Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC k6HMFHTqkB7MWmVKpJgKfdt S0066-782X2022005001102 S0066-782X2022000900413 abc.20210620 10.36660/abc.20210620 Artigo Original Capacidade Preditiva dos Parâmetros do Teste de Esforço Cardiopulmonar em Pacientes com Insuficiência Cardíaca em Terapia de Ressincronização Cardíaca 0000-0003-0047-8306 Reis João Ferreira 1 Gonçalves António Valentim 1 Brás Pedro Garcia 1 Moreira Rita Ilhão 1 Rio Pedro 1 Timóteo Ana Teresa 1 Soares Rui M. 1 Ferreira Rui Cruz 1 Departamento de Cardiologia Hospital de Santa Marta Centro Hospitalar Central de Lisboa Lisboa Portugal Departamento de Cardiologia, Hospital de Santa Marta, Centro Hospitalar Central de Lisboa, Lisboa – Portugal Correspondência: João Ferreira Reis • Departamento de Cardiologia do Hospital de Santa Marta – Rua de Santa Marta, 1169-024, Lisboa – Portugal E-mail: jpr_911@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Reis JF, Gonçalves AV, Moreira RI, Rio P, Soares RM; Obtenção de dados: Reis JF, Gonçalves AV, Brás PG; Análise e interpretação dos dados: Reis JF, Brás PG, Soares RM; Análise estatística: Reis JF, Brás PG; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Reis JF; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Reis JF, Gonçalves AV, Moreira RI, Rio P, Timóteo AT, Soares RM, Ferreira RC.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 18 07 2022 09 2022 119 3 413 423 21 07 2021 16 12 2021 26 01 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Há evidências sugerindo que um corte do pico de consumo de oxigênio (pVO2) de 10ml/kg/min fornece uma estratificação de risco mais precisa em pacientes com Terapia de Ressincronização Cardíaca (TRC).

 Objetivo

Comparar o poder prognóstico de vários parâmetros do teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) nesta população e avaliar a capacidade discriminativa dos valores de corte de pVO2 recomendados pelas diretrizes.

 Métodos

Avaliação prospectiva de uma série consecutiva de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%. O desfecho primário foi um composto de morte cardíaca e transplante cardíaco urgente (TC) nos primeiros 24 meses de acompanhamento, e foi analisado por vários parâmetros do TCPE para a maior área sob a curva (AUC) no grupo TRC. Uma análise de sobrevida foi realizada para avaliar a estratificação de risco fornecida por vários pontos de corte diferentes. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

 Resultados

Um total de 450 pacientes com IC, dos quais 114 possuíam aparelho de TRC. Esses pacientes apresentaram um perfil de risco basal mais alto, mas não houve diferença em relação ao desfecho primário (13,2% vs 11,6%, p = 0,660). A pressão expiratória de dióxido de carbono no limiar anaeróbico (PETCO2AT) teve o maior valor de AUC, que foi significativamente maior do que o de pVO2 no grupo TRC (0,951 vs 0,778, p = 0,046). O valor de corte de pVO2 atualmente recomendado forneceu uma estratificação de risco precisa nesse cenário (p <0,001), e o valor de corte sugerido de 10 ml/min/kg não melhorou a discriminação de risco em pacientes com dispositivos (p = 0,772).

 Conclusão

A PETCO2AT pode superar o poder prognóstico do pVO2 para eventos adversos em pacientes com TRC. O ponto de corte de pVO2 recomendado pelas diretrizes atuais pode estratificar precisamente o risco dessa população.

 Insuficiência Cardíaca Terapia de Ressincronização Cardíaca/métodos Teste de Esforço/métodos Consumo de Oxigênio Transplante do Coração Introdução

O teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) é um poderoso preditor de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) e é utilizado para orientar o encaminhamento de pacientes para terapias avançadas, como transplante cardíaco (TC) e suporte circulatório mecânico (MCS).1 - 3

O pico de consumo de oxigênio (pVO2) e o slope VE/VCO2 são as variáveis derivadas do TCPE mais comumente usadas como ferramentas de avaliação de risco, no entanto, várias outras variáveis do TCPE demonstraram predizer eventos de IC e, algumas delas, podem melhorar a estratificação clínica da pacientes com IC quando usadas em conjunto com as variáveis acima mencionadas (ou seja, ventilação oscilatória de exercício, variação de dióxido de carbono expirado durante o teste de esforço, recuperação da FC, pressão arterial sistólica e resposta do ECG ao exercício).

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) surgiu como uma importante opção terapêutica no manejo de pacientes com ICFER e, em pacientes selecionados, demonstrou melhorar a carga sintomática e a qualidade de vida, além de ter um benefício prognóstico em relação à morbidade e mortalidade.4 - 8 Um número crescente de pacientes encaminhados a TC já possui um aparelho de TRC, com ou sem desfibrilador (TRC-D e TRC-P, respectivamente). A sobrevida em pacientes com ICFER melhorou significativamente nos últimos anos e alguns autores sugerem a necessidade de reavaliação dos critérios de listagem para TC e limiares prognósticos de pico de consumo de oxigênio (pVO2) e slope VE/VCO2 .9 , 10

Os critérios de listagem para transplante cardíaco da International Society for Heart Lung Transplantation (ISHLT) de 2016 definiram o pVO2 como critério principal para listar pacientes para TC e que a presença do dispositivo TRC não altera o valor de corte recomendado de pVO2.11 Essa recomendação foi baseada em uma subanálise do estudo COMPANION que mostrou que a TRC não alterou a previsibilidade do pVO2 em eventos adversos de ICFER.12 , 13 Por outro lado, Goda et al.,14 mostraram que um valor de corte de 10 ml/kg/min em vez do valor de corte tradicional de 14 ml/kg/min pode ser mais útil para estratificação de risco em pacientes com TRC.14 Várias outras variáveis do TCPE demonstraram ser preditores robustos de pior desfecho clínico em populações com ICFER, como o slope VE/VCO2, o slope da eficiência de captação de O2 (OUES) e o ponto ótimo cardiorrespiratório (COP).15 , 16

O presente estudo busca avaliar a capacidade preditiva dos valores de corte recomendados pelas diretrizes em pacientes com TRC, comparar o poder prognóstico de vários parâmetros de exercício com o do pVO2 nesta população e comparar seu desempenho entre pacientes com e sem dispositivo de TRC .

 Métodos Considerações éticas

Essa pesquisa está em conformidade com os princípios descritos na Declaração de Helsinque. O comitê de ética local aprovou o protocolo do estudo. Todos os pacientes forneceram consentimento informado.

 Amostra de estudo

Análise de um único centro de uma série consecutiva de 450 pacientes com IC encaminhados à nossa instituição de 2009 a 2018 com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤40% e classe II ou III da New York Heart Association (NYHA), que foram submetidos a TCPE. Todos os pacientes foram encaminhados para avaliação pela equipe de HF com possível indicação para TC ou MCS.

 Protocolo de estudo

O acompanhamento dos pacientes incluiu avaliação inicial no período de um mês em cada paciente com: dados clínicos incluindo etiologia da IC (isquêmica vs não isquêmica), dispositivos cardíacos implantados (CIED), medicação, comorbidades, classe NYHA; dados laboratoriais; dados eletrocardiográficos; dados ecocardiográficos; dados TCPE; Escore de Sobrevida à Insuficiência Cardíaca (HFSS).

Os pacientes foram excluídos por algum dos seguintes critérios: idade <18 anos; revascularização coronária percutânea planejada ou cirurgia cardíaca; comorbidades limitantes ao exercício (doença cerebrovascular, comprometimento musculoesquelético ou doença vascular periférica grave); TC anterior.

Os pacientes submetidos ao implante de TRC realizaram TCPE e ecocardiograma transtorácico pelo menos 6 meses após o procedimento.

Pacientes com TC eletivo durante o período de seguimento (pacientes que tiveram indicação de TC e coração foi disponibilizado nos primeiros dois anos de seguimento) foram censurados da análise no momento do TC.

 Teste de esforço cardiopulmonar

Um TCPE em esteira com sintomas máximos limitados, definido pelo pico da taxa de troca respiratória (RER) > 1,05, foi realizada usando o protocolo de Bruce modificado (esteira GE Marquette Series 2000). A análise dos gases foi precedida pela calibração do equipamento. Ventilação por minuto, consumo de oxigênio e produção de dióxido de carbono foram adquiridos respiração a respiração, usando um analisador de gases SensorMedics Vmax 229.

O pVO2 foi definido como a maior média de 30 segundos alcançada durante o exercício e foi normalizado para a massa corporal. O limiar anaeróbio foi determinado pela combinação dos métodos padrão (preferencialmente V-slope e equivalentes ventilatórios). O slope VE/VCO2 foi calculado por regressão linear de mínimos quadrados, utilizando dados adquiridos ao longo de todo o exercício. O COP foi medido como o valor mínimo do equivalente ventilatório para oxigênio (VE/VO2 mínimo). A pressão parcial de dióxido de carbono expirado (PETCO2) foi relatada antes do exercício (PETCO2AR), no limiar anaeróbio (PETCO2AT) e no pico do exercício em unidades de mmHg, e também foi calculad o aumento durante o exercício até o limiar anaeróbio ser atingido (PETCO2DIF). O pico de pulso de oxigênio (PP) foi calculado dividindo-se o pVO2 derivado pela frequência cardíaca (FC) máxima durante o exercício e foi expresso em mililitros por batimento. A potência circulatória foi calculada como o produto da pVO2 e o pico da pressão arterial sistólica e a potência ventilatória foi calculada pela divisão do pico da pressão arterial sistólica (PA) pelo slope VE/VCO2. Vários parâmetros compostos do TCPE também foram calculados automaticamente.

 Acompanhamento e desfecho

Todos os pacientes foram acompanhados por 24 meses a partir da data de realização dos exames complementares supracitados.

O desfecho primário foi um composto de morte cardíaca e TC urgente ocorrendo durante uma hospitalização não planejada com dependência de inotrópicos para piora da IC. Os dados foram obtidos a partir das consultas ambulatoriais (ou seja, visitas não planejadas para IC – deterioração clínica com necessidade de diuréticos iv – ou visitas planejadas para titulação de medicamentos para IC, terapia diurética ou avaliação clínica de rotina pela equipe de IC) e foram complementados com um questionário padronizado de entrevista por telefone a todos os pacientes aos 24 meses de seguimento.

 Análise estatística

Todas as análises comparam pacientes com e sem dispositivo TRC (TRC e sem TRC, respectivamente). Os dados foram analisados por meio do software Statistical Package for the Social Science for Windows, versão 24.0 (SPSS Inc, Chicago IL).

As características basais foram resumidas em frequências (porcentagens) para variáveis categóricas, como médias e desvios-padrão para variáveis contínuas quando a normalidade foi verificada e como mediana e intervalo interquartil quando a normalidade não foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (quando a normalidade não foi confirmada) foram utilizados para todas as comparações. O teste Qui-Quadrado ou o teste exato de Fisher foram usados para comparar as variáveis categóricas.

A análise multivariada para a predição do desfecho primário durante dois anos de seguimento foi realizada por meio da regressão de Cox, incluindo todas as variáveis estatisticamente significativas na análise univariada, na coorte total e em cada grupo.

O poder preditivo de vários parâmetros do TCPE em relação ao desfecho primário em cada grupo foi analisado com a curva Receiver Operating Characteristics (ROC) e área sob a curva (AUC). Os valores de corte para as variáveis foram determinados a partir das curvas ROC para que a soma da sensibilidade e especificidade fosse maximizada. O teste de Hanley e McNeil foi utilizado para comparar duas curvas ROC correlacionadas.17

A sobrevida livre de eventos foi determinada usando o método de Kaplan-Meier e comparada com a análise de log-rank para avaliar a capacidade discriminativa de risco fornecida pelos valores de corte de pVO2 recomendados pelas diretrizes (pVO2≤ 12 ml/kg/min ou ≤ 14 ml/kg/min sem betabloqueador - BB) e slope VE/VCO211 e o valor de corte sugerido de 10ml/kg/min.14 Diferenças estatísticas com valor de p < 0,05 foram consideradas significativas.

 Resultados Visão geral dos grupos TRC e sem TRC

Um total de 450 pacientes foram incluídos no estudo, dos quais 25,3% (n = 114) tinham um dispositivo TRC, principalmente um TRC-D (98,2%). A população geral apresentou média de idade de 56,2 anos, sendo 78,7% do sexo masculino e FEVE média de 28,6%. Todos os pacientes com TRC com fibrilação atrial foram submetidos à ablação do nó AV durante o procedimento de implantação e a porcentagem de estimulação biventricular foi de 96%. O TCPE foi realizado em média 8 meses após o implante do TRC. As características basais de ambos os grupos são apresentadas na Tabela 1 .

Características de linha de base dos grupos TRC e sem TRC
Geral n 450 TRC n 114 Sem TRC n 336 valor p
DADOS CLÍNICOS – CARACTERÍSTICAS
Idade 56,2 ± 12,5 62,3 ± 11,5 54,2 ± 12,2 < 0,001
Masculino (%) 354 (78,7%) 85 (74,6%) 269 (80,1%) 0,216
IMC(kg/m2) 27,2 ± 4,3 27,2 ± 4,1 27,1 ± 4,4 0,829
Etiologia isquêmica (%) 211 (46,9%) 42 (36,8%) 169 (50,6%) 0,011
IECA/BRA/INRA (%) 423 (94,0%) 104 (96,3%) 319 (96,1%) 1,000
BB (%) 388 (86,2%) 93 (85,3%) 295 (88,9%) 0,325
MRA (%) 340 (75,6%) 93 (84,5%) 247 (74,2%) 0,026
Diabetes (%) 98 (21,8%) 23 (22,3%) 75 (23,4%) 0,817
DRC (%) 140 (31,1%) 48 (46,6%) 92 (32,1%) 0,008
FA (%) 112 (24,9%) 43 (38,1%) 69 (20,6%) < 0,001
CDI (%) 271 (60,2%) 112 (98,2%) 159 (47,3%) < 0,001
Classe funcional NYHA 2,2 ± 0,6 2,5 ± 0,5 2,1 ± 0,6 0,001
HFSS* 8,5 ± 1,0 8,14 ± 0,86 8,65 ± 1,04 < 0,001
DADOS LABORATORIAIS
Creatinina (mg/dL) 1,4 ± 0,7 1,6 ± 0,4 1,0 ± 0,3 0,041
Sódio (mEq/L) 137,9 ± 3,1 137,5 ± 3,4 138,5 ± 2,9 0,138
NT-proBNP (pg/ml) 2224,2 ± 2764,0 2769,7 ± 2575,4 2034,3 ± 2808,1 0,045
DADOS ECOCARDIOGRÁFICOS
DDFVE (mm/m 2 )* 35,5 ± 5,9 37,9 ± 5,5 34,7 ± 5,9 0,032
FEVE (%) 28,6 ± 6,9 26,2 ± 7,2 29,6 ± 6,6 < 0,001
MR III-IV (%) 65 (14,7%) 16 (14,0%) 49 (14,5%) 0,935
DADOS TCPE
Duração TCPE (min) 9,6 ± 4,4 7,4 ± 4,1 10,3 ± 4,3 < 0,001
Pico RER 1,07 ± 0,11 1,05 ± 0,11 1,08 ± 0,10 0,139
pVO 2 (ml/kg/min) 17,9 ± 6,1 15,2 ± 5,1 18,8 ± 6,1 < 0,001
Slope VE/VCO 2 33,8 ± 9,5 35,8 ± 10,9 33,2 ± 8,9 0,026
OUES 2,1 ± 1,8 2,2 ± 2,2 2,0 ± 1,6 0,645
pVO 2 (ml/kg/min) em AT 13,1 ± 4,5 10,3 ± 3,4 13,8 ± 4,5 0,001
Pulso de O 2 (mL/kg/batimento) 0,14 ± 0,06 0,12 ± 0,04 0,14 ± 0,07 0,028
Potência Circulatória (mmHg.ml.kg-1 min-1) 2786,9 ± 1578,8 2262,3 ± 965,4 2963 ± 1702,4 < 0,001
Potência ventilatória (mmHg) 4,8 ± 1,7 4,4 ± 1,7 4,9 ± 1,7 0,020
Ponto ótimo cardiorrespiratório 29,6 ± 7,4 30,7 ± 7,5 29,3 ± 7,4 0,274
PETCO2 em repouso (mmHg) 33,4 ± 4,7 32,9 ± 4,8 33,6 ± 4,7 0,241
P ET CO 2AT (mmHg) 36,7 ± 5,9 35,3 ± 5,9 37,1 ± 5,9 0,010
P ET CO 2DIF (mmHg) 3,3 ± 3,7 2,3 ± 3,2 3,6 ± 3,8 0,004

Os valores são média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil); os valores p são calculados pelo teste T de Student para amostras independentes ou teste U de Mann-Whitney conforme apropriado; o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram usados para comparar as variáveis categóricas. *Variáveis com distribuição normal. AT: limiar anaeróbio; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores do receptor de angiotensina; INRA: inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina; FA: Fibrilação atrial; BB: Betabloqueadores; IMC: índice de massa corporal; TCPE: teste cardiopulmonar de exercício; DRC: doença renal crônica; HFSS: Escore de Sobrevida à Insuficiência Cardíaca; CDI: cardioversor desfibrilador implantável; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; MRA: antagonistas do receptor mineralocorticóide; MR: Insuficiência mitral; NYHA: New York Heart Association; OUES: slope da eficiência do consumo de oxigênio; PETCO2: pressão parcial de dióxido de carbono expirado; PETCO2AT: PETCO2 em AT; PETCO2DIF: aumento do PETCO2 até atingir o AT; pVO2: pico de consumo de oxigênio; RER: relação de troca respiratória ; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

Desfecho primário

O desfecho primário ocorreu em 54 (12,0%) pacientes conforme representado na Tabela 2 , sendo 37 pacientes com óbito cardíaco e 16 pacientes com TC de urgência. Uma proporção semelhante de pacientes atingiu o desfecho primário em ambos os grupos, que também se aplicava aos seus componentes individuais. A análise de sobrevida revelou sobrevida livre de eventos semelhante entre os grupos durante o período de acompanhamento ( Figura 1 ).

Eventos adversos em 24 meses de acompanhamento
Eventos adversos em 24 meses de acompanhamento No geral n (%) Grupo TRC n (%) Sem n (%) valor p
Desfecho primário combinado 54 (12,0%) 15 (13,2%) 39 (11,6%) 0,660
Mortalidade total 38 (8,4%) 11 (9,6%) 27 (8,0%) 0,592
Mortalidade cardíaca 37 (8,2%) 11 (9,6%) 26 (7,7%) 0,521
Morte súbita cardíaca 14 (3,1%) 3 (2,6%) 11 (3,3%) 0,977
Morte por piora da IC 23 (5,1%) 8 (7,0%) 15 (4,5%) 0,285
TC urgente 16 (3,6%) 4 (3,5%) 12 (3,6%) 0,991

TRC: terapia de ressincronização cardíaca; IC: insuficiência cardíaca; TC: transplante cardíaco.

Curvas de sobrevida pela terapia de ressincronização cardíaca. TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

Relação entre os parâmetros prognósticos do TCPE e o resultado primário

Tanto em pacientes com TRC quanto na coorte total, pVO2, slope VE/VCO2 e PETCO2AT foram preditores independentes do desfecho primário – Tabela 3 .

TCPE Preditores de eventos adversos em 24 meses de acompanhamento
Coorte Total Univariado, OR (95% IC) valor p Análise multivariada, OR (95% IC) valor p
pVO2 (ml/kg/min) 0,851 (0,799-0,906) <0,001 0,867 (0,812-0,921) 0,004
Slope VE/VCO2 1,092 (1,061-1,124) 0,005 1,104 (1,020-1,196) 0,015
Ponto ótimo cardiorrespiratório 1,128 (1,050-1,212) 0,010 0,250
OUES 0,357 (0,179-0,713) <0,001 0,284
Potência Circulatória (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0,996 (0,994-0,999) 0,040 0,540
Potência ventilatória (mmHg) 0,471(0,367-0,605) 0,017 0,287
Pico de pulso O2 (mL/kg/batimento) 0,769 (0,573-1,031) 0,079 0,357
PETCO2 em repouso (mmHg) 0,871 (0,814-0,931) 0,012 0,135
PETCO2AT (mmHg) 0,814 (0,763-0,868) <0,001 0,713 (0,577-0,880) 0,002
PETCO2DIF (mmHg) 0,734 (0,660-0,815) <0,001 0,110
Grupo TRC Univariado, OR (95% IC) valor p Análise multivariada, OR (95% IC) valor p
pVO2 (ml/kg/min) 0,794 (0,688-0,916) 0,002 0,821 (0,647-0,905) 0,005
Slope VE/VCO2 1,162 (1,077-1,253) <0,001 1,109 (1,053-1,165) 0,008
Ponto ótimo cardiorrespiratório 1,101 (0,982-1,235) 0,090 0,319
OUES 0,974 (0,702-1,353) 0,470 0,657
Potência Circulatória (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0,997 (0,998-0,999) 0,047 0,470
Potência ventilatória (mmHg) 0,313 (0,157-0,624) 0,001 0,314
Pico de pulso O2 (mL/kg/batimento) 0,751 (0,371-1,063) 0,097 0,490
PETCO2 em repouso (mmHg) 0,779 (0,668-0,910) 0,002 0,197
PETCO2AT (mmHg) 0,564 (0,413-0,771) <0,001 0,527 (0,309-0,898) 0,001
PETCO2DIF (mmHg) 0,595 (0,451-0,786) <0,001 0,097
Grupo Sem TRC
pVO2 (ml/kg/min) 0,860 (0,801-0,924) <0,001 0,819 (0,668-0,930) 0,007
Slope VE/VCO2 1,075 (1,040-1,110) <0,001 1,109 (1,015-1,210) 0,012
Ponto ótimo cardiorrespiratório 1,143 (1,040-1,257) 0,005 0,154
OUES 0,088 (0,030-0,253) <0,001 0,454
Potência Circulatória (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0,095 (0,091-0,097) 0,039 0,564
Potência ventilatória (mmHg) 0,513 (0,391-0,674) <0,001 0,309
Pico de pulso O2 (mL/kg/batimento) 0,783 (0,453-1,021) 0,070 0,410
PETCO2 em repouso (mmHg) 0,900 (0,834-0,972) 0,007 0,229
PETCO2AT (mmHg) 0,849 (0,794-0,907) 0,001 0,080
PETCO2DIF (mmHg) 0,765 (0,682-0,858) <0,001 0,689 (0,532-0,893) 0,005

IC: intervalo de confiança; TCPE: teste cardiopulmonar de exercício; OR: Odds-ratio; NS: não significativo (> 0,05); OUES: slope da eficiência do consumo de oxigênio; PETCO2: pressão parcial de dióxido de carbono expirado; PETCO2AT: PETCO2 no limiar anaeróbico; PETCO2DIF: PETCO2 aumenta até atingir o limiar anaeróbio; pVO2: pico de consumo de oxigênio; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

No grupo TRC, PETCO2AT apresentou o maior valor de AUC seguido de PETCO2DIF e slope VE/VCO2 – Tabela 4 . O COP apresentou o menor poder preditivo neste grupo. O teste de Hanley & McNeil revelou que o PETCO2AT foi a única variável que apresentou poder preditivo significativamente maior que o do pVO2 – Tabela 5 .

Análise de AUC para o desfecho primário
Características Grupo TRC Grupo Sem TRC Hanley e McNeil para comparação da curva ROC entre os grupos (valor p)
AUC 95% IC AUC 95% IC
pVO2 (ml/kg/min) 0,778 0,683-0,873 0,723 0,643-0,804 0,531
Slope VE/VCO2 0,868 0,782-0,954 0,757 0,693-0,822 0,159
Ponto ótimo cardiorrespiratório 0,668 0,355-0,980 0,739 0,487-0,991 0,699
OUES 0,775 0,591-0,960 0,800 0,710-0,890 0,808
Potência Circulatória (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0,777 0,679-0,876 0,743 0,668-0,819 0,697
Potência ventilatória (mmHg) 0,830 0,729-0,930 0,759 0,687-0,830 0,398
Pico de pulso O2 (mL/kg/batimento) 0,659 0,486-0,831 0,716 0,642-0,761 0,546
PETCO2 em repouso (mmHg) 0,797 0,518-0,713 0,615 0,518-0,713 0,042
PETCO2AT (mmHg) 0,951 0,900-0,980 0,741 0,662-0,8220 0,002
PETCO2DIF (mmHg) 0,889 0,819-0,960 0,776 0,712-0,841 0,121

AUC: Área sob a curva; IC: intervalo de confiança; OUES: slope da eficiência do consumo de oxigênio; PETCO2: pressão parcial de dióxido de carbono expirado; PETCO2AT: PETCO2 no limiar anaeróbico; PETCO2DIF: PETCO2 aumenta até atingir o limiar anaeróbio; pVO2: pico de consumo de oxigênio; ROC: curva de operação do receptor; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

Hanley e McNeil para comparação da curva ROC entre cada variável e pVO2 (valor p)
Características Grupo TRC Grupo Sem TRC
Slope VE/VCO2 0,353 0,613
Ponto ótimo cardiorrespiratório 0,487 0,900
OUES 0,979 0,261
Potência circulatória (mmHg,ml,kg-1 min-1) 0,992 0,766
Potência ventilatória (mmHg) 0,607 0,592
Pico de pulso O2 (mL/kg/batimento) 0,277 0,918
PETCO2 em repouso (mmHg) 0,855 0,123
PETCO2AT (mmHg) 0,046 0,794
PETCO2DIF (mmHg) 0,213 0,431

AUC: Área sob a curva; OUES: slope da eficiência do consumo de oxigênio; PETCO2: pressão parcial de dióxido de carbono expirado; PETCO2AT: PETCO2 no limiar anaeróbico; PETCO2DIF: PETCO2 aumenta até atingir o limiar anaeróbio; pVO2: pico de consumo de oxigênio ; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

No grupo sem TRC, OUES e PETCO2DIF apresentaram os maiores valores de AUC, ambos superiores ao de pVO2 e slope VE/VCO2, mas não foi encontrada diferença estatisticamente significativa.

PETCO2AR e PETCO2AT foram os únicos parâmetros que revelaram um melhor desempenho em pacientes com TRC do que em pacientes sem dispositivo – Tabela 4 . Um PETCO2AT de 33mmHg teve sensibilidade de 90% e especificidade de 78% para o desfecho primário no grupo TRC e abaixo desse valor, os pacientes tiveram uma sobrevida de 24 meses livre de eventos significativamente menor, não apenas na coorte total, mas também nos dois grupos de estudo – Figura 2 .

Curvas de sobrevida segundo ponto de corte de PETCO2AT de 33mmHg na coorte geral, grupo TRC e grupo sem TRC ; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

Valor de corte para seleção de TC

Na coorte geral, assim como em cada grupo, pacientes com pVO2 > 12ml/kg/min (ou > 14ml/kg/min se sob BB)11 tiveram melhor prognóstico em comparação com pacientes em estratos com pVO2 ≤ 10ml/kg/min e 10 < pVO2 ≤ 12ml/kg/min, enquanto um ponto de corte de 10ml/kg/min não forneceu uma estratificação de risco adequada – Figura 3 . Um ponto de corte do slope VE/VCO2 de 35 discriminou significativamente o risco para eventos de IC em todas as coortes – Figura 3 .

Curvas de sobrevida estratificadas por pVO2 e VE/VCO2 para a coorte total, grupo TRC e grupo sem TRC. TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

Para o ponto de corte tradicional de pVO2 para seleção de TC, VPP para o desfecho primário foi de 98,4% no grupo TRC e 93,3% no grupo sem TRC ( Tabela 5 ), com VPN de 27,5% e 27,2%, respectivamente. Um ponto de corte de pVO2 de 10 ml/kg/min revelou VPP menor em ambos os grupos, apesar de ter VPN semelhante, sem diferenças significativas entre os grupos – Tabela 6 .

VPP e VPN de pontos de corte de várias variáveis para o desfecho primário
Características Grupo TRC Grupo Sem TRC
VPN VPP VPN VPP
pVO2 ≤ 10 ml/kg/min 89,0% 30,8% 89,1% 26,7%
pVO2 ≤ 12 ml/kg/min1 98,4% 27,5% 93,3% 27,2%
VE/VCO2 slope ≥ 35 96,4% 26,1% 93,1% 21,7%
PETCO2AT ≤ 33 mmHg 98,4% 35,7% 91,9% 27,4%

1 pVO2 ≤ 12 ml/kg/min ou ≤ 14 ml/kg/min sem betabloqueador VPN: valor preditivo negativo; PETCO2AT: pressão parcial de dióxido de carbono expirado no limiar anaeróbio; pVO2: pico de consumo de oxigênio; VPP: valor preditivo positivo; TRC: terapia de ressincronização cardíaca.

No grupo TRC, PETCO2AT ≤ 33 mmHg apresentou valores de VPP e VPN ligeiramente maiores do que o ponto de corte de pVO2 recomendado.

 Discussão

Ensaios anteriores mostraram que a adição de TRC à terapia médica ideal ou terapia com desfibrilador reduz significativamente a mortalidade entre os pacientes com ICFER4 , 7 e melhora a capacidade de exercício, levando a um aumento do pVO2 e uma redução do slope VE/VCO2, atrasando com segurança o TC.18 , 19 Reconheceu-se a necessidade de revisão dos pontos de corte de seleção de TC devido à melhora nas terapias de IC.9 , 10 Com base no benefício de sobrevida conferido pela TRC e seu efeito no pVO2, não está claro se esta ainda é uma ferramenta válida para a seleção de TC. Um trabalho de 2011 sugeriu que o HFSS superou o pVO2 na estratificação de risco na presença de um CIED e que um ponto de corte de pVO2 de 10 ml/kg/min seria mais adequado.14 Nossa análise procurou atender a essa necessidade não atendida na cardiologia contemporânea.

Houve diferenças cruciais na linha de base entre os grupos, pois os pacientes do grupo TRC eram significativamente mais velhos, mais sintomáticos, tinham FEVE mais baixa, níveis médios de peptídeos natriuréticos mais altos, maior prevalência de FA e DRC e pior desempenho no exercício – pVO2 basal mais baixo e slope VE/VCO2 mais alto. No entanto, isso não se traduziu em pior prognóstico, pois uma proporção semelhante de pacientes atingiu o desfecho primário em ambos os grupos (12,0% vs 13,2%, p = 0,660), sem diferença significativa na sobrevida livre de eventos (p = 0,856).

Como esperado, o pVO2 apresentou um poder prognóstico aceitável, independente da presença de um aparelho de TRC (p = 0,531). O slope VE/VCO2 foi sugerido como mais preciso do que os critérios de listagem atuais para TC.20 Não houve diferença entre os grupos quanto ao seu poder preditivo (p = 0,159); e quanto à sua capacidade preditiva, apesar de numericamente maior que a do pVO2, essa diferença não atingiu significância estatística em nenhum grupo.

A PETCO2 correlaciona-se com o débito cardíaco em pacientes com IC e pode refletir a gravidade da doença, tendo valor prognóstico independente do pVO2.21 - 24 Um PETCO2AR < 33,0 mmHg ou um aumento < 3 mmHg durante o teste ergométrico foram associados a pior prognóstico.3 Nos pacientes com TRC, PETCO2AR, PETCO2AT e PETCO2DIF apresentaram valores de AUC maiores que pVO2, mas essa diferença só atingiu significância estatística para PETCO2AT (p = 0,046). Pacientes com PETCO2AT ≤ 33,0 mmHg tiveram uma sobrevida de 24 meses livre de eventos significativamente menor, não apenas no braço de TRC, mas também na coorte geral e no grupo sem TRC (p < 0,001).

Um valor de corte de pVO2 de 10 ml/kg/min não melhorou a estratificação de risco no grupo TRC, uma vez que tem VPN marcadamente menor do que os pontos de corte tradicionais. Não houve discriminação entre os estratos de alto risco (pVO2 ≤10 ml/min/kg) e médio risco (10 < pVO2 ≤ 12 ml/min/kg) quanto à sobrevida livre de eventos durante os primeiros 24 meses de seguimento em nenhum dos grupos. Os estratos de baixo risco (pVO2 ≥12 ml/min/kg) tiveram prognóstico significativamente melhor do que os demais estratos, em ambos os grupos. O valor de corte recomendado para VE/VCO2 forneceu discriminação de risco precisa de 2 anos no grupo TRC (72,6% vs 96,6%, p = 0,001).

Apesar dos pacientes com TRC apresentarem um perfil basal de risco mais alto em nosso estudo, isso não se traduziu em uma maior taxa de eventos durante o seguimento. O ponto de corte atual de pVO2 para seleção de TC pode estratificar esses pacientes de alto risco com mais precisão do que o ponto de corte de pVO2 sugerido de 10ml/kg/min,14 independentemente da presença de um dispositivo de TRC.

O baixo VPP e o alto VPN das variáveis analisadas sugerem que na população estudada todos esses parâmetros, quando utilizados individualmente, são mais adequados para identificar pacientes que não necessitam de TC.

Nossos resultados sugerem que terapias avançadas de IC podem ser suspensas com segurança em pacientes com IC, com pVO2 > 12 ml/kg/min (ou 14 ml/kg/min na ausência de betabloqueador), independentemente da presença de dispositivo de TRC, pois a taxa de eventos nesta população é baixa. Pacientes abaixo desse ponto de corte devem ser tratados de acordo, e seu encaminhamento oportuno para TC ou MCS deve ser considerado. O baixo VPP dos pontos de corte recomendados sugere que o pVO2 só é insuficiente para orientar o encaminhamento e outros fatores prognósticos devem ser levados em consideração, como classe funcional NYHA, perfil INTERMACS, FEVE, HFSS, internações recorrentes planejadas e não planejadas por IC ou arritmias ventriculares, congestão persistente/necessidade de doses crescentes de diuréticos ou combinação com outras variáveis do TCPE, como PETCO2AT. O VPP surpreendentemente baixo pode ser explicado pelo fato de que uma proporção significativa de nossa coorte realizou um TCPE submáximo, uma configuração na qual o pVO2 pode perder poder discriminativo.

O PETCO2AT pode aumentar o valor prognóstico do TCPE em ICFER, independentemente da presença de um dispositivo de TRC, e eventualmente refinar a capacidade preditiva dos parâmetros de TCPE atualmente usados para a decisão de encaminhamento para TC.

Limitações do estudo

Esta foi uma experiência de centro único e, portanto, os resultados podem refletir nossa prática local e podem não ser aplicáveis a outros Centros de IC.

Em segundo lugar, apesar de um grande número de pacientes estar recebendo terapias de bloqueio neurohormonal aprovadas pelas diretrizes, vários pacientes foram incluídos nesta análise antes do advento dos inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina – ARNI (<10% dos pacientes sob ARNI). Portanto, não está claro se nossos resultados podem ser extrapolados para a era sacubitril-valsartana, pois esse medicamento demonstrou ter impacto na capacidade de exercício.

A grande maioria dos pacientes na coorte TRC tinha um dispositivo TRC-D (98,4%), por isso não se sabe se PETCO2AT e outras variáveis TCPE manteriam sua capacidade preditiva em pacientes com dispositivos TRC-P. Como os pacientes do braço da TRC tinham um perfil clínico de base teórica de risco mais alto, seria esperado que, na ausência de um desfibrilador, uma proporção maior desses pacientes atendesse ao desfecho primário, devido a taxas mais altas de morte arrítmica. Quarto, não há dados sobre a resposta de TRC e seria útil comparar o desempenho dessas variáveis entre aqueles que respondem e que não respondem clínica/ecocardiograficamente.

Além disso, o pVO2 e outras variáveis do TCPE podem perder parte de seu valor prognóstico em um cenário submáximo.25 No entanto, nossa coorte total apresentou um RER médio de 1,07 e o grupo TRC de 1,05, significando que uma proporção substancial de pacientes realizou exercício submáximo, o que pode influenciar no desempenho de cada parâmetro.

 Conclusões

O desempenho das ferramentas de estratificação de risco em pacientes com IC encaminhados para TC foi definido antes da ampla utilização de dispositivos de TRC e há dados limitados sobre sua acurácia prognóstica nesses pacientes. Nossos achados sugerem que os valores de corte recomendados de pVO2 e VE/VCO2 mantêm sua capacidade discriminativa nesse cenário; no entanto, o PETCO2AT pode fornecer uma maior capacidade preditiva de eventos adversos em um seguimento de 24 meses em pacientes com TRC. Esse parâmetro foi um preditor de prognóstico independente em pacientes com TRC e teve melhor desempenho nessa população do que em pacientes sem TRC. Mais estudos são necessários para avaliar a reprodutibilidade de nossos dados e para avaliar se PETCO2AT pode melhorar a estratificação de risco quando combinado com pVO2.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro Hospitalar Central de Lisboa sob o número de protocolo 1232. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Predictive Ability of Cardiopulmonary Exercise Test Parameters in Heart Failure Patients with Cardiac Resynchronization Therapy 0000-0003-0047-8306 Reis João Ferreira 1 Gonçalves António Valentim 1 Brás Pedro Garcia 1 Moreira Rita Ilhão 1 Rio Pedro 1 Timóteo Ana Teresa 1 Soares Rui M. 1 Ferreira Rui Cruz 1 Portugal Departamento de Cardiologia, Hospital de Santa Marta, Centro Hospitalar Central de Lisboa, Lisboa – Portugal Mailing Address: João Ferreira Reis • Departamento de Cardiologia do Hospital de Santa Marta – Rua de Santa Marta, 1169-024, Lisboa – Portugal E-mail: jpr_911@hotmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Reis JF, Gonçalves AV, Moreira RI, Rio P, Soares RM; Acquisition of data: Reis JF, Gonçalves AV, Brás PG; Analysis and interpretation of the data: Reis JF, Brás PG, Soares RM; Statistical analysis: Reis JF, Brás PG; Obtaining financing and Writing of the manuscript: Reis JF; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Reis JF, Gonçalves AV, Moreira RI, Rio P, Timóteo AT, Soares RM, Ferreira RC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

There is evidence suggesting that a peak oxygen uptake (pVO2) cut-off of 10ml/kg/min provides a more precise risk stratification in cardiac resynchronization therapy (CRT) patients.

 Objective

To compare the prognostic power of several cardiopulmonary exercise testing (CPET) parameters in this population and assess the discriminative ability of the guideline-recommended pVO2cut-off values.

 Methods

Prospective evaluation of consecutive heart failure (HF) patients with left ventricular ejection fraction ≤40%. The primary endpoint was a composite of cardiac death and urgent heart transplantation (HT) in the first 24 follow-up months, and was analysed by several CPET parameters for the highest area under the curve (AUC) in the CRT group. A survival analysis was performed to evaluate the risk stratification provided by several different cut-offs. p values <0.05 were considered significant.

 Results

A total of 450 HF patients, of which 114 had a CRT device. These patients had a higher baseline risk profile, but there was no difference regarding the primary outcome (13.2% vs 11.6%, p =0.660). End-tidal carbon dioxide pressure at anaerobic threshold (PETCO2AT)had the highest AUC value, which was significantly higher than that of pVO2in the CRT group (0.951 vs 0.778, p =0.046). The currently recommended pVO2cut-off provided accurate risk stratification in this setting (p <0.001), and the suggested cut-off value of 10 ml/min/kg did not improve risk discrimination in device patients (p =0.772).

 Conclusion

PETCO2ATmay outperform pVO2’s prognostic power for adverse events in CRT patients. The current guideline-recommended pVO2 cut-off can precisely risk-stratify this population.

 Heart Failure Cardiac Resynchronization Therapy/methods Exercise Test/methods Oxygen Consumption Heart Transplantation Introduction

The cardiopulmonary exercise test (CPET) is a powerful predictor of mortality in heart failure patients with reduced ejection fraction (HFrEF) and is used to guide patient referral for advanced therapies, such heart transplantation (HT) and mechanical circulatory support (MCS).1 - 3

Peak oxygen uptake (pVO2) and the VE/VCO2slope are CPET-derived variables most commonly used as risk assessment tools; however, several other CPET variables have been shown to predict HF events and, some of them, can improve clinical stratification of HF patients when used together with the aforementioned variables (i.e., exercise oscillatory ventilation, end-tidal carbon dioxide variation during exercise testing, HR recovery, systolic blood pressure and the ECG response to exercise).

Cardiac resynchronization therapy (CRT) has emerged as a major therapeutic option in the management of HFrEF patients and, in selected patients, has shown to improve symptomatic burden and quality of life, as well to have a prognostic benefit regarding morbidity and mortality.4 - 8 A growing number of patients referred to HT already have a CRT device, either with or without defibrillator (CRT-D and CRT-P, respectively). Survival in HFrEF patients has improved significantly in recent years and some authors suggest the need for re-evaluation of the listing criteria for HT and prognostic thresholds of peak oxygen uptake (pVO2) and VE/VCO2 slope.9 , 10

The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation (ISHLT) listing criteria for heart transplantation defined pVO2as a major criterion for listing patients for HT and that the presence of CRT device does not alter the recommended cut-off value of pVO2.11 This recommendation was based on a sub-analysis of the COMPANION trial which showed that CRT did not alter the predictability of pVO2on adverse HFrEF events.12 , 13 Conversely, Goda et al.14 showed that a cut-off value of 10 ml/kg/min rather than the traditional cut-off value of 14 ml/kg/min may be more useful for risk stratification in patients with CRT.14 Several other CPET variables were proven to be robust predictors of a worse clinical outcome in HFrEF populations, such as the VE/VCO2slope, the O2uptake efficiency slope (OUES) and the Cardiorespiratory Optimal Point (COP)15 , 16 .

The present study seeks to evaluate the predictive ability of the guideline recommended cut-off values in patients with CRT, to compare the prognostic power of several exercise parameters to that of pVO2in this population and to compare their performance between patients with and without a CRT device.

 Methods Ethics

The investigation conforms to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. The local institutional ethics committee approved the study protocol. All patients provided informed consent.

 Study Sample

Single centre analysis of 450 consecutive HF patients referred to our institution from 2009 to 2018 with left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤40% and New York Heart Association (NYHA) class II or III, who were submitted to CPET. All patients were referred for evaluation by the HF team with possible indication for HT or MCS.

 Study Protocol

Patient follow-up included initial evaluation within a period of one month in each patient with: clinical data including aetiology of HF (ischemic vs non-ischemic), implanted cardiac devices (CIED), medication, comorbidities, NYHA class; laboratorial data; electrocardiographic data; echocardiographic data; CPET data; Heart Failure Survival Score (HFSS).

Patients were excluded if one of the following: age <18 years; planned percutaneous coronary revascularization or cardiac surgery; exercise-limiting comorbidities (cerebrovascular disease, musculoskeletal impairment, or severe peripheral vascular disease); previous HT.

Patients who underwent CRT implantation performed CPET and transthoracic echocardiogram at least 6 months after the procedure.

Patients with elective HT during the follow-up period (patients who had indication for HT and a heart become available in the first two year of follow-up) were censured from the analysis at the time of HT.

 Cardiopulmonary exercise testing

A maximal symptom-limited treadmill CPET, defined by peak respiratory exchange rate (RER) >1.05, was performed using the modified Bruce protocol (GE Marquette Series 2000 treadmill). Gas analysis was preceded by calibration of the equipment. Minute ventilation, oxygen uptake and carbon dioxide production were acquired breath-by-breath, using a SensorMedics Vmax 229 gas analyser.

The pVO2was defined as the highest 30-second average achieved during exercise and was normalized for body mass. The anaerobic threshold was determined by combining the standard methods (V-slope preferentially and ventilatory equivalents). The VE/VCO2slope was calculated by least squares linear regression, using data acquired throughout the whole exercise. COP was measured as the minimum value of the ventilatory equivalent for oxygen (VE/VO2minimum). Partial pressure of end-tidal carbon dioxide (PETCO2) was reported before exercise (PETCO2AR), at anaerobic threshold (PETCO2AT) and at peak exercise in mmHg units, and the increase during exercise until the anaerobic threshold is achieved (PETCO2DIF) was also calculated. Peak oxygen pulse (PP) was calculated by dividing derived pVO2by the maximum heart rate (HR) during exercise and was expressed in millilitres per beat. Circulatory power was calculated as the product of pVO2and peak systolic blood pressure and the ventilatory power was calculated by dividing peak systolic blood pressure (BP) by the VE/VCO2slope. Several composite parameters of CPET were also automatically calculated.

 Follow-up and endpoint

All patients were followed-up for 24 months from the date of completion of the aforementioned complementary exams.

The primary endpoint was a composite of cardiac death and urgent HT occurring during an unplanned hospitalisation with dependency of inotropes for worsening HF. Data was obtained from the outpatient clinic visits (i.e., both unplanned visits for HF - clinical deterioration requiring iv diuretics - or planned visits for HF medication up-titration, diuretic therapy or routine clinical evaluation by the HF team) and was complemented with a standardised telephone interview to all patients at 24 months of follow-up.

 Statistical analysis

All analyses compare patients with and without a CRT device (CRT and noCRT, respectively). Data was analysed using the software Statistical Package for the Social Science for Windows, version 24.0 (SPSS Inc, Chicago IL).

Baseline characteristics were summarised as frequencies (percentages) for categorical variables, as means and standard deviations for continuous variables when normality was verified and as median and interquartile range when normality was not verified by the Kolmogorov-Smirnov test. The Student’s t-test for independent samples or the Mann-Whitney test (when normality was not confirmed) were used for all comparisons. Chi-Square test or Fisher exact test were used to compare categorical variables.

Multivariate analysis for the prediction of the primary endpoint during two-years follow-up was performed using Cox regression, by including all statistically significant variables in the univariate analysis, in the total cohort and in each group.

The predictive power of several CPET parameters regarding the primary outcome in each group was analysed with Receiver Operating Characteristics (ROC) curve and area under the curve (AUC). Cut-off values for variables were determined from ROC curves so that the sum of sensitivity and specificity was maximised. Hanley and McNeil test was used to compare two correlated ROC curves.17

Event-free survival was determined using the Kaplan- Meier method and compared with log-rank analysis in order to evaluate the risk discriminative ability provided by the guideline-recommended cut-off values of pVO2(pVO2≤ 12 ml/kg/min or ≤ 14 ml/kg/min without beta-blocker - BB) and VE/VCO2slope11 and the suggested cut-off value of 10ml/kg/min.14 Statistical differences with a p value <0.05 were considered significant.

 Results Overview of CRT and noCRT groups

A total of 450 patients were enrolled in the study, of which 25.3% (n = 114) had a CRT device, mostly a CRT-D (98.2%). The overall population had a mean age of 56.2 years, with 78.7% being male and a mean LVEF of 28.6%. All CRT patients with atrial fibrillation underwent AV node ablation during the implantation procedure and the percentage of biventricular pacing was 96%. CPET was performed on average 8 months after CRT implantation. The baseline characteristics of both groups are presented in Table 1 .

Baseline Characteristics of CRT and no CRT groups
Overall n 450 CRT n 114 no CRT n 336 p value
CLINICAL DATA – CHARACTERISTICS
Age 56.2 ± 12.5 62.3 ± 11.5 54.2 ± 12.2 < 0.001
Male (%) 354 (78.7%) 85 (74.6%) 269 (80.1%) 0.216
BMI (kg/m2) 27.2 ± 4.3 27.2 ± 4.1 27.1 ± 4.4 0.829
Ischemic aetiology (%) 211 (46.9%) 42 (36.8%) 169 (50.6%) 0.011
ACEi/ARB/ARNI (%) 423 (94.0%) 104 (96.3%) 319 (96.1%) 1.000
BB (%) 388 (86.2%) 93 (85.3%) 295 (88.9%) 0.325
MRA (%) 340 (75.6%) 93 (84.5%) 247 (74.2%) 0.026
Diabetes (%) 98 (21.8%) 23 (22.3%) 75 (23.4%) 0.817
CKD (%) 140 (31.1%) 48 (46.6%) 92 (32.1%) 0.008
AF (%) 112 (24.9%) 43 (38.1%) 69 (20.6%) < 0.001
ICD (%) 271 (60.2%) 112 (98.2%) 159 (47.3%) < 0.001
NYHA Functional Class 2.2 ± 0.6 2.5 ± 0.5 2.1 ± 0.6 0.001
HFSS* 8.5 ± 1.0 8.14 ± 0.86 8.65 ± 1.04 < 0.001
LABORATORIAL DATA
Creatinine (mg/dL) 1.4 ± 0.7 1.6 ± 0.4 1.0 ± 0.3 0.041
Sodium (mEq/L) 137.9 ± 3.1 137.5 ± 3.4 138.5 ± 2.9 0.138
NT-proBNP (pg/ml) 2224.2 ± 2764.0 2769.7 ± 2575.4 2034.3 ± 2808.1 0.045
ECHOCARDIOGRAPHIC DATA
LVEDD (mm/m 2 )* 35.5 ± 5.9 37.9 ± 5.5 34.7 ± 5.9 0.032
LVEF (%) 28.6 ± 6.9 26.2 ± 7.2 29.6 ± 6.6 < 0.001
MR III-IV (%) 65 (14.7%) 16 (14.0%) 49 (14.5%) 0.935
CPET DATA
CPET duration (min) 9.6 ± 4.4 7.4 ± 4.1 10.3 ± 4.3 < 0.001
Peak RER 1.07 ± 0.11 1.05 ± 0.11 1.08 ± 0.10 0.139
pVO 2 (ml/kg/min) 17.9 ± 6.1 15.2 ± 5.1 18.8 ± 6.1 < 0.001
VE/VCO 2 slope 33.8 ± 9.5 35.8 ± 10.9 33.2 ± 8.9 0.026
OUES 2.1 ± 1.8 2.2 ± 2.2 2.0 ± 1.6 0.645
pVO 2 (ml/kg/min) at AT 13.1 ± 4.5 10.3 ± 3.4 13.8 ± 4.5 0.001
O 2 Pulse (mL/kg/beat) 0.14 ± 0.06 0.12 ± 0.04 0.14 ± 0.07 0.028
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 2786.9 ± 1578.8 2262.3 ± 965.4 2963 ± 1702.4 < 0.001
Ventilatory Power (mmHg) 4.8 ± 1.7 4.4 ± 1.7 4.9 ± 1.7 0.020
Cardiorespiratory Optimal Point 29.6 ± 7.4 30.7 ± 7.5 29.3 ± 7.4 0.274
PETCO2at rest (mmHg) 33.4 ± 4.7 32.9 ± 4.8 33.6 ± 4.7 0.241
P ET CO 2AT (mmHg) 36.7 ± 5.9 35.3 ± 5.9 37.1 ± 5.9 0.010
P ET CO 2DIF (mmHg) 3.3 ± 3.7 2.3 ± 3.2 3.6 ± 3.8 0.004

Values are mean ± standard deviation or median (interquartile range);p values are calculated by Student´s T-test for independent samples or Mann-Whitney U test as appropriate; chi square test or Fisher exact test were used to compare categorical variables. *Variables with normal distribution. AT: anaerobic threshold; ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitors; AF: Atrial fibrillation; BB: Beta-blockers; BMI: body mass index; CPET: cardiopulmonary exercise test; CKD: chronic kidney disease; HFSS: Heart Failure Survival Score; ICD: implantable cardioverter defibrillator; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; MRA: mineralocorticoid receptor antagonists; MR: Mitral regurgitation; NYHA: New York Heart Association; OUES: oxygen uptake efficiency slope; PETCO2: partial pressure of end-tidal carbon dioxide; PETCO2AT: PETCO2at AT; PETCO2DIF: PETCO2increase until the AT is achieved; pVO2: peak oxygen uptake; RER: respiratory exchange ratio; CRT: cardiac resynchronization therapy.

Primary endpoint

The primary endpoint occurred in 54 (12.0%) patients as represented in Table 2 , with 37 patients experiencing cardiac death and 16 patients undergoing urgent HT. A similar proportion of patients met the primary endpoint in both groups, which also applied to its individual components. Survival analysis revealed a similar event-free survival between groups during the follow-up period ( Figure 1 ).

Adverse events at 24 months follow-up
Adverse events at 24 months follow-up Overal n (%) CRT Group n (%) No CRT n (%) p value
Combined primary endpoint 54 (12.0%) 15 (13.2%) 39 (11.6%) 0.660
Total mortality 38 (8.4%) 11 (9.6%) 27 (8.0%) 0.592
Cardiac mortality 37 (8.2%) 11 (9.6%) 26 (7.7%) 0.521
Sudden cardiac death 14 (3.1%) 3 (2.6%) 11 (3.3%) 0.977
Death for worsening HF 23 (5.1%) 8 (7.0%) 15 (4.5%) 0.285
Urgent HT 16 (3.6%) 4 (3.5%) 12 (3.6%) 0.991

CRT: cardiac resynchronization therapy; HF: heart failure; HT: heart transplantation.

Survival curves by cardiac resynchronization therapy.

CRT: cardiac resynchronization therapy.

 Relationship between CPET prognostic parameters and primary outcome

Both in patients with CRT and in the total cohort, pVO2, VE/VCO2slope and PETCO2ATwere independent predictors of the primary endpoint – Table 3 .

CPET Predictors of adverse events at 24 months follow-up
Total Cohort Univariate, OR (CI 95%) p value Multivariate analysis, OR (CI 95%) p value
pVO2(ml/kg/min) 0.851 (0.799-0.906) <0.001 0.867 (0.812-0.921) 0.004
VE/VCO2slope 1.092 (1.061-1.124) 0.005 1.104 (1.020-1.196) 0.015
Cardiorespiratory Optimal Point 1.128 (1.050-1.212) 0.010 0.250
OUES 0.357 (0.179-0.713) <0.001 0.284
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0.996 (0.994-0.999) 0.040 0.540
Ventilatory Power (mmHg) 0.471(0.367-0.605) 0.017 0.287
Peak O2Pulse (mL/kg/beat) 0.769 (0.573-1.031) 0.079 0.357
PETCO2at rest (mmHg) 0.871 (0.814-0.931) 0.012 0.135
PETCO2AT(mmHg) 0.814 (0.763-0.868) <0.001 0.713 (0.577-0.880) 0.002
PETCO2DIF(mmHg) 0.734 (0.660-0.815) <0.001 0.110
CRT Group Univariate, OR (CI 95%) p value Multivariate analysis, OR (CI 95%) p value
pVO2(ml/kg/min) 0.794 (0.688-0.916) 0.002 0.821 (0.647-0.905) 0.005
VE/VCO2slope 1.162 (1.077-1.253) <0.001 1.109 (1.053-1.165) 0.008
Cardiorespiratory Optimal Point 1.101 (0.982-1.235) 0.090 0.319
OUES 0.974 (0.702-1.353) 0.470 0.657
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0.997 (0.998-0.999) 0.047 0.470
Ventilatory Power (mmHg) 0.313 (0.157-0.624) 0.001 0.314
Peak O2Pulse (mL/kg/beat) 0.751 (0.371-1.063) 0.097 0.490
PETCO2at rest (mmHg) 0.779 (0.668-0.910) 0.002 0.197
PETCO2AT(mmHg) 0.564 (0.413-0.771) <0.001 0.527 (0.309-0.898) 0.001
PETCO2DIF(mmHg) 0.595 (0.451-0.786) <0.001 0.097
No CRT Group
pVO2(ml/kg/min) 0.860 (0.801-0.924) <0.001 0.819 (0.668-0.930) 0.007
VE/VCO2slope 1.075 (1.040-1.110) <0.001 1.109 (1.015-1.210) 0.012
Cardiorespiratory Optimal Point 1.143 (1.040-1.257) 0.005 0.154
OUES 0.088 (0.030-0.253) <0.001 0.454
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0.095 (0.091-0.097) 0.039 0.564
Ventilatory Power (mmHg) 0.513 (0.391-0.674) <0.001 0.309
Peak O2Pulse (mL/kg/beat) 0.783 (0.453-1.021) 0.070 0.410
PETCO2at rest (mmHg) 0.900 (0.834-0.972) 0.007 0.229
PETCO2AT(mmHg) 0.849 (0.794-0.907) 0.001 0.080
PETCO2DIF(mmHg) 0.765 (0.682-0.858) <0.001 0.689 (0.532-0.893) 0.005

CI: confidence interval; CPET: cardiopulmonary exercise test; OR: Odds-ratio; NS: not significant (> 0.05); OUES: oxygen uptake efficiency slope; PETCO2: partial pressure of end-tidal carbon dioxide; PETCO2AT: PETCO2at anaerobic threshold; PETCO2DIF: PETCO2increase until the anaerobic threshold is achieved; pVO2: peak oxygen uptake. CRT: cardiac resynchronization therapy.

In the CRT group, PETCO2AThad the highest AUC value followed by PETCO2DIFand VE/VCO2slope – Table 4 . COP presented the lowest predictive power in this group. The Hanley & McNeil test revealed that PETCO2ATwas the only variable presenting a significantly higher predictive power than that of pVO2– Table 5 .

AUC analysis for the Primary Endpoint
Characteristics CRT Group No CRT Group Hanley and McNeil for ROC curve comparison between groups (p value)
AUC CI 95% AUC CI 95%
pVO2(ml/kg/min) 0.778 0.683-0.873 0.723 0.643-0.804 0.531
VE/VCO2slope 0.868 0.782-0.954 0.757 0.693-0.822 0.159
Cardiorespiratory Optimal Point 0.668 0.355-0.980 0.739 0.487-0.991 0.699
OUES 0.775 0.591-0.960 0.800 0.710-0.890 0.808
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0.777 0.679-0.876 0.743 0.668-0.819 0.697
Ventilatory Power (mmHg) 0.830 0.729-0.930 0.759 0.687-0.830 0.398
Peak O2Pulse (mL/kg/beat) 0.659 0.486-0.831 0.716 0.642-0.761 0.546
PETCO2at rest (mmHg) 0.797 0.518-0.713 0.615 0.518-0.713 0.042
PETCO2AT(mmHg) 0.951 0.900-0.980 0.741 0.662-0.8220 0.002
PETCO2DIF(mmHg) 0.889 0.819-0.960 0.776 0.712-0.841 0.121

AUC: Area under the curve; CI: confidence interval; OUES: oxygen uptake efficiency slope; PETCO2: partial pressure of end-tidal carbon dioxide; PETCO2AT: PETCO2at anaerobic threshold; PETCO2DIF: PETCO2increase until the anaerobic threshold is achieved; pVO2: peak oxygen uptake; ROC: receiver operating curve. CRT: cardiac resynchronization therapy.

Hanley and McNeil for ROC curve comparison between each variable and pVO2 (p value
Characteristics CRT Group No CRT Group
VE/VCO2slope 0.353 0.613
Cardiorespiratory Optimal Point 0.487 0.900
OUES 0.979 0.261
Circulatory Power (mmHg.ml.kg-1 min-1) 0.992 0.766
Ventilatory Power (mmHg) 0.607 0.592
Peak O2Pulse (mL/kg/beat) 0.277 0.918
PETCO2at rest (mmHg) 0.855 0.123
PETCO2AT(mmHg) 0.046 0.794
PETCO2DIF(mmHg) 0.213 0.431

AUC: Area under the curve; OUES: oxygen uptake efficiency slope; PETCO2: partial pressure of end-tidal carbon dioxide; PETCO2AT: PETCO2at anaerobic threshold; PETCO2DIF: PETCO2increase until the anaerobic threshold is achieved; pVO2: peak oxygen uptake; CRT: cardiac resynchronization therapy.

In the noCRT group, OUES and PETCO2DIFpresented the highest AUC values, both higher than the one of pVO2and VE/VCO2slope, but no statistically significant difference was found.

PETCO2ARand PETCO2ATwere the only parameters revealing a better performance in patients with CRT than in patients without device – Table 4 . A PETCO2ATof 33mmHg had a sensitivity of 90% and a specificity of 78% for the primary outcome in the CRT group and below this value, patients had a significantly lower 24 months survival free of events, not only in the total cohort, but also in the two study groups – Figure 2 .

Survival curves according to a PETCO2AT cut-off of 33mmHg in the general cohort, CRT group and no CRT group.

Cut-off value for HT selection

In the overall cohort, as well as in each group, patients with a pVO2> 12ml/kg/min (or > 14ml/kg/min if under BB)11 had a better prognosis in comparison to pVO2≤ 10ml/kg/min and 10 < pVO2≤ 12ml/kg/min strata, whereas a cut-off of 10ml/kg/min did not provide a proper risk stratification – Figure 3 . A VE/VCO2slope cut-off of 35 significantly discriminated the risk for HF events in all cohorts – Figure 3 .

Survival curves stratified by pVO2 and VE/VCO2 for the total cohort, CRT group and no CRT group. CRT: cardiac resynchronization therapy.

For the traditional pVO2cut-off for HT selection, the PPV for the primary outcome was 98.4% in the CRT group and 93.3% in the no CRT group ( Table 5 ), with a NPV of 27.5% and 27.2%, respectively. A pVO2cut-off of 10 ml/kg/min revealed a lower PPV in both groups, despite a similar NPV, with no significant differences between groups – Table 6 .

PPV and NPV of several variables’ cut-offs for the primary endpoint
Characteristics CRT Group No CRT Group
NPV PPV NPV PPV
pVO2≤ 10 ml/kg/min 89.0% 30.8% 89.1% 26.7%
pVO2≤ 12 ml/kg/min1 98.4% 27.5% 93.3% 27.2%
VE/VCO2slope ≥ 35 96.4% 26.1% 93.1% 21.7%
PETCO2AT≤ 33 mmHg 98.4% 35.7% 91.9% 27.4%

1pVO2≤ 12 ml/kg/min ou ≤ 14 ml/kg/min without beta-blocker NPV: Negative predictive value; PETCO2AT: partial pressure of end-tidal carbon dioxide at anaerobic threshold; pVO2: peak oxygen uptake; PPV: Positive predictive value; CRT: cardiac resynchronization therapy.

In the CRT group, PETCO2AT≤ 33 mmHg had slightly higher PPV and NPV values than the recommended pVO2cut-off.

 Discussion

Previous trial have shown that the addition of CRT to optimal medical therapy or defibrillator therapy significantly reduces mortality among patients with HFrEF4 , 7 and improves exercise capacity, leading to an increase in pVO2and a reduction of VE/VCO2slope, thereby safely delaying HT.18 , 19 It has been recognized the need to review HT selection cut-offs due to the improvement in HF therapies.9 , 10 Based on the survival benefit conferred by CRT, and its effect on pVO2, it is unclear whether this is still a valid tool for HT selection. A work from 2011 suggested that the HFSS outperformed pVO2in risk stratification in the presence of a CIED and that a pVO2cut-off of 10 ml/kg/min would be more suitable.14 Our analysis tried to address this unmet need in contemporary cardiology.

There were crucial baseline differences between groups, as patients in CRT group were significantly older, more symptomatic, had a lower LVEF, higher mean natriuretic peptides levels, higher prevalence of AF and CKD, and a poorer exercise performance – lower baseline pVO2and higher VE/VCO2slope. However, this did not translate into a worse prognosis, as a similar proportion of patients met the primary endpoint in both groups (12.0% vs 13.2%, p = 0.660), with no significant difference in event-free survival (p = 0.856).

As expected, pVO2presented an acceptable prognostic power, irrespective of the presence of a CRT device (p = 0.531). The VE/VCO2slope has been suggested to be more accurate than the current listing criteria for HT.20 There was no difference between groups regarding its predictive power (p = 0.159), and its predictive ability, despite being numerically higher than that of pVO2, this difference did not reach statistical significance in any group.

PETCO2correlates with cardiac output in HF patients and can reflect disease severity, having a prognostic value independent of that of pVO2.21 - 24 A PETCO2AR< 33.0 mmHg or an increase < 3 mmHg during exercise test were associated with a worse prognosis.3 In CRT patients, PETCO2AR, PETCO2ATand PETCO2DIFpresented higher AUC values than pVO2, but this difference only reached statistical significance for PETCO2AT(p = 0.046). Patients with a PETCO2AT≤ 33.0 mmHg had a significantly lower 24-months survival free of events, not only in the CRT arm, but also in the overall cohort and in the no CRT group (p < 0.001).

A pVO2cut-off value of 10 ml/kg/min did not improve risk stratification in the CRT group, since it has a markedly lower NPV than the traditional cut-offs. There was no discrimination between the high-risk (pVO2≤10 ml/min/kg) and the medium risk strata (10 < pVO2≤ 12 ml/min/kg) regarding event-free survival during the first 24 months of follow-up in neither of the groups. The low-risk strata (pVO2≥12 ml/min/kg) had a significantly better prognosis than the remainder strata, in both groups. The recommended cut-off value for VE/VCO2provided accurate 2 years-risk discrimination in the CRT group (72.6% vs 96.6%, p = 0.001).

Despite CRT patients having a higher risk baseline profile in our study, this did not translate into a higher rate of events during follow-up. The current cut-off of pVO2for HT selection can stratify these high-risk patients more precisely than the suggested pVO2cut-off of 10ml/kg/min,14 irrespective of the presence of a CRT device.

The low PPV and the high NPV of the analysed variables suggest that in the studied population all these parameters, when used individually, are best suited to identify patients who do not need HT.

Our results suggest that advanced HF therapies can be safely withheld in HF patients, with pVO2> 12 ml/kg/min (or 14 ml/kg/min in the absence of beta-blocker), irrespective of the presence of CRT device, as the event-rate in these population is low. Patients below this cut-off should be managed accordingly, and their timely referral for HT or MCS should be considered. The low PPV of the recommended cut-offs suggests that pVO2alone is insufficient to guide referral and other prognostic factors must be taken into account, such as, NYHA functional class, INTERMACS profile, LVEF, HFSS, recurrent planned and unplanned hospitalizations for HF or ventricular arrhythmias, persistent congestion/need for escalating diuretic doses or combining it with other CPET variables, such as PETCO2AT. The surprisingly low PPV might be explained by the fact that a significant proportion of our cohort performed a submaximal CPET, a setting on which pVO2may lose discriminative power.

PETCO2ATmay increase the prognostic value of CPET in HFrEF, irrespective of the presence of a CRT device, and eventually refine the predictive ability of the current CPET parameters used for HT referral decision.

Study limitations

This was a single-centre experience, and therefore, the results can reflect our local practice and might not be applicable to other HF Centres.

Secondly, despite a high number of patients were receiving guideline-approved neurohormonal blockade therapies, several patients were included in this analysis before the advent of angiotensin receptor-neprilysin inhibitors – ARNI (<10% of patients under ARNI). So, it is unclear if our results can be extrapolated to the sacubitril-valsartan era, as this drug has shown to have an impact on exercise capacity.The vast majority of the patients in the CRT cohort had a CRT-D device (98.4%), so it is unknown whether PETCO2ATand other CPET variables would retain their predictive ability in patients with

CRT-P devices. As patients in the CRT arm had a theoretical higher risk baseline clinical profile, it would be expected that in the absence of a defibrillator, a higher proportion of these patients would meet the primary endpoint, due to higher rates of arrhythmic death. Fourth, there are no data regarding CRT response and it would be useful to compare these variables’ performance between clinical/ echocardiographic responder and non-responders.Furthermore, pVO2and other CPET variables may lose some of their prognostic value in a submaximal setting.25 However, our total cohort presented a mean RER of 1.07 and the CRT group of 1.05, meaning that a substantial proportion of patients performed submaximal exercise, which may have an influence on each parameter’s performance.

 Conclusions

The performance of risk stratification tools in HF patients referred for HT was defined before the widespread use of CRT devices and there is limited data regarding their prognostic accuracy in these patients. Our findings suggest that the recommended pVO2and VE/VCO2cut-off values retain their discriminative ability in this setting; however, PETCO2ATmay provide a higher predictive ability for adverse events in a 24-months follow-up in CRT patients. This parameter was an independent prognostic predictor in CRT patients and had a better performance in this population than in patients without a CRT. Further studies are required to assess the reproducibility of our data and if PETCO2ATcan improve risk stratification when combined with pVO2.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Centro Hospitalar Central de Lisboa under the protocol number 1232. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.