformative and lacked a dense lymphocytic infiltrate, highlighting the heterogeneous organ involvement characteristic of IgG4-RD. Nevertheless, there was a slight increase in lamina propria plasma cells (CD138+); many were positive for IgG and even with such a sparse inflammatory infiltrate, an IgG4+/IgG+ ratio of 23.1% was calculated. This fits the criteria EULAR: IgG4+/IgG+ ratio of 0-40% and an indeterminate number of IgG4+ cells/HPF.

EULAR criteria for IgG4- Related disease
Entry Criteria
Characteristic* clinical or radiologic involvement of a typical organ (e.g., pancreas, salivary glands, bile ducts, orbits, kidney, lung, aorta, retroperitoneum, pachymeninges, or thyroid gland OR Pathologic evidence of an inflammatory process accompanied by a lymphoplasmacytic infiltrate of uncertain etiology in one of these same organs.
Inclusion Criteria Points
Histopathology
Uninformative biopsy 0
Dense lymphocytic infiltrate +4
Dense lymphocytic infiltrate and obliterative phlebitis +6
Dense lymphocytic infiltrate and storiform fibrosis with or without obliterative phlebitis +13
Immunostaining

- IgG4+: IgG+ ratio is 0–40% or indeterminate, and the number of IgG4+ cells/HPF is 0–9.

 		0

- IgG4+: IgG+ ratio is ≥41%, and the number of IgG4+ cells/HPF is 0–9 or indeterminate;

 		+7

- IgG4+: IgG+ ratio is 0–40%, and the number of IgG4+ cells/HPF is ≥10 or indeterminate.**

 		+7

- IgG4+: IgG+ ratio is 41–70%, and the number of IgG4+ cells/HPF is ≥10

 		+14

- IgG4+: IgG+ ratio is ≥71%, and the number of IgG4+ cells/ HPF is 10–50.

 		+14

- IgG4+: IgG+ ratio is ≥71%, and the number of IgG4+cells/ HPF is ≥51.

 		+16
Serum IgG4 concentration
Normal or not checked 0
> Normal but <2x upper limit of normal +4
2–5x upper limit of normal +6
>5x upper limit of normal +11
Bilateral lacrimal, parotid, sublingual, and submandibular glands
No set of glands involved 0
One set of glands involved +6
Two or more sets of glands involved +14
Chest
Not checked, or neither of the items listed is present 0
Peribronchovascular and septal thickening +4
Paravertebral band-like soft tissue in the thorax +10
Pancreas and biliary tree
Not checked, or none of the items listed is present 0
Diffuse pancreas enlargement (loss of lobulations) +8
Diffuse pancreas enlargement and capsule-like rim with decreased enhancement +11
Pancreas (either of the above) and biliary tree involvement +19
Kidney
Not checked, or none of the items listed is present 0
Hypocomplementemia +6
Renal pelvis thickening/soft tissue +8
Bilateral renal cortex low-density areas +1
Retroperitoneum
Not checked, or neither of the items listed is present 0
Diffuse thickening of the abdominal aortic wall +4
Circumferential or anterolateral soft tissue around the infrarenal aorta or iliac arteries +8

If the entry criteria are met, the case meets the classification criteria for IgG4-RD, and the total points of inclusion criteria are ≥20. Of note, only the highest-weighted item in each domain is scored.*Refers to enlargement or tumor-like mass in an affected organ except in the following: 1) the bile ducts, where narrowing tends to occur; 2) the aorta, where wall thickening or aneurysmal dilatation is typical; and 3) the lungs, where thickening of the bronchovascular bundles is common.**“Indeterminate” refers to a situation in which the pathologist cannot clearly quantify the number of positively staining cells within an infiltrate yet can still ascertain that the number of cells is at least 10/high-power field (HPF). For many reasons, most often about the quality of the immunostaining, pathologists are sometimes unable to count the number of IgG4+ plasma cells with precision, yet, even so, can be confident in grouping cases into the appropriate immunostaining result category.

Accordingly, the patient was started on high-dose corticosteroid therapy (1000 mg of methylprednisolone in the first 3 days, followed by 1mg/kg/day for 2 months with slow tapering afterward) added to 6 cycles of cyclophosphamide infusion and methotrexate subcutaneous administration. Heart failure disease-modifying drugs were initiated, and the patient was referred to our cardiac rehabilitation center. Repeated angio-CT at discharge (15 days after the start of targeted treatment) showed a significant reduction in aortic wall thickening (10 to 5 mm) ( Figure 1B ).

At one year follow-up, there was an improvement in functional capacity, as assessed by NYHA class and peak V02 value (13.8 to 19.9 ml/kg/min), a reduction in NT-proBNP levels (5260 to 2052 pg/mL) and signs of reverse cardiac remodeling (namely LVEF improvement from 30 to 40%). Moreover, there was a progressive decline in inflammatory disease markers towards normal values (IgG4 1100 to 83 mg/dl, ESR 42 to 10 mm/h) and complete resolution of abnormal metabolic activity at PET CT reassessment ( Figure 3B ).

 Discussion

IgG4-RD is a multi-organ immune-mediated fibroinflammatory condition characterized by diffuse tissue infiltration of IgG4-positive plasma cells, storiform fibrosis, obliterative phlebitis, and increased serum IgG4.1 , 2 This case describes an anecdotally reported and complex presentation with aortitis and concomitant coronary arteritis. Chronic arteritis is a typical presentation of IgG4-RD involving the large and, less frequently, medium-sized arteries.3 , 4 Coronary artery disease is seldom reported, and to the best of our knowledge, this is the only case report in which acute heart failure was the trigger for the initial investigation.5 , 6

The authors state that the non-atherosclerotic origin, in this case, was suspected due to the absence of coronary calcium (calcium score 0)- demonstrating the high negative predictive value for classic calcified/atherosclerotic disease; the presence of diffuse disease on coronary angiography with only intermediate lesions and very distal LAD suboclusion does not explain the diffuse kinetic changes on echocardiography and CMR. Also, against an atherosclerotic origin, there is diffuse subendocardial LGE at CMR rather than segmental. Furthermore, the flowery clinical history of this case is better explained by a multisystemic disease, despite a typically non-atherosclerotic etiology.

Multimodality imaging coupled with the inflammatory signature was essential for this diagnostic and therapeutic challenge. Cardiovascular imaging techniques, namely TTE, angio-CT, PET-CT and CMR, were successfully used for disease detection, symptom assessment, and monitoring. While ESR and polyclonal hypergammaglobulinemia raised the suspicion of a possible vasculitis, the aortic wall thickening and non-atherosclerotic coronary artery disease were paramount in guiding the investigation toward an etiology different than classical atherosclerosis. PET-CT confirmed the active periarterial and coronary artery inflammation. Moreover, it provided clues for clinical correlation, namely abdominal pain bursts, proximal lower limb myalgia and cervical hot flashes (as noted by diffuse whole body enhanced metabolic/inflammatory activity). According to a large retrospective study, PET-CT imaging may be the only imaging modality useful for assessing treatment response during follow-up;7 , 8 nonetheless, we also repeated Angio- CT demonstrating a significant improvement of aortitis. Due to its capability to perform functional evaluation and tissue characterization, CMR allows simultaneous assessment of disease activity and specific repercussions on LV function when coronary arteritis is present.

A multidisciplinary team (Cardiology, Rheumatology, Nuclear Medicine and Pathology) was of utmost importance in investigating the multitude of organ involvement and key to achieving the diagnosis of IgG4-RD. After ruling out the most frequent diagnosis, the multidisciplinary team, based on all clinical and laboratory findings, decides to assume the IgG4 - related disease. Although the biopsy was not fully pathogenic, it was performed in a site not actively affected at this moment (but in the previous medical history); we chose not to perform an aortic or myocardial biopsy in the acute and unstable phase, potentially greater risks. Although we did not have a confirming diagnosis of gland involvement, the rheumatology, essential in this case, considers the involvement of salivary glands and xerophthalmia to be quite typical. Even though the criteria might not be fulfilled, the fact that the patient presented a good response to the IgG4-RD targeted therapy corroborates this hypothesis.

Neuro-hormonal blockade with disease-modifying agents is essential to improve survival in patients with Heart Failure and reduce LVEF. According to the International Consensus on the treatment of IgG4-RD, glucocorticoids are the first-line agents for induction of remission,9 even in the advanced fibrotic stages.10 IgG4-related cardiovascular lesions usually require higher doses of corticosteroids,11 , 12 often improving the inflammatory lesions on CT or PET imaging.7 This case was further complicated by the mineralocorticoid-like effect derived from corticosteroids, which can facilitate Heart Failure decompensation. Although observational data may support this approach, initial treatment with combination immunosuppressors remains controversial.13 Cyclophosphamide has been shown to have good long-term outcomes and lower relapse rates.14 Likewise, rituximab has also been suggested to have beneficial effects in IGG4-RD, yet severely reduced LVEF and Heart Failure symptoms and latent tuberculosis, contra-indicated its use in our case. Unlike the previously published case involving coronary arteries,5 in the multidisciplinary discussion, we consider that aspirin had no role in this type of artery involvement and increased the bleeding risk due to ongoing steroid treatment.

We reported a challenging case of IgG4-RD presenting with acute heart failure consequent to coronary arteritis and aortitis, with successful conservative management, rather than invasive coronary bypass graft surgery as an initial strategy.6 Besides being remarkable for its rare presentation, this case highlights the role of multimodality imaging and multidisciplinary workup as key players in correctly establishing a diagnosis and facilitating a tailored treatment plan.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.