Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 53J7WHyV8kQcH5Y7hVPDg3n S0066-782X2022005009202 S0066-782X2022000900402 abc.20210573 10.36660/abc.20210573 Artigo Original Avaliação da Relação entre Níveis de Adropina e Circulação Colateral Coronária em Pacientes com Síndrome Coronariana Crônica 0000-0003-0853-2549 Akkaya Hasan 1 0000-0003-2031-7964 Güntürk Ertuğrul Emre 1 0000-0002-7221-891X Akkaya Fulya 2 0000-0002-5644-751X Karabıyık Uğur 1 0000-0002-8299-1359 Güntürk İnayet 3 0000-0003-4738-3478 Yılmaz Samet 1 Departamento de Cardiologia Universidade Niğde Ömer Halisdemir Hospital Acadêmico e de Pesquisa da Faculdade de Medicina Niğde Turquia Departamento de Cardiologia, Universidade Niğde Ömer Halisdemir, Hospital Acadêmico e de Pesquisa da Faculdade de Medicina, Niğde – Turquia Associação de Hospitais Públicos do Ministério da Saúde Niğde Turquia Associação de Hospitais Públicos do Ministério da Saúde, Niğde – Turquia Departamento de Bioquímica Universidade Niğde Ömer Halisdemir Escola de Saúde Zübeyde Hanım Niğde Turquia Departamento de Bioquímica, Universidade Niğde Ömer Halisdemir, Escola de Saúde Zübeyde Hanım, Niğde – Turquia Correspondência: Hasan Akkaya • Niğde Ömer Halisdemir University – Cardiology - Bor yolu üniversite kampüsü tıp fakültesi Niğde Nigde Turkey 51240 – Turquia. E-mail: drhakkaya@hotmail.com , hakkaya@ohu.edu.tr

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa; Obtenção de dados; Análise e interpretação dos dados; Análise estatística; Obtenção de financiamento; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Akkaya H, Güntürk EE, Akkaya F, Karabıyık U, Güntürk İ, Yılma S.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 27 06 2022 09 2022 119 3 402 410 10 07 2021 13 12 2021 26 01 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A circulação colateral coronária (CCC) proporciona um fluxo sanguíneo alternativo a tecido miocárdico exposto a isquemia e ajuda a preservar as funções miocárdicas. A produção endotelial de óxido nítrico (NO) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) foram apontados como os fatores mais importantes no desenvolvimento da CCC. A adropina é um hormônio peptídeo responsável pela hemostasia energética, e é conhecida por seus efeitos positivos no endotélio por NO e VEGF.

 Objetivo

O objetivo deste estudo é investigar a associação entre adropina e a presença de CCC em pacientes com síndrome coronariana crônica (SCC)

 Métodos

Um total de 102 pacientes com SCC, que tinham oclusão total de pelo menos 1 artéria coronária epicárdica importante, foram incluídos no estudo e foram divididos em dois grupos: o grupo de pacientes (n: 50) com CCC ruim (Rentrop 0-1) e o grupo de pacientes (n: 52) com CCC boa (Rentrop 2-3). O nível de significância adotado para a análise estatística foi 5%.

 Resultados

Os níveis médios de adropina identificados foram 210,83±17,76 pg/mL e 268,25±28,94 pg/mL nos grupos com CCC ruim e boa, respectivamente (p<0,001). Detectou-se que os níveis de adropina têm correlação com as razões neutrófilo-linfócito (r: 0,17, p: 0,04) e com os escores de Rentrop (r: 0,76, p<0,001), e correlação negativa com idade (r: -0,23, p: 0,01) e com os escores Gensini (r: -0,19, p: 0,02). O nível de adropina é um preditor independente da boa evolução da CCC (RC: 1.12, IC 95%: (1,06–1,18), p<0,001).

 Conclusão

Este estudo sugere que os níveis de adropina podem ser um fator associado à de CCC em pacientes com SCC.

 Síndrome Coronariana Aguda Aterosclerose Peptídeos Adropina Coronariopatias Circulação Colateral Coronária Diagnóstico por Imagem Angiografia Coronária Introdução

A doença arterial coronariana (DAC) é uma doença caracterizada pelo estreitamento ou a oclusão das artérias coronárias, geralmente devido a aterosclerose. Ela é a principal causa de morte em homens e mulheres em todo o mundo, e sua incidência aumenta com a idade.1 Na síndrome coronariana crônica (SCC), os sintomas podem variar com o tempo devido a fatores como consumo de oxigênio miocárdico, stress emocional, ou variações de temperatura. Além disso, a SCC está associada à estabilidade ou quiescência da placa aterosclerótica.1

A adropina é um hormônio peptídeo composto de setenta e seis aminoácidos que é codificada pelo “gene associado à homeostase energética (ENHO)”. O termo “adropina” derivou-se das palavras em Latim “aduro” e “pinquis”, se refere a um agente que promove a queima de gordura.2 Os efeitos da adropina nas doenças cardíacas foram sugeridas por vários mecanismos. Entretanto, seus efeitos nas funções endoteliais foram aceitos como seu principal mecanismo. A adropina aumenta a expressão de eNOS, que é o responsável principal pela produção de NO. Paralelamente, a deficiência de adropina foi associada à redução da biodisponibilidade de NO endotélio.3 Além disso, relatou-se que a adropina inibe a agregação de plaquetas,4 proliferação do músculo liso,5 adesão endotelial de leucócitos e monócitos6 e oxidação do LDL.7 A disfunção endotelial caracterizada pela deficiência de NO endotelial é um preditor independente do surgimento de DAC. Sabe-se que a adropina é eficiente no metabolismo de NO. Concordantemente, foram demonstrados seus efeitos positivos nas funções endoteliais,8 e baixos níveis de adropina foram associados a disfunção endotelial.8 , 9 Além disso, demonstrou-se que pacientes com síndrome X têm níveis mais baixos de adropina em comparação a indivíduos saudáveis.10

A adropina ativa o receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2) e vias de fosfatidilinositol-3-fosfato quinase no endotélio da parede do vaso, e contribui para a secreção do óxido nítrico (NO) aumentando a atividade da sintase endotelial do óxido nítrico (eNOS). A literatura relata que a adropina levou indiretamente à vasodilatação na parede do vaso, e que a injeção de adropina sintética em um tecido, no qual a isquemia se desenvolveu, levou à cura do tecido por reperfusão.8

A literatura também demonstra que o desequilíbrio entre o suprimento de oxigênio miocárdico e a demanda de oxigênio resultante de estenose da artéria coronária ou oclusão da artéria coronária aumenta a evolução de circulação colateral coronária (CCC). A formação de CCC ocorre na forma de “angiogênese”, que ocorre novamente pelo surgimento de novos capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, ou “arteriogênese”, que ocorre como resultado do crescimento e da maturação de canais de anastomose que existem entre as artérias existentes desde o nascimento.11

A tecnologia atual não permite a medição não invasiva de CCC em seres humanos. Portanto, a maneira mais fácil de se avaliar a CCC é pela avaliação visual das artérias colaterais usando-se a angiografia coronária, que pode ser feite em um método semiquantitativo, conforme descrito por Rentrop et al.12

Há muitos estudos disponíveis na literatura sobre os fatores que afetam a CCC. Entretanto, não estudos em que o efeito dos níveis de adropina na CCC tenham sido tratados, apesar de haver vários estudos conduzidos em anos anteriores que demonstraram a função protetiva da adropina na estrutura e função endoteliais. Considerando o mencionado acima, pela primeira vez, neste estudo, a adropina é investigada quanto à possibilidade de ser um fator associado à presença de CCC do ponto de vista patofisiológico em indivíduos portadores de SCC.

 Métodos

Foram incluídos neste estudo 102 pacientes que passaram por AC devido a SCC entre março de 2017 e março de 2020 em Niğde Ömer Halisdemir University Hospital (centro único), prospectivamente. Os pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo de pacientes com CCC ruim (Rentrop 0-1) (n: 50) e o grupo de pacientes com CCC boa (Rentrop 2-3) (n: 52), com base em escores de Rentrop.

Pacientes com SCC, que tinham oclusão total de pelo menos uma artéria coronária epicárdica na angiografia coronária, foram incluídos no estudo, enquanto pacientes que tiveram síndrome coronária aguda nos últimos 6 meses, operação de by-pass de artéria coronária anterior (CABG), doença de válvula cardíaca moderada a grave, insuficiência renal aguda/crônica, níveis de TFG (taxa de filtração glomerular estimada) <30 ml/min, insuficiência hepática, qualquer malignidade conhecida, sintomas de insuficiência cardíaca [NYHA (New York Heart Association) classe 3 ou 4], obstrução pulmonar crônica moderada/grave, qualquer doença infecciosa aguda/crônica, e doenças inflamatória ou reumatológica aguda/crônica, foram excluídos deste estudo.

Pacientes cujos níveis de pressão arterial identificados foram >140/90 mm/Hg resultantes de medições repetidas ou que foram identificados como usuários de medicamentos anti-hipertensivos foram considerados pacientes portadores de hipertensão, enquanto que pacientes cujos níveis de glicemia plasmática em jejum identificados foram >126 mg/dL como resultados de medições repetidas ou que foram identificados como usuários de medicamentos antidiabetes foram considerados pacientes portadores de diabetes mellitus.

As amostras de sangue foram coletadas de forma venosa depois de pelo menos 10 horas de jejum, e, em seguida, foram centrifugadas rapidamente a 1000 g e 4 °C por 10 minutos. O soro sanguíneo resultante foi armazenado a -80 °C para análise bioquímica. As concentrações de adropina foram estudadas duas vezes usando um kit ELISA comercialmente disponível (Fankew, Shanghai Kexing Trading Co., Ltd, China). Identificou-se que os coeficientes inter- e intraensaio da variação estavam abaixo de 9% e 10% respectivamente.

Todos os pacientes passaram por ecocardiograma transtorácico realizado pelo mesmo cardiologista, e sua fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) foi calculada pelo método de Simpson.

Os valores de índice de massa corporal (IMC) (kg/m2 ) dos pacientes foram calculados dividindo-se seus pesos por suas alturas ao quadrado.

Avaliações angiográficas

As imagens angiográficas foram avaliadas por dois cardiologistas experientes usando os sistemas Picture Archiving and Communication. Dois cardiologistas tomaram uma decisão conjunta no caso de lesões limítrofes.

Os escores de Gensini foram calculados com base no grau de estenose angiográfica. Dessa forma, foi atribuído 1 ponto para estenose 0-25%, foram atribuídos 2 pontos para estenose 25-50%, foram atribuídos 4 pontos para estenose 50-75%, foram atribuídos 8 pontos para estenose 75-90%. Foram atribuídos 16 pontos para estenose 90-99%, e foram atribuídos 32 pontos para lesão de 100% (oclusão total). Esses escores foram multiplicados pelo coeficiente definido para cada artéria coronária principal e todos os pontos de segmento [artéria descendente anterior esquerda: 5, segmento proximal da artéria descendente anterior (ADA): 2,5, segmento médio da ADA: 1,5, segmento apical da ADA: 1, primeiro ramo diagonal: 1, segundo ramo diagonal: 0,5, segmento proximal da artéria circunflexa (Cx) na presença da dominância da artéria coronária direita (ACD): 2,5, segmento distal da artéria Cx: 1, ramo marginal obtuso: 1, ramos póstero-lateral: 0,5, segmento proximal da ACD: 1, segmento médio da ACD: 1, segmento dista da ACD: 1, e artéria descendente posterior: 1].13

A classificação de Rentrop é feita com base na angiografia coronária. Assim, casos sem fluxo colateral da artéria coronária com um fluxo sanguíneo, para a artéria completamente ocluída, foram avaliadas como grau 0, casos com preenchimento nos ramos laterais da artéria ocluída, mas sem enchimento no seguimento epicárdico, foram avaliados como grau 1, casos com enchimento parcial do segmento epicárdico foram avaliados como grau 2, e casos com enchimento colateral total do vaso epicárdico foram avaliados como grau 3.12

 Análise estatística

O pacote do software SPSS 23.0 (Statistical Package for the Social Sciences Version 23.0) foi usado para conduzir as análises estatísticas. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para avaliar o padrão de distribuição dos dados de pesquisa. Variáveis numéricas com distribuição normal foram expressas em termos de média ± desvio padrão (DP)), enquanto variáveis numéricas sem distribuição normal foram expressas em termos de mediana e faixa interquartil (FIQ). As variáveis categóricas foram resumidas como números e porcentagens e comparadas entre os grupos usando-se o teste qui-quadrado. As variáveis que apresentaram distribuição normal entre os grupos foram comparadas usando-se o teste t de Student não pareado, e aquelas não têm distribuição normal foram comparadas usando-se o teste U de Mann Whitney. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Análises de regressão logística univariada e multivariada foram realizadas para identificar preditores independentes de CCC boa. O teste de correlação de Spearman foi realizado para definir a correlação entre o nível de adropina e outros parâmetros. A curva de característica de operação do receptor (ROC) foi usada para revelar a sensibilidade, a especificidade e o valor de corte ideal do nível de adropina que pode ser usado para prever a CCC boa.

 Resultados

Um total de 102 pacientes, dos quais 50 tinham CCC ruim e 52 tinham CCC boa, foram incluídos no estudo. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos de pacientes com CCC ruim ou boa com relação a sexo, idade, IMC, condição de tabagismo, diabetes mellitus (DM), hipertensão, níveis de pressão arterial, frequências cardíacas, FEVE e medicamentos usados ( Tabela 1 ).

Características clínicas da população do estudo
CCC ruim (n: 50) CCC boa (n: 52) Valor de p
Masculino, n (%) 35 (70) 38 (73) 0,80
Idade, anos, média (DP) 60,47 (8,06) 59,04 (8,96) 0,47
IMC, média (DP), kg/m2 24,28 (1,61) 24,12 (1,62) 0,67
Fumante, n (%) 15 (30) 26 (50) 0,11
DM, n (%) 15 (30) 16 (31) 0,94
Hipertensão, n (%) 10 (20) 13 (25) 0,79
Pressão arterial sistólica, média (DP), mm Hg 122,77 (10,32) 125,87 (11,24) 0,22
Pressão arterial diastólica, média (DP), mm Hg 74,37 (8,50) 74,65 (8,63) 0,88
Frequência cardíaca, média (DP), bat/min 76,93 (13,95) 76,69 (13,61) 0,94
FEVE, (%), média (DP) 55,80 (8,18) 53,77 (8,12) 0,28
Uso de estatinas, n (%) 10 (20) 11 (21,1) 0,78
Uso de β-bloqueadores, n (%) 11 (22,2) 13 (25) 0,88
Uso de nitrato, n (%) 3 (6) 3 (5,7) 0,93
Uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina, n (%) 9 (18) 8 (15,3) 0,74
Uso de bloqueador de receptor de angiotensina, n (%) 11 (22,2) 7 (13,5) 0,22
Uso de bloqueador dos canais de cálcio, n (%) 10 (20) 7 (13,5) 0,53

CCC: circulação colateral coronária; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda.

As características laboratoriais dos grupos são apresentadas na Tabela 2 . Os níveis de adropina identificados foram significativamente diferentes, em 210,83±17,76 pg/mL e 268,25±28,94 pg/mL nos grupos com CCC ruim e boa, respectivamente. Os dois grupos não variaram significativamente em nenhum dos outros parâmetros laboratoriais.

Características laboratoriais da população do estudo
CCC ruim (n: 50) CCC boa (n: 52) Valor de p
Nível de adropina, média (DP), pg/mL 210,83 (17,76) 268.25 (28,94) <0,001
Proteína C reativa de alta sensibilidade, mediana (FIQ), mg/L 3,55 (0,93) 3,40 (0,93) 0,68
Glicemia jejum, média (DP), mg/dl 117,03 (33,83) 123,80 (44,09) 0,48
Hemoglobina glicada, média (DP), % 6,40 (1,19) 6,39 (1,02) 0,97
Colesterol total, média (DP), mmol/L 187,90 (25,30) 194,23 (28,34) 0,31
HDL, média (DP), mmol/L 43,73 (5,57) 44,33 (6,17) 0,67
Triglicérides, mediana (IQR), mmol/L 154,00 (50,85) 163,50 (47,20) 0,73
LDL, média (DP), mmol/L 108,50 (28,20) 110,92 (29,60) 0,72
Creatinina, média (DP), mg/dL 1,14 (0,15) 1,13 (0,16) 0,71
Hemoglobina, média (DP), g/L 14,56 (0,94) 14,25 (1,09) 0,19
Largura de distribuição de glóbulos vermelho, média (DP), % 12,79 (1,01) 12,61 (1,14) 0,47
Leucócitos, média (DP), x 109/L 8,34 (1,65) 8,36 (1,44) 0,95
Neutrófilos, média (DP), x 109/L 6,31 (1,94) 6,21 (1,44) 0,78
Linfócitos, média (DP), x 109/L 1,75 (0,44) 1,70 (0,43) 0,57
NLR, média (DP), % 3,92 (1,64) 3,89 (1,56) 0,76
Plaqueta, média (DP), x 109/L 241,90 (41,35) 225,04 (39,80) 0,07

CCC: circulação colateral coronária; DP: desvio padrão; NLR: razões neutrófilo-linfócito.

As características angiográficas coronárias dos grupos de pacientes são apresentadas na Tabela 3 . Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos de acordo com a localização das artérias coronárias ocluídas. Os escores Gensini médios dos grupos com CCC ruim e boa identificados foram significativamente diferentes, em 104,3±18,9 e 95,3±14,4, respectivamente. Também não houve diferenças entre os grupos em termos da doença arterial coronariana principal esquerda, doenças multivasculares e lesões de bifurcação.

Achados angiográficos coronários da população do estudo
CCC ruim (n: 50) CCC boa (n: 52) Valor de p
Oclusão de ADA, n (%) 15 (30) 12 (23,1) 0,51
Oclusão de Cx, n (%) 15 (30) 16 (30,8) 0,93
Oclusão de ACD, n (%) 18 (36) 24 (46,2) 0,44
Escore de Gensini, média (DP) 104,3 (18,9) 95,3 (14,4) 0,007
Doença arterial coronariana esquerda principal, n (%) 3 (6) 2 (3,8) 0,08
Doença multivascular, n (%) 23 (46) 21 (40,4) 0,65
Lesões de bifurcação, n (%) 10 (20) 8 (15,4) 0,14
Escore de Rentrop 0, n (%) 18 (36)
Escore de Rentrop 1, n (%) 32 (64)
Escore de Rentrop 2, n (%) 31 (59,6)
Escore de Rentrop 3, n (%) 21 (40,4)

CCC: circulação colateral coronária; ADA: artéria descendente anterior; Cx: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita; DP: desvio padrão.

Nenhuma correlação significativa foi encontrada entre os níveis de adropina e os valores de IMC, frequências cardíacas, níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade, níveis de hemoglobina glicada (HbA1c), condição de tabagismo, presença de DM, presença de hipertensão, colesterol total, níveis de HDL, triglicérides e LDL. Observou-se uma correlação significativa e moderadamente positiva entre os níveis de adropina e as razões neutrófilo-linfócito (NLR); no entanto, observou-se uma correlação significativa e fortemente positiva entre os níveis de adropina e os escores de Rentrop. Por outro lado, observou-se uma correlação significativa e moderadamente negativa entre os níveis de adropina e idade e escores de Gensini ( Tabela 4 ) ( Figura 1 ).

Correlação entre nível de adropina e outras variáveis da população do estudo
r Valor de p
Idade -0,23 0,01
IMC -0,10 0,55
Frequência cardíaca 0,12 0,43
Proteína C reativa de alta sensibilidade 0,04 0,84
Hemoglobina glicada 0,69 0,56
Fumante 0,33 0,16
DM 0,06 0,85
Hipertensão 0,09 0,51
Colesterol total 0,10 0,81
HDL -0,14 0,45
Triglicérides 0,25 0,34
LDL 0,09 0,76
NLR 0,17 0,04
Escore de Gensini -0,19 0,02
Escore de Rentrop 0,76 <0,001

IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; NLR: razões neutrófilo-linfócito.

Gráficos de dispersão mostrando a relação entre níveis de adropina e a) Idade (r: -0,23, p: 0,01); b) Escore de Gensini (r: -0,19, p: 0,02); c) Escore de Rentrop (r: 0,76, p: <0,001); d) NLR (r: 0,17, p: 0,04).

Foi realizada a análise de curva ROC para avaliar o papel do nível de adropina na previsão de CCC boa ( Figura 2 ). A análise de ROC revelou que um valor de corte de 276,25 pg/mL em termos de nível de adropina previu a CCC boa com sensibilidade de 91% e especificidade de 96% (área ROC = 952, p<0,001).

Análise de característica de operação do receptor (ROC) quanto ao nível de adropina para prever boa circulação colateral coronária.

Conforme mostrado na Tabela 2 , os níveis de adropina eram mais altos no grupo com CCC boa, e, portanto, foram realizadas análises para determinar se o nível de adropina pode ser usado como preditor independente da evolução de boa CCC. Os resultados da análise de regressão logística univariada indicaram que o nível de adropina era um fator independente e forte da evolução da CCC boa. Identificou-se que score de Gensini, doença multivascular, oclusão de ADA e oclusão de ACD eram preditores independentes da evolução da CCC boa também. Além disso, os resultados da análise de regressão logística multivariada, que foi ajustada quanto aos possíveis fatores de confusão, tais como, IMC, frequência cardíaca, colesterol total, e lipoproteína de baixa densidade (LDL), revelaram que não só os níveis de adropina, mas também o escore de Gensini, a doença multivascular, oclusão de ADA e oclusão de ACD eram preditores independentes da evolução da CCC boa ( Tabela 5 ).

Análise de regressão logística univariada e multivariada demonstrando preditores independentes de CCC boa
Univariada Multivariada*
Valor de p RC (IC 95%) Valor de p RC (IC 95%)
Nível de adropina <0,001 1,12 (1,06-1,18) <0,001 1,13 (1,06-1,19)
Idade 0,48 1,01 (0,97-1,04) 0,54 1,01 (0,97-1,05)
IMC 0,38 1,24 (0,76-2,02) 0,45 1,23 (0,74-2,01)
Frequência cardíaca 0,43 1,03 (0,98-1,05) 0,51 1,04 (1,01-1,07)
Proteína C reativa de alta sensibilidade 0,19 0,58 (0,26-1,30) 0,41 0,61 (0,30-1,42)
Hemoglobina glicada 0,96 0,98 (0,51-1,90) 0,34 1,01 (0,56-1,96)
Fumante 0,12 1,86 (0,89-3,89) 0,48 1,35 (0,55-3,32)
DM 0,81 1,09 (0,55-2,14) 0,87 1,06 (0,51-2,25)
Hipertensão 0,89 0,96 (0,48-1,90) 0,80 0,91 (0,43-1,93)
Colesterol total 0,09 1,42 (1,10-1,83) 0,10 1,44 (1,09-1,90)
HDL 0,48 1,56 (0,46-5,32) 0,85 1,05 (0,27-4,20)
Triglicérides 0,10 1,23 (0,96-1,58) 0,27 1,19 (0,88-1,60)
LDL 0,77 0,99 (0,97-1,02) 0,23 1,01 (0,98-1,03)
NLR 0,23 0,66 (0,44-1,10) 0,31 0,74 (0,51-1,33)
Escore de Gensini <0,001 1,02 (1,01-1,03) <0,001 1,01 (1,00-1,02)
Doença multivascular <0,001 2,63 (1,68-4,14) <0,001 2,45 (1,53-3,93)
Oclusão de ADA <0,001 4,59 (2,13-9,90) <0,001 4,73 (2,08-10,70)
Oclusão de Cx 0,09 2,21 (1,07–4,34) 0,11 2,41 (1,12-4,41)
Oclusão de ACD 0,01 2,31 (1,17-4,53) 0,03 2,17 (1,03-4,56)

*Ajustada quanto a idade, frequência cardíaca, IMC, colesterol total e LDL. Nessa análise estatística, os níveis de adropina, bem como idade, IMC, colesterol total, HDL, triglicérides, LDL, doença multivascular e escore de Gensini são valores contínuos, outros são variáveis binárias. IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; NLR: razões neutrófilo-linfócito; ADA: artéria descendente anterior; Cx: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita.

Discussão

Este é o primeiro estudo em que a relação entre níveis de adropina e CCC foi investigada em pacientes diagnosticados com SCC. O principal achado deste estudo foi que os níveis de adropina eram mais baixos no grupo com CCC ruim que no grupo com CCC boa. Além disso, observou-se uma correlação positiva entre os níveis de adropina e os valores de NLR e escores de Rentrop; no entanto, observou-se uma correlação negativa entre os níveis de adropina e idade e escores de Gensini. Ademais, a regressão logística e as análises de ROC indicaram que a adropina era um preditor independente da evolução de CCC boa. Além do nível de adropina, identificou-se que outros fatores, tais como, score de Gensini, presença de doença multivascular, oclusão de ADA e oclusão de ACD eram preditores independentes da evolução da CCC boa também.

A CCC ocorre quando os vasos coronários se estreitam em 70% ou mais.14 Os vasos colaterais resultantes têm tamanho entre 20-200 µm e paredes finas. A densidade dos vasos colaterais formados varia entre espécies, e é moderada nos seres humanos.15 Esses vasos são a via alternativa de suprimento de sangue para o miocárdio isquêmico. Os vasos de CCC geralmente são fechados e não funcionais. Entretanto, quando ocorre a diferença de pressão como resultado da estenose coronária, os vasos rudimentares se abrem rapidamente.14

As artérias coronárias colaterais ajudam a manter as funções miocárdicas, oferecendo um fluxo sanguíneo alternativo ao tecido miocárdico isquêmico esquerdo por DAC oclusiva. Geralmente é a isquemia que ocasiona um excesso de artérias colaterais. Entretanto, mesmo aquelas sem DAC têm artérias colaterais em excesso, já que a CCC existente pode se mostrar insuficientes durante o exercício, apesar de fornecer o sangue necessário para o miocárdio em repouso. Várias variáveis angiográficas de clínicas independentes foram associadas ao grau de CCC na literatura. Em pacientes com DAC, o momento da oclusão,16 a localização da lesão, a gravidade da estenose coronária, e a duração da angina17 afetam o grau de CCC; enquanto, em indivíduos saudáveis, a hipertensão e a frequência cardíaca em repouso18 afetam o grau de CCC;

A importância clínica da CCC é que ela protege as funções miocárdicas,19 limita a dimensão do infarto20 e afeta positivamente a remodelação ventricular,21 particularmente durante o infarto agudo do miocárdio. Além disso, já se relatou na literatura que a CCC reduziu parcialmente a incidência de choque cardiogênico concomitante.22

Recentemente, sugeriu-se que os fatores mais importantes na evolução da CCC são produção endotelial de NO e VEGF. Sabe-se que NO e VEGF aumentam a angiogênese, especialmente em vasos colaterais coronários, e contribuem para a maturação das artérias coronárias.23 Demonstrou-se que a adropina aumenta VEGFR-2 em células endoteliais, e, como resultado, demonstrou-se que ela também aumenta a expressão de mRNA eNOS e proteína eNOS, via Akt (transformação da cepa Ak), que é quinase proteína B, e ERK½ (quinase proteína regulada por sinal extracelular ½) também.8 Portanto, fica óbvio que as colaterais coronárias vão amadurecer mais por VEGFR-2. Na realidade, neste estudo clínico, observou-se uma correlação positiva e significativa entre os escores de Rentrop, o que indica colaterais coronárias, e os níveis de adropina, corroborando os achados do estudo celular mencionado acima.

Demonstrou-se uma relação entre DAC e níveis baixos de adropina; e entre os escores SYNTAX (do inglês SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery - Sinergia entre intervenção coronária percutânea com Taxus e cirurgia cardíaca), de Gersini e de Friesinger e níveis séricos de adropina apresentaram uma correlação negativa nos pacientes do grupo com DM tipo 2.24 Sugere-se que níveis baixos de adropina sérica são um preditor independente da aterosclerose coronária24 e a patência dos enxertos venosos após a operação de CABG.25 Em comparação, neste estudo, de forma similar aos achados de outros estudos mencionados acima, uma correlação moderadamente negativa foi identificada entre os scores de Gensini e os níveis de adropina. Entretanto, neste estudo, pacientes com DM tipo 2 representavam 30,5% (30% no grupo com CCC ruim, 31% no grupo com CCC boa) do grupo do estudo. Além disso, os pacientes que passaram por CABG não foram incluídos neste estudo.

Vários estudos sugeriram que há uma relação inversa entre envelhecimento e níveis de adropina, e que essa redução dos níveis de adropina pode ser um dos fatores pequenos de desencadeiam DAC, cujo aumento com a idade não é conhecido.9 , 24 Outro estudo também demonstrou que o efeito de vasodilatação mediada por eNOS e induzida por adropina diminui com a idade.26 Comparativamente, neste estudo, assim como em achados de outros estudos mencionados acima, observou-se uma correlação significativa moderada entre níveis de adropina e idade na direção negativa.

Não há dúvidas de que a NLR está associada à inflamação e que a inflamação tem um papel nas DAC. Para dar um exemplo, um estudo realizados com pacientes de SCC crônica, a NLR média foi identificada como 5,0±5,1 no grupo com progressão de aterosclerose, e como 3,2±3,0 no grupo sem progressão, e esse achado foi atribuído à correlação entre progressão de aterosclerose e aumento da NLR.27 Além dos fatores de risco clássicos associados, a NLR demonstrou estar associada à prevalência de DAC bem como à complexidade das lesões.28 Em outro estudo controlado, valores altos de NLR demonstraram ser um bom preditor de escores de Gensini no grupo de pacientes com SCC. Valores de NLR acima de 2,04 demonstraram ter previsto eficientemente a presença de DAC.29 Na verdade, outro estudo demonstrou que valores de NLR previram as oclusões crônicas totais dos pacientes.30 Foi relatada uma correlação entre evolução de CCC boa e NLR no grupo de pacientes com oclusão total crônica concomitante.31 Em comparação, neste estudo, ao contrário aos achados respectivos relatados na literatura, não se identificou que a NLR foi diferente entre os grupos com CCC ruim e boa, porém detectou-se uma correlação com níveis de adropina. Considera-se que essa discrepância entre tal resultado deste estudo e os respectivos resultados relatados na literatura se devem ao baixo número de pacientes incluídos neste estudo.

Limitações do estudo

Há várias limitações a este estudo. Primeiramente, o número de pacientes incluídos neste estudo foi limitado, e, segundo, não houve grupo de controle composto de indivíduos com artérias coronárias normais. Portanto, seria benéfico replicar o estudo com um grupo de estudo maior e com a adição de um grupo de controle. Além disso, a evolução da CCC é um longo processo, e, portanto, uma única medição dos níveis de adropina pode não dar uma ideia clara sobre o desenvolvimento de CCC vitalícia. Outra limitação foi que foi usada a classificação de Rentrop, um método visual usado na avaliação da CCC, e a ultrassonografia intravascular não foi usada. A CCC examinada na classificação de Rentrop é afetada pela pressão arterial do paciente, pela força de injeção de contraste do operador, e o tempo de filmagem. Por último, apesar de que se tenha identificado uma correlação entre os níveis de adropina e a CCC, os mecanismos subjacentes não estão claros, e, portanto, são necessários estudos de grande escala para verificar o efeito da adropina na evolução da CCC.

 Conclusão

Em conclusão, os achados deste estudo sugerem que os níveis de adropina estão correlacionados à presença de CCC em pacientes com SCC.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Niğde Ömer Halisdemir sob o número de protocolo 2017/08. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Assessment of the Relationship Between the Adropin Levels and the Coronary Collateral Circulation in Patients wıth Chronic Coronary Syndrome 0000-0003-0853-2549 Akkaya Hasan 1 0000-0003-2031-7964 Güntürk Ertuğrul Emre 1 0000-0002-7221-891X Akkaya Fulya 2 0000-0002-5644-751X Karabıyık Uğur 1 0000-0002-8299-1359 Güntürk İnayet 3 0000-0003-4738-3478 Yılmaz Samet 1 Turkey Cardiology Department, Niğde Ömer Halisdemir University Medicine Faculty Education and Research Hospital, Niğde – Turkey Turkey Ministry of Health Public Hospitals Association, Niğde – Turkey Turkey Biochemistry Department, Niğde Ömer Halisdemir University Zübeyde Hanım School of Health Niğde, Niğde – Turkey Mailing Address: Hasan Akkaya • Niğde Ömer Halisdemir University – Cardiology - Bor yolu üniversite kampüsü tıp fakültesi Niğde Nigde Turkey 51240 – Turkey. E-mail: drhakkaya@hotmail.com, hakkaya@ohu.edu.tr

Author Contributions

Conception and design of the research; Acquisition of data; Analysis and interpretation of the data; Statistical analysis, Obtaining financing; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Akkaya H, Güntürk EE, Akkaya F, Karabıyık U, Güntürk İ, Yılma S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Coronary collateral circulation (CCC) provides an alternative blood flow to myocardial tissue exposed to ischemia and helps to preserve myocardial functions. Endothelial-derived nitric-oxide (NO) production and vascular endothelial growth factor (VEGF) have been suggested as the most important factors in the development of CCC. Adropin is a peptide hormone responsible for energy hemostasis, and is known for its positive effects on the endothelium through NO and VEGF.

 Objective

The aim of this study is to investigate the association between adropin and the presence of CCC in patients with chronic coronary syndrome (CCS).

 Methods

A total of 102 patients with CCS, who had complete occlusion of at least one major epicardial coronary artery, were included in the study and were divided into two groups: the group of patients (n:50) with poor CCC (Rentrop 0-1) and the group of patients (n:52) with good CCC (Rentrop 2-3). The level of significance adopted in the statistical analysis was 5%.

 Results

Mean adropine levels were found as 210.83±17.76 pg/mL and 268.25±28.94 pg/mL in the poor and good CCC groups, respectively (p<0.001). Adropin levels proved to be positively correlated with neutrophil-to-lymphocyte ratios (r:0.17, p:0.04) and the rentrop scores (r:0.76, p<0.001), and negatively correlated with age (r:-0.23, p:0.01) and Gensini scores (r:-0.19, p:0.02). Adropin level is a strong independent predictor of good CCC development (OR:1.12, 95% CI:(1.06–1.18), p<0.001).

 Conclusion

This study suggests that adropin levels may be a possible factor associated with the presence of CCC in CCS patients.

 Acute Coronary Syndrome Atherosclerosis Peptides Adropin Coronary Artery Diseases Coronary Collateral Circulation Diagnostic Imaging Coronary Angiography Introductıon

Coronary artery disease (CAD) is a disease characterized by narrowing or occlusion of the coronary arteries, usually due to atherosclerosis. It is the leading cause of death in men and women worldwide, and its incidence increases with age.1 In chronic coronary syndrome (CCS), symptoms may vary over time due to such factors as myocardial oxygen consumption, emotional stress, or temperature changes. CCS is also associated with the stability or quiescence of the atherosclerotic plaque.1

Adropin is a peptide hormone containing seventy-six amino acids and is encoded by the “energy homeostasis-associated gene (ENHO)”. The term “adropin” was derived from the Latin words of “aduro” and “pinquis”, and refers to an agent that promotes burning of fats.2 The effects of adropin in heart diseases have been suggested by various mechanisms, but its effects on endothelial functions have been accepted as its main mechanism. Adropin increases the expression of eNOS, which is primarily responsible for NO production. In parallel, adropin deficiency has been associated with a decrease in NO bioavailability in the endothelium.3 Furthermore, adropin has been reported to inhibit platelet aggregation,4 smooth muscle proliferation5 endothelial adhesion of leukocytes and monocytes,6 and LDL oxidation.7 Endothelial dysfunction characterized by endothelial NO deficiency is an independent predictor of the onset of CAD. Adropin is known to be effective on NO metabolism. Concordantly, its positive effects on endothelial functions have been shown,8 and low adropin levels have been associated with endothelial dysfunction.8 , 9 Additionally, Cardiac Syndrome X patients with endothelial dysfunction were shown to have lower adropin levels when compared to healthy individuals.10

Adropin activates the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) and phosphatidyl inositol-3-phosphate kinase pathways in the vessel wall endothelium, and contributes to the nitric oxide (NO) secretion by increasing the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity. It has been reported in the literature that adropin indirectly led to vasodilation in the vessel wall, and that injection of synthetic adropin into a tissue, in which ischemia has developed, led to the healing of tissue through reperfusion.8

It has also been shown in the literature that the imbalance between myocardial oxygen supply and oxygen demand resulting from coronary artery stenosis or coronary artery occlusion increases the development of coronary collateral circulation (CCC). The formation of CCC occurs in the form of either “angiogenesis”, which occurs de novo through the budding of new capillaries from the existing blood vessels, or “arteriogenesis”, which occurs as a result of the growth and maturation of anastomosis channels that exist between the existing arteries since birth.11

Current technology does not allow the non-invasive measurement of CCC in humans. Thus, the easiest way to evaluate CCC is through the visual evaluation of the collateral arteries using coronary angiography, which can be done in a semi-quantitative method, as described by Rentrop et al.12

There are many studies available in the literature on the factors that affect the CCC. Nevertheless, there is no study in which the effect of adropin levels on the CCC has been addressed, despite the fact that there are a number of studies conducted in previous years which demonstrated the protective role of adropin on endothelial structure and function. In view of that mentioned above, for the first time, in this study, adropin is investigated as to whether it can be a possible factor associated with the presence of CCC from the pathophysiological standpoint in individuals with CCS.

 Methods

This study included, prospectively, 102 patients, who underwent CA due to CCS between March 2017 and March 2020 at Niğde Ömer Halisdemir University Hospital (Single-center). The patients were divided into two groups: the group of patients with poor CCC (Rentrop 0-1)(n:50) and the group of patients with good CCC (Rentrop 2-3)(n:52) based on the Rentrop scores.

Patients with CCS, who had complete occlusion of at least one major epicardial coronary artery on the coronary angiography, were included in the study, whereas patients who presented an acute coronary syndrome in the last 6 months, previous coronary artery bypass (CABG) operation, moderate to severe heart valve disease, acute/chronic kidney failure, eGFR (estimated glomerular filtration rate) levels of <30 ml/min, liver failure, any known malignancy, heart failure symptoms [NYHA (New York Heart Association) class 3 or 4], moderate/severe chronic obstructive pulmonary disease, any acute/chronic infective disease, and acute/chronic rheumatological or inflammatory disease, were excluded from the study.

Patients, whose blood pressure levels were found to be >140/90 mm/Hg as a result of repetitive measurements or who were found to have been using any antihypertensive medication, were considered to be hypertension patients, whereas patients, whose fasting plasma glucose levels were found to be > 126 mg/dL as a result of repetitive measurements or who were found to have been using any antidiabetic medication, were considered to be diabetes mellitus patients.

Blood samples were collected venously after at least 10 hours of fasting, and were then quickly centrifuged at 1000 g and 4°C for 10 minutes. The resultant blood serums were stored at -80°C for biochemical analysis. Serum adropin concentrations were studied twice, using a commercially available ELISA kit (Fankew, Shanghai Kexing Trading Co., Ltd, China). The inter-assay and intra-assay coefficients of variation were found to be below 9% and 10%, respectively.

All patients underwent a transthoracic echocardiography by the same cardiologist, and their left ventricular ejection fractions (LVEF) were calculated using the Simpson’s method.

Body mass index (BMI) (kg/m2 ) values of the patients were calculated by dividing their body weights by the squares of their heights.

Angiographic evaluations

Angiographic images were evaluated by two experienced cardiologists using the Picture Archiving and Communication Systems. Two cardiologists made a joint decision in the case of borderline lesions.

Gensini scores were calculated based on the degree of angiographic stenosis. Accordingly, 1 point was assigned for 0-25% stenosis, 2 points were assigned for 25-50% stenosis, 4 points were assigned for 50-75% stenosis, 8 points were assigned for 75-90% stenosis, 16 points were assigned for 90-99% stenosis, and 32 points were assigned for 100% lesion (complete occlusion). These scores were then multiplied by the coefficient defined for each main coronary artery and each segment points [left main coronary artery:5, proximal segment of the left anterior descending artery (LAD):2.5, middle segment of LAD:1.5, apical segment of LAD:1, first diagonal branch:1, second diagonal branch:0.5, proximal segment of the circumflex artery (Cx) in the presence of right coronary artery (RCA) dominance:2.5, distal segment of the Cx artery:1, the obtuse marginal branch:1, posterolateral branch:0.5, RCA proximal segment:1, RCA middle segment:1, RCA distal segment:1, and posterior descending artery:1].13

Rentrop classification is made based on the coronary angiography. Accordingly, cases with no collateral flow from the coronary artery with a blood flow, to the completely occluded coronary artery were assessed as grade 0, cases that filled in the lateral branches of the occluded artery but that did no fill in the epicardial segment were assessed as grade 1; cases with partial filling in the epicardial segment were assessed as grade 2; and cases with complete collateral filling of the epicardial vessel were assessed as grade 3.12

 Statistical analysis

SPSS 23.0 (Statistical Package for the Social Sciences Version 23.0) software package was used to conduct the statistical analyses. Kolmogorov-Smirnov test was used to assess the distribution pattern of the research data. Normally distributed numerical variables were expressed in terms of mean± standard deviation (SD), whereas non-normally distributed numerical variables were expressed in terms of median and interquartile range (IQR). Categorical variables were summarized as numbers and percentages, and compared between the groups using the Chi-square test. The variables that showed normal distribution between the groups were compared using the unpaired Student’s t-test and those without a normal distribution were compared using the Mann-Whitney U-test. A value of p<0.05 was accepted as statistically significant. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify the dependent predictors of good CCC. The Spearman correlation test was performed to define the correlation between adropin level and other parameters. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to reveal the sensitivity, specificity, and the optimal cut-off value of adropin level that can be used to predict good CCC.

 Results

A total of 102 patients, of whom 50 presented poor CCC and 52 presented good CCC, were included in the study. No significant differences were found between the patient groups with poor or good CCC in terms of gender, age, BMI, smoking status, diabetes mellitus (DM), hypertension, arterial blood pressure levels, heart rates, LVEF, and medications used ( Table 1 ).

Clinical characteristics of the study population
Poor CCC (n:50) Good CCC (n:52) p-value
Male, n(%) 35(70) 38(73) 0.80
Age, years, mean (SD) 60.47(8.06) 59.04(8.96) 0.47
BMI, mean (SD), kg/m2 24.28(1.61) 24.12(1.62) 0.67
Current smoker, n (%) 15(30) 26(50) 0.11
DM, n (%) 15(30) 16(31) 0.94
Hypertension, n (%) 10(20) 13(25) 0.79
Systolic blood pressure, mean (SD), mm Hg 122.77(10.32) 125.87(11.24) 0.22
Diastolic blood pressure, mean (SD), mm Hg 74.37(8.50) 74.65(8.63) 0.88
Heart rate, mean (SD), beat/min 76.93(13.95) 76.69(13.61) 0.94
LVEF, (%), mean (SD) 55.80(8.18) 53.77(8.12) 0.28
Statins usage, n (%) 10(20) 11(21.1) 0.78
β-Blocker usage, n (%) 11(22.2) 13(25) 0.88
Nitrate usage, n (%) 3(6) 3(5.7) 0.93
Angiotensin converting enzyme inhibitor usage, n (%) 9(18) 8(15.3) 0.74
Angiotensin receptor blocker usage, n (%) 11(22.2) 7(13.5) 0.22
Calcium channel blocker usage, n (%) 10(20) 7(13.5) 0.53

CCC: coronary collateral circulation; SD: standard deviation; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; LVEF: left ventricular ejection fraction.

The laboratory characteristics of the groups are shown in Table 2 . Mean adropine levels were found to be significantly different, in 210.83±17.76 pg/mL and 268.25±28.94 pg/mL in the poor and good CCC groups, respectively. The two groups did not differ significantly in any of the other laboratory parameters.

Laboratory characteristics of the study population
Poor CCC (n:50) Good CCC (n:52) p-value
Adropin level, mean (SD), pg/mL 210.83(17.76) 268.25(28.94) <0.001
High-sensitive C-reactive protein, median (IQR), mg/L 3.55(0.93) 3.40(0.93) 0.68
Fasting glucose, mean (SD), mg/dl 117.03(33.83) 123.80(44.09) 0.48
Hemoglobin A1c, mean (SD), % 6.40(1.19) 6.39(1.02) 0.97
Total cholesterol, mean (SD), mmol/L 187.90(25.30) 194.23(28.34) 0.31
HDL, mean SD), mmol/L 43.73(5.57) 44.33(6.17) 0.67
Triglyceride, median (IQR), mmol/L 154.00(50.85) 163.50(47.20) 0.73
LDL, mean (SD), mmol/L 108.50(28.20) 110.92(29.60) 0.72
Creatinine, mean (SD), mg/dl 1.14(0.15) 1.13(0.16) 0.71
Hemoglobin, mean (SD), g/L 14.56(0.94) 14.25(1.09) 0.19
Red cell distribution width, mean (SD), % 12.79(1.01) 12.61(1.14) 0.47
White blood cell, mean (SD), x 109/L 8.34(1.65) 8.36(1.44) 0.95
Neutrophil, mean (SD), x 109/L 6.31(1.94) 6.21(1.44) 0.78
Lymphocyte, mean (SD), x 109/L 1.75(0.44) 1.70(0.43) 0.57
NLR, mean (SD), % 3.92(1.64) 3.89(1.56) 0.76
Platelet, mean (SD), x 109/L 241.90(41.35) 225.04(39.80) 0.07

CCC: coronary collateral circulation; SD: standard deviation; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratios.

Coronary angiographic characteristics of the patient groups are shown in Table 3 . No significant difference was found between the groups according to the location of the occluded coronary arteries. Mean Gensini scores of the poor and good CCC groups were found to be significantly different, in 104.3±18.9 and 95.3±14.4, respectively. There was also no difference between the groups in terms of left main coronary artery disease, multivessel disease, and bifurcation lesions.

Coronary angiographic findings of the study population
Poor CCC (n:50) Good CCC (n:52) p-value
LAD occlusion, n(%) 15(30) 12(23.1) 0.51
Cx occlusion, n(%) 15(30) 16(30.8) 0.93
RCA occlusion, n(%) 18(36) 24(46.2) 0.44
Gensini score, mean (SD) 104.3(18.9) 95.3(14.4) 0.007
Left main coronary artery disease, n(%) 3(6) 2(3.8) 0.08
Multivessel disease, n(%) 23(46) 21(40.4) 0.65
Bifurcation lesions, n(%) 10(20) 8(15.4) 0.14
Rentrop Score 0, n(%) 18(36)
Rentrop Score 1, n(%) 32(64)
Rentrop Score 2, n(%) 31(59.6)
Rentrop Score 3, n(%) 21(40.4)

CCC: coronary collateral circulation; LAD: left anterior descending artery; Cx: circumflex artery; RCA: right coronary artery.

No significant correlation was found between the adropine levels and the BMI values, heart rates, high-sensitive C-reactive protein levels, hemoglobin A1c (glycated hemoglobin) levels, smoking status, presence of DM, presence of hypertension, total cholesterol, HDL, triglyceride and LDL levels. A significant and moderately positive correlation was observed between the adropin levels and the neutrophil-to-lymphocyte ratios (NLR), whereas a significant and strongly positive correlation was observed between the adropin levels and the Rentrop scores. By contrast, a significant and moderately negative correlation was observed between the adropin levels and the age and Gensini scores ( Table 4 ) ( Figure 1 ).

Correlation between adropin level and other variables of the study population
r p-value
Age -0.23 0.01
BMI -0.10 0.55
Heart rate 0.12 0.43
High-sensitive C-reactive protein 0.04 0.84
Hemoglobin A1c 0.69 0.56
Current smoker 0.33 0.16
DM 0.06 0.85
Hypertension 0.09 0.51
Total cholesterol 0.10 0.81
HDL -0.14 0.45
Triglyceride 0.25 0.34
LDL 0.09 0.76
NLR 0.17 0.04
Gensini score -0.19 0.02
Rentrop score 0.76 <0.001

BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratios.

Dispersion graphs showing the relationship between adropin level and a) Age (r: -0.23, p: 0.01); b) Gensini score (r: -0.19, p: 0.02); c) Rentrop score (r: 0.76, p: <0.001); d) NLR (r: 0.17, p: 0.04).

ROC curve analysis was performed to assess the role of adropin level in predicting good CCC ( Figure 2 ). The ROC analysis revealed that a cut-off value of 276.25 pg/mL in terms of adropin level predicted good CCC with 91% sensitivity and 96% specificity (ROC area=952, p<0.001).

Receiver–operating characteristic (ROC) analysis for adropin level to predict good coronary collateral circulation.

As shown in Table 2 , adropin levels were higher in the good CCC group, hence logistic analyses were performed in order to determine whether or not adropin levels can be used as an independent predictor of developing good CCC. The results of the univariate logistic regression analysis indicated that adropin levels were a strong independent predictor of developing good CCC. Gensini score, multivessel disease, LAD occlusion, and RCA occlusion were found to be independent predictors of developing good CCC as well. In addition, the results of the multivariate logistic regression analysis, which was adjusted for possible confounding factors, such as age, BMI, heart rate, total cholesterol, and low-density lipoprotein (LDL), revealed that not only the adropine level, but also the gensini score, multivessel disease, LAD occlusion, and RCA occlusion were independent predictors of developing good CCC ( Table 5 ).

Univariate and multivariate logistic regression analysis showing independent predictors of good CCC
Univariate Multivariate*
p-value OR (95% CI) p-value OR(95% CI)
Adropin level <0.001 1.12(1.06-1.18) <0.001 1.13(1.06-1.19)
Age 0.48 1.01(0.97-1.04) 0.54 1.01(0.97-1.05)
BMI 0.38 1.24(0.76-2.02) 0.45 1.23(0.74-2.01)
Heart rate 0.43 1.03(0.98-1.05) 0.51 1.04(1.01-1.07)
High-sensitive C-reactive protein 0.19 0.58(0.26-1.30) 0.41 0.61(0.30-1.42)
Hemoglobin A1c 0.96 0.98(0.51-1.90) 0.34 1.01(0.56-1.96)
Current smoker 0.12 1.86(0.89-3.89) 0.48 1.35(0.55-3.32)
DM 0.81 1.09(0.55-2.14) 0.87 1.06(0.51-2.25)
Hypertension 0.89 0.96(0.48-1.90) 0.80 0.91(0.43-1.93)
Total cholesterol 0.09 1.42(1.10-1.83) 0.10 1.44(1.09-1.90)
HDL 0.48 1.56(0.46-5.32) 0.85 1.05(0.27-4.20)
Triglyceride 0.10 1.23(0.96-1.58) 0.27 1.19(0.88-1.60)
LDL 0.77 0.99(0.97-1.02) 0.23 1.01(0.98-1.03)
NLR 0.23 0.66(0.44-1.10) 0.31 0.74(0.51-1.33)
Gensini score <0.001 1.02(1.01-1.03) <0.001 1.01(1.00-1.02)
Multivessel disease <0.001 2.63(1.68-4.14) <0.001 2.45(1.53-3.93)
LAD occlusion <0.001 4.59(2.13-9.90) <0.001 4.73(2.08-10.70)
Cx occlusion 0.09 2.21(1.07–4.34) 0.11 2.41(1.12-4.41)
RCA occlusion 0.01 2.31(1.17-4.53) 0.03 2.17(1.03-4.56)

*Adjusted for age, heart rate, BMI, total cholesterol and LDL. In this statistical analysis, adropin levels, as well as age, BMI, total cholesterol, HDL, triglyceride, LDL, multivessel disease, and gensini score are continuous values, others are binary variables. BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratios; LAD: left anterior descending artery; Cx: circumflex artery; RCA: right coronary artery.

Dıscussıon

This is the first study in which the relationship between the adropin levels and CCC was investigated in patients diagnosed with CCS. The main finding of the study was that the adropine levels were lower in the poor CCC group than in the good CCC group. Additionally, a positive correlation was found between the adropin levels and the NLR values and Rentrop scores, whereas a negative correlation was found between the adropin levels and the age and gensini scores. Furthermore, logistic regression and ROC analyses indicated that adropin was an independent predictor of developing good CCC. Apart from the adropin level, other factors such as Gensini score, presence of multivessel disease, LAD occlusion, and RCA occlusion have been shown to be predictive of developing good CCC as well.

CCC occurs when the coronary vessels narrow down for 70% or more.14 The resultant collateral vessels are between 20-200 µm in size and are thin-walled. The denseness of the collateral vessels formed varies from species to species, and it is moderate in humans.15 These vessels are the alternative blood supply pathway of the ischemic myocardium. CCC vessels are normally closed and non-functional. However, when the pressure difference occurs as a result of coronary stenosis, the rudimentary vessels rapidly open up.14

Coronary collateral arteries help maintain myocardial functions by providing an alternative blood flow to myocardial tissue left ischemic by occlusive CAD. It is usually ischemia that gives rise to an excess of collateral arteries, yet even those without CAD have an excess of collateral arteries, as the existing CCC may render insufficient during exercise even though it provides the blood needed by the myocardium while at rest. Several independent clinical and angiographic variables have been associated with the CCC grade in the literature. In patients with CAD, the time of occlusion,16 the location of the lesion, the severity of coronary stenosis, and the duration of angina17 affect the degree of CCC; while in healthy individuals, hypertension and resting heart rate18 affect the degree of CCC.

The clinical importance of CCCs is that they protect the myocardial functions,19 limit the infarct size20 and positively affect ventricular remodeling,21 particularly during the acute myocardial infarction. Additionally, it has been also reported in the literature that CCCs partially reduced the incidence of concomitant cardiogenic shock.22

Recently, it has been suggested that the most important factors in the development of CCC are the production of endothelium-derived NO and VEGF. It is known that NO and VEGF increase angiogenesis, especially in coronary collateral vessels, and contribute to the maturation of collateral arteries.23 Adropin has been shown to increase VEGFR-2 in endothelial cells, and as a result, it has also been shown to increase the expression of eNOS mRNA and eNOS protein, via Akt (Ak strain transforming), that is protein kinase B, and ERK½ (extracellular signal-regulated protein kinase ½) as well.8 Thus, it is obvious that coronary collaterals will mature further through VEGFR-2. As a matter of fact, in this clinical study, a positive and significant correlation was observed between the Rentrop scores, which indicate the coronary collaterals, and the adropin levels, substantiating the findings of the above-mentioned cellular study.

A relationship has been shown between CAD and low adropin levels; and SYNTAX (SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery), Gensini and Friesinger scores and serum adropin levels were shown to be negatively correlated in the patient group with type 2 DM.24 It has been suggested that low serum adropin levels are an independent predictor of coronary atherosclerosis24 and the patency of saphenous vein grafts after CABG operation.25 In comparison, in this study, similar to the findings of other studies mentioned above, a moderately negative correlation was found between the Gensini scores and the adropin levels. Nevertheless, in this study, patients with type 2 DM comprised 30.5% (30% in the poor CCC group, 31% in the good CCC group) of the study group. In addition, the patients, who underwent CABG, were not included in this study.

Several studies have suggested that there is an inverse relationship between aging and adropin levels, and that this decrease in adropin levels may be one of the minor factors that trigger CAD, which is known to increase with age.9 , 24 It was also shown in another study that the effect of adropin-induced eNOS-mediated vasodilation decreases with age.26 In comparison, in this study, similar to the findings of other studies mentioned above, a significant moderate correlation was observed between adropin levels and age in the negative direction.

There is no doubt that the NLR is associated with inflammation and that the inflammation plays a role in CAD. To give an example, in a study conducted with chronic CCS patients, mean NLR was found as 5.0±5.1 in the group with atherosclerosis progression, and as 3.2±3.0 in the group without progression, and this finding was attributed to the correlation between the atherosclerosis progression and increased NLR.27 In addition to the associated classical risk factors, NLR has been shown to be associated with the prevalence of CAD and the complexity of the lesions as well.28 In another controlled study, high NLR values proved to be a good predictor of Gensini scores in the group of patients with CCS. NLR values above 2.04 were found to have effectively predicted the presence of CAD.29 In fact, it has been shown in another study that NLR values even predicted the chronic total occlusions of patients.30 A correlation was reported between good CCC development and NLR in the group of patients with concomitant chronic total occlusion.31 In comparison, in this study, contrary to the respective findings reported in the literature, NLR was not found to have differed between the poor and good CCC groups, yet it was found to have correlated with adropin levels. It is thought that this discrepancy between the said result of this study and the respective results reported in the literature might be due to the low number of patients included in this study.

Limitations to the study

There were several limitations to this study. First, the number of patients included in this study was limited, and secondly, there was no control group comprising individuals with normal coronary arteries. Hence, it would be beneficial to replicate the study with a larger study group and with the addition of a control group. Additionally, the development of CCC is a long process, thus a single measurement of adropin levels may not give a clear idea about lifelong development of CCC. Another limitation was that Rentrop classification, a visual method used in the evaluation of CCC, was used, and intravascular ultrasonography was not used. CCC examined in the Rentrop classification are affected by the patient’s blood pressure, the contrast injection strength of the operator, and the filming time. Lastly, despite the fact that a correlation was found between the adropin levels and the CCC, the underlying mechanisms are not clear, thus large-scale studies are needed to verify the effect of adropin on the development of CCC.

 Conclusion

In conclusion, the findings of this study suggest that adropin levels correlate with the presence and amount of CCC in CCS patients.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Niğde Ömer Halisdemir under the protocol number 2017/08. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.