Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC WMdVynvfzzBWHFcxK8VcsgL S0066-782X2022005010201 S0066-782X2022000900470 abc.20210052 10.36660/abc.20210052 Artigo de Revisão Análise Crítica e Limitações do Diagnóstico de Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (ICFEp) 0000-0002-9236-3815 Hotta Viviane Tiemi 1 2 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 3 Pena José Luiz Barros 4 5 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos 1 7 0000-0003-4500-5270 Rodrigues Ana Clara Tude 6 7 Cardoso Juliano Novaes 1 0000-0003-2437-2485 Ramires Felix Jose Alvarez 1 Nastari Luciano 1 0000-0002-8838-199X Mady Charles 1 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor/HCFMUSP), São Paulo, SP – Brasil Fleury Medicina e Saúde São Paulo SP Brasil Fleury Medicina e Saúde, Ecocardiografia, São Paulo, SP – Brasil Faculdade de Medicina Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brasil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brasil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil Hospital Felício Rocho Belo Horizonte MG Brasil Hospital Felício Rocho, Belo Horizonte, MG – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Viviane Tiemi Hotta • Instituto do Coração HC-FMUSP, Unidade Clínica de Miocardiopatias e Doenças da Aorta. Av. Dr Enéas Carvalho de Aguiar, 55. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: viviane.hotta@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Hotta VT, Vieira MLC; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Hotta VT; Redação do manuscrito: Hotta VT, Rassi DC, Pena JLB, Vieira MLC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Hotta VT, Rassi DC, Pena JLB, Vieira MLC, Rodrigues ACT, Fernandes F, Cardoso J, Ramires F, Mady C.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 11 07 2022 09 2022 119 3 470 479 21 01 2021 13 05 2021 28 07 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo

Com o aumento da expectativa de vida da população e a maior frequência de fatores de risco como obesidade, hipertensão arterial e diabetes, espera-se um aumento na prevalência de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp). Entretanto, no momento, o diagnóstico e o tratamento de pacientes com ICFEp permanecem desafiadores. O diagnóstico sindrômico de ICFEp inclui diversas etiologias e doenças com tratamentos específicos, mas que apresentam pontos em comum em relação à apresentação clínica e à avaliação laboratorial no que diz respeito aos biomarcadores como BNP e NT-ProBNP, à avaliação ecocardiográfica do remodelamento cardíaco e às pressões de enchimento diastólico ventricular esquerdo. Extensos ensaios clínicos randomizados envolvendo a terapia nesta síndrome falharam na demonstração de benefícios para o paciente, fazendo-se necessária uma reflexão acerca do diagnóstico, dos mecanismos de morbidade, da taxa de mortalidade e da reversibilidade. Na revisão, serão abordados os conceitos atuais, as controvérsias e, especialmente, os desafios no diagnóstico da ICFEp através de uma análise crítica do escore da European Heart Failure Association.

 Insuficiência Cardíaca/fisiopatologia Diagnóstico por Imagem Ecocardiografia/métodos Peptídeos Natriuréticos Introdução

Estima-se que, na maioria da população acima de 60 anos de idade, cerca de 5% dos pacientes apresentam diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), sendo que a prevalência varia entre 3,8 a 7,4% entre os estudos realizados, considerando-se as diferentes metodologias no diagnóstico.1 Com o aumento da expectativa de vida da população e a maior frequência de fatores de risco como obesidade, hipertensão arterial e diabetes, espera-se um aumento na prevalência de ICFEp.2 - 4

Entretanto, até o momento, o diagnóstico e o tratamento de pacientes com ICFEp permanecem desafiadores. O diagnóstico sindrômico de ICFEp inclui diversas etiologias e doenças com tratamentos específicos, mas que apresentam pontos em comum em relação à apresentação clínica, à avaliação laboratorial no que diz respeito aos biomarcadores como BNP e NT-ProBNP e à avaliação ecocardiográfica do remodelamento cardíaco e das pressões de enchimento diastólico ventricular esquerdo.1 Ao contrário da IC-FEr, nenhum tratamento mostrou de forma convincente a redução da morbidade ou mortalidade na ICFEp, fazendo-se necessária uma reflexão acerca do diagnóstico, dos mecanismos de morbidade, da mortalidade e da reversibilidade nesta síndrome.5

Na revisão, serão abordados os conceitos atuais, controvérsias e, especialmente, os desafios no diagnóstico da ICFEp, analisando criticamente o escore da European Heart Failure Association .1

Escore da <italic>European Heart Failure Association</italic> para o diagnóstico da ICFEp

Em 2019, foi publicado pela Heart Failure Association (HFA), da European Society of Cardiology (ESC), um novo posicionamento para o diagnóstico de ICFEp, que inclui o papel das comorbidades clínicas e um sistema fundamentado em escore com valores atualizados dos critérios ecocardiográficos e a dosagem de biomarcadores, além do papel dos testes feitos sob esforço ( Tabela 1 ).6 - 8

Algoritmo <italic>Heart Failure Association</italic> (HFA) para o diagnóstico de ICFEp, da <italic>European Society of Cardiology</italic> (ESC)
P Avaliação inicial

Comorbidades/ Fatores de risco
Passo 1 (P): avaliação pré-teste

Sinais e ou sintomas de IC

Eletrocardiograma

Avaliação ecocardiográfica convencional

Dosagem de peptídeos natriuréticos

Teste ergométrico, teste de caminhada de 6 minutos ou cardiopulmonar, em casos selecionados
E Avaliação diagnóstica

Avaliação ecocardiográfica dedicada
Passo 2 (E): escore ecocardiográfico e peptídeos natriuréticos
F1 Avaliação avançada

Teste diagnóstico sob estresse: ecocardiografia sob estresse físico
Passo 3 (F1): teste funcional em caso de incertezas

Medidas hemodinâmicas invasivas
F2 Avaliação etiológica final

Ressonância magnética cardíaca
Passo 4 (F2): Etiologia final

Biópsia cardíaca e extra cardíaca

Cintilografia/CT/ PET CT

Testes genéticos

Testes laboratorias específicos

IC: insuficiência cardíaca; CT: tomografia computadorizada; PET CT: Tomografia por Emissão de Pósitrons. Adaptado de Pieske B et al.1

A avaliação inicial deve levar em consideração a anamnese, abordando os fatores de risco, as comorbidades, a presença de sintomas e os sinais relacionados ao exame físico de insuficiência cardíaca que sugiram o diagnóstico de ICFEp, conforme o diagrama a seguir ( Tabela 1 ). Nessa fase inicial, devem ser realizados exames de sangue, incluindo peptídeos natriuréticos (PN), eletrocardiograma, teste ergométrico, teste de caminhada de seis minutos e/ou teste cardiopulmonar, além de avaliação ecocardiográfica.1

O eletrocardiograma (ECG) pode evidenciar sinais de hipertrofia ventricular esquerda (índice de Sokolow-Lyon; índice ≥3,5 mV) e/ou sobrecarga atrial esquerda, mas sua principal indicação é detectar a presença de fibrilação atrial (FA), altamente preditiva de ICFEp subjacente.9 , 10

O racional para o emprego do escore baseia-se no fato de que nenhum critério não invasivo é suficiente de maneira isolada para o diagnóstico de ICFEp. Por isso, recomenda-se a avaliação integrada das informações clínicas, das medidas dos níveis séricos de PN e da estrutura e função cardíaca pela ecocardiografia.10 É importante lembrar que os valores de corte podem variar de acordo com a idade, gênero, peso corporal, função renal e presença de FA. Assim, são recomendados critérios menores e maiores de acordo com o grau de alteração na presença dos fatores modificadores acima descritos.1

Valores de PN em pacientes em ritmo de FA podem ser até três vezes maiores do que em pacientes em ritmo sinusal. Por isso, os valores de corte são diferenciados para as duas populações de pacientes.11 , 12 Até o momento, valores de corte definitivos para o diagnóstico de ICFEp em pacientes em ritmo sinusal ou FA não foram bem estabelecidos.1 Os valores sugeridos para o diagnóstico de ICFEp são descritos na Figura 2 .

Critérios ecocardiográficos morfológicos (A e B) e funcionais (C a F) para aplicação do algoritmo diagnóstico para pacientes com suspeita de ICFEp. Os critérios morfológicos incluem a medida do volume indexado do átrio esquerdo (A), e o cálculo do índice de massa miocárdica e a espessura relativa de parede (B). Os critérios funcionais incluem a relação E/e’, calculada a partir da medida de onda E ao Doppler mitral (C) (v = 73,7 cm/s) e ondas e’ ao Doppler tecidual septal (D) (v = 8,6 cm/s) e lateral (E) (v = 16,1 cm/s), além da velocidade de pico do jato de regurgitação tricúspide (v = 2,07 cm/s) para estimar a medida da pressão sistólica de artéria pulmonar (F). v: velocidade.

Avaliação ecocardiográfica

A ecocardiografia é o método de imagem cardíaca de escolha na avaliação do paciente com sinais e sintomas de IC. O ecocardiograma permite a avaliação anatômica funcional pelas medidas dos diâmetros e volumes das cavidades cardíacas, estimativa da massa ventricular esquerda e análise da função sistólica pela fração de ejeção, além da função longitudinal global e segmentar miocárdica. É o método não invasivo de escolha para a análise da função diastólica e das pressões de enchimento ventricular esquerdo e da artéria pulmonar.1

 Critérios morfológicos Medidas do volume atrial esquerdo indexado (VolAEi)

O VolAEi está relacionado às pressões de enchimento do VE e a outros índices de função diastólica, sendo a medida mais acurada do remodelamento crônico do AE quando é comparada ao diâmetro e área do AE.13 , 14

Em pacientes sem FA ou doença valvar cardíaca, o VolAEi >34 ml/m2 é preditor independente de morte, IC, FA e acidente vascular encefálico isquêmico.15 , 16 Em pacientes com ICFEp e FA permanente, o VolAEi foi 35% maior do que nos pacientes com ICFEp em ritmo sinusal.11 Pacientes com FA permanente podem apresentar maiores VolAEi, mesmo na ausência de disfunção diastólica. Assim, recomenda-se valores de corte distintos de VolAEi para o diagnóstico de ICFEp de pacientes em ritmo sinusal e FA ( Figuras 1 e 2 ).15 , 16

Fluxograma para avaliação clínica, integrando fatores de risco, exame físico, avaliação de biomarcadores e análise ecocardiográfica. DM: diabetes mellitus; ECG: eletrocardiograma; FA: fibrilação atrial; IT: insuficiência tricúspide; PSAP: pressão sistólica em artéria pulmonar; VolAEi: volume do átrio esquerdo indexado; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; ERP: espessura relativa da parede ventricular; BNP: peptídeo natriurético atrial; GLS: strain global longitudinal; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.* Critério menor não deve ser contabilizado dentro do mesmo domínio.

Medidas da espessura miocárdica e estimativa da massa ventricular esquerda

No escore da HFA, a espessura ventricular esquerda ao final da diástole das paredes septal e posterior foi considerada um critério morfológico para o diagnóstico de ICFEp.1 Preferencialmente, tais medidas devem ser obtidas

no modo 2D, ou no modo M guiado pelo 2D, de acordo com a fórmula recomendada pela Sociedade Americana de Ecocardiografia.17 , 18

O índice de IMVE é definido como a massa ventricular esquerda indexada pela superfície corpórea. A hipertrofia é o aumento do IMVE, de acordo com os seguintes valores de referência: ≥95 g/m2 em mulheres e ≥115 g/m2 em homens.17 , 18 É importante considerar o cálculo da espessura relativa de parede (ERP).17 , 18 A análise da IMVE e da ERP permite a categorização da hipertrofia em concêntrica (aumento do IMVE e ERP >0,42), excêntrica (aumento do IMVE e ERP <0,42) e remodelamento concêntrico (IMVE normal e ERP >0,42).17 , 18

Em pacientes com ICFEp, é possível observar os padrões de remodelamento ou hipertrofia concêntrica. No entanto, a ausência de hipertrofia ventricular esquerda não exclui o diagnóstico de ICFEp.1 Dessa forma, são considerados os critérios descritos na Figuras 1 e 2 .

 Critérios funcionais Medidas do <italic>Strain</italic> Sistólico Longitudinal Global (GLS) do VE

A medida da deformação miocárdica ( strain ) longitudinal global ventricular esquerda (GLS) pela técnica de speckle tracking independe do ângulo de insonação do ultrassom confere vantagem em relação à medida do strain obtida pelo Doppler e é considerada a técnica de eleição.19

É importante relatar que equipamentos de diferentes marcas podem apresentar variação entre os valores de GLS aferidos em um mesmo paciente. Um valor absoluto de GLS <16% pode ser considerado anormal e, ao mesmo tempo, um critério menor para o diagnóstico de ICFEp (ver Figura 2 ).1 Valores reduzidos de GLS são preditores de hospitalização por IC, morte cardiovascular ou parada cardiorrespiratória, apresentando boa correlação com a rigidez do VE e com biomarcadores.19 - 20

 Medidas ao <italic>Doppler</italic> convencional

Ao Doppler convencional, são utilizadas as medidas da onda E ao Doppler pulsátil da valva mitral para o cálculo da relação E/e’ e a velocidade de pico do jato de insuficiência tricúspide (IT) ao Doppler contínuo. Tais medidas são importantes nas estimativas de elevação das pressões de enchimento e, consequentemente, para o diagnóstico de ICFEp.1 , 19 , 20

Medidas elevadas de pressão sistólica em artéria pulmonar (PSAP) e redução da função ventricular direita são importantes preditores de mortalidade em pacientes com ICFEp. Valores da velocidade de pico do jato de insuficiência tricúspide > 2,8 m/s são marcadores indiretos de disfunção diastólica e estão associados ao diagnóstico de ICFEp.21 - 24

 Medidas ao <italic>Doppler</italic> tecidual

As medidas das velocidades de pico diastólicas precoces (ondas e’) nas paredes septal e lateral ao Doppler tecidual pulsátil são um parâmetro fundamental em pacientes com ICFEp.1 , 25 Todas as medidas devem representar a média de três ou mais ciclos cardíacos consecutivos, e, preferencialmente, devem ser realizadas as medidas das velocidades das ondas e’ septal e lateral, em particular para o cálculo da relação E/e’.25

O maior determinante da velocidade diastólica precoce da movimentação do anel mitral é o relaxamento do VE. A onda e’ reflete o relaxamento do VE e está influenciada pela pré-carga.26 , 27 A velocidade da onda e” diminui com a idade e, por isso, são recomendados valores de referência de acordo com a idade para o cálculo do escore para o diagnóstico de ICFEp ( Figuras 1 e 2 ).28

A relação E/e’ média das paredes septal e lateral reflete a pressão capilar pulmonar média e correlaciona-se com a rigidez ventricular esquerda e a presença de fibrose, além de ser menos dependente da idade e envelhecimento do que a onda e’.1 , 25 , 29 , 30 A medida também apresenta valor diagnóstico durante o esforço físico, sendo pouco influenciada por alterações volumétricas, mas influenciada pela gravidade da hipertrofia ventricular esquerda.1 , 31 - 33

 Avaliação diagnóstica pelo escore ecocardiográfico e peptídeos natriuréticos

O escore apresenta domínios funcionais, morfológicos e relacionados aos biomarcadores, e cada critério maior atribui 2 pontos e cada critério menor 1 ponto ( Figura 2 ). É importante lembrar que nem todos os parâmetros de cada domínio podem ser analisáveis. Um escore total ≥5 pontos é considerado diagnóstico para ICFEP enquanto escores ≤1 ponto indicam o diagnóstico muito improvável e torna mandatória a investigação de diagnósticos diferenciais.1 Pacientes com pontuação intermediária necessitam de avaliação adicional complementar (passo 3), conforme a seguir. Na prática e de maneira estruturada, os passos 1 e 2 podem ser resumidos no fluxograma da Figura 2 .

Nas Figuras 3 e 4 , seguem exemplos ilustrativos da aplicação do escore em casos reais.

Exemplo ilustrativo de aplicação do escore diagnóstico em indivíduo com suspeita de ICFEp. Paciente do sexo feminino, 64 anos, com antecedentes de síndrome metabólica (obesidade grau III – IMC: 35,6, HAS e DM) e queixa de dispneia aos mínimos esforços (CF III NYHA). Ao ECG (acima), observa-se sinais de hipertrofia ventricular esquerda pelos critérios de Sokolow-Lyon. Apresenta ao ETT espessura do septo interventricular e parede posterior de 12 mm e IMVE: 105 g/m2 (1 ponto). Volume indexado do átrio esquerdo estimado ao corte apical 4C (acima à esquerda) e apical 2C (acima à direita) em 48 ml/m2 (2 pontos). Doppler tecidual evidencia onda e’ septal = 4 cm/s (abaixo à esquerda) e onda e’ lateral = 3 cm/s (abaixo à direita) (2 pontos). Assim, aplicando-se o escore para o diagnóstico de ICFEp, a paciente apresenta 5 pontos e, portanto, diagnóstico de ICFEp. VolAEi: volume do átrio esquerdo indexado.

Paciente de 78 anos com obesidade, hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito tipo 2 e fibrilação atrial paroxística em CF II NYHA. Ao ETT, apresenta AE = 50 mm, volume indexado de AE = 38 ml/m2 (2 pontos), índice de massa VE: 89 g/m2 e espessura relativa de parede = 0,47 e PSAP não analisável, relação E/e’ = 8,8 e BNP = 367 pg/ml (2 pontos). Aplicando-se o escore para o diagnóstico de ICFEp, paciente apresenta 4 pontos e, portanto, diagnóstico inconclusivo de ICFEp.

No caso real da Figura 3 , apesar de a paciente preencher critério menor morfológico de espessura relativa de parede >0,42, como já recebeu pontuação dentro do domínio morfológico por critério maior (2 pontos) pela dilatação do volume indexado, é importante salientar que o critério menor não é contabilizado dentro do mesmo domínio. A situação também é ilustrativa por evidenciar a limitação das medidas sugeridas em casos reais. Na paciente, não foi possível aferir a pressão sistólica de artéria pulmonar por conta da ausência de refluxo tricúspide, situação ocasional na prática diária.

Além disso, a paciente apresentava limitação para realizar teste sob esforço por conta de obesidade e alterações degenerativas articulares e não prosseguiu com a investigação etiológica sugerida pelo protocolo da HFA.

É importante considerar que, em pacientes com diagnóstico de estenose mitral, a onda E pode não refletir a função diastólica. Em pacientes com insuficiência tricúspide importante, a velocidade do jato de insuficiência tricúspide pode estar reduzida devido à equalização entre as pressões de VD e AD, subestimando a estimativa da PSAP.25

 Passo 3 (F1): avaliação avançada – teste funcional em caso de incertezas

Em pacientes com pontuação intermediária no escore diagnóstico, é indicada uma avaliação complementar com ecocardiografia e sob esforço físico, pois muitos pacientes apresentam apenas sintomas relacionados aos esforços. Dessa forma, sintomas compatíveis com ICFEp podem ser confirmados a partir de anormalidades hemodinâmicas como reduções do débito cardíaco e do volume sistólico e a elevação das pressões de enchimento do VE em repouso ou durante o esforço físico.1 , 34

O ecocardiograma sob esforço pode revelar disfunção sistólica e diastólica durante o exercício. Os parâmetros mais empregados para essa análise na suspeita de ICFEp são a relação E/e’ e a velocidade de pico do jato de insuficiência tricúspide. Recomenda-se a realização do exame em repouso, durante todo o esforço, ou logo após o pico da atividade. Contudo, até o momento não existem protocolos universalmente aceitos, os exames são realizados de acordo com a disponibilidade e a experiência de cada serviço.1 , 34

A relação E/e’ e a velocidade de pico do jato da insuficiência tricúspide devem ser adquiridas no momento basal e em cada estágio, incluindo o pico do esforço, durante o estágio submáximo e/ou nos primeiros dois minutos da fase de recuperação.34

O ecocardiograma sob esforço deve ser considerado anormal quando a relação E/e’ obtida no pico do esforço for ≥15, com ou sem aumento da velocidade de pico da IT para um valor >3,4 m/s. Um aumento isolado na velocidade da IT não deve ser considerado para o diagnóstico de ICFEp, uma vez que essa alteração pode ser meramente causada por uma resposta hiperdinâmica normal ao exercício (aumento do fluxo pulmonar) e na ausência disfunção diastólica do VE. Uma relação E/e’ durante o esforço ≥15 soma 2 pontos ao escore da HFA. Uma relação E/e’ ≥ 15 e a velocidade de pico da IT >3,4 m/s acrescentam 3 pontos ao escore a partir do passo 2 (E). Então, a associação do escore combinado a partir dos passos 2 (E) e 3 (F1) ≥ 5 confirma o diagnóstico de ICFEp.1 , 34

Entretanto, algumas limitações são passíveis de ocorrer: a relação E/e’ pode não ser analisável em cerca de 10% dos pacientes durante o esforço submáximo (20W), a velocidade da IT ser mensurável em apenas 50% dos pacientes e cerca de 20% dos pacientes podem ser considerados “falsos positivos”.31 Além disso, em nosso país, a disponibilidade de serviços que realizam o ecocardiograma sob esforço físico é bastante escassa, mesmo em cidades com grandes serviços de referência em Cardiologia. No exemplo da Figura 4 , alguns pacientes não se mostram aptos a realizar o procedimento por limitação sintomática ou pela limitação funcional como a coexistência de doenças ortopédicas, articulares, vasculares ou neurológicas.34

Finalmente, os dados obtidos a partir da ecocardiografia sob esforço não são suficientes para substituir medidas hemodinâmicas invasivas. Quando o escore persistir <5 pontos ou o ecocardiograma sob esforço não puder ser realizado, recomenda-se a avaliação invasiva quando surgirem dúvidas.1 A última diretriz da EACVI25 sugere a avaliação hemodinâmica invasiva sob esforço; porém, em nosso país, essa é uma prática utilizada muito raramente e apenas em pacientes específicos. Na prática clínica, pode ser realizada a avaliação invasiva para confirmar a elevação das pressões de enchimento ventriculares esquerdas em repouso (pressão diastólica final do VE ≥16 mmHg) e o diagnóstico de ICFEp.1 A avaliação invasiva também deve ser considerada para a exclusão de doença coronária ou em populações específicas.35

 Passo 4 (F2): etiologia final

A maioria dos casos de ICFEp está relacionado a fatores de risco e comorbidades comuns. Porém, a possibilidade de uma etiologia subjacente especifica deve sempre ser considerada: cardiomiopatia hipertrófica, miocardite, doenças autoimunes, cardiomiopatias infiltravas, doenças de depósito e endomiocardiofibrose são exemplos.36 - 38 Uma vez diagnosticada a ICFEP, a investigação de cada etiologia especifica deve ser pautada pela suspeição clínica e realizada de maneira direcionada na dependência do diagnóstico presuntivo. É fundamental detectar as etiologias específicas, uma vez que esses achados podem se traduzir em terapêuticas específicas. Também é importante considerar que as etiologias não relacionadas ao miocárdio podem apresentar quadro clínico semelhante à ICFEp, como pericardite constritiva, doenças valvares primárias e insuficiência cardíaca de alto débito.1

 Limitações, perspectivas e considerações finais

A ICFEp é uma síndrome clínica com múltiplos fatores contribuintes, etiologias e mecanismos fisiopatológicos distintos, de maneira que é impossível a criação de um algoritmo único capaz de realizar o diagnóstico de um grupo tão diversificado de doenças.39 Além disso, os resultados dos testes podem ser limitados a este grupo de pacientes, em estágios diferentes da doença e com heterogeneidade de etiologias.1

O escore da HFA não atribui pontuação aos fatores de risco clínicos, e sinais e sintomas ao exame físico conforme proposto por autores americanos.10 É importante considerar estes fatores, uma vez que, isoladamente, os demais parâmetros dissociados do quadro clínico e exame físico perdem a acurácia diagnóstica. Além disso, outras situações clínicas que não a IC podem levar a elevações dos níveis séricos de biomarcadores como doenças crônicas renais, pulmonares e processos infecciosos, limitando sua aplicação no contexto do paciente com suspeita de IC, uma vez que neste grupo de pacientes a ocorrência destas doenças não é infrequente.40

Atualmente, fenótipos distintos tem sido reconhecidos na apresentação clínica dos pacientes com ICFEp, como em relação à caracterização da função atrial esquerda, pressões pulmonares e função ventricular direita.41 Nesse contexto, outros parâmetros ecocardiográficos em um futuro próximo poderão ser incorporados ao escore, aumentando a sensibilidade diagnóstica e o detalhamento da fisiopatologia da ICFEp.

Variáveis como os índices de deformação ou ( strain ) atrial esquerda apresentam importância crescente na avaliação da função diastólica e nas pressões de enchimento do ventrículo esquerdo. O desenvolvimento de softwares dedicados à avaliação do strain atrial tem permitido a avaliação mais detalhada da função atrial esquerda e também a análise da rigidez atrial esquerda. Este último é um parâmetro que apresenta correlação logarítmica com as pressões de enchimento do VE e melhor acurácia na predição de valores >15 mmHg da pressão diastólica final do VE em relação à relação E/e’.42 - 44 Adicionalmente, outros parâmetros como a deformação do ventrículo direito (global ou da parede livre) desempenham papel promissor no diagnóstico da ICFEp.45 - 46

Provavelmente, em um futuro próximo, será possível a análise morfológica não invasiva e relacionada a volumes das cavidades cardíacas, parâmetros hemodinâmicos como volume sistólico, débito cardíaco, pressões de enchimento em associação a novos marcadores de função sistólica e diastólica agregando valor diagnóstico e prognóstico ao significado da FEVE na caracterização da IC.47 - 49

O emprego dos métodos modernos para geração de imagem, de maneira integrada, pode fornecer os dados acima mencionados e análises dinâmicas sobre a função arterial, endotelial e perfusão miocárdica, que podem ser acopladas aos dados demográficos, incluindo fatores de risco clássicos e novos biomarcadores com dados sobre proteômica, metabolômica e genética. As informações poderão ser processadas por inteligência artificial, podendo ser úteis na definição de fisiopatologia, diagnóstico, direcionamento terapêutico e predição de desfechos.47 - 49

Assim, apesar da elaboração de escores atualizados para o diagnóstico da ICFEp à luz dos novos conhecimentos, principalmente em relação às técnicas ecocardiográficas e aos valores de biomarcadores, ainda são necessários refinamentos e incorporação de mais índices clínicos e ecocardiográficos que permitam não apenas o diagnóstico sindrômico, mas que também orientem a etiologia final dos pacientes com ICFEp.

 Referências 1. Pieske B, Tschöpe C, de Boer RA, Fraser AG, Anker SD, Donal E. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019; 40(40):3297-317. doi: 10.1093/eurheartj/ehz641. Pieske B Tschöpe C de Boer RA Fraser AG Anker SD Donal E How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2019 40 40 3297 3317 10.1093/eurheartj/ehz641 2. Van Riet EES, Hoes AW, Wagenaar KP, Limburg A, Landman MA, Rutten FH, et al. Epidemiology of heart failure: the prevalence of heart failure and ventricular dysfunction in older adults over time. A systematic review. Eur J Heart Fail. 2016; 18(3):242-52. doi: 10.1002/ejhf.483. Van Riet EES Hoes AW Wagenaar KP Limburg A Landman MA Rutten FH et al Epidemiology of heart failure: the prevalence of heart failure and ventricular dysfunction in older adults over time. A systematic review Eur J Heart Fail 2016 18 3 242 252 10.1002/ejhf.483 3. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS, Anker SD, Rosano G, Bauersachs J, et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018; 20(5):853-72. doi: 10.1002/ejhf.1170. Seferovic PM Petrie MC Filippatos GS Anker SD Rosano G Bauersachs J et al Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2018 20 5 853 872 10.1002/ejhf.1170 4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975. doi: 10.1002/ejhf.592. Ponikowski P Voors AA Anker SD Bueno H Cleland JG Coats AJ et al 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur J Heart Fail 2016 18 8 891 975 10.1002/ejhf.592 5. Fernandes SL, Carvalho RR, Santos LG, Sá FM, Ruivo C, Mendes SL, et al. Pathophysiology and treatment of heart failure with preserved ejection fraction: state of the art and prospects for the future. Arq Bras Cardiol. 2020;114(1):120-9. doi: 10.36660/abc.20190111. Fernandes SL Carvalho RR Santos LG Sá FM Ruivo C Mendes SL et al Pathophysiology and treatment of heart failure with preserved ejection fraction: state of the art and prospects for the future Arq Bras Cardiol 2020 114 1 120 129 10.36660/abc.20190111 6. Vasan RS, Levy D. Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnostic criteria. Circulation. 2000;101(7):2118-21. doi: 10.1161/01.cir.101.17.2118. Vasan RS Levy D Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnostic criteria Circulation 2000 101 7 2118 2121 10.1161/01.cir.101.17.2118 7. Yturralde RF, Gaasch WH. Diagnostic criteria for diastolic heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 2005; 47:314-9. doi: 10.1016/j.pcad.2005.02.007. Yturralde RF Gaasch WH Diagnostic criteria for diastolic heart failure Prog Cardiovasc Dis 2005 47 314 319 10.1016/j.pcad.2005.02.007 8. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28(20):2539-50. doi: 10.1093/eurheartj/ehz641. Paulus WJ Tschope C Sanderson Rusconi C Flachskampf FA Rademakers FE et al How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2007 28 20 2539 2550 10.1093/eurheartj/ehz641 9. Reddy YNV, Obokata M, Gersh BJ, Borlang BA. High prevalence of occult heart failure with preserved ejection fraction among patients with atrial fibrillation and dyspnea. Circulation. 2018;137(5):534-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030093. Reddy YNV Obokata M Gersh BJ Borlang BA High prevalence of occult heart failure with preserved ejection fraction among patients with atrial fibrillation and dyspnea Circulation 2018 137 5 534 535 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030093 10. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlang BA. A simple, evidence-based approach to help guide diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2018;138(9):861-70. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034646. Reddy YNV Carter RE Obokata M Redfield MM Borlang BA A simple, evidence-based approach to help guide diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction Circulation 2018 138 9 861 870 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034646 11. Lam CS, Rienstra M, Tay WT, Liu LCY, Hammel YM, van der Meer P, et al. Atrial fibrillation in heart failure with preserved ejection fraction: association with exercise capacity, left ventricular filling pressures, natriuretic peptides, and left atrial volume. JACC Heart Fail. 2017; 5(2):92-8. doi: 10.1016/j.jchf.2016.10.005. Lam CS Rienstra M Tay WT Liu LCY Hammel YM van der Meer P et al Atrial fibrillation in heart failure with preserved ejection fraction: association with exercise capacity, left ventricular filling pressures, natriuretic peptides, and left atrial volume JACC Heart Fail 2017 5 2 92 98 10.1016/j.jchf.2016.10.005 12. McKelvie RS, Komajda M, McMurray J, Zile M, Ptaszynska A, Donovan M, et al. Baseline plasma NT-proBNP and clinical characteristics: results from the irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction trial. J Card Fail. 2010;16(2):128-34. doi: 10.1016/j.cardfail.2009.09.007. McKelvie RS Komajda M McMurray J Zile M Ptaszynska A Donovan M et al Baseline plasma NT-proBNP and clinical characteristics: results from the irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction trial J Card Fail 2010 16 2 128 134 10.1016/j.cardfail.2009.09.007 13. Stefano GT, Zhao H, Schluchter M, Hoit BD. Assessment of echocardiographic left atrial size: accuracy of M-mode and two-dimensional methods and prediction of diastolic dysfunction. Echocardiography. 2012;29(4):379-84. doi: 10.1111/j.1540-8175.2011.01643.x. Stefano GT Zhao H Schluchter M Hoit BD Assessment of echocardiographic left atrial size: accuracy of M-mode and two-dimensional methods and prediction of diastolic dysfunction Echocardiography 2012 29 4 379 384 10.1111/j.1540-8175.2011.01643.x 14. Moya-Mur JL, Garcia-Martin A, Garcia-LLedo A, Ruiz-Leria S, Jimenes-Nacher Mejias Sanz A, Taboada D, Muriel A, et al. Indexed left atrial volume is a more sensitive indicator of filling pressures and left heart function than is anteroposterior left atrial diameter. Echocardiography. 2010; 27(9):1049-55. doi: 10.1111/j.1540-8175.2010.01216.x. Moya-Mur JL Garcia-Martin A Garcia-LLedo A Ruiz-Leria S Jimenes-Nacher Mejias Sanz A Taboada D Muriel A et al Indexed left atrial volume is a more sensitive indicator of filling pressures and left heart function than is anteroposterior left atrial diameter Echocardiography 2010 27 9 1049 1055 10.1111/j.1540-8175.2010.01216.x 15. Melenovsky V, Hwang SJ, Redfield MM, Bokeri R, Lin G, Borlang BA. Left atrial remodeling and function in advanced heart failure with preserved or reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2015;8(2):295-303. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001667. Melenovsky V Hwang SJ Redfield MM Bokeri R Lin G Borlang BA Left atrial remodeling and function in advanced heart failure with preserved or reduced ejection fraction Circ Heart Fail 2015 8 2 295 303 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001667 16. Almeida P, Rodrigues J, Lourenco P, Maciel Mj, Bettencourt P. Left atrial volume index is critical for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2018;19(6):304-9. doi: 10.2459/JCM.0000000000000651. Almeida P Rodrigues J Lourenco P Mj Maciel Bettencourt P Left atrial volume index is critical for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2018 19 6 304 309 10.2459/JCM.0000000000000651 17. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr. 2006;7(2):79-108. doi: 10.1016/j.euje.2005.12.014. Lang RM Bierig M Devereux RB Flachskampf FA Foster E Pellikka PA et al Recommendations for chamber quantification Eur J Echocardiogr 2006 7 2 79 108 10.1016/j.euje.2005.12.014 18. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(3):233-70. doi: 10.1093/ehjci/jev014. Lang RM Badano LP Mor-Avi V Afilalo J Armstrong A Ernande L et al Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015 16 3 233 270 10.1093/ehjci/jev014 19. Sugimoto T, Dulgheru R, Bernard A, Ilardi F, Contu L, Addetia K, et al. Echocardiographic reference ranges for normal left ventricular 2D strain: results from the EACVI NORRE study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(8):833-40. doi: 10.1093/ehjci/jex140. Sugimoto T Dulgheru R Bernard A Ilardi F Contu L Addetia K et al Echocardiographic reference ranges for normal left ventricular 2D strain: results from the EACVI NORRE study Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017 18 8 833 840 10.1093/ehjci/jex140 20. Kocabay G, Muraru D, Peluso D, Cucchini U, Mihaila S, Padayattil JS, et al. Normal left ventricular mechanics by two-dimensional speckle-tracking echocardiography. Reference values in healthy adults. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014;67(8):651-8. doi: 10.1016/j.rec.2013.12.009. Kocabay G Muraru D Peluso D Cucchini U Mihaila S Padayattil JS et al Normal left ventricular mechanics by two-dimensional speckle-tracking echocardiography. Reference values in healthy adults Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2014 67 8 651 658 10.1016/j.rec.2013.12.009 21. Al-Naamani N, Preston IR, Paulus JK, Hill NS, Roberts KE. Pulmonary arterial capacitance is an important predictor of mortality in heart failure with a preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2015;3(6):467-74. doi: 10.1016/j.jchf.2015.01.013. Al-Naamani N Preston IR Paulus JK Hill NS Roberts KE Pulmonary arterial capacitance is an important predictor of mortality in heart failure with a preserved ejection fraction JACC Heart Fail 2015 3 6 467 474 10.1016/j.jchf.2015.01.013 22. Rosenkranz S, Gibbs JSR, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL, et al. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37(12):942-54. doi: 10.1093/eurheartj/ehv512. Rosenkranz S Gibbs JSR Wachter R De Marco T Vonk-Noordegraaf A Vachiery JL et al Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension Eur Heart J 2016 37 12 942 954 10.1093/eurheartj/ehv512 23. Gorter TM, van Veldhuisen DJ, Bauersachs J, Borlaug BA, Celutikiene J, Coats AJS, et al. Right heart dysfunction and failure in heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms and management. Position statement on behalf of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(1):16-37. doi: 10.1002/ejhf.1029. Gorter TM van Veldhuisen DJ Bauersachs J Borlaug BA Celutikiene J Coats AJS et al Right heart dysfunction and failure in heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms and management. Position statement on behalf of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2018 20 1 16 37 10.1002/ejhf.1029 24. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschuanacher MD, Chandrasekaran K, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(7):685-713. doi: 10.1016/j.echo.2010.05.010. Rudski LG Lai WW Afilalo J Hua L Handschuanacher MD Chandrasekaran K et al Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology and the Canadian Society of Echocardiography J Am Soc Echocardiogr 2010 23 7 685 713 10.1016/j.echo.2010.05.010 25. Nagueh SF, Smiseth AO, Appleton CP, Byrd BF, Dokainish H, Edvardsen T, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(12):1321-60. doi: 10.1093/ehjci/jew082. Nagueh SF Smiseth AO Appleton CP Byrd BF Dokainish H Edvardsen T et al Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016 17 12 1321 1360 10.1093/ehjci/jew082 26. Opdahl A, Remme EW, Helle-Valle T, Lyseggen E, Vatdal T, Pettersen E, et al. Determinants of left ventricular early-diastolic lengthening velocity: independent contributions from left ventricular relaxation, restoring forces, and lengthening load. Circulation. 2009;119(19):2578-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791681. Opdahl A Remme EW Helle-Valle T Lyseggen E Vatdal T Pettersen E et al Determinants of left ventricular early-diastolic lengthening velocity: independent contributions from left ventricular relaxation, restoring forces, and lengthening load Circulation 2009 119 19 2578 2586 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791681 27. Graham RJ, Gelman JS, Donelan L, Mottram PM, Peverill RE. Effect of preload reduction by haemodialysis on new indices of diastolic function. Clin Sci (Lond). 2003;105(4):499-506. doi: 10.1042/CS20030059. Graham RJ Gelman JS Donelan L Mottram PM Peverill RE Effect of preload reduction by haemodialysis on new indices of diastolic function Clin Sci (Lond) 2003 105 4 499 506 10.1042/CS20030059 28. von Bibra H, Paulus WJ, St John Sutton M, Leclerque C, Schuster T, Schumm-Draeger PM, et al. Quantification of diastolic dysfunction via the age dependence of diastolic function – impact of insulin resistance with and without type 2 diabetes. Int J Cardiol. 2015;182:368-74. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.12.005. von Bibra H Paulus WJ St John Sutton M Leclerque C Schuster T Schumm-Draeger PM et al Quantification of diastolic dysfunction via the age dependence of diastolic function – impact of insulin resistance with and without type 2 diabetes Int J Cardiol 2015 182 368 374 10.1016/j.ijcard.2014.12.005 29. Kasner M, Westermann D, Lopez B, Gaub R, Escher F, Kuhl U, et al. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011;57(8):977-85. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.024. Kasner M Westermann D Lopez B Gaub R Escher F Kuhl U et al Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction J Am Coll Cardiol 2011 57 8 977 985 10.1016/j.jacc.2010.10.024 30. Shah AM, Claggett B, Kitzman D, Biering-Sorensen T, Jensen JS, Cheng S, et al. Contemporary assessment of left ventricular diastolic function in older adults: the atherosclerosis risk in communities study. Circulation. 2017;135(5):426-39. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024825. Shah AM Claggett B Kitzman D Biering-Sorensen T Jensen JS Cheng S et al Contemporary assessment of left ventricular diastolic function in older adults: the atherosclerosis risk in communities study Circulation 2017 135 5 426 439 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024825 31. Obokata M, Kane GC, Reddy YN, Olson TP, Melenorsky V, Borlaug BA. Role of diastolic stress testing in the evaluation for heart failure with preserved ejection fraction: a simultaneous invasive-echocardiographic study. Circulation. 2017;135(9):825-38. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024822. Obokata M Kane GC Reddy YN Olson TP Melenorsky V Borlaug BA Role of diastolic stress testing in the evaluation for heart failure with preserved ejection fraction: a simultaneous invasive-echocardiographic study Circulation 2017 135 9 825 838 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024822 32. Donal E, Galli E, Fraser AG. Non-invasive estimation of left heart filling pressures: another nail in the coffin for E/e’? Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1661-3. doi: 10.1002/ejhf.944. Donal E Galli E Fraser AG Non-invasive estimation of left heart filling pressures: another nail in the coffin for E/e’? Eur J Heart Fail 2017 19 12 1661 1663 10.1002/ejhf.944 33. Mitter SS, Shah SJ, Thomas JD. A test in context: E/A and E/e’ to assess diastolic dysfunction and LV filling pressure. J Am Coll Cardiol 2017;69(11):1451-64. doi: 10.1016/j.jacc.2016.12.037. Mitter SS Shah SJ Thomas JD A test in context: E/A and E/e’ to assess diastolic dysfunction and LV filling pressure J Am Coll Cardiol 2017 69 11 1451 1464 10.1016/j.jacc.2016.12.037 34. Lancellotti P, Pellikka PA, Budts W, Chaudhry FA, Donal E, Dulgheru R, et al. The clinical use of stress echocardiography in non-ischaemic heart disease: recommendations from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(11):1191-229. doi: 10.1093/ehjci/jew190. Lancellotti P Pellikka PA Budts W Chaudhry FA Donal E Dulgheru R et al The clinical use of stress echocardiography in non-ischaemic heart disease: recommendations from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016 17 11 1191 1229 10.1093/ehjci/jew190 35. Trevisan L, Cautela J, Resseguier N, Lairre M, Arques S, Pinto J, et al. Prevalence and characteristics of coronary artery disease in heart failure with preserved and mid-range ejection fractions: A systematic angiography approach. Arch Cardiovasc Dis. 2018;111(2):109-18. doi: 10.1093/ehjci/jew190. Trevisan L Cautela J Resseguier N Lairre M Arques S Pinto J et al Prevalence and characteristics of coronary artery disease in heart failure with preserved and mid-range ejection fractions: A systematic angiography approach Arch Cardiovasc Dis 2018 111 2 109 118 10.1093/ehjci/jew190 36. Charron P, Elliott PM, Gimeno JR, Caforio ALP, Kaski JP, Tavazzi L, et al. The Cardiomyopathy Registry of the EURObservational Research Programme of the European Society of Cardiology: baseline data and contemporary management of adult patients with cardiomyopathies. Eur Heart J. 2018;39(20):1784-93. doi: 10.1093/eurheartj/ehx819. Charron P Elliott PM Gimeno JR Caforio ALP Kaski JP Tavazzi L et al The Cardiomyopathy Registry of the EURObservational Research Programme of the European Society of Cardiology: baseline data and contemporary management of adult patients with cardiomyopathies Eur Heart J 2018 39 20 1784 1793 10.1093/eurheartj/ehx819 37. Kasner M, Aleksandrov A, Escher F, Al-Saadi N, Makawski M, Spillman F, Genger M, et al. Multimodality imaging approach in the diagnosis of chronic myocarditis with preserved left ventricular ejection fraction (MCpEF): the role of 2D speckle tracking echocardiography. Int J Cardiol. 2017;243:374-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.05.038. Kasner M Aleksandrov A Escher F Al-Saadi N Makawski M Spillman F Genger M et al Multimodality imaging approach in the diagnosis of chronic myocarditis with preserved left ventricular ejection fraction (MCpEF): the role of 2D speckle tracking echocardiography Int J Cardiol 2017 243 374 378 10.1016/j.ijcard.2017.05.038 38. Leong DP, De Pasquale CG, Selvanayagam JB. Heart failure with normal ejection fraction: the complementary roles of echocardiography and CMR imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(4):409-20. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.12.011. Leong DP De Pasquale CG Selvanayagam JB Heart failure with normal ejection fraction: the complementary roles of echocardiography and CMR imaging JACC Cardiovasc Imaging 2010 3 4 409 420 10.1016/j.jcmg.2009.12.011 39. Triposkiadis F, Butler J, Abboud FM, Armstrong PW, Adamopoulos S, Atherton JS, et al. The continuous heart failure spectrum: moving beyond an ejection fraction classification. Eur Heart J. 2019; 40(26):2155-63. doi: 10.1093/eurheartj/ehz158. Triposkiadis F Butler J Abboud FM Armstrong PW Adamopoulos S Atherton JS et al The continuous heart failure spectrum: moving beyond an ejection fraction classification Eur Heart J 2019 40 26 2155 2163 10.1093/eurheartj/ehz158 40. Sociedade Brasileira de Cardiologia. Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. doi: 10.1093/eurheartj/ehz158. Sociedade Brasileira de Cardiologia Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda Arq Bras Cardiol 2018 111 3 436 539 10.1093/eurheartj/ehz158 41. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA van Heerebuk K, Zile MR, Kass DA, et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.12.011. Shah SJ Kitzman DW Borlaug BA van Heerebuk K Zile MR Kass DA et al Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap Circulation 2016 134 1 73 90 10.1016/j.jcmg.2009.12.011 42. Cameli M, Sparla S, Losito M, Righini FM, Menci D, Lisi M, et al. Correlation of left atrial strain and Doppler measurements with invasive measurement of left ventricular end diastolic pressure in patients stratified for different values of ejection fraction. Echocardiography. 2016; 33(3):398-405. doi: 10.1111/echo.13094. Cameli M Sparla S Losito M Righini FM Menci D Lisi M et al Correlation of left atrial strain and Doppler measurements with invasive measurement of left ventricular end diastolic pressure in patients stratified for different values of ejection fraction Echocardiography 2016 33 3 398 405 10.1111/echo.13094 43. Braunauer K, Pieske-Kraigher E, Belyavskiy E, Aravind-Kumar R, Kropf M, Kraft R, et al. Early detection of cardiac alterations by left atrial strain in patients with risk for cardiac abnormalities with preserved left ventricular systolic and diastolic function. Int J Cardiovasc Imaging. 2018; 34(5):701-11. doi: 10.1007/s10554-017-1280-2. Braunauer K Pieske-Kraigher E Belyavskiy E Aravind-Kumar R Kropf M Kraft R et al Early detection of cardiac alterations by left atrial strain in patients with risk for cardiac abnormalities with preserved left ventricular systolic and diastolic function Int J Cardiovasc Imaging 2018 34 5 701 711 10.1007/s10554-017-1280-2 44. Morris DA, Belyavskiy E, Aravind-Kumar R, Kropf M, Frydas A, Braunauer K, et al. Potential usefulness and clinical relevance of adding left atrial strain to left atrial volume index in the detection of left ventricular diastolic dysfunction. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11(10):1405-15. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.07.029. Morris DA Belyavskiy E Aravind-Kumar R Kropf M Frydas A Braunauer K et al Potential usefulness and clinical relevance of adding left atrial strain to left atrial volume index in the detection of left ventricular diastolic dysfunction JACC Cardiovasc Imaging 2018 11 10 1405 1415 10.1016/j.jcmg.2017.07.029 45. Morris DA, M. Gailani M, Vaz Perez A, Blaschke F, Dietz R, Haverkamp W, et al. Right ventricular myocardial systolic and diastolic dysfunction in heart failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Soc Echocardiogr. 2011; 24(8):886-97. doi: 10.1016/j.echo.2011.04.005. Morris DA, M Gailani M Vaz Perez A Blaschke F Dietz R Haverkamp W et al Right ventricular myocardial systolic and diastolic dysfunction in heart failure with normal left ventricular ejection fraction J Am Soc Echocardiogr 2011 24 8 886 897 10.1016/j.echo.2011.04.005 46. Morris DA, Krisper M, Nakatani S, Kohncke C, Otsuji Y, Belyavskiy E, et al. Normal range and usefulness of right ventricular systolic strain to detect subtle right ventricular systolic abnormalities in patients with heart failure: a multicentre study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(2):212-23. doi: 10.1093/ehjci/jew011. Morris DA Krisper M Nakatani S Kohncke C Otsuji Y Belyavskiy E et al Normal range and usefulness of right ventricular systolic strain to detect subtle right ventricular systolic abnormalities in patients with heart failure: a multicentre study Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017 18 2 212 223 10.1093/ehjci/jew011 47. Omar AMS, Narula S, Abdel Rahman MA, Pedrizzetti G, Raslan H, Rifaie O, et al. Precision phenotyping in heart failure and pattern clustering of ultrasound data for the assessment of diastolic dysfunction. JACC Cardiovasc Imaging. 2017;10(11):1291-303. doi: 10.1016/j.jcmg.2016.10.012. Omar AMS Narula S Abdel Rahman MA Pedrizzetti G Raslan H Rifaie O et al Precision phenotyping in heart failure and pattern clustering of ultrasound data for the assessment of diastolic dysfunction JACC Cardiovasc Imaging 2017 10 11 1291 1303 10.1016/j.jcmg.2016.10.012 48. Shah SJ, Katz DH, Selvaraj S, Burke MA, Yancy CW, Gheorghiade M, et al. Phenomapping for novel classification of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2015;131(3):269-79. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010637. Shah SJ Katz DH Selvaraj S Burke MA Yancy CW Gheorghiade M et al Phenomapping for novel classification of heart failure with preserved ejection fraction Circulation 2015 131 3 269 279 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010637 49. Sanchez Martinez S, Duchateau N, Erdei T, Kunazt G, Aakhur S, Degiovanni A, et al. Machine learning analysis of left ventricular function to characterize heart failure with preserved ejection fraction. Circ Cardiovasc Imaging. 2018;11(4):e007138. doi: 10.1002/ejhf.1333. Sanchez Martinez S Duchateau N Erdei T Kunazt G Aakhur S Degiovanni A et al Machine learning analysis of left ventricular function to characterize heart failure with preserved ejection fraction Circ Cardiovasc Imaging 2018 11 4 e007138 10.1002/ejhf.1333

Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Review Article Critical Analysis and Limitations of the Diagnosis of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) 0000-0002-9236-3815 Hotta Viviane Tiemi 1 2 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 3 Pena José Luiz Barros 4 5 0000-0002-4561-5717 Vieira Marcelo Luiz Campos 1 7 0000-0003-4500-5270 Rodrigues Ana Clara Tude 6 7 Cardoso Juliano Novaes 1 0000-0003-2437-2485 Ramires Felix Jose Alvarez 1 Nastari Luciano 1 0000-0002-8838-199X Mady Charles 1 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio 1 Brazil Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor/HCFMUSP), São Paulo, SP – Brazil Brazil Fleury Medicina e Saúde, Ecocardiografia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brazil Brazil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Hospital Felício Rocho, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Viviane Tiemi Hotta • Instituto do Coração HC-FMUSP, Unidade Clínica de Miocardiopatias e Doenças da Aorta. Av. Dr Enéas Carvalho de Aguiar, 55. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brazil E-mail: viviane.hotta@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Hotta VT, Vieira MLC; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Hotta VT; Writing of the manuscript: Hotta VT, Rassi DC, Pena JLB, Vieira MLC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Hotta VT, Rassi DC, Pena JLB, Vieira MLC, Rodrigues ACT, Fernandes F, Cardoso J, Ramires F, Mady C.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract

With the increase in the population’s life expectancy and the higher frequency of risk factors such as obesity, hypertension and diabetes, an increase in the prevalence of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is expected. However, to date, the diagnosis and treatment of patients with HFpEF remain challenging. The syndromic diagnosis of HFpEF includes several etiologies and diseases with specific treatments but has points in common regarding the clinical presentation, laboratory evaluation related to biomarkers, such as BNP and NT-ProBNP, and echocardiographic evaluation of cardiac remodeling and left ventricular diastolic filling pressures. Extensive randomized clinical trials involving the treatment of this condition have failed to demonstrate benefits to the patient, making it necessary to reflect on the diagnosis, mechanisms of morbidity, mortality and reversibility in this syndrome. In this review, the current concepts, controversies and challenges, especially regarding diagnosis, will be addressed, critically analyzing the European Heart Failure Association score for the diagnosis of HFpEF.

 Heart Failure/physiopathology Diagnostic,Imaging Echocardiography/methods Natriuretic Peptides Introduction

It is estimated that in the general population over 60 years of age, approximately 5% of the patients are diagnosed with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), and the prevalence rate varies between 3.8 and 7.4% among the studies, considering the different methodologies used for the diagnosis.1 With the increase in the population’s life expectancy and the higher frequency of risk factors such as obesity, hypertension and diabetes, an increase in the prevalence of HFpEF is expected.2 - 4

However, until now, the diagnosis and treatment of patients with HFpEF remain challenging. The syndromic diagnosis of HFpEF includes several etiologies and diseases with specific treatments but has points in common regarding the clinical presentation, laboratory evaluation related to biomarkers, such as BNP and NT-ProBNP, and echocardiographic evaluation of cardiac remodeling and left ventricular diastolic filling pressures.1 In contrast to heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), no treatment has yet convincingly shown a reduction in morbidity or mortality in HFpEF, making it necessary to reflect on the diagnosis, mechanisms of morbidity, mortality and reversibility in this syndrome.5

In this review, the current concepts, controversies and challenges will be addressed, especially regarding the diagnosis, critically analyzing the European Heart Failure Association score for the diagnosis of HFpEF.1

European Heart Failure Association score for the diagnosis of HFpEF

In 2019, the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) published a new statement on the diagnosis of HFpEF, including the role of clinical comorbidities and a system based on a score with updated values of echocardiographic criteria, biomarker measurement, and the role of stress tests ( Table 1 ).6 - 8

Algorithm for the diagnosis of HFpEF, <italic>Heart Failure Association</italic> (HFA) of the <italic>European Society of Cardiology</italic> (ESC)
P Initial workup

Symptoms and/or signs of HF
Step 1 (P): Prestest Assessment

Comorbidities / Risk factors

ECG

Standard echocardiography

Natriuretic peptides

Ergometry / 6 min walking test or cardiopulmonary exercise testing
E Diagnostic workup

Comprehensive echocardiography
Step 2 (E): echocardiographic and natriuretic peptide score

Natriuretic peptides, if not measured in step 1
F1 Advaced workup

Diastolic stress test: exercise stress echocardiography
Step 3 (F1): functional testing in case of uncertainty

Invasive hemodynamic measurements
F2 Etiological workup

Cardiovascularmagnetic resonance
Step 4 (F2): final etiology

Cardiac or non-cardiac biopsies

Scintigraphy / CT / PET

Genetic testing

Specific laboratory tests

HF: heart failure; ECG: electrocardiogram; CT: computed tomography; PET: positron emission tomography. Adapted from Pieske B et al.1

The initial evaluation should take into account the anamnesis, while addressing the risk factors and comorbidities and the presence of symptoms and signs on the physical examination of heart failure that suggest the diagnosis of HFpEF, according to the diagram below ( Table 1 ). In this initial phase, blood tests should be performed, including natriuretic peptides (NPs), as well as an electrocardiogram, exercise tests, 6-minute walk tests or cardiopulmonary tests, in addition to echocardiographic evaluations.1

The electrocardiogram (ECG) may show signs of left ventricular hypertrophy (Sokolow-Lyon Index ≥ 3.5 mV) and/or left atrial overload, but its main indication is to detect the presence of atrial fibrillation (AF), which is highly predictive of underlying HFpEF.9 , 10

The rationale for the use of the score is based on the fact that no noninvasive criterion alone is sufficient for the diagnosis of HFpEF and, therefore, an integrated evaluation of clinical information, measurements of serum levels of natriuretic peptide and evaluation of cardiac structure and function by echocardiography is suggested.10 It is important to remember that the cutoff values may vary according to age, gender, body weight, renal function and the presence of atrial fibrillation. Thus, minor and major criteria are recommended according to the degree of change in the presence of the modifying factors described above.1

Natriuretic peptide levels in patients with AF rhythm may be up to three times higher than in patients in sinus rhythm; therefore, the cutoff values are different for these two patient populations.11 , 12 To date, definitive cutoff values for the diagnosis of HFpEF in patients with sinus rhythm or AF have yet to be established.1 The suggested values for the diagnosis of HFpEF are described in Table 2.

 Echocardiographic evaluation

Echocardiography is the cardiac imaging method of choice in the evaluation of patients with signs and symptoms of HF. The echocardiogram allows cardiac functional and anatomical evaluation by measuring the diameters and volumes of the cardiac cavities, estimating the left ventricular mass, and analyzing systolic function by the ejection fraction, in addition to global longitudinal and segmental myocardial function. It is the noninvasive method of choice for the analysis of diastolic function, left ventricular filling pressures and pulmonary artery pressures.1

 Morphological criteria Measurements of Left Atrial Volume index (LAVI)

LAVI is related to LV filling pressures and other diastolic function indices, being the most accurate measure of chronic LA remodeling when compared to LA diameter and area.13 , 14

In patients without atrial fibrillation (AF) or heart valve disease, LAVI > 34 ml/m2is an independent predictor of death, heart failure (HF), atrial fibrillation and ischemic stroke.15 , 16 In patients with HFpEF and permanent AF, the LAVI was 35% higher than that of patients with HFpEF in sinus rhythm.11 Patients with permanent AF may have higher LAVI even in the absence of diastolic dysfunction. Thus, different LAVI cutoff values are recommended for the diagnosis of HFpEF in patients with sinus rhythm and AF ( Figures 1 and 2 ).15 , 16

Clinical evaluation flowchart integrating risk factors, physical examination, evaluation of biomarkers and echocardiographic analysis. AF: atrial fibrillation;DM: diabetes mellitur; TR: tricuspid regurgitation; LAVI: left atrial volume index; LVMI: left ventricular mass index; RWT: left ventricular relative wall thickness; BNP: B-type natriuretic peptide; GLS: global longitudinal strain; PASP: pulmonary artery systolic pressure; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction. * Minor criterion should not be counted within the same domain. Morphological (A and B) and functional (C to F) echocardiographic criteria for the diagnostic algorithm application in patients with suspected HFpEF. The morphological criteria included the measurement of the left atrial volume index (A) and the calculation of the myocardial mass index and relative wall thickness (B). The functional criteria include the E/e´ ratio calculated from the measurement of the E wave on mitral Doppler (C) (v = 73.7 cm/s) and e´ wave septal (D) (v = 8.6 cm/s) and lateral (E) (v = 16.1 cm/s) velocities on tissue Doppler, in addition to the tricuspid regurgitation jet peak velocity (v = 2.07 cm/s) to measure the pulmonary artery systolic pressure (F). v: velocity. Myocardial thickness measurement and left ventricular mass estimation

In the HFA score, the left ventricular thickness at the end of diastole of the septal and posterior walls are considered morphological criteria for the diagnosis of HFpEF.1 These measurements should be obtained preferentially in 2D mode or 2D-guided M mode according to the formula recommended by the American Society of Echocardiography.17 , 18

The left ventricular myocardial mass index (LVMI) is defined as the left ventricular mass indexed by the body surface area. Hypertrophy is defined as an increase in LVMI according to the following reference values: ≥ 95 g/m2in women and ≥ 115 g/m2in men.17 , 18 It is also important to consider the calculation of the left ventricular relative wall thickness (RWT).17 , 18 The analysis of LVMI and RWT allows the categorization of hypertrophy into concentric (increase in LVMI and RWT >0.42) and eccentric (increase in LVMI and RWT <0.42) or concentric remodeling (normal LVMI and RWT >0.42).17 , 18

Remodeling patterns or concentric hypertrophy can be seen in patients with HFpEF. The absence of left ventricular hypertrophy, however, does not exclude the diagnosis of HFpEF.1 Thus, for the diagnosis of HFpEF, the criteria described in Figures 1 and 2 are considered.

 Functional criteria Measurements of LV Global Longitudinal Systolic Strain (GLS)

The measurement of LV global longitudinal myocardial deformation or strain (GLS) by speckle tracking is independent of the ultrasound insonation angle, conferring an advantage over the strain evaluated by Doppler, being considered the technique of choice.19

It is important to consider that equipment by different manufacturers can show variations between GLS values acquired from the same patient. An absolute value of GLS <16% can be considered abnormal and a minor criterion for the diagnosis of HFpEF (see Figure 2 ).1 Low values of GLS are predictors of hospitalization for HF, cardiovascular death or cardiorespiratory arrest, showing good correlation with LV stiffness and biomarkers.19 - 20

 Measurements on conventional doppler

On conventional Doppler, E-wave measurements are obtained by Pulsed Doppler analysis of the mitral valve to calculate the E/e´ ratio and the tricuspid regurgitation (TR) jet peak velocity is obtained by continuous Doppler. These measurements are important for estimating the increase in filling pressures and, consequently, for the diagnosis of HFpEF.1 , 19 , 20

High levels of pulmonary artery systolic pressure (PASP) and right ventricular function reduction are important predictors of mortality in patients with HFpEF. TR jet peak velocity values >2.8 m/s are indirect markers of diastolic dysfunction and are associated with the HFpEF diagnosis.21 - 24

 Tissue doppler measurements

The measurements of early diastolic peak velocities (e´ waves) in the septal and lateral walls by pulsed tissue Doppler constitute a key parameter in patients with HFpEF.1 , 25 All measurements should represent the mean of three or more consecutive cardiac cycles, and preferably, the measurements of the e´ wave of the septal and lateral velocities should be performed, especially for the calculation of the E/e´ ratio.25

The major determinant of the early diastolic velocity of the mitral annulus is LV relaxation. The e´ wave reflects the LV relaxation and is influenced by preload.26 , 27 The e´ wave velocity decreases with age; therefore, reference values are recommended according to the age range to calculate the score for the HFpEF diagnosis ( Figures 1 and 2 ).28

The average E/e´ ratio of the septal and lateral walls reflects the capillary pressure in the absence of pulmonary stenosis and correlates with left ventricular stiffness and the presence of fibrosis, in addition to being less dependent on age and aging than the e’ wave.1 , 25 , 29 , 30 This measure also has diagnostic value during physical effort, being little influenced by volumetric changes but influenced by the left ventricular hypertrophy severity.1 , 31 - 33

 Diagnostic evaluation by echocardiographic and natriuretic peptide score

The score includes functional, morphological and biomarker-related domains, with each major criterion assigning 2 points and each minor criterion assigning 1 point to the score (Table 2). It is important to remember that not all parameters of each domain can be analyzed. A total score ≥ 5 points is considered diagnostic for HFpEF, while scores ≤ 1 point indicate a very unlikely diagnosis and make the investigation of differential diagnoses mandatory.1 Patients with intermediate scores require an additional complementary assessment (Step 3), as follows. In a structured manner, in practice, steps 1 and 2 can be summarized in the flowchart of Table 2.

Figures 3 and 4 illustrate examples of the score application in real cases.

Illustrative example of the diagnostic score application in a patient with suspected HFpEF. A 64-year-old female patient had a history of metabolic syndrome (obesity grade III – Body Mass Index: 35.6, systemic arterial hypertension and diabetes mellitus) and complaints of dyspnea on minimal effort (FC III NYHA). The ECG (above) showed signs of left ventricular hypertrophy according to the Sokolow-Lyon criteria. The TTE displays an interventricular septum and posterior wall thickness of 12 mm and LVMI: 105 g/m2 (1 point). The left atrial volume index estimated at the apical 4C (top left) and apical 2C (top right) views was 48 mL/m2 (2 points). Tissue Doppler shows e’ wave septal velocity = 4 cm/s (bottom left) and lateral e´ wave velocity = 3 cm/s (bottom right) (2 points). Thus, by applying the score for the diagnosis of HFpEF, the patient attained 5 points and, therefore, the HFpEF diagnosis was confirmed.

A 78-year-old patient with obesity, systemic arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, paroxysmal atrial fibrillation, in NYHA FC II. On the TTE, LA = 50 mm, LAVI = 38 mL/m2 (2 points), LV mass index: 89 g/m2, LV relative wall thickness = 0.47, non-analyzable PASP and E/e´ ratio = 8.8. BNP = 367 pg/mL (2 points). After applying the score for the diagnosis of HFpEF, the patient attained 4 points and, therefore, had an inconclusive diagnosis of HFpEF.

In the real-life case of Figure 3 , it is important to note that although the patient meets the minor morphological criterion of relative wall thickness >0.42, as she has already received a score within the morphological domain for a major criterion (2 points) due to the dilation of the indexed volume, the minor criterion is not counted within the same domain.

This case is also illustrative because it shows the limitation of the suggested measurements in real cases. In this patient, it was not possible to measure the pulmonary artery systolic pressure due to the absence of tricuspid regurgitation, which is not uncommon in daily practice.

In addition, this patient had limitations in performing the test under exertion due to obesity and degenerative joint abnormalities and did not continue the etiological investigation suggested by the HFA protocol.

It is important to consider that in patients diagnosed with mitral stenosis, the E wave may not reflect diastolic function, as in patients with significant tricuspid regurgitation, in which the tricuspid regurgitation velocity may be reduced due to the equalization between RV and RA, underestimating the measurement of PASP.25

 Step 3 (F1): Advanced Evaluation - Functional Test in case of uncertainties

In patients with intermediate diagnostic scores, the performance of complementary evaluation with echocardiography under physical exertion is indicated because many patients only exhibit symptoms on exertion. Thus, symptoms compatible with HFpEF can be confirmed by hemodynamic abnormalities, such as reduced cardiac output, reduced systolic volume and increased LV filling pressures at rest or during physical exertion.1 , 34

The stress echocardiography may disclose systolic and diastolic dysfunction during exercise testing. The parameters most frequently used for this analysis when HFpEF is suspected are the E/e´ ratio and the TR jet peak velocity. It is advisable to perform the test at rest and throughout the exertion or immediately after the peak of the exertion. However, to date, there are no universally accepted protocols, and the tests are performed according to the availability and experience of each service.1 , 34

The E/e´ ratio and the TR jet peak velocity should be acquired at baseline and at each stage, including the peak of exertion, and during the submaximal stage or during the first two minutes of the recovery phase.34

The stress echocardiogram should be considered abnormal if the E/e´ ratio obtained at peak effort is ≥ 15, with or without an increase in the TR peak velocity to a value >3.4 m/s. An isolated increase in the TR peak velocity should not be considered for the diagnosis of HFpEF, as this change may be caused merely by a normal hyperdynamic response to exercise (with increased pulmonary flow) in the absence of LV diastolic dysfunction. An E/e´ ratio during exertion ≥ 15 adds 2 points to the HFA score. An E/e´ ratio ≥ 15 and TR peak velocity >3.4 m/s add 3 points to the score from Step 2 (E). The association of the combined score from Step 2 (E) and Step 3 (F1) ≥ 5 confirms, then, the diagnosis of HFpEF.1 , 34

However, some limitations may occur: the E/e´ ratio might not be analyzed in approximately 10% of patients during submaximal effort (20 W), the TR peak velocity was measurable in only 50% of patients, and approximately 20% of the patients could be considered false positive cases.31 In addition, in our country, the availability of services that perform echocardiography under physical exertion is very scarce, even in cities with large cardiology referral services. As shown in Figure 4 , some patients are not capable of performing the test under physical exertion, either due to symptomatic limitations or functional limitations, such as the coexistence of orthopedic, joint, vascular or neurological diseases.34

Finally, the data obtained from the stress echocardiography are not sufficient to replace invasive hemodynamic measures. When the score remains <5 points or if the stress echocardiogram cannot be performed, the invasive evaluation is recommended in case of doubt.1 The last European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) guideline25 recommends invasive hemodynamic evaluation under stress; however, this test is very rarely used and only in specific patients in the Brazilian population. In clinical practice, the invasive evaluation can be performed to confirm the elevation of LV filling pressures at rest (LV end-diastolic pressure ≥ 16 mmHg), confirming the HFpEF diagnosis.1 An invasive evaluation should also be considered for the exclusion of coronary disease or in specific populations.35

 Step 4 (F2): Etiology F final

The majority of HFpEF cases are related to risk factors and comorbidities; however, the possibility of a specific underlying etiology should always be considered, such as hypertrophic cardiomyopathy, myocarditis, autoimmune diseases, infiltrative cardiomyopathies, deposit diseases and endomyocardial fibrosis.36 - 38 Once the diagnosis of HFpEF syndrome is made, the investigation of each specific etiology should be guided by clinical suspicion and conducted in a targeted manner, depending on the presumptive diagnosis. The diagnosis of specific etiologies is essential, because these findings can be translated into specific therapies. It is also important to consider that etiologies unrelated to the myocardium may present a clinical picture similar to that of HFpEF, such as constrictive pericarditis, primary valve diseases and high output heart failure.1

 Limitations, perspectives and final considerations:

HFpEF is a clinical syndrome with multiple contributing factors, etiologies and distinct pathophysiological mechanisms; hence, it is impossible to create a single algorithm capable of diagnosing such a diverse group of diseases.39 In addition, the results of the tests may be limited in this group of patients at different stages of the disease and with heterogeneous etiologies.1

The HFA score does not assign a score to the clinical risk factors and signs and symptoms on physical examination as proposed by American authors.10 It is important to consider these factors because, individually, the other parameters dissociated from the clinical condition and physical examination lose diagnostic accuracy. Moreover, clinical conditions other than HF, for example, may lead to elevated serum levels of biomarkers, such as chronic kidney and lung diseases and infectious processes, limiting their application in the context of patients with suspected HF, since the occurrence of these diseases in this group of patients is not uncommon.40

Currently, distinct phenotypes have also been recognized in the clinical presentation of patients with HFpEF, such as the characterization of left atrial function, pulmonary pressures and right ventricular function.41 In this context, other echocardiographic parameters may be incorporated into the score in the near future, increasing the diagnostic sensitivity and detailing the pathophysiology of HFpEF.

Variables such as left atrial strain indices are increasingly important in the evaluation of diastolic function and left ventricular filling pressures. The development of software dedicated to the evaluation of LA strain has allowed a more accurate evaluation of left atrial function and the analysis of left atrial stiffness, a parameter that shows a logarithmic correlation with LV filling pressures and better accuracy in predicting values >15 mmHg of the LV end-diastolic pressure in relation to the E/e´ ratio.42 - 44 In addition, other parameters, such as right ventricular deformation (global or free wall), also have a promising role in the diagnosis of HFpEF.45 - 46

In the near future, it will probably be possible to perform a noninvasive morphological analysis of cardiac chamber volumes integrated with hemodynamic parameters such as systolic volume, cardiac output and LV filling pressures in association with new markers of systolic and diastolic function, adding diagnostic and prognostic value to the significance of LVEF in the characterization of HF.47 - 49

The use of modern imaging methods in an integrated manner can provide the abovementioned data in addition to dynamic analyses on arterial and endothelial function and myocardial perfusion, which can be coupled with the demographic data, including classic risk factors and new biomarkers, with data on proteomics, metabolomics and genetics. This information may be processed by artificial intelligence and may be useful to define the pathophysiology and diagnosis, in addition to therapeutic guidance and outcome prediction.47 - 49

Thus, despite the development of updated scores for the diagnosis of HFpEF in the light of new knowledge, especially in relation to echocardiographic techniques and biomarker values, refinements and incorporation of more clinical and echocardiographic indices are still needed, which will allow not only the syndromic diagnosis but also recommendations on the final etiology of patients with HFpEF.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.